TRAtAMiENtO dEl MESOtEliOMA PlEURAl cON HiPERtERMiA y ...

Domínguez et al, Cancerología 3 (2008): 143-147
Tratamiento del
Mesotelioma Pleural
con Hipertermia
y Quimioterapia
Intrapleural
Luis Manuel Domínguez Parra 1 , Edgardo Jiménez Fuentes 2 y Alejandro E. Padilla Rosciano 3
1 Jefe del Servicio de Cirugía de Tórax y Neumología, Instituto Nacional de Cancerología, México D.F.
2 Médico Adscrito del Servicio de Cirugía de Tórax y Neumología, Instituto Nacional de Cancerología, México D.F.
3 Médico Adscrito a la Subdirección de Cirugía, Instituto Nacional de Cancerología, México D.F.
Resumen•
EL MESOTELIOMA PLEURAL MALIGNO es una enfermedad rara usualmente causada por
la exposición a asbestos. Las opciones de tratamiento para el mesotelioma maligno pleural
incluyen quimioterapia, radioterapia y cirugía, junto con las combinaciones de estos
tratamientos. No ha sido establecido un estándar de tratamiento para el mesotelioma
pleural maligno; sin embargo, algunos grupos han desarrollado abordajes multidisciplinarios
como lo es el tratamiento con neumonectomía extrapleural, o pleurectomía decorticación, seguido
de quimioterapia intrapleural e hipertemia.
Palabras Clave: Mesotelioma, Quimioterapia intracavitaria, Hipertermia
Abstract•
The malignant pleural mesotelioma is a rare disease usually caused by the expusure to asbestos.
The options of treatment for malignant pleural mesothelioma include chemotherapy, radiotherapy
and surger y, and the combinations between them. No standard approach has been established in
the treatment of malignant pleural mesothelioma, however, several groups have developed multimodality
approaches that involve extrapleural pneumonectomy, pleurectomy decortication, followed by
intrapleural chemotherapy and hyperthermia.
Key words: Mesothelioma, Intrapleural chemotherapy and Hyperthermia
Correspondencia:
Dr. Luis Manuel Domínguez Parra
Jefe del Servicio de Cirugía de Tórax y Neumología
San Fernando 22, Col. Sección XVI. Tlalpan, México DF, CP 14080
e-Mail: luismdpraider@yahoo.com
143

El mesotelioma pleural maligno es una enfermedad
rara usualmente causada por la exposición a
asbestos (Fig. 1). Aunque en la gran mayoría de los
países tienen estricta reglamentación en cuanto al
uso de asbestos, debido a larga latencia entre la
exposición y la aparición de la enfermedad, el número
de pacientes con este padecimiento tenderá
a incrementarse en las siguientes décadas (1).
Las opciones de tratamiento para el mesotelioma
maligno pleural incluyen quimioterapia, radioterapia
y cirugía, junto con las combinaciones de estos
tratamientos. Aunque el mesotelioma maligno
pleural puede dar metástasis a distancia, es predominante
su enfermedad locorregional, y gran
parte de la morbilidad es secundaria a la diseminación
locorregional. Las resecciones quirúrgicas
para resecar el mesotelioma maligno pleural incluyen
la neumonectomía extrapleural, la decorticación
con pleurectomía (Fig. 2). La neumonectomía
extrapleural involucra la resección en bloque
de la pleura, el pulmón, hemidiafragma y pericardio
ipsilateral. La decorticación con pleurectomía
se realiza resecando la enfermedad pleural y
conservando el pulmón. No existe un abordaje
estándar actualmente pero algunos grupos han
desarrollado algunos abordajes multidisciplinarios
que involucran cirugía, seguido de quimioterapia
adyuvante, radioterapia o ambas. (2-4).
Se ha investigado por Baldini y colaboradores
el patrón de recurrencia en pacientes tratados
de manera multidisciplinaria, que consiste en la
realización de neumonectomía extrapleural, quimioterapia
adyuvante y radioterapia. (5). En su
análisis de 46 pacientes sometidos a este trata-
Figura 1 y 2•
Figura 1. Implantes de mesotelioma pleural maligno.
Figura 2. Neumonectomía extrapleural.
144
Tratamiento del Mesotelioma Pleural con Hipertermia y Quimioterapia Intrapleural
miento trimodal, 25 pacientes (54%) presentaron
recurrencia. Solamente 2 de los 25 pacientes
(8%) tenían recurrencia a distancia, (92%) 23 pacientes
presentaron recurrencia locorregional, al
hemotórax ipsilateral (35%), al hemotórax contralateral
(17%) y al abdomen (26%).
