Enfermedades raras, huérfanas y olvidadas - Afidro
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ESTUDIO: ENFERMEDADES<br />
RARAS, HUÉRFANAS Y<br />
OLVIDADAS
Rare, orphan and neglected diseases 1<br />
<strong>Enfermedades</strong><br />
<strong>raras</strong>,<br />
<strong>huérfanas</strong> y<br />
<strong>olvidadas</strong><br />
2011
Rare, orphan and neglected diseases 2<br />
Tabla de Contenido<br />
Resumen 5<br />
Introducción 5<br />
Definiciones 6<br />
Epidemiología 7<br />
La investigación clínica en las enfermedades <strong>raras</strong> 9<br />
La economía de las enfermedades <strong>raras</strong> 12<br />
Umbrales de costo-efectividad 13<br />
Rule of rescue 14<br />
Legislación para Colombia 15<br />
Legislación para Perú 16<br />
Incentivos y regulación 16<br />
Centros de evaluación de tecnología 17<br />
Análisis bibliométrico de las enfermedades <strong>raras</strong> 21<br />
Conclusiones 22<br />
Referencias 23<br />
Anexos 25
Rare, orphan and neglected diseases 3<br />
Índice de Tablas<br />
Tabla 1. Prevalencia máxima de una enfermedad para cumplir con el criterio de ser<br />
considerada “rara”, en diferentes países. 6<br />
Tabla 2. Jerarquía de los estudios clínicos 11<br />
Tabla 3. Ejemplos de tamaños de muestra de estudios clínicos en enfermedades de<br />
depósito lisosomal. 12<br />
Tabla 4. Ejemplos de enfermedades <strong>huérfanas</strong> aprobadas por NICE, con RCEI hasta 10<br />
veces superiores al estándar convencional. 20<br />
Tabla 5. Línea de tiempo de las enfermedades <strong>huérfanas</strong>. 22<br />
Índice de Figuras<br />
Figura 1. Medicamentos huérfanos aprobados en Estados Unidos y la Unión Europea<br />
desde la aprobación del Orphan Drug Act (1983) y la Regulation EC N° 141 (2000), 8<br />
Figura 2. Distribución de los medicamentos huérfanos según especialidad. 16<br />
Figura 3. Distribución mundial de la investigación en enfermedades <strong>raras</strong>. 21<br />
Figura 4. Número de artículos publicados anualmente con la palabra clave “Rare 21<br />
diseases”.
Rare, orphan and neglected diseases 4<br />
Índice de Recuadros<br />
Recuadro 1. Paradoja de la rareza 5<br />
Recuadro 2. Características generales de las enfermedades <strong>raras</strong> 6<br />
Recuadro 3. <strong>Enfermedades</strong> <strong>olvidadas</strong> 7<br />
Recuadro 4. <strong>Enfermedades</strong> de depósito lisosomal 8<br />
Recuadro 5. Fases de los estudios clínicos 9<br />
Recuadro 6. El nivel de evidencia del paracaídas 10<br />
Recuadro 7. Razón de costo-efectividad incremental (RCEI) 12<br />
Recuadro 8. El concepto del QALY o avac 12<br />
Recuadro 9. El valor de un medicamento 13<br />
Recuadro 10. La enfermedad más rara del mundo 15
Rare, orphan and neglected diseases 5<br />
Resumen<br />
Las enfermedades “<strong>huérfanas</strong>” agrupan a las enfermedades “<strong>olvidadas</strong>” y las enfermedades “<strong>raras</strong>”. Entre todas, terminan<br />
afectando una proporción elevada de la población, por lo que son un problema de salud pública. Los pacientes con enfermedades<br />
<strong>huérfanas</strong> enfrentan numerosos problemas, como las dificultades para un diagnóstico certero, por desconocimiento de<br />
los médicos, y como el acceso a tratamientos efectivos, que en muchos casos no existen, y si los hay son difíciles de conseguir,<br />
muchas veces a un alto costo. Además de inequitativa, la atención de estos pacientes suele ser de baja calidad por estas y otras<br />
razones, como la escasa investigación del tema. Muchos países han creado diferentes incentivos para desarrollar investigación y<br />
para mejorar la atención en salud de los pacientes con enfermedades <strong>huérfanas</strong>. Este escrito revisa las características generales<br />
de las enfermedades <strong>huérfanas</strong>, con énfasis en las enfermedades <strong>raras</strong>, y discute los dilemas éticos y económicos del manejo<br />
de estos pacientes.<br />
Introducción<br />
A pesar de la baja prevalencia individual, las enfermedades <strong>raras</strong>, en su conjunto, constituyen un serio problema para la salud<br />
pública. Según algunos estimados (Eurodis, 2005), las enfermedades <strong>raras</strong> afectan, si todas ellas se reúnen, a entre el 6% y 8% de<br />
la población. En 25 países de la Unión Europea se calcula que hay cerca de 30 millones de personas afectadas por enfermedades<br />
genéticas consideradas <strong>raras</strong>, lo que equivaldría a la población total de Holanda, Bélgica y Luxemburgo. (Eurodis, 2005). Los<br />
datos de incidencia y prevalencia para los países de América Latina apenas se pueden inferir.<br />
Recuadro 1<br />
Las enfermedades <strong>raras</strong> merecen una atención especial por numerosas razones.<br />
Para comenzar, los pacientes con una enfermedad rara enfrentan serios problemas.<br />
Paradoja de la rareza Los médicos, por desconocimiento de la enfermedad, no aciertan en el diagnóstico;<br />
(paradox of rarity) y si lo hacen, suele ser en forma tardía. Así como algunos pacientes pueden quedar<br />
Las enfermedades <strong>raras</strong><br />
son infrecuentes, pero son<br />
muchos los que las padecen.<br />
Esto es porque no es inusual<br />
tener alguna de entre tan -<br />
tas enfermedades <strong>raras</strong>. Es<br />
difícil encontrar una familia<br />
donde ninguno de sus miem -<br />
relegados al olvido por médicos que se despreocupan de ellos, otros pueden ser<br />
sometidos a múltiples procedimientos innecesarios; las dos circunstancias llevan a<br />
pérdida de confianza en el respectivo sistema de salud y a un uso inadecuado de<br />
recursos (Eurodis, 2005). La demora en el diagnóstico puede tener otras consecuencias,<br />
además del retardo en la iniciación de un tratamiento o de una orientación<br />
adecuados, como el consecuente avance de la discapacidad y otras consecuencias<br />
sociales. Si la enfermedad es genética, existe la posibilidad de que nazcan otros hijos<br />
afectados, durante el tiempo que transcurre mientras que se llega a un diagnóstico.<br />
En general, sobre las enfermedades <strong>raras</strong> suele haber menos información disbros<br />
haya sido afectado por ponible, tanto para pacientes y cuidadores como para personal de salud. La baja<br />
una enfermedad rara. (Euro - incidencia de estas condiciones médicas crea un desincentivo a la investigación que,<br />
dis nov 2005)<br />
por razones justificables, prioriza aquellas condiciones que generan alta “carga de la<br />
enfermedad”. Todos estos factores confluyen para hacer que la atención a pacientes<br />
con enfermedades <strong>raras</strong> sea de baja calidad.<br />
Los sistemas de salud no están preparados para enfrentar el reto de la atención de los pacientes con enfermedades <strong>raras</strong>, lo<br />
que se refleja en inequidad. Los que poseen información para moverse a lo largo del sistema de salud reciben mejor atención<br />
que los menos informados, que suelen provenir de poblaciones desprotegidas. Muchas de estas enfermedades <strong>raras</strong> tienen,<br />
además, otras consecuencias de tipo social: como estigmatización, rechazo o exclusión. La estigmatización a estos pacientes los<br />
torna vulnerables desde la perspectiva social, económica y psicológica (Vinha da Souza, 2007).
Rare, orphan and neglected diseases 6<br />
Definiciones<br />
Aunque hay numerosas enfermedades que son <strong>raras</strong> y no revisten mayor gravedad, la atención, y a veces la denominación<br />
misma de enfermedad rara, se ha dedicado a aquellas enfermedades degenerativas, crónicas y progresivas, que constituyen un<br />
peligro para la vida, y cuyo tratamiento debe ser continuo (Boy & Schramm, 2009; Barrera, 2010).<br />
Tabla 1. Prevalencia máxima de una enfermedad para cumplir<br />
con el criterio de ser considerada “rara”, en diferentes países.<br />
No hay un consenso establecido sobre qué es y qué no es una “enfermedad rara”. Las<br />
definiciones cambian tanto de una legislación a otra como de uno a otro investigador.<br />
Por razones obvias, la baja prevalencia es un factor determinante en toda definición de<br />
enfermedad rara. Con este criterio de prevalencia, en Suecia una enfermedad se considera<br />
rara si afecta a menos de 10 de cada 100.000 habitantes mientras que en la Unión<br />
Europea el umbral es cinco veces más alto. La Tabla 1 muestra los diferentes criterios<br />
empleados por distintos países.<br />
Un ejemplo de esta disparidad de criterios ocurre en Turquía, en donde se considera<br />
rara una enfermedad cuya prevalencia sea menor de 1 en 100.000 habitantes; en<br />
Inglaterra, en cambio, ese umbral corresponde al de una enfermedad “ultra rara”. El<br />
problema con una definición variable entre los diferentes países es que los estudios<br />
clínicos, epidemiológicos y económicos no son comparables. Más grave aún, la<br />
disparidad de criterios crea dificultades para generar políticas públicas, y para legislar<br />
sobre la protección de estos pacientes. (Wiest, 2010; Eurodis, 2005)<br />
Para complicar un poco las cosas, hay países que no usan la tasa de prevalencia en su<br />
definición de enfermedad rara; utilizan en cambio el número total de personas con la<br />
enfermedad. Dinamarca, por ejemplo, considera como rara una enfermedad que afecte<br />
a menos de 500 daneses (Wiest, 2010).<br />
No se debe confundir el concepto de enfermedad rara con el de enfermedad olvidada<br />
(neglected disease), nombre con el que se designan algunas condiciones, muchas de ellas<br />
frecuentes, casi siempre transmisibles, que en su mayoría se encuentran en países en vías<br />
Recuadro 2<br />
Características generales<br />
de las enfermedades <strong>raras</strong><br />
(Eurodis, 2005)<br />
• Las enfermedades <strong>raras</strong><br />
tienen un espectro entre severo y<br />
muy severo, un curso crónico, fre -<br />
cuentemente degenerativo y ponen<br />
en peligro la vida.<br />
• El inicio de la enfermedad<br />
ocurre en la infancia en un 50% de<br />
las enfermedades <strong>raras</strong>.<br />
• Producen gran discapacidad,<br />
la calidad de vida de los pacientes<br />
con enfermedades <strong>raras</strong> está<br />
frecuentemente comprometida y se<br />
caracteriza por una disminución o<br />
pérdida de la autonomía.<br />
• Representan una carga<br />
psicosocial alta para el paciente<br />
y su familia, que se agrava por la<br />
desesperanza y la falta de soporte<br />
para la vida diaria.<br />
• La mayoría no tienen un<br />
tratamiento efectivo, el tratamiento<br />
es sintomático, buscando mejorar la<br />
calidad o la expectativa de vida.<br />
• Por lo general, las enfer-<br />
medades <strong>raras</strong> son de difícil mane -<br />
jo, y las familias advierten serios<br />
tropiezos para encontrar el trata -<br />
miento adecuado.
