Diagnóstico y tratamiento de la Neuropatía amiloidótica
Diagnóstico y tratamiento de la Neuropatía amiloidótica
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<strong>Diagnóstico</strong> y <strong>tratamiento</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong><br />
polineuropatía amiloi<strong>de</strong> familiar<br />
Carlos Casasnovas<br />
Unidad <strong>de</strong> Neuromuscu<strong>la</strong>r. Servicio <strong>de</strong> Neurología<br />
Hospital Universitari <strong>de</strong> Bellvitge<br />
I curso <strong>de</strong> formación en enfermeda<strong>de</strong>s neuromuscu<strong>la</strong>res<br />
Hospital Sant Pau<br />
20, 21 y 22 <strong>de</strong> Junio <strong>de</strong> 2012
Introducción<br />
• Tres tipos <strong>de</strong> amiloidosis familiar<br />
– Apolipoproteina A-1 (tipo Iowa)<br />
• Deposito amiloi<strong>de</strong> en órganos<br />
• Polineuropatía no es característica prominente<br />
– Gelsolina<br />
• Cutis <strong>la</strong>xa. Distrofia corneal<br />
• Benigna<br />
– Transtirretina (TTR)<br />
• Descrita por Andra<strong>de</strong> 1952 en Povoa <strong>de</strong> Varzim<br />
• <strong>Neuropatía</strong> axonal “length-<strong>de</strong>pen<strong>de</strong>nt” sensitivo, motora y autonómica<br />
• Mutación en gen que codifica <strong>la</strong> TTR. Transmisión dominante<br />
• Descrita por todo el mundo<br />
– Focos en Portugal (1952), Japón (1968) y Suecia (1974)<br />
– En España.<br />
» Mallorca<br />
» Huelva (Valver<strong>de</strong> <strong>de</strong>l Camino)<br />
• 10-13 años
Patofisiología<br />
• TTR producido en Hígado 95%<br />
• 5% en plexo coroi<strong>de</strong>o y retina<br />
• Transporta tiroxina y retinol<br />
• Su estructura normal es en<br />
forma <strong>de</strong> tetrámeros<br />
Saraiva MJ, 2001 Merlini, G 2003<br />
Hou X, 2007 Benson, 2007<br />
Sekijima Y, 2008
• Gen TTR 4 exones<br />
• Descritas unas 119 mutaciones <strong>de</strong><br />
(113 son amiloidogénicas)<br />
• Point mutations (misense). Una<br />
micro<strong>de</strong>leción<br />
• Mutación más frecuente Val30Met<br />
• Dominante<br />
• La <strong>de</strong>sestabilización <strong>de</strong>l tetrámero<br />
<strong>de</strong> transtiretina produce proteínas<br />
mal plegadas que forman fibril<strong>la</strong>s<br />
<strong>de</strong> amiloi<strong>de</strong><br />
Patofisiología<br />
Benson MD, 2007<br />
Araki S, 2010
Variación geográfica<br />
Drugge U,1993;<br />
Sousa A, 1995<br />
Yamamoto K, 1998<br />
P<strong>la</strong>nte-Bor<strong>de</strong>neuve V, 1998<br />
Almeida MR, 2000<br />
Ikeda S, 2003<br />
P<strong>la</strong>nte-Bor<strong>de</strong>neuve V, 2011
• Heterogeneidad fenotípica<br />
Penetrancia<br />
• Se <strong>de</strong>sconocen los factores que influyen en <strong>la</strong><br />
presentación y edad <strong>de</strong> inicio<br />
• Val30Met y con 80 años<br />
• Portugal, Brasil y Francia: Penetrancia 85%<br />
• Suecia: 69%<br />
• Val30Met y con 50 años:<br />
• Portugal: Penetrancia 60%<br />
• Francia: 18%<br />
• Suecia: 11%<br />
P<strong>la</strong>nte-Bor<strong>de</strong>neuve V, 2003<br />
Hellman U, 2008
Clínica<br />
<strong>Neuropatía</strong> sensitivo-motora-autonómica<br />
• Adultos<br />
• Hacia los 30 años<br />
• Afectación <strong>de</strong> fibra pequeña poco mielinizada<br />
• Dolor neuropático en pies (urente, nocturno…)<br />
• Exploración disminucion pin-prick<br />
• Preservación inicial <strong>de</strong> sensibilidad profunda<br />
