Ablación por radiofrecuencia de arteria renal en la - CACI

Nuevas modalidades terapéuticas
en el tratamiento de la Hipertensión Arterial
Denervación Simpática Renal
XXX Congreso Nacional de Cardiología - SALTA
III Simposio CACI @ FAC
Dr.Alberto H. Sampaolesi
Sanatorio Aconcagua - Clínica Universitaria Reina Fabiola
Clínica Carrá . San Francisco
Córdoba - Argentina

Importancia de la Hipertensión Arterial
La causa mayor de mortalidad en el mundo
Aumenta el riesgo de Stroke, Insuf. Cardíaca-Renal y MS
El aumento de 20 /10 mmHg duplica la † en 10 años
La ↓ de 5 mmHg disminuye 7 % la † y un 14 % el Stroke
Alta prevalencia : 1 de cada 3 adultos
1 Billon de personas en el mundo y 1.6 en el 2025 !
35
Tratados y
no controlados
35
30
No tratados
Tratados y controlados
Chobanian et al. Hypertension. 2003;42(6):1206–1252.

Clasificación de la Hipertensión Arterial
CATEGORIA PAS PAD
• Normal < 120 < 80
• Pre-Hipertensión 120-139 80-89
• Hipertensión-estadio 1 145-159 90-99
• Hipertensión-estadio 2 ≥ 160 ≥ 100
JNC , JAMA 2003. 289.2560

Cual es la población, quienes podrían ser elegibles?
8 - 15 % de los pacientes hipertensos
Hipertensión Arterial Resistente
* TA > 160/90 mmHg (150 mmHg en diabéticos)
* ≥ 3 drogas, una de las cuales debe ser un diurético
- Debe incluir régimen higiénico-dietético
* Aquellos pacientes que tienen control de la TA, pero
necesitan ≥ 4 drogas antihipertensivas
* Intolerancia a las drogas hipotensoras
Excluidos: - causas secundarias de HTA
- pseudo resistencia
1 Calhoun DA, et al. Circulation. 2008;117(25):e510-e526.
2 Mancia G, et al. Eur Heart J. 2007 Jun;28(12):1462-1536.
3 Persell S, Hypertension 2011;57;1076-1080.

Predictores de HTA resistente
• Edad avanzada
• Alta ingesta de Sodio
• Obesidad
• Insuficiencia renal
• Apnea del sueño
• Diabetes
• HVI

Actividad Simpática e HTA
Riñón como receptor de señales simpáticas
Nervios Renales
Eferentes
↑ Renina Activación SRA
↑ Retención de Sodio
↓ Flujo sanguíneo renal
6

Vasoconstricción
Aterosclerosis
Resistencia
a la Insulina
Actividad Nerviosa Simpático Renal
Riñón como receptor y efector del impulso simpático central
Trastornos del
sueño
Nervios
Eferentes
Presion Arterial
+
Incremento de
co-morbilidades
Nervios
Aferentes
↑contractilidad y la FC
Hipertrofia
Arritmia
Consumo de Oxigeno
↑ Renina activacion SRA
↑ Proteinuria
↑ Retencion de Sodio
↓ Flujo Renal
↓Función Renal
Schlaich et al. Hypertension. 2009;54(6):1195-1201.
7

Vasoconstricción
Aterosclerosis
Resistancia
a la Insulina
Actividad Nerviosa Simpático Renal
Riñón como origen y recipiente del impulso simpático central
Trastornos del
sueño
Presion Arterial
+
Disminución de co-morbilidades
Denervación Renal
↑contractilidad y la FC
Hipertrofia
Arritmia Arritmias
↑ Renina activacion SRA
↑ Retencion de Sodio
Flujo Renal
Función Renal
Schlaich et al. Hypertension. 2009;54(6):1195-1201.
8

Evidencia del Principio Fisiológico
Actividad Nerviosa
Simpática Renal
Actividad Simpática
Nerviosa Central
Actividad Nerviosa
Simpática Muscular
(MSNA)
Secreción o derrame
Norepinefrina
9