Rare, orphan and neglected diseases 7<br />
de desarrollo. Por no representar una prioridad para los países desarrollados, hay<br />
muy pocos recursos invertidos en investigación, y para la industria farmacéutica,<br />
ese mercado es percibido como poco rentable (Eurodis, 2005).<br />
Aunque a veces se emplea el título de enfermedad huérfana como un sinónimo<br />
de enfermedad rara: las enfermedades <strong>huérfanas</strong> realmente agrupan tanto las enfermedades<br />
<strong>raras</strong> como las <strong>olvidadas</strong>. Son “<strong>huérfanas</strong>” tanto desde la perspectiva<br />
de los Estados y sus políticas públicas, como de los intereses del mercado. (Eurodis,<br />
2005)<br />
En la misma línea de pensamiento, los medicamentos huérfanos son medicamentos<br />
orientados al diagnóstico, la prevención o el tratamiento de las enfermedades<br />
<strong>huérfanas</strong>. Estos medicamentos, casi por definición, se encuentran por debajo<br />
de las condiciones normales del mercado; al ser desarrollados para un grupo<br />
minoritario de pacientes no suelen ser costo-efectivos, ni en su elaboración, ni en<br />
su comercialización. Es fácil que, en condiciones usuales de mercado, una compañía<br />
farmacéutica no recupere el costo de entregar un medicamento al mercado<br />
con las ventas del mismo. Esta razón, junto con la presión de las organizaciones<br />
de pacientes con enfermedades <strong>raras</strong>, ha llevado a varios gobiernos a plantear<br />
incentivos económicos para estimular el desarrollo de este tipo de fármacos. (Eurodis,<br />
2005).<br />
La Figura 1 muestra el número de medicamentos huérfanos aprobados tanto en<br />
Estados Unidos como en la Unión Europea desde la aprobación del Orphan Drug<br />
Act (1983) y la Regulation EC N° 141 (2000), respectivamente.<br />
Epidemiología<br />
¿Cuál es el número total de pacientes con enfermedades <strong>raras</strong> en el mundo?<br />
Orphanet un portal de información de referencia en enfermedades <strong>raras</strong> y medicamentos<br />
huérfanos, dirigido a todos los públicos, tiene como objetivo contribuir<br />
a mejorar el diagnóstico, el cuidado y el tratamiento de los pacientes con enfermedades<br />
<strong>raras</strong> (Orphanet, 2010). Orphanet estima que existen entre 6000 y 7000<br />
enfermedades <strong>raras</strong>. Por otra parte NORD (National Organization for Rare Disorders,<br />
2011), de los Estados Unidos, reporta 7000 enfermedades diferentes. Otro<br />
estimado más es el de Garau y Ferrendis, que proponen un rango que va de 5000<br />
a 8000 enfermedades <strong>raras</strong> (Wiest, 2010).<br />
Recuadro 3<br />
<strong>Enfermedades</strong> <strong>olvidadas</strong><br />
(neglected diseases) (Bey -<br />
rer et als, 2007)<br />
El nombre de enfermedades olvida -<br />
das se ha acuñado para un grupo<br />
de enfermedades infecciosas tropi -<br />
cales, prevalentes en los países<br />
menos desarrollados del mundo, y<br />
que incluyen infecciones por proto -<br />
zoarios y helmintos, así como otras<br />
infecciones como tracoma y lepra.<br />
Las enfermedades por protozoarios<br />
incluyen la leishmaniasis, la enfer -<br />
medad de Chagas y la tripanoso -<br />
miasis africana. Las helmintiasis<br />
son la filariasis linfática, ascariasis,<br />
oncocercosis, dracunculiasis y es -<br />
quistosomiasis.<br />
Los cálculos de la carga de enfer -<br />
medad en el mundo ubican a estas<br />
enfermedades, en su conjunto, en un<br />
cuarto lugar, después de infecciones<br />
respiratorias bajas, VIH/sida y enfer -<br />
medad diarreica, y por encima de tu -<br />
berculosis y malaria.<br />
El principal problema con estas<br />
enfermedades es que afectan<br />
a poblaciones marginadas, a<br />
los más pobres de los pobres, y<br />
son excepcionales en los países<br />
desarrollados; por esa razón son<br />
en gran medida ignoradas por la<br />
ciencia.
Rare, orphan and neglected diseases 8<br />
Figura 1. Medicamentos huérfanos aprobados en Estados Unidos y la Unión Europea desde la aprobación del Orphan Drug<br />
Act (1983) y la Regulation EC N° 141 (2000),<br />
Recuadro 4 - <strong>Enfermedades</strong> de depósito lisosomal<br />
(Staretz -Chacham<br />
et al, 2009)<br />
Las enfermedades de depósito lisosomal son un subgrupo de entidades de baja prevalencia, clasificadas<br />
dentro del grupo denominado errores innatos del metabolismo. Se presentan por la acumulación de sus -<br />
tratos intracelulares en los lisosomas. La vulnerabilidad de los lisosomas radica en los numerosos pasos<br />
de sus procesos bioquímicos; el déficit de una enzima lleva a que se depositen en los tejidos algunos<br />
sustratos intermedios. Clásicamente se considera que no son alteraciones del neonato, porque muchas<br />
de ellas toman meses y hasta años para manifestarse, ello se explica por el tiempo necesario para alcan -<br />
zar concentraciones intracitoplasmáticas que alteren el funcionamiento celular (Futerman, 2004; Vellodi,<br />
2005). El diagnóstico temprano y el inicio oportuno de terapia de remplazo enzimático son esenciales<br />
para disminuir el deterioro y para evitar que se afecte la funcionalidad del individuo. El patrón de herencia<br />
es autosómico recesivo con tres excepciones que son: enfermedad de Fabry, el síndrome de Hunter y la<br />
enfermedad de Danon. Hay que tener consideraciones especiales con algunas minorías étnicas, donde<br />
su prevalencia puede ser mayor, como ejemplos se encuentra las enfermedades de Gaucher y Tay-Sachs<br />
en judíos Ashkenazi (Kaback et al., 1993), o la mucopolisacaridosis VI en minorías étnicas indígenas co -<br />
lombianas (Rosselli et al., en prensa).
Rare, orphan and neglected diseases 9<br />
Según Eurodis (2005) las enfermedades <strong>raras</strong><br />
corresponden a 3% o 4% de todos los nacimientos y se<br />
estima que semanalmente se identifican cinco nuevas<br />
enfermedades en el mundo.<br />
Del total de enfermedades incluidas en estos listados,<br />
dos terceras partes corresponden a enfermedades<br />
discapacitantes graves, asociadas a déficit motor, sensorial<br />
o autónomo; una proporción similar tiene un inicio<br />
temprano. En general, las enfermedades <strong>raras</strong> tienen un<br />
pronóstico desfavorable, y son las responsables del 35% de<br />
las muertes en niños menores de un año, y de una de cada<br />
diez muertes entre el primer año y los 15 años de edad<br />
(Direcção-Geral da Saúde, Portugal, 2008).<br />
Se reconoce que la mayoría (alrededor de 80%) de las<br />
enfermedades <strong>raras</strong> son causadas por trastornos genéticos,<br />
pero también hay algunas que se asocian a infecciones<br />
y agentes tóxicos o a diferentes formas de neoplasias;<br />
un gran número de ellas son de etiología desconocida.<br />
La investigación clínica en las enfermedades<br />
<strong>raras</strong> y <strong>huérfanas</strong><br />
El desarrollo de nuevas moléculas para el tratamiento<br />
de enfermedades <strong>huérfanas</strong>, tanto <strong>raras</strong> como <strong>olvidadas</strong>,<br />
es uno de los intereses investigativos que ha ido en<br />
aumento en los últimos años. Ello ha implicado, un reto<br />
grande (Pariser, 2011). Todos los medicamentos, para<br />
enfermedades <strong>raras</strong> o no, deben haber demostrado su<br />
efectividad y seguridad en estudios clínicos antes de<br />
su aprobación por entes gubernamentales (Miyamoto,<br />
2011). Pero la realización de experimentos clínicos en<br />
enfermedades <strong>raras</strong> implica un problema por varias<br />
razones, entre ellas el tamaño de muestra, los dilemas<br />
éticos, y la dificultad en el reclutamiento de pacientes. En<br />
ocasiones el número es tan limitado que las autorizaciones<br />
se logran con estudios observacionales (ver Tabla 2).<br />
Recuadro 5<br />
Fases de los estudios clínicos<br />
Los estudios clínicos comprenden varias fases que<br />
son esenciales en el proceso de aprobación de un<br />
nuevo medicamento, estas fases son las siguientes:<br />
• Fase preclínica: son estudios hechos en los labo-<br />
ratorios en los que se evalúan las nuevas moléculas<br />
in vitro e in vivo (en animales de experimentación),<br />
no se hacen en humanos, es una etapa de experi -<br />
mentación en la que se evalúa eficacia, toxicidad y la<br />
farmacocinética del nuevo medicamento (Meinert &<br />
Tonascia, 1986).<br />
• Fase 0: empieza la experimentación en grupos<br />
pequeños de seres humanos, se usan microdosis;<br />
el objetivo es evaluar la farmacodinamia y farmaco -<br />
cinética (Anónimo, 2009).<br />
• Fase 1: se realiza en voluntarios sanos, se evalúa<br />
seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmaco -<br />
dinamia. Usualmente es un seguimiento continuo de<br />
los individuos, en su gran mayoría se reclutan en<br />
centros especializados y se evalúa estrictamente el<br />
efecto del medicamento. En esta etapa se determina<br />
la dosis tolerable.<br />
• Fase 2: estudios en población objetivo, se evalúa<br />
la dosificación, así como la eficacia. El objetivo es<br />
definir los esquemas de prescripción.<br />
• Fase 3: son aleatorizados, multicéntricos, se<br />
caracterizan por su planeación rigurosa, el tamaño<br />
depende claramente de la prevalencia de la condición<br />
y de la frecuencia de los desenlaces evaluados,<br />
el objetivo es definir la efectividad por medio de la<br />
comparación ya sea contra placebo, o con el mejor<br />
medicamento disponible hasta ese momento. Son<br />
los más costosos, requieren un gran número de<br />
personas. Son los que se publican en las grandes<br />
revistas.<br />
• Fase 4: seguimiento a los pacientes que reciben<br />
el medicamento para observar en condiciones no<br />
ideales cuáles efectos secundarios se presentan.<br />
Normalmente se denomina fase de farmacovigilancia.
Rare, orphan and neglected diseases 10<br />
Tabla 2. Jerarquía de los estudios clínicos adaptado de Akobeng, 2005 y de US Agency for Health Research and Quality<br />
En los estudios de enfermedades <strong>raras</strong>, el tamaño de muestra suele ser reducido por la más obvia de las razones: la baja<br />
prevalencia de la enfermedad. Pero incluso reclutar un número pequeño de pacientes se convierte en un reto, por la dificultad<br />
para localizarlos, por un lado, y por la negación de los familiares a su participación en los estudios, por otro (Van der Lee, 2008;<br />
Barrera, 2010). Algunos ejemplos de tamaños de muestra en enfermedades <strong>raras</strong> se presentan en la Tabla 3.<br />
Recuadro 6. El nivel de evidencia del paracaídas<br />
En 2003 dos médicos británicos publicaron en el la prestigiosa revista BMJ (Smith & Pell) un artículo en<br />
el que criticaban los “niveles de evidencia” como la única fuente de toma de decisiones. Tras hacer una<br />
revisión sistemática de la efectividad del paracaídas para prevenir lesiones en personas que caen de<br />
gran altura, encontraron que únicamente había estudios “observacionales”, y hasta la fecha no se habían<br />
realizado experimentos clínicos aleatorizados. Propusieron que el gobierno británico dejara de costear<br />
los paracaídas en sus pilotos de combate hasta tanto no se realizara el experimento adecuado. Este sería<br />
así: un grupo suficientemente grande de voluntarios se dividiría aleatoriamente en dos, unos con para -<br />
caídas verdadero y otros con paracaídas “placebo”. El estudio sería “ciego”, es decir que los participantes<br />
no sabrían qué paracaídas les corresponderían. Solo tras saltar del avión se tendrían los resultados con<br />
un nivel de evidencia. Este ejemplo sirve para ilustrar que muchas intervenciones no necesitan un nivel<br />
de evidencia alto para justificar su uso, algunos ejemplos: la apendicectomía, la cesárea en sufrimiento<br />
fetal agudo o el lavado de heridas contaminadas son procedimientos que nunca han sido sometidos a<br />
experimentación.<br />
Desde una perspectiva estadística, el número de sujetos en un experimento clínico debe ser suficientemente grande como<br />
para lograr una diferencia clínicamente significativa, y con resultados estadísticamente válidos. Para calcular el tamaño de<br />
muestra se debe tener en cuenta varios factores, entre ellos la frecuencia esperada del desenlace de interés (aquella variable que<br />
se busca modificar con el tratamiento). Interesa tanto la frecuencia de este desenlace en el grupo control, como la diferencia<br />
entre este grupo control (que normalmente recibe un placebo) y el grupo que recibe el medicamento activo. También se deben<br />
considerar la probabilidad de que ocurra error aleatorio (que se puede predecir estadísticamente) así como la diversidad de la<br />
población a estudiar (se requieren menos sujetos si la enfermedad tiene un comportamiento más homogéneo).<br />
Los “errores”, en investigación, hacen referencia a la aceptación equivocada de una diferencia que no existe (conocido como<br />
error tipo I) o a la negación, igualmente equivocada, de una diferencia que existe, pero que no se logre detectar (error tipo II).<br />
El “poder”, en lenguaje investigativo, es la probabilidad de detectar la diferencia cuando esta existe, lo que equivale a uno menos<br />
la probabilidad de error tipo II (Gad, 2009).