• Afectación autonómica<br />
• Afectación<br />
– Cardiocircu<strong>la</strong>toria<br />
– Intestinal<br />
– Genitourinaria<br />
• A excepción <strong>de</strong> los trastornos <strong>de</strong> conducción cardiacos, suele prece<strong>de</strong>r a los<br />
síntomas sensitivo-motores<br />
• Afectación focal (STC, paresia cuerda vocal)<br />
Said G, 1984<br />
P<strong>la</strong>nté-Bor<strong>de</strong>neurve, 1998<br />
P<strong>la</strong>nté-Bor<strong>de</strong>neurve, 2000
Progresión <strong>de</strong> <strong>la</strong> PAF-TTR<br />
• La muerte tiene lugar normalmente unos 10 años <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> aparecer el<br />
primer síntoma y se <strong>de</strong>be a:<br />
– Disfunción autónoma<br />
– Insuficiencia renal<br />
– Patología cardiaca<br />
8<br />
Evolución media <strong>de</strong> 10 años<br />
Signos y síntomas Estadio 1 Estadio 2 Estadio 3<br />
Motores Leves Leves/Mo<strong>de</strong>rados Graves<br />
Extremida<strong>de</strong>s Inferiores Inferiores/Superiores Inferiores/Superiores<br />
Autonómicos Leves Mo<strong>de</strong>rados Graves<br />
Af. ac
Clínica<br />
Inicio precoz vs inicio tardío<br />
• Décadas <strong>de</strong>spués <strong>de</strong> <strong>la</strong> <strong>de</strong>scripción <strong>de</strong> los casos precoces<br />
• Casos <strong>de</strong> inicio tardío (>50)<br />
• Mutación Val30Met<br />
• Hombres (10:1)<br />
• Afectación inicial<br />
• Fibra sensitiva mielinizada (parestesias) 49/90<br />
• Afectación motora (17/90)<br />
• Afectación cardíaca y gastrointestinal (5/90)<br />
• Poco prominante afectación autonómica<br />
• Frecuente afectación cardíaca<br />
• Se presenta como caso esporádico<br />
• Baja penetrancia<br />
• Historia familiar únicamente en 1/3 <strong>de</strong> casos<br />
Misu K, 1999<br />
Misu K, 2000<br />
Koike H, 2002<br />
Koike S, 2012
• SNC<br />
Clínica<br />
Otras manifestaciones<br />
– Deposito leptomeningeo, formas oculo-leptomeningeas<br />
• Cardíaca<br />
– 80% <strong>de</strong> PAF, Casos <strong>de</strong> afectación exclusiva cardíaca<br />
– Frecuente en hombres con inicio tardío <strong>de</strong> no val30met<br />
• Ocu<strong>la</strong>res<br />
– Opacidad vítrea, g<strong>la</strong>ucoma <strong>de</strong> ángulo abierto, scalloped pupils<br />
• Renales<br />
– Sdme nefrítico y fallo renal. 1/3 esporádicos y 6% <strong>de</strong> tardíos<br />
• Otras: Caquexia<br />
– Perdida <strong>de</strong> >10% <strong>de</strong> peso corporal pue<strong>de</strong> ser clinica inicial<br />
– A los pocos años casi todos<br />
Said G, 1984<br />
P<strong>la</strong>nté-Bor<strong>de</strong>neurve, 1998<br />
P<strong>la</strong>nté-Bor<strong>de</strong>neurve, 2000
• Clínica<br />
<strong>Diagnóstico</strong><br />
• Electrofisiología<br />
– Pocas veces son estrictamente normales<br />
– QST<br />
– SSR<br />
– R-R<br />
• Estudios no NRL<br />
– Función renal<br />
– Función cardíaca (Ecocardio, Holter)<br />
• Biopsia<br />
• Estudios molecu<strong>la</strong>res<br />
Said G, 1984<br />
P<strong>la</strong>nté-Bor<strong>de</strong>neurve, 1998<br />
P<strong>la</strong>nté-Bor<strong>de</strong>neurve, 2000<br />
Hel<strong>de</strong>stad V, 2001<br />
P<strong>la</strong>nté-Bor<strong>de</strong>neurve, 2007<br />
Denier C, 2007<br />
Koike H, 2001
<strong>Diagnóstico</strong><br />
Estudios ENG/EMG convencional<br />
• Al inicio pue<strong>de</strong>n ser normales<br />
• Estudian <strong>la</strong> fibra altamente mielinizada<br />