Reducción de la contribución renal al manejo Simpático Central
MSNA en un paciente con Hipertensión Resistente
Baseline
1 mo
12 mo
* 59 a ♂ con 7 HTN meds
Schlaich et al. NEJM. 2009; 36(9): 932-934.
MSNA
(burst/min)
BP
(mmHg)
56 161/107
41 (-27%) 141/90 (-20/-17)
19 (-66%) 127/81 (-34/-26)
10

Cómo interrumpir esos nervios renales?

Simpatectomía Quirúrgica
La denervación quirúrgica produce mejor sobrevida pero alta morbilidad:
* hipotensión ortostática, disfunción intestinal, eréctil y de la vejiga, etc.-
1266 pts
% Survivals
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Group 4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Time in Years
Group 1
Group 1
Group 2
Group 3
Survival rate of
normal population
Age 43
Group 4
Group 2
Group 3
Surgical
Medical
1. Smithwick, R. JAMA. 1953.

“Denervación simpática renal - un nueva frontera”
Anatomía del Nervio Renal
• Nervios surgen de T10-L2
• Los nervios(adventicia) se ramifican alrededor de la arteria
Lumen
• 70% de los nervios están a 1.5 mm del ostium
• 95% están dentro de los 2.5 mm del lumen
Media
Adventicia
Nervios
renales
13

Anatomia del nervio renal permite el acceso
percutáneo con catéter
Spacing of
e.g. 5 mm.
• Técnica común de acceso a la arteria renal
• Aplicación rotacional de distal a proximal
• 4-6 aplicaciones con 2' minutos de tratamiento /arteria
• Propiedades del RF generador
– Automatizado ( tempertura 40-75º )
– Bajo potencia ( 8 w máxima potencia)
– Algoritmos incorporados de seguridad
14

Estudios pre-clínicos predicen seguridad
• Extensiva investigación en mas de 300 porcinos
• Angiografía y anatomía patológica a 7, 30, 90 y 160 días
• Sin estenosis , disfunción endoletial ni signos de inflamación a 180 d
• Algoritmo del generador de RF minimiza la injuria
EFECTIVIDAD
Renal Tissue
Norepinephrine
(pg/mg)
150
100
0
Untreated
Control
(N=24)
p< 0.0001
300 porcine with angio and pathology at 7,30,60,180 days. Data on file at Medtronic Ardian.
21
Catheter
Denervation
(N=33)
p=1.0
14
Surgical
Denervation
(N=4)

Histologia 6 m Post-Procedimiento
( Modelo Porcino)
• Area de injuria medial
– Hallasgos: engrosamiento intimal mínimo y mínima injuria de la elastica interna
cubriendo areas de fibrosis leve en la media y adventicia
Nervio Vaso no tratado Vaso Denervado
Perineurium : fina capa fibrosa Engrosado (hipercelular)
Rippy MK, et. al. Clin Res Cardiol. 2011;doi:101007s00392-011-0346-8.
Movat’s
Pentachrome
Stain

Que evidencias clínicas tenemos ?

Programa clínico SYMPLICITY sobre el seguimiento
de 5000 patients en multiple indicaciones
SYMPLICITY HTN-3
US Pivotal Trial (US)
Post-Market
Registry
(US)
This report
Global SYMPLICITY
Registry
(Approved Regions)
First-in-Man (AU)
Series of Pilot
Studies
(EU, US & AU)
Symplicity HTN-2
Initial RCT
(EU & AU)
estudios en curso
Expand HTN
Indication
(Approved Regions)
Symplicity HTN-1
Pilot Studies in
New Indications
(Approved Regions)
SYMPLICITY HF