Rare, orphan and neglected diseases 11<br />
Tabla 3. Ejemplos de tamaños de muestra de estudios clínicos en enfermedades de depósito lisosomal.<br />
Los problemas de los experimentos clínicos se traducen,<br />
entonces, en tres grandes dificultades: la validez del estudio<br />
(dada por la calidad metodológica de la investigación y la<br />
representatividad de los sujetos de la muestra), la dificultad<br />
para demostrar un efecto cuando realmente lo hay (dada por<br />
la confiabilidad de la escala empleada para medir el efecto de<br />
la intervención, y por el tamaño de la muestra), y la variabilidad<br />
entre sujetos. Por estas razones los estudios en enfermedades<br />
<strong>raras</strong> no siempre logran el nivel de evidencia que alcanzan estudios<br />
con muestras más grandes y pacientes más uniformes.<br />
Por otra parte, desde una perspectiva ética el tamaño de<br />
muestra debe ser tan pequeño como sea posible, no solamente<br />
para proteger a los participantes, sino para iniciar tratamiento<br />
en otros pacientes con la enfermedad, cuando ya se haya demostrado<br />
la efectividad del medicamento (Van der Lee et al,<br />
2008). En muchas ocasiones, realizar un experimento clínico<br />
en enfermedades <strong>raras</strong> implica un gasto grande en recursos, y<br />
cuando la efectividad de un medicamento se demuestra, por<br />
razones éticas éste debe ser administrado a los pacientes del<br />
grupo control, que no lo recibieron. Esto tiene implicaciones<br />
importantes, ya que la efectividad relativa del medicamento se<br />
vuelve difícil de establecer a mediano y largo plazo, dado que<br />
ambos grupos de pacientes terminan recibiendo la intervención<br />
(Muñoz et al., 2000).<br />
Un problema adicional, que ocurre con la terapia de reemplazo<br />
enzimático, es el elevado costo que implica. El costo de<br />
los medicamentos es inversamente proporcional a la prevalencia<br />
de la enfermedad (Harmatz el als., 2006). Esto se debe a<br />
dos razones: la primera es el número reducido de pacientes<br />
en los que el medicamento se va a usar, lo que quiere decir<br />
que cada paciente asume una mayor proporción del costo de<br />
producción; la segunda, estriba en la dificultad para encontrar<br />
los pacientes necesarios. Por ejemplo, en los estudios fase 3<br />
para la aprobación de galsulfase como terapia de remplazo<br />
enzimático en mucopolisacaridosis VI, se requirió un reclutamiento<br />
de 39 pacientes, para lo cual fue necesario vincular 25<br />
centros en 11 paises (Harmatz et al., 2006).<br />
Los registros de pacientes son otra modalidad de<br />
investigación que se ha popularizado, particularmente en los<br />
países desarrollados, y en enfermedades de baja prevalencia<br />
o de alto costo (como terapia biológica, enfermedad renal<br />
terminal, y cáncer). Su importancia radica en la generación<br />
de conocimiento científico (Luisetti et al., 2010) a partir del<br />
seguimiento prospectivo en el “mundo real” (en contraste con<br />
el “mundo ideal” de los estudios experimentales).<br />
En general, los registros se dividen en tres categorías:<br />
cuando los pacientes comparten una misma enfermedad o<br />
condición, cuando comparten la exposición (a una misma intervención<br />
o grupo de medicamentos), o cuando comparten<br />
ciertas características generales (por ejemplo, unos rasgos<br />
físicos similares). Los registros no solo aportan información<br />
sobre las variables epidemiológicas, los factores de riesgo de<br />
la enfermedad, y sobre su historia natural, sino que facilitan el<br />
posterior reclutamiento de pacientes para ofrecerles nuevas<br />
opciones terapéuticas cuando éstas aparecen. En Europa hay<br />
514 registros de enfermedades <strong>raras</strong>, 490 de ellos son “académicos”,<br />
es decir son manejados por entidades universitarias.
Rare, orphan and neglected diseases 12<br />
La economía de las enfermedades <strong>raras</strong><br />
La evaluación económica es una herramienta para racionalizar el uso de recursos en un sistema de salud. Para ello se elaboran<br />
modelos de la enfermedad a estudio y se analizan tanto los resultados clínicos como los costos comparativos de dos o más<br />
posibles intervenciones. Estos modelos pueden adoptar varias formas. En los modelos de costo-beneficio se comparan los<br />
costos de una intervención, medidos en unidades monetarias, con los beneficios financieros que la intervención genera. Los<br />
estudios de costo beneficio son útiles en aquellas contadas intervenciones en salud que resultan en un ahorro para el sistema, al<br />
evitar, por ejemplo, hospitalizaciones o complicaciones costosas. Hay que tener cuidado con este tipo de análisis ya que pueden<br />
generar conflictos éticos, cuando el ahorro de dinero para el sistema se logra creando barreras de acceso que limiten el número<br />
de consultas o procedimientos o, peor aún cuando este ahorro se logra a través de la<br />
muerte prematura de un paciente de “alto costo”.<br />
Recuadro 7<br />
La “razón de costo<br />
En los modelos de costo-efectividad, los costos (siempre medidos en unidades efectividad incremen -<br />
monetarias) se comparan con unas medidas de efectividad que varían de acuerdo<br />
tal” (RCEI)<br />
con cada enfermedad. En enfermedades genéticas se puede plantear, por ejemplo,<br />
La medida más empleada<br />
el costo por paciente detectado, si se están comparando dos estrategias de tamizaje.<br />
Aquélla que permite detectar casos nuevos al costo más bajo sería la más “costo-efec<br />
para determinar la costo -<br />
tiva”. Aquí también se pueden encontrar dilemas éticos si, para seguir con el ejemplo efectividad de una interven -<br />
anterior, hay una estrategia de tamizaje barata pero que solo detecta la mitad de los ción que es más costosa<br />
casos, al compararla con una de mayor costo pero que los detecta a todos, fácilmente y más efectiva que otra se<br />
la más económica va a resultar más costo-efectiva. En un caso como éste, el análisis conoce como RCEI. Se de-<br />
económico ayuda a estimar cuánto más se debería estar preparado a pagar por cada fine como cuál es el costo<br />
paciente adicional detectado con la tecnología de mayor costo. Ello se conoce como la adicional que se debe pagar<br />
razón de costo-efectividad incremental (ver Recuadro 7).<br />
por cada unidad adicional de<br />
efectividad que se gana.<br />
Finalmente, están los modelos de costo-utilidad. El indicador más empleado para<br />
medir “utilidad” es el QALY (o, en español, avac) (ver Recuadro 8).
Rare, orphan and neglected diseases 13<br />
Umbrales de costo-efectividad y costo-utilidad<br />
En estudios de costo-efectividad o costo-utilidad, el umbral (threshold value) equivale al máximo costo que se estaría dispuesto<br />
a pagar por cada unidad adicional de efectividad, (o, en estudios de costo-utilidad, por cada “avac” ganado). Son pocos<br />
los países que fijan umbrales explícitos, y la fundamentación teórica (ya sean éstos explícitos o implícitos) es controvertida.<br />
(Cleemput et al., 2008). Inglaterra y Gales usan un umbral para la razón de costo-utilidad incremental (RCEI) de £20,000 a<br />
£30,000 por avac ganado. Este es el umbral que, de manera implícita, implementa el Instituto de Excelencia Clínica (NICE)<br />
para aprobar o rechazar las intervenciones que son cubiertas por el sistema de salud británico. Países como Australia, Nueva<br />
Zelanda y Canadá no lo definen, pero el cálculo por avac ganado se ha estimado indirectamente en AU$69,900, NZ$20,000 y<br />
CAN$31,000 a CAN$137,000, respectivamente. Otros países como Finlandia, Suecia, Noruega, Dinamarca y Bélgica no sugieren<br />
un valor exacto. (Cleemput et al., 2011). Incluso los países que son más enfáticos en justificar sus intervenciones con argumentos<br />
de costo efectividad dan un trato diferente a las enfermedades <strong>raras</strong>. Una de las justificaciones más claras para ello es el elevado<br />
costo de un medicamento cuya investigación, desarrollo, aprobación y mercadeo deben ser pagados por un número limitado<br />
de pacientes (ver Recuadro 9).
Rare, orphan and neglected diseases 14<br />
Rule of rescue<br />
La “regla de salvamento” (o “Rule of Rescue” en inglés), se denomina a esa obligación humana por salvarle la vida a una persona<br />
que se encuentre en peligro inminente de muerte. Salvar a las personas que corren un peligro mortal, o de sufrir un daño<br />
serio, es algo que la sociedad valora. Son muchos los ejemplos que se pueden citar de la aplicación en la práctica de la regla<br />
de salvamento en contextos tanto médicos como no médicos. Entre los primeros se encuentran los esfuerzos terapéuticos que<br />
se hacen en pacientes en unidad de cuidado intensivo, incluso sabiendo que la probabilidad de recuperación es muy baja. Los<br />
recursos que se despliegan para rescatar a un náufrago o a un montañista perdido son otros ejemplos, no médicos. Un ejemplo<br />
reciente de la regla de salvamento, con una amplia cobertura mediática, fue la inversión de varios millones de dólares en el<br />
rescate de los 33 mineros chilenos que en agosto de 2010 quedaron atrapados cientos de metros bajo tierra.<br />
En esas circunstancias, continúa el argumento, son pocas las personas que objetarían el rescate aduciendo, quizás con lógica<br />
financiera, que esa misma suma de dinero invertida, por ejemplo, en programas de salud infantil podría haber salvado muchas<br />
más vidas. En la naturaleza individual y colectiva del ser humano está el esfuerzo por rescatar a alguna persona cercana o conocida<br />
cuando está en peligro de muerte, sin tener en cuenta los costos que implique, y sin importar que a su vez se afecte la salud<br />
de muchísimas personas desconocidas. Un resumen de los argumentos éticos y económicos a favor y en contra de la regla de<br />
salvamento se presentan en Osborne y Evans (1994, p 779).<br />
La regla de salvamento prioriza la gravedad de la enfermedad, tanto sobre la efectividad como sobre los costos; en ella domina<br />
la naturaleza humana sobre la lógica o sobre la ética utilitaristas. En economía de la salud, la regla de salvamento choca<br />
con los argumentos que defienden escoger solo aquellas intervenciones costo-efectivas, para maximizar la eficiencia del uso de<br />
recursos.<br />
En la misma línea de la regla de salvamento el Australian Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC) definió que un<br />
tratamiento debe cumplir las siguientes condiciones para que la regla de salvamento sea aplicable:<br />
• No debe existir en el país un tratamiento alterno (esta condición es de obligatorio cumplimiento).<br />
• La condición debe ser severa progresiva, y en la que se espera una muerte prematura. Mientras más joven sea la persona,<br />
y más severa su condición, más justificación hay.<br />
• La condición debe afectar a un reducido número de pacientes, mientras menos sean éstos, mayor consideración reciben.<br />
(Cookson et al., 2008)<br />
Y siguiendo con la regla de salvamento, NICE, el instituto de excelencia clínica del Reino Unido, creó un Consejo de Ciudadanos<br />
conformado por 30 personas de la comunidad, para discutir la aplicabilidad de la regla de salvamento en el sistema de<br />
salud británico. Este Consejo de Ciudadanos se planteó dos preguntas: ¿Hay alguna preferencia por salvar la vida de personas<br />
que se encuentran en inminente peligro de fallecer sobre la vida de otras personas que no se encuentran en riesgo inminente<br />
o sobre la vida de muchas personas indeterminadas en el futuro? Si la respuesta fuera no, se ignoraría la regla de salvamento, y<br />
el proceso terminaría ahí. En caso contrario, el Consejo debía dejar explícito bajo qué condiciones y hasta qué limites se debía<br />
aplicar la regla de salvamento (NICE, 2006).<br />
En esta reunión de este Consejo se llegó a un consenso con la siguiente conclusión: en ciertas circunstancias la sociedad<br />
en general repudiaría la no aplicación de la regla de salvamento y la consideraría como inhumana. Concluyó también que para<br />
aplicar la regla de salvamento se debían tener en cuenta las siguientes consideraciones:<br />
• ¿Es necesaria la intervención para evitar la muerte del individuo de forma inmediata o a corto plazo?<br />
• ¿Qué tanta es la probabilidad de incrementar la calidad de vida del individuo?<br />
• ¿Los eventos adversos que se pueden presentar con el tratamiento no cambiarán el beneficio del mismo?<br />
• ¿Hay alguna probabilidad demostrada de incrementar la expectativa de vida del individuo?<br />
• ¿Qué consecuencias se esperan si el tratamiento no se suministra?