En los estudios realizados por Sugarbaker, el involucro
microscópico tumoral en el margen quirúrgico
impacta directamente en la sobrevida, lo
que apoya la necesidad de obtener un adecuado
control locorregional (4). Se reportan sobrevidas
de 2 y 5 años con márgenes quirúrgicos negativos
de 44% y 25% respectivamente, comparados con
el 33% y 9% para aquellos pacientes con márgenes
quirúrgicos positivos (p=0.02)
La quimioterapia intracavitaria ha sido estudiada
en otras neoplasias abdominales como otro método
de control de la enfermedad locorregional.
En pacientes con cáncer de ovario, Albert y colaboradores
demostraron una mejoría en sobrevida
y reducción de la toxicidad al administrar
cisplatino intraperitoneal en comparación con la
administración intravenosa de cisplatino (6,7).
Sugarbaker ha investigado el uso de quimioterapia
intracavitaria con hipertermia en diferentes neoplasias
gastrointestinales. Sugarbaker puntualiza
que una adecuada citorreducción y la administración
intraoperatoria de hipertermia y quimioterapia
logran el efecto máximo citotóxico. El objetivo
primordial de este tipo de abordaje es el lograr
altos niveles de quimioterapia, de manera local, en
el sitio de la enfermedad (7-11).
Con la administración intracavitaria, los agentes
quimioterapéuticos entran en las células tumorales
directamente por difusión, los cuales minimizan los
efectos tóxicos asociados con la administración intravenosa
sistémica. La profundidad de penetración
de la molécula de quimioterapia es limitada a algunos
milímetros de la superficie a la cavidad (12).
El cisplatino se puede unir de manera covalente a
varias macromoléculas, incluyendo el DNA, el cual

Domínguez et al, Cancerología 3 (2008): 143-147
parece ser su blanco citotóxico. (13). El cisplatino
muestra un beneficio en el tratamiento del mesotelioma
maligno pleural y es usado en combinación
con otras drogas (14-17). El uso intraperitoneal ha
sido investigado por Howell (18) y Ozols (19), donde
muestran que la concentración de cisplatino en
la cavidad peritoneal es 50 veces mayor comparada
a la concentración intravenosa del cisplatino.
El efecto de la hipertermia en la biología celular es demostrado
porque el calor aumenta la permeabilidad
celular, altera el metabolismo celular, y mejora el transporte
de drogas transmembranal. En estudios con animales,
el flujo sanguíneo de los tejidos hipertérmicos es
aumentado 2.2 veces, lo que significa un aumento en
la concentración de fármaco intracelular (21).
El tiosulfato de sodio es un agente neutralizante con
la habilidad de proteger las células y reducir la nefrotoxicidad
del cisplatino (23). Este agente ha demostrado
experimentalmente un efecto protector
a los efectos tóxicos del cisplatino, ha sido utilizado
de manera concomitante con el cisplatino, tanto intracavitario
como de manera sistémica y producir el
efecto protector contra la nefrotoxicidad. (24-25).
Han sido documentados varios estudios de la seguridad
del cisplatino intrapleural después de la
decorticación y pleurectomía en el tratamiento
del mesotelioma maligno pleural. (2, 24, 26-30).
Rusch en el Memorial Sloan Kettering Cancer
Center reportó la administración de cisplatino intrapleural
100 mg/m 2 y mitomicina 8 mg/m 2 . De
36 pacientes solo 1 murió y 2 presentaron toxicidad
grado 4. La mediana de sobrevida fue de 17
meses, con la presencia de recurrencia locorregional
como la causa más común de muerte.
En un estudio prospectivo Sugarbaker, en el
Brigham and Women’s Hospital, Dana Farber Cancer
Institute, 44 pacientes con mesotelioma maligno
pleural fueron candidatos a la realización de
decorticación y pleurectomía, seguido de 1 hora
de administración de cisplatino con dosis escaladas
(50, 100, 150, 175, 200, 225, y 250 mg/m 2 a 42°C
y posterior administración intravenosa de tiosulfa-
to de sodio (16 g/m 2 durante 6 horas). Una dosis
baja de cisplatino y la histología no epitelial fueron
factores pronósticos independientes de pobre sobrevida.
Veinte pacientes con tumores epiteliales
que recibieron altas dosis de cisplatino tuvieron una
mediana de sobrevida de 26 meses. (20).
Existen algunos reportes de quimioterapia intracavitaria
después de la neumonectomía extrapleural.