• Con <strong>la</strong> evolución<br />
– Disminución <strong>de</strong> amplitu<strong>de</strong>s <strong>de</strong> potenciales sensitivos<br />
– Disminución <strong>de</strong> amplitud potenciales motores<br />
– Disminución <strong>de</strong> <strong>la</strong>s VCN y aumento <strong>de</strong> <strong>la</strong>tencias<br />
proporcional a <strong>la</strong> disminución <strong>de</strong> <strong>la</strong>s amplitu<strong>de</strong>s<br />
– Polineuropatía AXONAL
<strong>Diagnóstico</strong><br />
Estudios sistema nervioso autónomo<br />
• Variabilidad R-R<br />
– Se mi<strong>de</strong> en índice (R-R Mayor / R-R menor tras un minuto)<br />
– Basal<br />
– Maniobras<br />
– Tras Valsalva<br />
– Tras inspiración profunda<br />
– Tras cambio <strong>de</strong> cecúbito a se<strong>de</strong>stación
<strong>Diagnóstico</strong><br />
Estudios sistema nervioso autónomo<br />
• Respuesta simpático refleja<br />
– Estímulo<br />
– Transmitido por fibras sensitivas finas a médu<strong>la</strong> y niveles superiores<br />
– La respuesta simpática se transmite a ca<strong>de</strong>na simpática paravertebral<br />
hasta activar glándu<strong>la</strong>s sudoríparas<br />
– La secreción <strong>de</strong> sudor cambia <strong>la</strong> resistencia <strong>de</strong> <strong>la</strong> piel a <strong>la</strong> conducción<br />
eléctrica
Patología y Patofisiología<br />
• Depósitos amiloi<strong>de</strong>s<br />
asimétricos en endoneuro y<br />
alre<strong>de</strong>dor <strong>de</strong> vasos<br />
• Inicialmente se afectan fibras<br />
no mielinizadas (me) y se<br />
respetan fibras mielinizada<br />
• Efecto tóxico <strong>de</strong> fibril<strong>la</strong>s<br />
amiloi<strong>de</strong> sobre membrana<br />
basal <strong>de</strong> célu<strong>la</strong>s <strong>de</strong> Schwann<br />
Patterson GA, 1993<br />
Said G, 2003<br />
Said G, 2009
• Gen TTR 4 exones<br />
Estudio molecu<strong>la</strong>r<br />
• Descritas unas 119 mutaciones <strong>de</strong> (113 son amiloidogénicas)<br />
• Point mutations (misense). Una micro<strong>de</strong>leción<br />
Benson MD, 2007<br />
Araki S, 2010
Pacientes <strong>de</strong> áres endémicas<br />
Historia familiar <strong>de</strong> PAF<br />
Inicio precoz<br />
Pacientes <strong>de</strong> áres<br />
no endémicas<br />
No Historia familiar<br />
<strong>de</strong> PAF<br />
Inicio tardío y esporádico<br />
Criterios diagnósticos<br />
Características clínicas <strong>Diagnóstico</strong><br />
Afectación <strong>de</strong> termoalgésica<br />
en pies<br />
Frecuente afectación<br />
autonómica<br />
Polineuropatía<br />
sensitivo motora<br />
Frecuente afectación<br />
cardíaca<br />
Biopsia no es obligada<br />
Necesaria biopsia <strong>de</strong> tejido que<br />
muestre <strong>de</strong>pósitos <strong>de</strong> amiloi<strong>de</strong><br />
Caracterización por inmuno-<br />
Histoquímica, espectrocopía<br />
<strong>de</strong> masa, analisis proteomico<br />
Estudio DNA TTR<br />
Posible diagnóstico precoz<br />
en portadores asintomáticos<br />
Estudio DNA TTR<br />
Intervalo <strong>de</strong>s<strong>de</strong> primer<br />
síntoma hasts diagnóstico<br />
es <strong>de</strong> 4 años<br />
P<strong>la</strong>nté-Bor<strong>de</strong>neurve, 2011
• CIDP<br />
– 18/90<br />
<strong>Diagnóstico</strong> diferencial<br />
• Amiloidosis <strong>de</strong> ca<strong>de</strong>na ligera<br />
– Frecuente MGUS<br />
Koike H, 2001<br />
P<strong>la</strong>nté-Bor<strong>de</strong>neurve, 2007<br />