Rare, orphan and neglected diseases 15<br />
• ¿Cuáles son los tratamientos alternos y cómo se comparan?<br />
• ¿Suministrar el tratamiento puede traer beneficios al conocimiento científico de la enfermedad?<br />
• ¿El sistema de salud está en capacidad de pagarlo?<br />
• ¿Hasta qué punto es demostrable su efectividad?<br />
• ¿Hay razones para creer que este tratamiento podría marcar un precedente en otros pacientes con esta misma<br />
condición, que lleve a una reducción futura de los precios?<br />
• ¿El tratamiento de esta condición ayuda a la salud pública? (NICE, 2006).<br />
La regla de rescate fue uno de los criterios explícitos empleados por Chile cuando se diseñó su reforma de salud y se<br />
establecieron las prioridades en su plan de beneficios por patologías. De las 56 patologías incluidas en la primera versión<br />
del AUGE chileno, en 25 de ellas se invocó la “regla de salvamento”. Fue así como incluyó, junto al infarto de miocardio y la<br />
diabetes mellitus, trastornos congénitos mucho más infrecuentes como la fibrosis quística o el labio y paladar hendidos (Vargas<br />
& Poblete, 2008).<br />
Legislación para Colombia<br />
En 2010 se promulgó en Colombia la Ley 1392 en la cual se define y se regula la atención de las enfermedades <strong>huérfanas</strong> en<br />
el país (ver Anexo). Con esta norma legal se definió una enfermedad huérfana como aquélla que afecta a menos de una persona<br />
por cada 5000 habitantes (la versión original de la Ley establecía 1 por cada 2000 personas, pero esta prevalencia fue modificada<br />
mediante la Ley 1438 de 2011 a 1 por cada 5000 personas). Dentro de esta definición se incluyen las enfermedades <strong>raras</strong>, las<br />
ultra<strong>huérfanas</strong> y las <strong>olvidadas</strong>. La responsabilidad sobre la actualización de la lista en la que se incluyen todas las enfermedades<br />
<strong>huérfanas</strong> recae sobre la Comisión de Regulación en Salud (CRES); esta actualización debe realizarse cada dos años. El objetivo<br />
de la Ley es garantizar la cobertura de todos los colombianos que sufran de estas enfermedades y se rige bajo los principios de<br />
universalidad, corresponsabilidad, solidaridad e igualdad.<br />
Según la Ley 1392, la financiación para el diagnóstico, tratamiento, medicamentos, procedimientos y cualquier otro servicio<br />
requerido por las personas que sufran de enfermedades <strong>huérfanas</strong>, se obtendrá de recursos dispuestos por la Ley 715 de 2001,<br />
los recursos faltantes se financiarán a partir de la subcuenta de Eventos Catastróficos y Accidentes de Tránsito (subcuenta ECAT),<br />
del Fosyga. Además, se autoriza al Gobierno Nacional para que en un año adopte un sistema de negociación y compra, que podrá<br />
ser centralizado. El seguimiento y control de lo dispuesto por la Ley será función de la Superintendencia Nacional de Salud,<br />
que se encargará de la inspección, vigilancia y control sobre acceso, prestación de servicios y manejo de los datos.<br />
Las enfermedades <strong>raras</strong> son también un punto de consideración en la sentencia T760 de 2008 de la Corte Constitucional colombiana,<br />
que ha hecho precisiones importantes sobre el sistema de salud colombiano. Entre éstas, obliga al Estado a modificar<br />
el plan de beneficios (o POS, plan obligatorio de salud). En particular, en su Auto de Seguimiento número 226 asevera: “…las actualizaciones<br />
interiores del POS incentivarán el acceso a servicios médicos para aquellas personas que sufren de enfermedades<br />
catastróficas, <strong>huérfanas</strong> y <strong>raras</strong>.” (Numeral iv del punto 2,3).<br />
Recuadro 10 - ¿La enfermedad más rara del mundo?<br />
La que podría ser quizás la enfermedad más rara en el mundo, descrita en un único paciente, es el<br />
déficit de la enzima ribosa 5 -fosfato<br />
isomerasa. En la revista American Journal of Human Genetics, en<br />
2004, se publicó el caso de un paciente, sin antecedentes familiares e hijo de padres no consanguí -<br />
neos, que para la fecha de la publicación tenía 20 años. Desde temprana edad el paciente presentó re -<br />
tardo psicomotor, y desarrolló epilepsia a los 4 años. A los 7 presentó regresión neurológica con ataxia<br />
prominente, espasticidad, atrofia óptica y neuropatía sensoriomotora leve. La resonancia magnética<br />
mostró compromiso extenso de la sustancia blanca, y mediante espectroscopía se demostraron niveles<br />
elevados de pentitol ribitol y D -arabitol,<br />
productos intermedios de la vía de las pentosas.
Rare, orphan and neglected diseases 16<br />
Legislación para Perú<br />
En Perú, en el 2011, se promulgó la ley de enfermedades <strong>raras</strong> o <strong>huérfanas</strong> (ver Anexo). En la que se definen las enfermedades<br />
<strong>raras</strong> o <strong>huérfanas</strong> (sin distinción) como aquellas enfermedades que comprometen seriamente la vida, cuya prevalencia es baja<br />
(no hay criterio de prevalencia) y que tienen problemas es su diagnóstico y seguimiento. En esta Ley se da importancia a la<br />
enseñanza en los centros de educación superior, para aumentar así el diagnóstico oportuno. Además, se establece el registro<br />
nacional de pacientes que padecen enfermedades <strong>raras</strong> o <strong>huérfanas</strong>. Para el financiamiento de las “enfermedades huerfanas o<br />
<strong>raras</strong>”, al ser un gasto prioritario, se genera la Unidad Ejecutora Fondo Intangible Solidario de Salud (Fissal) como administradora<br />
de fondos de aseguramiento.<br />
Incentivos y regulación<br />
La primera iniciativa por regular la problematica de las enfermedades <strong>huérfanas</strong> para el sistema de salud apareció en Estados<br />
Unidos en 1983, en la que se dejó explícita la legislación que regulaba el ingreso de medicamentos para enfermedades de baja<br />
prevalencia. Esta fue la primera ley del mundo que reguló el comercio de los medicamentos huérfanos, se le denominó ODA<br />
“Orphan Drug Act”. En este documento se estableció que una enfermedad que afectara a menos de 200.000 habitantes era clasificada<br />
como enfermedad huérfana (para la época equivalía a una prevalencia de 7,5 por 10.000 habitantes).<br />
Uno de los problemas propios en este tipo de patologías es la dificultad para conseguir voluntarios para los experimentos<br />
clínicos sumado a la dificultad para su diagnóstico por la falta de infraestructura así como el desconocimiento por parte del<br />
cuerpo médico. Para aminorar esta desventaja en el mercado de la producción de medicamentos huérfanos, en el Acta de Medicamentos<br />
Huérfanos se propuso que la industria farmacéutica incentivara el diagnóstico oportuno y promoviera la producción<br />
de nuevos medicamentos. (Wiest, 2010)<br />
Figura 2. Distribución de los medicamentos huérfanos según especialidad.