Ratto y colaboradores reportan una serie de
10 pacientes, 6 de ellos sometidos a decorticación
y pleurectomía, 4 a neumonectomía extrapleural
con una perfusión de cisplatino durante 60 minutos,
100 mg/m 2 bajo condiciones de normotermia
e hipertermia. Los niveles locales de hipertermia
fueron mayores para la perfusión hipertérmica,
comparados a la perfusión normotérmica (31).
Rice y colaboradores reportaron 10 pacientes con
mesotelioma pleural a quienes se les realizó neumonectomía
extrapleural seguidos 1 a 2 semanas
después de cisplatino intrapleural (100 mg), sin
presentar complicaciones y con buena tolerancia a
la quimioterapia intraperitoneal (32). Van Ruth reporta
una serie de 22 pacientes con mesotelioma
pleural sometidos a neumonectomía extrapleural,
o pleurectomía y decorticación, con posterior
perfusión hipertérmica de cisplatino 80 mg/m 2 , y
doxorrubicina. Encontrando tasas de complicaciones
comparables en los 2 grupos de cirugía, con
mediana de sobrevida de 11 meses (34).
En el Hospital de Tokio Metropolitan Komagome
(33), se analizaron 11 pacientes con mesotelioma
pleural maligno, el tratamiento consistió en administrar
termo-radioterapia semanal con quimioterapia
intracavitaria. La hipertermia se aplicó una vez
por semana durante 60 minutos. La radioterapia
se aplicaba el mismo día de la hipertermia y antes
de la quimioterapia e hipertermia, con acelerador
lineal 10 MV, la mediana de dosis administrada fue
de 6.5 Gy y por fracción 1-2 Gy. La quimioterapia
administrada fue cisplatino a 50 mg/m 2 y carboplatino
200-300 mg/m 2 ; se obtuvieron 27.3% de respuestas
parciales, 54.5% de enfermedad estable, la
mediana de sobrevida fue de 27.1 meses.
145

La neumonectomía extrapleural con perfusión
intracavitaria de cisplatino con hipertermia en
el Brigham and Women’s/Dana Farber Cancer
Institute, estudio fase I, con un total de 50 pacientes,
se utilizó tiosulfato de sodio intravenoso
como agente citoprotector durante la perfusión.
Los pacientes se trataron con dosis escaladas de
cisplatino para determina la dosis máxima tolerada.
El máximo de dosis tolerada de cisplatino
fue determinada a 250 mg/m 2 . La mediana de
estadía hospitalaria fue de 9 días, la tasa de mortalidad
fue de 3.8%. La morbilidad fue de 60%
incluyendo trombosis venosa profunda, insuficiencia
del parche diafragmático (35).
La decorticación con pleurectomía con perfusión
intracavitaria de cisplatino con hipertermia en el
Brigham and Women’s/Dana Farber Cancer Institute,
estudio fase I, se reportaron 44 pacientes, y
a diferencia del estudio fase I con neumonectomía
extrapleural, la aplicación intravenosa del tiosulfato
de sodio fue después de la perfusión del cisplatino.
Los pacientes sometidos a este procedimiento presentaban
un peor estado funcional, debido a esto
no fueron candidatos al procedimiento de neumonectomía
extrapleural, y la mayor contraindicación
para la realización de este procedimiento fue la
pobre reserva cardiopulmonar, de tal manera que
a estos pacientes se les ofrece la decorticación con
pleurectomía con perfusión intracavitaria con cisplatino
e hipertermia. Los pacientes fueron tratados
con dosis escaladas de cisplatino y la máxima
dosis tolerada fue de 225 mg/m 2 . La mediana de
estadía hospitalaria fue de 11 días. Las complicaciones
observadas en este grupo de estudio fueron
muerte, fibrilación auricular, trombosis venosa
profunda, insuficiencia del parche diafragmático,
quilotórax, síndrome de distress respiratorio, íleo,
embolia pulmonar. La tasa de mortalidad fue de
11%, y de esta la mayor fue para el grupo mayor
de 69 años con una tasa de mortalidad de 12.5%
vs 8.3% a la del grupo menor a 69 años (35).