Denier C, 2007<br />
Mathis S, 2012
Tratamiento<br />
• Tratamiento <strong>de</strong>l dolor neuropático<br />
• Tratamiento <strong>de</strong>l STC<br />
• Afectación cardíaca: Marcapasos<br />
• Ocu<strong>la</strong>r: vitrectomía, trabeculectomia (g<strong>la</strong>ucoma)<br />
• Hemodialisis<br />
• Medidas higiénico-dietéticas<br />
• Polineuropatía<br />
• Afectacion gastrointestinal<br />
• Hipotensión ortostática
Tratamiento<br />
Transp<strong>la</strong>nte hepático<br />
• 1991 primer transp<strong>la</strong>nte hepático<br />
• El objetivo es:<br />
• Pronóstico<br />
– Parar clinica polineuropática<br />
– Prevenir complicaciones cardíaca<br />
– En Val30Met inicio precoz: Aumenta supervivencia (20 años)<br />
92% a los 5 años<br />
– En Val30Met inicio tardio: Supervivencia igual a no transp<strong>la</strong>ntados<br />
Utilidad no está c<strong>la</strong>ra<br />
– En noVal30Met: Supervivencia inferior a Val30Met<br />
• No efecto significativo en complicaciones <strong>de</strong> SNC ni ocu<strong>la</strong>res<br />
• Pue<strong>de</strong> haber progresión sintomas cardíacos (29%), SNC y ocu<strong>la</strong>res<br />
Holmgren G 1991 Herlenius G, 2004;<br />
Okamoto S, 2009; Hara R, 2010<br />
Ohya Y, 2011
Tratamiento<br />
Transp<strong>la</strong>nte Hepático<br />
• Consi<strong>de</strong>rarlo <strong>de</strong> forma precoz en PNP sintomática<br />
• Si afectación <strong>de</strong> otro órgano, consi<strong>de</strong>rar el trasp<strong>la</strong>nte<br />
combinado<br />
• No consi<strong>de</strong>rado en asintomáticos (penetrancia)<br />
• Contraindicado:<br />
• Polineuropatía severa<br />
• Disautonomía severa<br />
• Estado nutricional pobre<br />
• Afectación cardiaca severa (si no es posible el combinado)<br />
• Posible progresión<br />
• Cardíaco: Depósito <strong>de</strong> wTTR proce<strong>de</strong>nte <strong>de</strong> plexos coroi<strong>de</strong>os<br />
Yazaki M, 2007<br />
Liepnieks JJ, 2010
Tratamiento<br />
Transp<strong>la</strong>nte hepático en dominó<br />
Takei Y, 2007<br />
Stangou AJ, 2005
Tratamiento<br />
Transp<strong>la</strong>nte hepático en dominó<br />
Código Tiempo <strong>de</strong> evolución Factores <strong>de</strong> riesgo Biopsia Recto EMG Biopsia Sural<br />
PAF-1 97 DM; VHC Amiloi<strong>de</strong> PNP A>S>M M/G Amiloi<strong>de</strong><br />
PAF-2 94 DM Amiloi<strong>de</strong> PNP A>S>M M/G Amiloi<strong>de</strong><br />
PAF-3 91 DM; VHC Normal PNP A>S>M L Amiloi<strong>de</strong><br />
PAF-4 88 DM Normal Normal -<br />
PAF-5 84 DM; VHC Normal Normal -<br />
PAF-6 80 Alcohol Normal PNP S>A>M L Amiloi<strong>de</strong><br />
PAF-7 77 No Normal Normal -<br />
PAF-8 75 VHC Normal STC D L -<br />
PAF-9 72 No -Normal Normal -<br />
PAF-10 70 Alcohol Amiloi<strong>de</strong> Normal -<br />
PAF-11 63 VHC Normal Normal -<br />
PAF-12 62 VHC Amiloi<strong>de</strong> Normal -<br />
PAF-13 62 VHC Amiloi<strong>de</strong> Normal -<br />
PAF-14 58 VHC Normal STD D L -<br />
PAF-15 40 VHC Normal Normal -<br />
PAF-16 35 VHC Amiloi<strong>de</strong> Normal -<br />
PAF-17 32 VHC Normal Normal -<br />
Olivé M, Ferrer I. Institut <strong>de</strong> Neuropatologia. HUB<br />
L<strong>la</strong>dó L, 2010
Tratamiento<br />
Transp<strong>la</strong>nte hepático en dominó<br />
• 23.5% (4/17) pacientes estudiados presentaron<br />
neuropatía amiloi<strong>de</strong> yatrógena<br />
• Factores<br />
• Tiempo <strong>de</strong>s<strong>de</strong> THD (más <strong>de</strong> 80 meses)<br />