Rare, orphan and neglected diseases 17<br />
Iniciativas de otras partes del mundo que han ayudado al desarrollo de estos medicamentos: la Regulación 141 del 2000 (ver<br />
Anexo 3), y la Regulación 847 del 2000 ambas aprobadas por la Comisión Europea de Regulación en Productos Médicos Huérfanos<br />
(Westermark, 2007; Parlamento Europeo, 2000).<br />
A partir de estas normas se generan incentivos para la elaboración de nuevas moléculas. El primer incentivo es la asistencia en<br />
los protocolos de investigación, esto significó asistencia técnica por la EMA (European Medicines Agency) en la conducción de<br />
los experimentos clínicos (eficacia y seguridad) para completar los requerimientos propuestos por las regulaciones. El siguiente<br />
incentivo es el de centralizar el procedimiento de aceptación, lo cual significa autorización para todos los países de la Unión<br />
Europea incluyendo a Noruega e Islandia, lo que representa para las empresas disminuciones arancelarias. La exclusividad de<br />
mercado por 10 años protegiéndolo de la entrada al mercado de moléculas similares para la misma indicación. De este último<br />
incentivo se desprenden tres excepciones, consentimiento del patrocinador, ausencia del medicamento, y por último la superioridad<br />
en cuanto a seguridad y efectividad clínica de otra molécula. También se obliga a los miembros de la Unión Europea<br />
a comunicar constantemente qué acciones están llevando a cabo para proteger estos medicamentos. El último incentivo es en<br />
investigación para conocer la historia natural de la enfermedad, la patofisiología, y el desarrollo de intervenciones preventivas<br />
diagnóstica y terapéuticas (Westermark et al., 2011).<br />
Centros de evaluación de tecnología<br />
Introducción<br />
El Instituto Nacional para la Excelencia Clínica, NICE (Nacional Institute for Health Clinical Excellence) hace parte del Servicio<br />
Nacional de Salud del Reino Unido (NHS, National Health Service) y se conformó en 1999. Sus objetivos principales incluyen la<br />
realización de guías de práctica clínica orientadas a los cuidadores y los pacientes, la evaluación de guías de práctica clínica, la<br />
evaluación de tecnologías, y la evaluación de procedimientos y programas de salud pública.<br />
NICE comprende tres grandes ramas en la investigación: la salud pública, la evaluación de tecnologías y la práctica clínica. Las<br />
tres ramas de investigación convergen para guiar al NHS. Dado el rigor y la transparencia de los procesos, NICE se ha convertido<br />
en centro de referencia en la evaluación de procesos en salud en el mundo entero.<br />
Cómo opera NICE<br />
Cualquier persona puede sugerir un tema para que NICE elabore una guía, y sugiera sus recomendaciones de acuerdo con la<br />
evidencia disponible. Los temas de las guías elaboradas por NICE son seleccionados por el Departamento de Salud, que identifica<br />
las áreas sobre las cuales hay interés. Si el tema se considera pertinente, se organiza un documento específico, y se establece<br />
de antemano el alcance específico de la guía.<br />
El propósito al definir el alcance de la guía es:<br />
• Examinar qué va a incluir y excluir la guía<br />
• Identificar los aspectos claves del cuidado que deben ser incluidos<br />
• Delimitar el trabajo, y establecer prioridades de acuerdo a NICE y el Departamento de Salud<br />
• Informar el desarrollo de la pregunta clínica así como la estrategia empleada en la búsqueda<br />
• Informar a los profesionales y al público acerca de los contenidos que debe tener la guía<br />
• Delimitar la cantidad de trabajo, de tal forma que pueda realizarse en un periodo de no más de 18 meses<br />
Para ayudar al personal que está determinando el alcance de la guía, NICE ha desarrollado un formato en el cual se identifica<br />
lo que debe ser incluido en una guía, este formato puede consultarse en la página de NICE (2011).<br />
El proceso de elaboración del primer borrador es de alrededor de 4 semanas. Durante este lapso, el alcance de la guía y
Rare, orphan and neglected diseases 18<br />
sus modificaciones pueden ser evaluadas en la página web de NICE. Se invita a las organizaciones que tienen intereses, y a los<br />
páneles de revisión de guías. Cuando se habla de organizaciones con intereses se hace referencia a profesionales de la salud,<br />
pacientes y cuidadores del NHS así como a las empresas con un interés particular.<br />
Con los comentarios y las modificaciones sugeridas en los pasos anteriores, los miembros del panel de revisión y el revisor<br />
jefe hacen los últimos ajustes y es el jefe del panel de revisión el encargado de hacer un reporte formal. En este momento el<br />
alcance de la guía está definido y el grupo de elaboración de guías no puede hacerle cambios sin antes consultarlo con NICE; los<br />
cambios solo se harían en circunstancias excepcionales. Este nuevo documento se publica en la página web de NICE.<br />
El plan de trabajo<br />
El propósito del plan de trabajo es especificar los métodos, definir tiempos y costos. Se redacta un documento interno, que<br />
se convierte en referencia para evaluar el progreso de elaboración de las guías. Se espera que los métodos descritos en el plan<br />
de trabajo reflejen lo consignado en este documento.<br />
El tiempo de reclutamiento de las personas que realizarán la guía debe ser entre tres y cuatro meses, en algunas ocasiones<br />
puede empezarse antes de la realización del plan de trabajo.<br />
El plan de trabajo debe contener información de los miembros del grupo elaborador de guías, identificación de la evidencia,<br />
aproximación a la efectividad clínica y al costeo, detalles del proceso empleado, tanto para escribir la guía como para hacer el<br />
proceso de revisión, métodos empleados para determinar recursos, costos y tiempos.<br />
Formación del grupo desarrollador de la guía<br />
Formar el grupo desarrollador es la tarea más difícil. Este grupo es el encargado de evaluar la pregunta clínica, buscar la<br />
evidencia y generar las recomendaciones. El grupo debe ser multidisciplinario, y debe incluir médicos, cuidadores, expertos<br />
técnicos y pacientes. Además, pueden ser de ayuda a personas con conocimientos en los temas tratados, así como representantes<br />
de casas farmacéuticas. El número de personas que normalmente conforman el grupo desarrollador de la guía es de 10 a<br />
12 personas, más el grupo técnico. Este último grupo incluye una persona encargada de la revisión sistemática, un especialista<br />
en información, un economista de la salud y un administrador de proyectos.<br />
Como estás guías se aplican a Inglaterra y Gales, los expertos son seleccionados para tener representatividad geográfica,<br />
dependiendo de la disponibilidad. Se contactan incluso personas de fuera del Reino Unido, cuando no se cuenta con disponibilidad<br />
regional.<br />
El siguiente paso es identificar los conflictos de intereses; hay un formato de conflicto de intereses que deben llenar todas<br />
las personas que hacen parte de la guía. Y es el jefe desarrollador de la guía quien determina cuáles de estos conflictos son<br />
relevantes. Si se determina que un miembro puede tener un conflicto significativo en alguna parte de la guía, se le comisionará<br />
el resto y se excluirá en este aspecto específico. Todos estos procesos deben hacerse abiertos y de conocimiento público. Todos<br />
los participantes deberán seguir el código de conducta y confidencialidad.<br />
Los miembros externos pueden asistir como observadores o expertos, previamente deben completar el código de conducta<br />
de los desarrolladores de las guías así como el formulario de confidencialidad.<br />
Desarrollo de la pregunta clínica<br />
Después de haber determinado el alcance de la guía, el siguiente paso es la elaboración de la pregunta clínica. El número de<br />
preguntas puede variar de acuerdo con la guía que se esté desarrollando, pero en guías de 18 meses el número aproximado de<br />
preguntas clínicas es de 30.
Rare, orphan and neglected diseases 19<br />
Identificación de la evidencia<br />
Es importante garantizar que, en lo posible, el proceso de selección de la evidencia esté libre se sesgos. La evidencia se obtiene<br />
de dos maneras: a partir de la búsqueda sistemática en las bases de datos electrónicas, pero también de la información que<br />
las partes interesadas quieran que se revise. Es importante aclarar que no se espera que el NCC revise literatura gris.<br />
La evaluación económica en las guías<br />
La evaluación económica cumple un papel importante en las guías elaboradas por NICE; el economista en salud debe estar<br />
en todo momento en la preparación de la guía y debe estar presente en todas las reuniones que se realicen. Es importante dar a<br />
conocer que lo que se están evaluando son costos y consecuencias, de cursos de acción alternativos, por lo cual los estudios de<br />
carga de la enfermedad o de costos de la enfermedad no tienen cabida en los análisis económicos de las guías. La razón es que<br />
el propósito es la maximización de los recursos en salud ganados. Las decisiones se toman en dos escenarios, el primero cuando<br />
la efectividad es superior y el costo necesario también lo es, y la segunda cuando la efectividad es menor con una disminución<br />
sustancial de los costos.<br />
Las evaluaciones económicas de las guías desarrolladas por NICE generalmente son estudios de costo-efectividad, y la medida<br />
de efectividad más usada son los avac (años de vida ajustados por calidad o QALY en inglés). En algunas ocasiones cuando<br />
el cálculo de QALY no puede ser estimado se pueden usar otras medidas de efectividad como los años de vida ganados, casos<br />
evitados, o desenlaces específicos de la enfermedad. En general la modelación se hace de tres formas: árboles de decisión,<br />
modelos de Markov, y simulación de eventos discretos.<br />
Para la evaluación económica se parte de los siguientes supuestos:<br />
• Todos los efectos en salud en los individuos son estimados<br />
• La perspectiva empleada es la del NHS o la del sector social gubernamental.<br />
• Se descuentan tanto costos como desenlaces, a una tasa empleada de 3,5% anual<br />
• El horizonte temporal se selecciona de acuerdo con la posible evaluación de costos y desenlaces de interés.<br />
• La calidad de vida es evaluada a partir de métodos de escogencia basados en preferencias, aplicada a una muestra de<br />
la población y validada por expertos.<br />
Si se va a usar caso referencia se deben explicar las razones del uso de esta metodología.<br />
Cuando se obtienen los resultados y una opción es dominante (con costos menores y efectividad mayor), la recomendación<br />
está hecha. Pero cuando existen varias alternativas que resultan ser más costosas pero más efectivas se debe calcular la magnitud<br />
de la razón de costo-efectividad incremental (RCEI) (ver Recuadro 7), y de acuerdo con esto se toma la decisión. Como<br />
consenso general de NICE se dice que una alternativa es costo-efectiva cuando la RCEI es menor de £20.000 por avac ganado, y<br />
se consideran una a una aquéllas que se estima tienen una RCEI comprendida entre £20.000 y £30.000 por QALY ganado.<br />
Cuando se determina una opción como costo-efectiva, el siguiente paso es ver el impacto en recursos de esta nueva intervención,<br />
se hace entonces un análisis de impacto presupuestal, simultáneamente con el periodo de validación de la guía con el NCC.<br />
La creación de recomendaciones para las guías<br />
El siguiente paso es traducir la evidencia encontrada en recomendaciones puntuales para la práctica clínica. Esta información<br />
debe ser presentada de forma clara y concisa, de tal manera que al leerla, no haya que revisar otras referencias.<br />
Las recomendaciones en cuanto a medicamentos deben contener tres aspectos: 1) El nombre del medicamento: debe presen
Rare, orphan and neglected diseases 20<br />
tarse en la denominación genérica. 2) Dosis: no se cita normalmente en la recomendación exceptuando diferentes dosis para<br />
diferentes terapéuticas. 3) Uso off label: si la evidencia demuestra que un medicamento no aceptado tiene un efecto benéfico se<br />
hará una recomendación y se espera que su uso se individualice.<br />
La presentación de las recomendaciones se debe hacer siguiendo el formato de preguntas “PICO” (population, intervention,<br />
control, outcome), seguido de la explicación de por qué esta pregunta es de relevancia. Esta relevancia debe ser explicada a<br />
partir de las prioridades tanto de NICE, como de los pacientes, del NHS, de las prioridades nacionales, del tipo de información<br />
encontrada, además de consideraciones éticas y económicas.<br />
El desarrollo de criterios de auditoría clínica<br />
Para todo el proceso de la elaboración de guías, NICE contrata con Clinical Accountability, Service Planning and Evaluation<br />
(CASPE) Research Unit y Health Quality Service (HQS) para la auditoría interna del proceso.<br />
La escritura de la guía<br />
Cuando todo el proceso se ha cumplido, se realiza la publicación, que contiene, además de la guía completa, la guía de NICE,<br />
la guía de consulta rápida, y la guía para pacientes y cuidadores. Se enfatiza en que la información contenida en la guía completa<br />
sea de fácil comprensión para médicos no especialistas y para pacientes que conocen de su enfermedad.<br />
Consulta y negociación con los grupos de interés<br />
Para NICE, la información que se remite de las partes interesadas es de mucha utilidad ya que sirve de revisión por pares. Los<br />
comentarios dirigidos a NICE deben seguir el siguiente formato:<br />
• Organización: de donde se remite la información.<br />
• Capítulo de interés: localización del texto a comentar.<br />
• Comentarios.<br />
• Respuesta: lugar donde los desarrolladores de la guía responden las inquietudes.<br />
Si los comentarios vienen de las partes de interés registradas se publican en la página en internet con las aclaraciones necesarias.<br />
Antes de imprimir el documento final se envía a evaluación al revisor del grupo desarrollador de guías con todos los<br />
cambios sugeridos y aceptados.<br />
En el “appraising orphan drugs”, un documento publicado por NICE en 2006, se hace un análisis de la problemática de las<br />
enfermedades <strong>huérfanas</strong> al ser evaluadas desde los umbrales de costo-efectividad tradicionales, y se concluye que las enfermedades<br />
cuya prevalencia es menor de 1 por 50,000 habitantes en el Reino Unido deben tener ciertas consideraciones especiales,<br />
con umbrales de costo efectividad diferentes a otras condiciones médicas. La explicación está fundamentada en el principio de<br />
equidad que claramente perjudica a los pacientes que sufren de este tipo de enfermedades. La conclusión a la que llegan es que<br />
hay que generar un nuevo centro que se especialice en la evaluación de tecnologías en enfermedades <strong>raras</strong>. Según los cálculos<br />
de las RCEI, los umbrales podrían llegar a ser hasta 10 veces mayores. Ejemplos de esto son la enfermedad de Fabry, Gaucher y<br />
la mucopolisacaridosis I y III, cuyo manejo se encuentra aprobado, y cuyas RCEI por QALY adicional ganado se encuentran entre<br />
£100.000- £400.000 (ver Tabla 4).<br />
Tabla 4. Ejemplos de enfermedades<br />
<strong>huérfanas</strong> aprobadas por<br />
NICE, con RCEI hasta 10 veces superiores<br />
al estándar convencional.