La técnica del procedimiento de resección con
la perfusión de cisplatino intracavitario e hipertermia
consiste en: los pacientes son sometidos
146
Tratamiento del Mesotelioma Pleural con Hipertermia y Quimioterapia Intrapleural
al proceso resectivo a considerar indicativo (neumonectomía
o decorticación y pleurectomía)
con intento curativo a través de una toracotomía
postero-lateral extendida. Los pacientes están
libres de enfermedad macroscópica al final del
proceso resectivo. Después que la resección se
ha completado un tubo de pleurostomía 28 Fr se
coloca como dispositivo de entrada y un tubo de
36 Fr se utiliza como dispositivo de salida. Estos
tubos son colocados a un circuito de perfusión
cardiopulmonar. La solución de quimioterapia es
circulada a 42°C durante 60 minutos. El volumen
de perfusión es ajustado para mantener lleno el
hemotórax perfundido, lo cuál maximiza la superficie
de contacto. Al término de la perfusión
de 60 minutos, se administra una infusión por
bolo de tiosulfato de sodio durante 10 minutos
seguida por una infusión continua de 6 horas (16
g/m 2 durante 6 horas) (35).
Referencias•
1. Pistloesi M, Rusthoven J. Malignant pleural mesotelioma:
Update, current managment, and newer therapeutic
strategies. Chest 2004; 126: 1318-1329•
2. Pass H., Temeck B, Kranda K, Thomas G, RussoA,
Smith, et al. Phase III randomized trial of surgery with or
without intraoperative photodynamic therapy and postoperative
immunochemotherapy for malignant pleural
mesothelioma. Ann Surg Oncol 1997; 4: 628-633•
3. Rusch V, Saltz L, Venkatraman E, Ginsberg R, Mc.
Cormack P, Burt M, et al. A phase II trial pleurectomy/decortication
followed by intrapleural and systemic
chemotherapy for malignant pleural mesothelioma.
J Clin Oncol 1994; 23: 1156-1163•
4. Sugarbaker D, Flores R, Jaktlisch M, Richards W,
Strauss G, Corson J, et al. Resection margins, extrapleural
status, and cell type determine postoperative
long term survival in trimodality therapy of malignant
pleural mesothelioma: results in 183 patients. J Thorac
Cardiovasc Surg 1999; 117: 54-63•
5. Baldini E, Recht A, Strauss G, De Camp M, Swanson
S, Liptay MJ, et al. Patterns of failure after trimodality
therapy for malignant pleural mesothelioma.
Ann Thorac Surg 1997; 63:334-338•
6. Alberts D, Liu P, Hannigan E, O’Toole R, Williams
S, Young J, et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous
cyclophosphamide versus intravenous cisplatin
plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian
cancer. N Engl J Med 1996 ;335:1950-1955•

Domínguez et al, Cancerología 3 (2008): 143-147
7. Sugarbaker P, Jablonski K. Prognostic features of colorrectral
and 130 appendiceal cancer patients with peritoneal
carcinomatosis treated by cytoreductive surgery and intraperitoneal
chemotherapy. Ann Surg 1995;221:124-132•
8. Sugarbaker P. Treatment of peritoneal carcinomatosis
from colon or appendiceal cancer with induction intraperitoneal
chemotherapy. Cancer Treat Res 1996;82:317-325•
9. Sugarbaker P, Zhu B, Sese G, Schmookler B. Peritoneal
carcinomatosis from appendiceal cancer: results in 69 patients
treated by cytoreductive surgery and intraperitoneal
chemotherapy. Dis Colon Rectum 1993; 36: 323-329•
10. Sugarbaker P. Intraperitoneal chemotherapy from
treatment and prevention of peritoneal carcinomatosis and
sarcomatosis. Dis Colon Rectum 1994; 37: S115-122•
11. Jacquet P, Stephens A, Averbach A, Chang D, Ettinghausen
S, Dalton R, et al. Analysis of morbidity and mortality
in 60 patients with peritoneal carcinomatosis treated by
cytoreductive surgery and heated intraoperative intraperitoneal
chemotherapy. Cancer; 77: 2622-2629•
12. Averbach A, Sugarbaker P. Methodological considerations
in treatment using intraperitoneal chemotherapy.
Peritoneal carcinomatosis: principles of management.
Boston: Kluwer Academic Publishers; 1996: 289-309•
13. Pinto S. Binding of the anti-tumor drug cisdiamminedichloroplatinum
(II) (cisplatin) Biochem Biophys
Acta 1985; 780: 167•
14. Sugarbaker D. Multimodality therapy of malignant
mesothelioma. In: Roth J, Ruckdeschel J, Weisenburger
T, editors. Thoracic oncology. Philadelphia: WB
Saunders 1995; 538-555•
15. Sugarbaker D, Mentzer S, DeCamp M, Lynch T,
Strauss G. Extrapleural pneumonenctomy or pleurectomy
in the setting of a multimodality approach to malignant
mesothelioma. Chest 1993; 104: 377S-81•
16. Planting A, Goey H, Verweij J. Phase II study of
six weekly courses of high dose cisplatin in mesothelioma.