• Otros factores <strong>de</strong> Riesgo <strong>de</strong> PNP (Alcohol o DM)<br />
• Los estudios clínicos y electrofisiológicos tuvieron una<br />
alta especificidad<br />
• La presencia <strong>de</strong> amiloi<strong>de</strong> en mucosa rectal no prece<strong>de</strong> a<br />
<strong>la</strong> polineuropatía<br />
L<strong>la</strong>dó L, 2010
Tratamiento<br />
Transp<strong>la</strong>nte en dominó. Criterios diagnósticos<br />
Pacientes <strong>de</strong> áres endémicas<br />
Historia familiar <strong>de</strong> PAF<br />
Inicio precoz<br />
Pacientes <strong>de</strong> áres<br />
no endémicas<br />
No Historia familiar<br />
<strong>de</strong> PAF<br />
Inicio tardío y esporádico<br />
Pacientes con antec<strong>de</strong>ntes<br />
De receptor <strong>de</strong> higado domino<br />
Proce<strong>de</strong>nte <strong>de</strong> paciente con<br />
PAF<br />
No historia familiar<br />
Características clínicas <strong>Diagnóstico</strong><br />
Afectación <strong>de</strong> termoalgésica<br />
en piesç<br />
Frecuente afectación<br />
autonómica<br />
Polineuropatía<br />
sensitivo motora<br />
Frecuente afectación<br />
cardíaca<br />
Polineuropatía<br />
sensitivo motora y algo<br />
autonómica<br />
Biopsia no es obligada<br />
Necesaria biopsia <strong>de</strong> tejido que<br />
muestre <strong>de</strong>pósitos <strong>de</strong> amiloi<strong>de</strong><br />
Caracterización por inmuno-<br />
Histoquímica, espectrocopía<br />
<strong>de</strong> masa, analisis proteomico<br />
Necesaria biopsia <strong>de</strong> tejido que<br />
muestre <strong>de</strong>pósitos <strong>de</strong> amiloi<strong>de</strong><br />
Caracterización por inmuno-<br />
Histoquímica, espectrocopía<br />
<strong>de</strong> masa, analisis proteomico<br />
Estudio DNA TTR<br />
Posible diagnóstico precoz<br />
en portadores asintomáticos<br />
Estudio DNA TTR<br />
Intervalo <strong>de</strong>s<strong>de</strong> primer<br />
síntoma hasts diagnóstico<br />
es <strong>de</strong> 4 años<br />
Estudio DNA TTR negativo
• Estabilizadores <strong>de</strong> <strong>la</strong> TTR<br />
– Tafamidis<br />
• 60% <strong>de</strong> no progresión en 1 año en FAP vs 38% <strong>de</strong> p<strong>la</strong>cebo<br />
• IMC se <strong>de</strong>terioro en p<strong>la</strong>cebo y no en Tafamidis<br />
• 52% menos <strong>de</strong>terioro neurológico en Tafamidis<br />
– Diflunisal<br />
• A los 12 meses<br />
• P<strong>la</strong>cebo presentan empeoramiento <strong>de</strong> <strong>la</strong> neuropatía 3,25<br />
veces más rápido que con diflunisal<br />
• Terapia génica<br />
Tratamiento<br />
Médico<br />
Coelho T, 2010<br />
Berk JL, 2011
Conclusiones<br />
• Enfermedad genéticamente <strong>de</strong>terminada fatal<br />
• Consejo genético<br />
– Estudios genéticos a miembros <strong>de</strong> <strong>la</strong> familia <strong>de</strong> riesgo<br />
– Guías so<strong>la</strong>pables a <strong>la</strong> <strong>de</strong> otros trastornos neuro<strong>de</strong>generativos autosómicos<br />
dominantes<br />
– Tener en cuenta<br />
Familias <strong>de</strong> inicio tardío<br />
Penetrancia variable e incompleta<br />
– <strong>Diagnóstico</strong> prenatal y diagnóstico preimp<strong>la</strong>ntacional<br />
• Tiene <strong>tratamiento</strong>.<br />
– Terapias actuales mejoran supervivencia y calidad <strong>de</strong> vida<br />
• <strong>Diagnóstico</strong> precoz es imprescindible
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