Rare, orphan and neglected diseases 21<br />
Análisis bibliométrico de las enfermedades <strong>raras</strong><br />
El análisis bibliométrico es una herramienta que combina la matemática y la estadística, analizando el número de publicaciones,<br />
los temas generales abordados y la distribución geográfica de los documentos científicos (Gonzalez de Dios et al., 2007).<br />
Usando el término Mesh (o palabra clave) “rare diseases” en la herramienta Gopubmed, se encontraron un total de 15160<br />
artículos indexados en Pubmed.<br />
El año en el que más se publicó del tema fue 2008 con un total de 1334 publicaciones. Los cinco países que más publicaciones<br />
tienen sobre enfermedades <strong>raras</strong> son Estados Unidos, Alemania, Japón, Francia e Italia (ver Figura 3). En Latinoamérica, los<br />
países que más han publicado son Brasil, México, Argentina, Chile y Venezuela. Colombia es el sexto país en América Latina con<br />
más publicaciones en este campo, de todos los artículos publicados 11 son colombianos, y de éstos, cinco son reportes de casos.<br />
Figura 3. Distribución mundial de la investigación en enfermedades <strong>raras</strong>.<br />
En el número de artículos publicados se ve una tendencia marcada en dos momentos históricos (ver Figura 4), la aparición<br />
del Acta de Medicamentos Huérfanos en los Estados Unidos (1983) y la entrada en vigencia del Regulación 141/2000 de las enfermedades<br />
<strong>huérfanas</strong> en la Union Europea. El tema de mayor interés, de acuerdo con el número de publicaciones en Colombia,<br />
son los aspectos éticos que suscitan las enfermedades <strong>huérfanas</strong>.<br />
Figura 4. Número de artículos publicados anualmente con<br />
la palabra clave “Rare diseases”
Rare, orphan and neglected diseases 22<br />
Conclusiones<br />
En los últimos años ha aumentado el interés en las enfermedades <strong>raras</strong>, <strong>huérfanas</strong> y <strong>olvidadas</strong>, tanto por los gobiernos, centros<br />
de investigación y evaluación de tecnologías, industria farmacéutica y comunidad médica. La magnitud del problema se ha<br />
visto tanto desde la perspectiva de la salud pública como de las dificultades que enfrentan los pacientes con una enfermedad de<br />
difícil diagnóstico y todo tipo de barreras para un tratamiento eficaz. Esperamos que este escrito cumpla la función de contribuir<br />
a la divulgación de estas enfermedades.<br />
Tabla 5. Línea<br />
de tiempo de las<br />
enfermedades<br />
<strong>huérfanas</strong>.
Rare, orphan and neglected diseases 23<br />
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Rare, orphan and neglected diseases 25<br />
Anexo 1<br />
CONGRESO DE LA REPÚBLICA<br />
LEY 1392 DE 2010<br />
(julio 2)<br />
Diario Oficial No. 47.758 de 2 de julio de 2010<br />
Por medio de la cual se reconocen las enfermedades <strong>huérfanas</strong> como de especial interés y se adoptan normas tendientes a<br />
garantizar la protección social por parte del Estado colombiano a la población que padece de enfermedades <strong>huérfanas</strong> y sus<br />
cuidadores.<br />
DECRETA:<br />
EL CONGRESO DE COLOMBIA<br />
ARTÍCULO 1o. OBJETO DE LA LEY. La presente ley tiene como objeto reconocer que las enfermedades <strong>huérfanas</strong>, representan<br />
un problema de especial interés en salud dado que por su baja prevalencia en la población, pero su elevado costo de<br />
atención, requieren dentro del SGSSS un mecanismo de aseguramiento diferente al utilizado para las enfermedades generales,<br />
dentro de las que se incluyen las de alto costo; y unos procesos de atención altamente especializados y con gran componente<br />
de seguimiento administrativo.<br />
Para tal efecto el Gobierno Nacional, implementará las acciones necesarias para la atención en salud de los enfermos que<br />
padecen este tipo de patologías, con el fin de mejorar la calidad y expectativa de vida de los pacientes, en condiciones de disponibilidad,<br />
equilibrio financiero, accesibilidad, aceptabilidad y estándares de calidad, en las fases de promoción, prevención,<br />
diagnóstico, tratamiento, rehabilitación e inclusión social, así como incorporar los demás componentes de la protección social,<br />
más allá de los servicios de salud, para pacientes, cuidadores y familias, dándole un enfoque integral al abordaje y manejo de<br />
estas patologías.<br />
ARTÍCULO 2o. DENOMINACIÓN DE LAS ENFERMEDADES HUÉRFANAS. Las enfermedades <strong>huérfanas</strong> son aquellas crónicamente<br />
debilitantes, graves, que amenazan la vida y con una prevalencia menor de 1 por cada 2.000 personas , comprenden,<br />
las enfermedades <strong>raras</strong>, las ultra<strong>huérfanas</strong> y <strong>olvidadas</strong>. Las enfermedades <strong>olvidadas</strong> son propias de los países en desarrollo y<br />
afectan ordinariamente a la población más pobre y no cuentan con tratamientos eficaces o adecuados y accesibles a la población<br />
afectada.<br />
PARÁGRAFO. Con el fin de mantener unificada la lista de denominación de las enfermedades <strong>huérfanas</strong>, el Ministerio de la<br />
Protección Social emitirá y actualizará esta lista cada dos años a través de acuerdos con la Comisión de Regulación en Salud<br />
(CRES), o el organismo competente.<br />
ARTÍCULO 3o. RECONOCIMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HUÉRFANAS COMO ASUNTO DE INTERÉS NACIONAL. El<br />
Gobierno Nacional reconocerá de interés nacional las enfermedades <strong>huérfanas</strong> para garantizar el acceso a los servicios de salud<br />
y tratamiento y rehabilitación a las personas que se diagnostiquen con dichas enfermedades, con el fin de beneficiar efectivamente<br />
a esta población con los diferentes planes, programas y estrategias de intervención en salud, emitidas por el Ministerio<br />
de la Protección Social.<br />
ARTÍCULO 4o. PRINCIPIOS RECTORES. Se tendrán como principios rectores de interpretación para la protección efectiva de<br />
las personas que padecen enfermedades <strong>huérfanas</strong>:<br />
Esta prevalencia fue modificada luego mediante la Ley 1438 de 2011 de 1 por cada 2000 personas a 1 por cada 5000 personas.
Rare, orphan and neglected diseases 26<br />
Universalidad: El Estado deberá garantizar la atención en salud de todas las personas que padecen enfermedades <strong>huérfanas</strong><br />
en condiciones de calidad, accesibilidad y oportunidad.<br />
Solidaridad: Se creará un mecanismo para coordinar las acciones de la sociedad en general, las organizaciones públicas y<br />
privadas, los entes especializados nacionales e internacionales, con miras a potenciar y maximizar el efecto de las acciones<br />
tendientes a prevenir, promover, educar sobre las enfermedades <strong>huérfanas</strong> y proteger los derechos de todas las personas que<br />
padecen dichas enfermedades.<br />
Corresponsabilidad: La familia, la sociedad y el Estado son corresponsables en la garantía de los derechos de los pacientes que<br />
padecen enfermedades <strong>huérfanas</strong> y propiciarán ambientes favorables para ellos, con el fin de generar las condiciones adecuadas,<br />
tanto en el ámbito público como privado, que permitan su incorporación, adaptación, interacción ante la sociedad.<br />
Igualdad: El Gobierno Nacional, promoverá las condiciones para que la igualdad, sea real y efectiva y adoptará medidas en<br />
favor de todas las personas que padezcan enfermedades <strong>huérfanas</strong>, para que estas gocen de los mismos derechos, libertades y<br />
oportunidades sin ninguna discriminación en el acceso a los servicios.<br />
CAPÍTULO II.<br />
DE LA FINANCIACIÓN.<br />
ARTÍCULO 5o. FINANCIACIÓN DE LAS ENFERMEDADES HUÉRFANAS. Las personas con enfermedades <strong>huérfanas</strong> que<br />
requieran con necesidad diagnósticos, tratamientos, medicamentos, procedimientos y cualquier otra prestación en salud no<br />
incluída en los planes obligatorios de salud, que no tengan capacidad de pago serán financiados en el Régimen Subsidiado<br />
con cargo a los recursos señalados en la Ley 715 de 2001 y las demás normas que financien la atención de la población<br />
pobre no asegurada y de los afiliados al Régimen Subsidiado en lo no cubierto con subsidios a la demanda. Si las fuentes<br />
anteriores no son suficientes, se podrá disponer de manera excepcional de los recursos excedentes de la subcuenta de Eventos<br />
Catastróficos y Accidentes de Tránsito–ECAT, del Fosyga. En el Régimen Contributivo, las prestaciones en salud no incluídas<br />
en el plan obligatorio serán financiadas con cargo a los recursos de la Subcuenta de Compensación del Fondo de Solidaridad<br />
y Garantía–Fosyga, que no afecten los destinados al aseguramiento obligatorio en salud. Para efectos del presente artículo, se<br />
faculta al Gobierno Nacional para establecer un régimen especial de condiciones y tarifas máximas al cual deberá sujetarse el<br />
reconocimiento y pago de los costos de la atención de dichas enfermedades.<br />
CAPÍTULO III.<br />
DE LOS DEBERES Y OBLIGACIONES.<br />
ARTÍCULO 6o. DEBERES POR PARTE DEL GOBIERNO NACIONAL. Dentro de los deberes que estarán a cargo del Gobierno<br />
Nacional, se determinan los siguientes:<br />
Deberes del Gobierno Nacional:<br />
1. Establecer a través de las guías de atención que para esto emita el Ministerio de la Protección Social, con la metodología<br />
aprobada y basadas en evidencia las directrices, criterios y procedimientos de diagnóstico y tratamiento de los pacientes que<br />
padezcan enfermedades <strong>huérfanas</strong>, identificadas como tal, de acuerdo a los criterios de selección.<br />
2. Evaluar y definir a través del proceso definido con la Comisión de Regulación en Salud (CRES), los servicios de pruebas<br />
diagnósticas que es necesario incluir en el plan de beneficios con su respectivo ajuste de UPC, para que las aseguradoras de<br />
planes de beneficios puedan garantizar el estudio y diagnóstico.<br />
3. Estudiar, coordinar y promover e implementar con organismos especializados públicos y privados, del orden nacional e<br />
internacional, el desarrollo de investigaciones en procura de estudiar las enfermedades <strong>huérfanas</strong>, buscando la posibilidad de
Rare, orphan and neglected diseases 27<br />
diagnósticos tempranos en pro de una mejor calidad y expectativa de vida.<br />
4. El Gobierno Nacional a través del Ministerio de la Protección Social y los Entes Territoriales, en conjunto con las diferentes<br />
asociaciones de pacientes y científicas, entre otros grupos interesados, establecerá una serie de acciones tendientes a la divulgación<br />
de las enfermedades <strong>huérfanas</strong>, con el objetivo de crear sensibilidad y conciencia social en razón de dichas enfermedades.<br />
ARTÍCULO 7o. REGISTRO NACIONAL DE PACIENTES QUE PADECEN ENFERMEDADES HUÉRFANAS. El Gobierno Nacional<br />
implementará un sistema de información de pacientes con enfermedades <strong>huérfanas</strong>.<br />
Con el registro de pacientes se busca generar un sistema de información básico sobre enfermedades <strong>huérfanas</strong> que proporcione<br />
un mayor conocimiento sobre la incidencia de los casos, la prevalencia, la mortalidad o en su defecto el número de casos<br />
detectados en cada área geográfica, permitiendo identificar los recursos sanitarios, sociales y científicos, que se requieren,<br />
neutralizar la intermediación en servicios y medicamentos, evitar el fraude y garantizar que cada paciente y su cuidador o familia<br />
en algunos casos, recibe efectivamente el paquete de servicios diseñado para su atención con enfoque de protección social.<br />
PARÁGRAFO. El Ministerio de la Protección Social contará con 6 meses a partir de la promulgación de la presente ley para<br />
reglamentar el presente artículo.<br />
ARTÍCULO 8o. MEDICAMENTOS PARA ENFERMEDADES HUÉRFANAS. Con el fin de mejorar el acceso de los pacientes a los<br />
medicamentos huérfanos y una mejor administración de los recursos financieros, se faculta al Gobierno Nacional para que en<br />
un plazo de un año adopte un sistema de negociación y compra, que podrá ser centralizado, con las farmacéuticas y laboratorios<br />
productores e importadores de medicamentos y tecnologías diagnósticas, para la atención de este tipo de patologías, que<br />
permita el acceso equitativo para todos los pacientes.<br />
CAPÍTULO IV.<br />
INCENTIVOS PARA CONSOLIDAR LA ATENCIÓN Y EL DESARROLLO DEL CONOCIMIENTO CIENTÍFICO DE LAS ENFER<br />
MEDADES HUÉRFANAS.<br />
ARTÍCULO 9o. CENTROS PARA EL MANEJO DE ENFERMEDADES HUÉRFANAS. El Ministerio de la Protección Social reglamentará<br />
la conformación de una red de centros de referencia para la atención de los pacientes que padezcan enfermedades<br />
<strong>huérfanas</strong>, en la cual participarán los distintos actores del Sistema General de Seguridad Social en Salud, según sus competencias.<br />
La red estará conformada por 3 subredes:<br />
1. Red de Centros de Diagnóstico<br />
2. Red de Centros de Tratamiento<br />
3. Red de Farmacias para suministro y seguimiento a tratamientos farmacológicos.<br />
Los Centros de Referencia deberán acreditar experiencia, además de contar con el personal idóneo y calificado, de acuerdo<br />