Lancet. 2009;373:1275-1281
Initial Cohort – Reported in the Lancet, 2009:
-First-in-man, non-randomized
-Cohort of 45 patients with resistant HTN (SBP ≥160 mmHg on ≥3 anti-HTN drugs,
including a diuretic; eGFR ≥ 45 mL/min)
- 12-month data
\
Expanded Cohort – This Report (Symplicity HTN-1):
-Expanded cohort of patients (n=153)
-24-month follow-up
Symplicity HTN-1 Investigators. Hypertension. 2011;57:911-917.
Symplicity HTN-1
Hypertension. 2011;57:911-917.
19

Caracteristicas Basales (n=153)
Demographics Age (years) 57 ± 11
Symplicity HTN-1 Investigators. Hypertension. 2011;57:911-917.
Gender (% female) 39%
Co-morbidities Diabetes Mellitus II (%) 31%
eGFR (mL/min/1.73m 2 ) 83 ± 20
Blood Pressure Baseline BP (mmHg) 176/98 ± 17/15
Number of anti-HTN meds (mean) 5.1 ± 1.4
Diuretic (%) 95%
Aldosterone blocker(%) 22%
ACE/ARB (%) 91%
Beta-blocker (%) 82%
Calcium channel blocker (%) 75%
Centrally acting sympatholytic (%) 33%
20

Significativa y Sostenida Reducción de la Presión
Arterial a 3 años
Change in Blood Pressure (mmHg)
10
0
-10
-20
-30
-40
-22 -10 -26 -13 -33 -15 -33 -19
6M
(n=144)
Systolic Diastolic
1Y
(n=130)
2Y
(n=59)
3Y
(n=24)
p

Symplicity HTN-2
• Purpose: To demonstrate the effectiveness of catheter-based renal
denervation for reducing blood pressure in patients with uncontrolled
hypertension in a prospective, randomized, controlled, clinical trial
• Patients: 106 patients randomized 1:1 to treatment with renal denervation
vs. control
• Clinical Sites: 24 centers in Europe, Australia, & New Zealand (67% were
designated hypertension centers of excellence)
Symplicity HTN-2 Investigators. Lancet. 2010;376:1903-1909.
Lancet. 2010;376:1903-1909.

Inclusion Criteria:
Symplicity HTN-2 Trial
– Office SBP ≥ 160 mmHg (≥ 150 mmHg with type II diabetes mellitus)
– Stable drug regimen of 3+ more anti-HTN medications
– Age 18-85 years
Exclusion Criteria:
– Hemodynamically or anatomically significant renal artery abnormalities or prior renal
artery intervention
– eGFR < 45 mL/min/1.73m 2 (MDRD formula)
– Type 1 diabetes mellitus
– Contraindication to MRI
– Stenotic valvular heart disease for which reduction of BP would be hazardous
– MI, unstable angina, or CVA in the prior 6 months
Symplicity HTN-2 Investigators. Lancet. 2010;376:1903-1909.

Screening
Allocation
Follow-up
Selección, Randomización y Análisis
Allocated to RDN
(n=52)
(n = 3)
Reasons:
Withdrew consent (n=1)
Missed visit (n=2)
Assessed for Eligibility (n=190)
Randomized (n=106)
Excluded Prior to Randomization (n=84)
BP

Baseline Systolic BP (mmHg)
Caracteristicas Basales
RDN
(n=52)
Control
(n=54)
p-value
178 18 178 16 0.97
Baseline Diastolic BP (mmHg) 97 16 98 17
Type 2 diabetes 40% 28% 0.22
eGFR (MDRD, ml/min/1.73m 2 ) 77 19 86 20 0.013
eGFR 45-60 (% patients) 21% 11% 0.19
0.80
Symplicity HTN-2 Investigators. Lancet. 2010;376:1903-1909.