Proc Am Assoc Cancer Res 1991; 32: 194•
17. Daboys G, Delajartre M, Le Mevel B. Treatment
of diffuse pleural malignant mesothelioma by cisdichlorodiammine
platinum in nine patients. Cancer
Chemother Pharmacol 1981;5: 209-210•
18. Howell S, Pfeile C, Wung W, Olshen R. Intraperitoneal
cis-diamminedichloroplatinum with systemic thiosulfate
protection. Cancer Res 1983; 43: 1426-31•
19. Ozols R, Osrchega Y, Myers C, Young R. High-dose
cisplatin in hypertonic saline in refractory ovarian
cancer. J Clin Oncol 1985;3:1246-1250•
20. Richards W, Lambros Z, Bueno R, Jaklistsch M,
Jänne P, Chirieac L, Yeap B, Sugarbaker D. Phase I to
II study of pleurectomy/decortication and intraoperative
intracavitary hiperthermic cisplatin lavage for
mesothelioma. J. Clin Oncol 2006; 24: 1561-1566•
21. Ausmus P, Wilke A, Frazier D. Effects of hyperthermia
on blood flow and cis-diamminedichloroplati-
num (II) pharmacokinetics in murine mammary adenocarcinomas.
Cancer Res 1992;52:4965-4968•
23. Howell S, Taetle R. Effect of Sodium thiosulfate
on cis-diamminedichloroplatinum (II) toxicity and
tumor activity in L1210 leukemia. Cancer Treat Resp
1980;64:611-616•
24. Markman M, Howell S, Green M. Combination
intracavitary chemotherapy for malignant pleural disease.
Cancer Drug Deliv 1984;1:333-336•
25. Rusch V. Pleurectomy/decortication and adyuvant
therapy dor malignant mesothelioma. Chest
1993;103: 382s-384s•
26. Rusch V, Figlin R, Godwin D. Piantadosi S, et
al. Intrapleural cisplatin and cyrarabine in the managment
of malignant pleural effusions: a Lung Cancer
Study Group trial. J Clin Oncol 1991;9:313-319•
27. Rusch V, Niedzwiecki D. Tao Y, Menendez-Botet C,
Kelsen D, et al. Intrapleural cisplatin and mitomycin for
malignant mesothelioma following pleurectomy: pharmacokinetic
studies. J Clin Oncol 1992;10:1001-1006•
28. Rusch V. A phase II trial of intrapleural and systemica
chemotherapy after pleurectomy/decortication
for malignant pleural mesothelioma (MPM). Proceedings
of the Annual Meeting of the American Society
of Clinical Oncology 1992; 11: 1211•
29. Figlin R, Mendoza E, Piantadosi S, Rusch V. Intrapleural
chemotherapy without pleurodesis for malignant pleural
effusions: LCSG tiral 861. Chest 1994; 106: 363s-6s•
30. Markman M, Cleary S, Pfeifle C, Howell C, Cisplatin
administered by the intracavitary route as treatment for
malignant mesothelioma. Cancer 1986; 58: 18-21•
31. Ratto G, Civalleri D, Esposito M, Spessa E, Alloisio
A, De Cian F, et al. Pleural space perfusion with
cisplatin in the multimodality treatment of malignant
mesothelioma: a feasibility and pharmacokinetic study.
J Thorac Cardiovasc Surg 1999;117:759-765•
32. Rice T, Adelstein D, Kirby T, Saltarelly M, Murthy S, Van
Kirk M, et al. Aggressive multimodality therapy for malignant
pleural mesothelioma. Ann Thorac Surg 1994; 58: 24-29•
33. Xia H, Karasawa K, Hanyu N, Chang T, Okamoto
M, Kiguchi Y, Kawakami M, Itazawa T. Hyperthermia
combined with intrathoracic chemotherapy and radiotherapy
for malignant pleural mesothelioma. Int J
Hyperthermia, 2006; 22: 613-621•
34. Van Ruth S, Baas P, Haas R, Rutgers E, Verwaal V,
Zoetmulder F. Cytoreductive surgery combined with
intraoperative hyperthermic intrathoracic chemotherapy
for stage I malignant pleural mesothelioma. Ann
Surg Oncol 2003;10:176-182•
35. Chang M. Sugarbaker D. Innovative therapies:
intraoperative intracavitary chemotherapy. Thorac
Surg Clin 2004;14:549-556•
147