a los criterios que para cada subred defina el Ministerio de la Protección Social, con los cuales se seleccionarán, evaluarán y<br />
rehabilitarán periódicamente.<br />
PARÁGRAFO. A partir de la expedición de la presente ley, el Ministerio de la Protección Social contará con un término de seis<br />
meses para reglamentar el presente artículo.<br />
ARTÍCULO 10. CAPACITACIÓN Y DIVULGACIÓN DEL CONOCIMIENTO SOBRE ENFERMEDADES HUÉRFANAS AL<br />
TALENTO HUMANO EN SALUD. Además de los criterios académicos ya desarrollados por el Ministerio de la Protección Social<br />
para la capacitación del personal de talento humano en salud, en concordancia a lo establecido con la Ley 1164 de 2007, a través
Rare, orphan and neglected diseases 28<br />
del Consejo Nacional de Talento Humano en Salud, impulsará las acciones tendientes a promover la capacitación a nivel de<br />
pregrado, posgrado y docente asistencial que permitan la capacitación y divulgación del conocimiento de las enfermedades<br />
<strong>huérfanas</strong>, a todas las ocupaciones y profesiones de la salud.<br />
ARTÍCULO 11. DE LA INVESTIGACIÓN. El Gobierno Nacional estimulará a través de los mecanismos que para esto expida el<br />
Ministerio de la Protección Social, bajo la asesoría del Consejo Nacional de Talento Humano en Salud, de acuerdo con la Ley 1164<br />
de 2007, los mecanismos de promoción y participación, para la investigación científica de los diagnósticos tempranos y posibles<br />
medicamentos, tratamientos preventivos, aspectos sicológicos y psiquiátricos asociados con estas enfermedades no solo desde<br />
el punto de vista de los pacientes sino de sus familiares.<br />
ARTÍCULO 12. INSERCIÓN SOCIAL. El Gobierno Nacional diseñará estrategias que propendan la inclusión e integración social<br />
de la población de pacientes con enfermedades <strong>huérfanas</strong>, tales como: acceso a bienes y servicios, a educación y al mercado<br />
laboral; identificando las barreras de acceso y las prácticas institucionales de discriminación con el fin de establecer mecanismos<br />
para su eliminación.<br />
CAPÍTULO V.<br />
INSPECCIÓN, VIGILANCIA Y CONTROL.<br />
ARTÍCULO 13. DE LA INSPECCIÓN, VIGILANCIA Y CONTROL. La Superintendencia Nacional de Salud, en ejercicio de sus<br />
atribuciones de inspección, vigilancia y control, se encargará del seguimiento y la vigilancia de las acciones que los actores del<br />
sistema deban cumplir para la atención de los pacientes que padecen enfermedades <strong>huérfanas</strong>.<br />
ARTÍCULO 14. ESTÁNDARES DEL SISTEMA DE INSPECCIÓN, VIGILANCIA Y CONTROL DE LA SUPERINTENDENCIA NA<br />
CIONAL DE SALUD. Para cumplir con las funciones de inspección, vigilancia y control, la Superintendencia Nacional de Salud<br />
ejercerá sus funciones teniendo como base los siguientes estándares:<br />
1. Acceso a la atención. Se encargará de velar por el efectivo cumplimiento de los derechos que tiene la población que padece<br />
las enfermedades <strong>huérfanas</strong>.<br />
2. Prestación de servicios de atención en salud. Su objetivo es vigilar que la prestación de los servicios de atención en salud<br />
individual y colectiva a los pacientes con enfermedades <strong>huérfanas</strong> se haga en condiciones de disponibilidad, accesibilidad,<br />
aceptabilidad y estándares de calidad, en las fases de promoción, prevención, diagnóstico, tratamiento y rehabilitación.<br />
3. Información. Vigilar que los actores del Sistema garanticen la producción de los datos con calidad, cobertura, pertinencia,<br />
oportunidad y transparencia.<br />
ARTÍCULO 15. COOPERACIÓN INTERNACIONAL. El Gobierno Nacional podrá establecer estrategias de Cooperación Internacional,<br />
para facilitar el logro de los fines de la presente ley, así como implementar mecanismos que permitan el desarrollo de<br />
proyectos estratégicos con otros Estados para promover el tratamiento integral para las personas que padecen enfermedades<br />
<strong>huérfanas</strong>.<br />
ARTÍCULO 16. VIGENCIA. La presente ley rige a partir de su sanción y publicación.<br />
El Presidente del honorable Senado de la República,<br />
JAVIER CÁCERES LEAL.<br />
El Secretario General del honorable Senado de la República,<br />
EMILIO OTERO DAJUD.
Rare, orphan and neglected diseases 29<br />
El Presidente de la honorable Cámara de Representantes,<br />
ÉDGAR ALFONSO GÓMEZ ROMÁN.<br />
El Secretario General de la honorable Cámara de Representantes,<br />
JESÚS ALFONSO RODRÍGUEZ CAMARGO.<br />
REPÚBLICA DE COLOMBIA – GOBIERNO NACIONAL<br />
Publíquese y cúmplase.<br />
Dada en Bogotá, D. C., a 2 de julio de 2010.<br />
ÁLVARO URIBE VÉLEZ<br />
El Ministro de Hacienda y Crédito Público,<br />
ÓSCAR IVÁN ZULUAGA ESCOBAR<br />
El Ministro de la Protección Social,<br />
DIEGO PALACIO BETANCOURT
Rare, orphan and neglected diseases 30<br />
Anexo 3<br />
REGULATION (EC) - No 141/2000 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 16 December 1999 on<br />
orphan medicinal products<br />
THE EUROPEAN PARLIAMENT AND THE COUNCIL OF THE EUROPEAN UNION,<br />
Having regard to the Treaty establishing the European Community, and in particular Article 95 thereof,<br />
Having regard to the proposal from the Commission,<br />
Having regard to the opinion of the Economic and Social Committee,<br />
Acting in accordance with the procedure laid down in Article 251 of the Treaty,<br />
Whereas:<br />
. (1) some conditions occur so infrequently that the cost of developing and bringing to the market a medicinal<br />
product to diagnose, prevent or treat the condition would not be recovered by the expected sales of the medicinal product; the<br />
pharmaceutical industry would be unwilling to develop the medicinal product under normal market conditions; these medicinal<br />
products are called ‘orphan’;<br />
. (2) patients suffering from rare conditions should be entitled to the same quality of treatment as other patients; it<br />
is therefore necessary to stimulate the research, development and bringing to the market of appropriate medications by the<br />
pharmaceutical industry; incentives for the development of orphan medicinal products have been available in the United States<br />
of America since 1983 and in Japan since 1993;<br />
. (3) in the European Union, only limited action has been taken so far, whether at national or at Community level, to<br />
stimulate the development of orphan medicinal products; such action is best taken at Community level in order to take advantage<br />
of the widest possible market and to avoid the dispersion of limited resources; action at Community level is preferable to<br />
uncoordinated measures by the Member States which may result in distortions of competition and barriers to intra-Community<br />
trade;<br />
. (4) orphan medicinal products eligible for incentives should be easily and unequivocally identified; it seems most appropriate<br />
to achieve this result through the establishment of an open and transparent Community procedure for the designation<br />
of potential medicinal products as orphan medicinal products;<br />
. (5) objective criteria for designation should be established; those criteria should be based on the prevalence of the<br />
condition for which diagnosis, prevention or treatment is sought; a prevalence of not more than five affected persons per 10<br />
thousand is generally regarded as the appropriate threshold; medicinal products intended for a life-threatening, seriously debilitating<br />
or serious and chronic condition should be eligible even when the prevalence is higher than five per 10 thousand;<br />
. (6) a Committee composed of experts appointed by the Member States should be established to examine applications<br />
for designation; this Committee should also include three representatives of patients’ associations, designated by the Commission,<br />
and three other persons, also designated by the Commission, on a recommendation from the European Agency for the<br />
Evaluation of Medicinal Products (hereinafter referred to as ‘the Agency’); the Agency should be responsible for the adequate<br />
coordination between the Committee on orphan medicinal products and the Committee on proprietary medicinal products;<br />
. (7) patients with such conditions deserve the same quality, safety and efficacy in medicinal products as other patients;<br />
orphan medicinal products should therefore be submitted to the normal evaluation process; sponsors of orphan medicinal<br />
products should have the possibility of obtaining a Community authorisation; in order to facilitate the granting or the maintenance<br />
of a Community authorisation, fees to be paid to the Agency should be waived at least in part; the Community budget<br />
should compensate the Agency for the loss in revenue thus occasioned;<br />
. (8) experience in the United States of America and Japan shows that the strongest incentive for industry to invest in<br />
the development and marketing of orphan medicinal products is where there is a prospect of obtaining market exclusivity for
Rare, orphan and neglected diseases 31<br />
a certain number of years during which part of the investment might be recovered; data protection under Article 4 of Council<br />
Directive 65/65/EEC of 26 January 1965 on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action<br />
relating to medicinal products is not a sufficient incentive for that purpose; Member States acting independently cannot<br />
introduce such a measure without a Community dimension as such a provision would be contradictory to Directive 65/65/EEC; if<br />
such measures were adopted in an uncoordinated manner by the Member States, this would create obstacles to intraCommunity<br />
trade, leading to distortions of competition and running counter to the single market; market exclusivity should however be<br />
limited to the therapeutic indication for which orphan medicinal product designation has been obtained, without prejudice to<br />
existing intellectual property rights; in the interest of patients, the market exclusivity granted to an orphan medicinal product<br />
should not prevent the marketing of a similar medicinal product which could be of significant benefit to those affected by the<br />
condition;<br />
. (9) sponsors of orphan medicinal products designated under this Regulation should be entitled to the full benefit<br />
of any incentives granted by the Community or by the Member States to support the research and development of medicinal<br />
products for the diagnosis, prevention or treatment of such conditions, including rare diseases;<br />
. (10) the specific programme Biomed 2, of the fourth framework programme for research and technological development<br />
(1994 to 1998), supported research on the treatment of rare diseases, including methodologies for rapid schemes for the<br />
development of orphan medicinal products and inventories of available orphan medicinal products in Europe; those grants were<br />
intended to promote the establishment of cross national cooperation in order to implement basic and clinical research on rare<br />
diseases; research on rare diseases continues to be a priority for the Community, as it has been included in the fifth framework<br />
programme for research and technological development (1998 to 2002); this Regulation establishes a legal framework which will<br />
allow the swift and effective implementation of the outcome of this research;<br />
. (11) rare diseases have been identified as a priority area for Community action within the framework for action in the<br />
field of public health; the Commission, in its communication concerning a programme of Community action on rare diseases<br />
within the framework for action in the field of public health has decided to give rare diseases priority within the public healthframework;<br />
the European Parliament and the Council have adopted Decision No 1295/1999/EC of 29 April 1999 adopting a<br />
programme of Community action on rare diseases within the framework for action in the field of public health (1999 to 2003),<br />
including actions to provide information, to deal with clusters of rare diseases in a population and to support relevant patient<br />
organisations; this Regulation implements one of the priorities laid down in this programme of action,<br />
HAVE ADOPTED THIS REGULATION:<br />
Article 1<br />
Purpose<br />
The purpose of this Regulation is to lay down a Community procedure for the designation of medicinal products as orphan<br />
medicinal products and to provide incentives for the research, development and placing on the market of designated orphan<br />
medicinal products.<br />
Article 2<br />
Definitions<br />
For the purposes of this Regulation:<br />
. (a) ‘medicinal product’ means a medicinal product for human use, as defined in Article 2 of Directive 65/65/EEC;<br />
. (b) ‘orphan medicinal product’ means a medicinal product designated as such under the terms and conditions of this<br />
Regulation;<br />
. (c) ‘sponsor’ means any legal or natural person, established in the Community, seeking to obtain or having obtained<br />
the designation of a medicinal product as an orphan medicinal product;<br />
. (d) ‘Agency’ means the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.
Rare, orphan and neglected diseases 32<br />
Article 3<br />
Criteria for designation<br />
1. A medicinal product shall be designated as an orphan medicinal product if its sponsor can establish:<br />
(a) that it is intended for the diagnosis, prevention or treatment of a life-threatening or chronically debilitating condition<br />
affecting not more than five in 10 thousand persons in the Community when the application is made, or that it is intended for<br />
the diagnosis, prevention or treatment of a life-threatening, seriously debilitating or serious and chronic condition in the Community<br />
and that without incentives it is unlikely that the marketing of the medicinal product in the Community would generate<br />
sufficient return to justify the necessary investment;<br />
and<br />
(b) that there exists no satisfactory method of diagnosis, prevention or treatment of the condition in question that has been<br />
authorised in the Community or, if such method exists, that the medicinal product will be of significant benefit to those affected<br />
by that condition.<br />
2. The Commission shall adopt the necessary provisions for implementing this Article in the form of an implementing<br />
Regulation in accordance with the procedure laid down in Article 72 of Council Regulation (EEC) No<br />
2309/93.<br />
Article 4<br />
Committee for Orphan Medicinal Products<br />
1. A Committee for Orphan Medicinal Products, hereinafter referred to as ‘the Committee’, is hereby set up<br />
within the Agency.<br />
2. The task of the Committee shall be:<br />
. (a) to examine any application for the designation of a medicinal product as an orphan medicinal product<br />
which is submitted to it in accordance with this Regulation;<br />
. (b) to advise the Commission on the establishment and development of a policy on orphan medicinal<br />
products for the European Union;<br />
. (c) to assist the Commission in liaising internationally on matters relating to orphan medicinal products,<br />
and in liaising with patient support groups;<br />
. (d) to assist the Commission in drawing up detailed guidelines.<br />
3. The Committee shall consist of one member nominated by each Member State, three members nominated<br />
by the Commission to represent patients’ organisations and three members nominated by the Commission on<br />
the basis of a recommendation from the Agency. The members of the Committee shall be appointed for a term of<br />
three years, which shall be renewable. They may be accompanied by experts.<br />
4. The Committee shall elect its Chairman for a term of three years, renewable once.<br />
5. The representatives of the Commission and the Executive Director of the Agency or his representative may<br />
attend all meetings of the Committee.<br />
6. The Agency shall provide the secretariat of the Committee.<br />
7. Members of the Committee shall be required, even after their duties have ceased, not to disclose any information<br />
of the kind covered by the obligation of professional secrecy.
Rare, orphan and neglected diseases 33<br />
Article 5<br />
Procedure for designation and removal from the register<br />
1. In order to obtain the designation of a medicinal product as an orphan medicinal product, the sponsor shall<br />
submit an application to the Agency at any stage of the development of the medicinal product before the application<br />
for marketing authorisation is made.<br />
2. The application shall be accompanied by the following particulars and documents:<br />
(a) name or corporate name and permanent address of the sponsor;<br />
(b) active ingredients of the medicinal product;<br />
(c) proposed therapeutic indication;<br />
(d) justification that the criteria laid down in Article 3(1) are met and a description of the stage of development,<br />
including the indications expected.<br />
3. The Commission shall, in consultation with the Member States, the Agency and interested parties, draw up<br />
detailed guidelines on the required format and content of applications for designation.<br />
4. The Agency shall verify the validity of the application and prepare a summary report to the Committee.<br />
Where appro- priate, it may request the sponsor to supplement the particulars and documents accompanying<br />
the application.<br />
5. The Agency shall ensure that an opinion is given by the Committee within 90 days of the receipt of a valid<br />
application.<br />
6. When preparing its opinion, the Committee shall use its best endeavours to reach a consensus. If such a<br />
consensus cannot be reached, the opinion shall be adopted by a majority of two-thirds of the members of the<br />
Committee. The opinion may be obtained by written procedure.<br />
7. Where the opinion of the Committee is that the applica- tion does not satisfy the criteria set out in Article<br />
3(1), the Agency shall forthwith inform the sponsor. Within 90 days of receipt of the opinion, the sponsor may<br />
submit detailed grounds for appeal, which the Agency shall refer to the Committee. The Committee shall consider<br />
whether its opinion should be revised at the following meeting.<br />
8. The Agency shall forthwith forward the final opinion of the Committee to the Commission, which shall<br />
adopt a decision within 30 days of receipt of the opinion. Where, in exceptional circumstances, the draft decision<br />
is not in accord- ance with the opinion of the Committee, the decision shall be adopted in accordance with the<br />
procedure laid down in Article 73 of Regulation (EEC) No 2309/93. The decision shall be notified to the sponsor<br />
and communicated to the Agency and to the competent authorities of the Member States.<br />
9. The designated medicinal product shall be entered in the Community Register of Orphan Medicinal Products.<br />
10. Each year the sponsor shall submit to the Agency a report on the state of development of the designated medicinal product.<br />
11. To have the designation of an orphan medicinal product transferred to another sponsor, the holder of the designation<br />
shall make specific application to the Agency. In consultation with the Member States, the Agency and interested parties, the<br />
Commission shall draw up detailed guidelines on the form in which applications for transfer shall be made and the content of<br />
such applications and all the particulars of the new sponsor.
Rare, orphan and neglected diseases 34<br />
12. A designated orphan medicinal product shall be removed from the Community Register of Orphan Medicinal Products:<br />
. (a) at the request of the sponsor;<br />
. (b) if it is established before the market authorisation is granted that the criteria laid down in Article 3 are no longer<br />
met in respect of the medicinal product concerned;<br />
. (c) at the end of the period of market exclusivity as laid down in Article 8.<br />
Article 6<br />
Protocol assistance<br />
1. The sponsor of an orphan medicinal product may, prior to the submission of an application for marketing author isation,<br />
request advice from the Agency on the conduct of the various tests and trials necessary to demonstrate the quality, safety and<br />
efficacy of the medicinal product, in accordance with Article 51(j) of Regulation (EEC) No 2309/93.<br />
2. The Agency shall draw up a procedure on the development of orphan medicinal products, covering regulatory assistance for<br />
the definition of the content of the application for authorisation within the meaning of Article 6 of Regulation (EEC) No 2309/93.<br />
Article 7<br />
Community marketing authorisation<br />
1. The person responsible for placing on the market an orphan medicinal product may request that authorisation to place<br />
the medicinal product on the market be granted by the Community in accordance with the provisions of Regulation (EEC) No<br />
2309/93 without having to justify that the medicinal product qualifies under Part B of the Annex to that Regulation.<br />
2. A special contribution from the Community, distinct from that provided for in Article 57 of Regulation (EEC) No 2309/93,<br />
shall be allocated every year to the Agency. The contribution shall be used exclusively by the Agency to waive, in part or in total,<br />
all the fees payable under Community rules adopted pursuant to Regulation (EEC) No 2309/93. A detailed report of the use made<br />
of this special contribution shall be presented by the Executive Director of the Agency at the end of each year. Any surplus occurring<br />
in a given year shall be carried forward and deducted from the special contribution for the following year.<br />
3. The marketing authorisation granted for an orphan medicinal product shall cover only those therapeutic indications which<br />
fulfil the criteria set out in Article 3. This is without prejudice to the possibility of applying for a separate marketing authorisation<br />
for other indications outside the scope of this Regulation.<br />
Article 8<br />
Market exclusivity<br />
1.Medicinal product is granted pursuant to Regulation (EEC) No 2309/93 or where all the Member States have granted marketing<br />
authorisations in accordance with the procedures for mutual recognition laid down in Articles 7 and 7a of Directive 65/65/<br />
EEC or Article 9 of Council Directive 75/319/EEC of 20 May 1975 on the approximation of provisions laid down by law, regulation<br />
or administrative action relating to medicinal products, and without prejudice to intellectual property law or any other provision<br />
of Community law, the Community and the Member States shall not, for a period of 10 years, accept another application for a<br />
marketing authorisation, or grant a marketing authorisation or accept an application to extend an existing marketing authorisation,<br />
for the same therapeutic indication, in respect of a similar medicinal product.<br />
2. This period may however be reduced to six years if, at the end of the fifth year, it is established, in respect of the medicinal<br />
product concerned, that the criteria laid down in Article 3 are no longer met, inter alia, where it is shown on the basis of available<br />
evidence that the product is sufficiently profitable not to justify maintenance of market exclusivity. To that end, a Member State<br />
shall inform the Agency that the criterion on the basis of which market exclusivity was granted may not be met and the Agency
Rare, orphan and neglected diseases 35<br />
shall then initiate the procedure laid down in Article 5. The sponsor shall provide the Agency with the information necessary<br />
for that purpose.<br />
3. By way of derogation from paragraph 1, and without prejudice to intellectual property law or any other provision of Community<br />
law, a marketing authorisation may be granted, for the same therapeutic indication, to a similar medicinal product if:<br />
. (a) the holder of the marketing authorisation for the original orphan medicinal product has given his consent to the<br />
second applicant, or<br />
. (b) the holder of the marketing authorisation for the original orphan medicinal product is unable to supply sufficient<br />
quantities of the medicinal product, or<br />
. (c) the second applicant can establish in the application that the second medicinal product, although similar to the<br />
orphan medicinal product already authorised, is safer, more effective or otherwise clinically superior.<br />
4. The Commission shall adopt definitions of ‘similar medicinal product’ and ‘clinical superiority’ in the form of an implementing<br />
Regulation in accordance with the procedure laid down in Article 72 of Regulation (EEC) No 2309/93.<br />
5. The Commission shall draw up detailed guidelines for the application of this Article in consultation with the Member<br />
States, the Agency and interested parties. Where a marketing authorisation in respect of an orphan<br />
Article 9<br />
Other incentives<br />
1. Medicinal products designated as orphan medicinal products under the provisions of this Regulation shall be eligible for<br />
incentives made available by the Community and by the Member States to support research into, and the development and availability<br />
of, orphan medicinal products and in particular aid for research for small- and medium-sized undertakings provided for<br />
in framework programmes for research and technological development.<br />
2. Before 22 July 2000, the Member States shall communicate to the Commission detailed information concerning any measure<br />
they have enacted to support research into, and the development and availability of, orphan medicinal products or medicinal<br />
products that may be designated as such. That information shall be updated regularly.<br />
3. Before 22 January 2001, the Commission shall publish a detailed inventory of all incentives made available by the Community<br />
and the Member States to support research into, and the development and availability of, orphan medicinal products.<br />
That inventory shall be updated regularly.<br />
Article 10<br />
General report<br />
Before 22 January 2006, the Commission shall publish a general report on the experience acquired as a result of the application<br />
of this Regulation, together with an account of the public health benefits which have been obtained.<br />
Article 11<br />
Entry into force<br />
This Regulation shall enter into force on the day of its publication in the Official Journal of the European Communities.<br />
It shall apply as from the date of adoption of the implementing Regulations provided for in Article 3 and Article 8.<br />
This Regulation shall be binding in its entirety and directly applicable in all Member States. Done at Brussels, 16 December<br />
1999.<br />
For the European Parliament The President N. FONTAINE<br />
For the Council The President K. HEMILÄ