Drogas hipotensoras
RDN
(n=52)
Control
(n=54)
p-value
Number Anti - HTN medications
5.2 1.5 5.3 1.8 0.75
% patients on HTN meds >5 years 71% 78% 0.51
% percent patients on ≥5 medications 67% 57% 0.32
ACEi/ARB 96% 94% >0.99
Direct renin inhibitor 15% 19% 0.80
Beta-adrenergic blocker 83% 69% 0.12
Calcium channel blocker 79% 83% 0.62
Diuretic 89% 91% 0.76
Symplicity HTN-2 Investigators. Lancet. 2010;376:1903-1909.

RDN
∆ from
Baseline
(mmHg)
Control
∆ from
Baseline
(mmHg)
0
-10
-20
-30
-40
-50
20
10
0
-10
-20
-30
Evolución Temporal de la PA
0
1M 3M 6M
-20
0
-7 -8
Systolic
Diastolic
Systolic
Diastolic
Symplicity HTN-2 Investigators. Lancet. 2010;376:1903-1909.
-4
-2
-24
1
0
-32
-12
p

∆ Basal
A 12 meses
(mmHg)
Puntos Finales Primarios
Reducciones sostenidas a 12 meses
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
Symplicity HTN-2 Investigatores ACC 2012
-28
-10
p

Cambios en la medicación
RDN
(n=49)
Control
(n=51)
P-value
# Med Dose Decrease 10 (20%) 3 (6%) 0.04
# Med Dose Increase (%) 4 (8%) 6 (12%) 0.74
Symplicity HTN-2 Investigators. Lancet. 2010;376:1903-1909.
29

90%
39%
51%
10%
RDN
Baseline
Cambios de la Presión Arterial Sistólica
6%
12%
43%
39%
RDN
6 Months
18 %
35%
61%
4%
45%
97% 76%
Control
Baseline
31%
18%
6%
Control
6 Months
≥ 180 mmHg
160-179 mmHg
140-159 mmHg
< 140 mmHg
Symplicity HTN-2 Investigators. Lancet. 2010;376:1903-1909.
30

Δ Renal
Function
(baseline - 6M)
eGFR (MDRD)
(mL/min/1.73m 2 )
Serum Creatinine
(mg/dL)
Cystatin-C
(mg/L)
Función Renal
RDN
Mean SD
(n)
0 11
(49)
0.0 0.2
(49)
0.1 0.2
(37)
Symplicity HTN-2 Investigators. Lancet. 2010;376:1903-1909.
Control
Mean SD
(n)
1 12
(51)
0.0 0.1
(51)
0.0 0.1
(40)
Difference
(95% CI)
-1
(-5, 4)
0.0
(-0.1, 0.1)
0.0
(-0.0, 0.1)
p-value
0.76
0.66
0.31
31

Respondedores en el tiempo
Definidos como una reducción de la PA consultorio ≥ 10 mmHg
(n=143) (n=148) (n=144) (n=130) (n=107) (n=59) (n=24) (n=24)
Expanded results presented at the American College of Cardiology Annual Meeting 2012 (Krum, H.)

Estudios randomizados en la HTA
resistente y reducción de la PAS

Seguridad del procedimiento
• No existen diferencias de grupos (edad, sexo,diabetes)
• Sin eventos adversos serios relacionados al dispositivo o
técnica
• Imagenes renales (CTA/MRA/Duplex) a 6 meses (n=81)
* Sin anormalidades vasculares en los sitios tratados
* 1 RM indicó progresion de una estenosis previa
Symplicity HTN-2 Investigators. Lancet. 2010;376:1903-1909.
34

• Study Design
SYMPLICITY HTN-3
– Multi-center, prospective, blinded, randomized controlled trial
• Study Objective
– To demonstrate that catheter-based renal denervation is a safe and effective
treatment for uncontrolled hypertension
• Study Population
– Uncontrolled hypertension population
• SBP ≥160 mmHg despite maximally tolerated doses of ≥3 antihypertensive
medication classes
• Without significant renal impairment (eGFR > 45mL/min)
– 530 randomized subjects at 60 sites
• Randomization (2:1)
• All patients maintained on baseline meds for 6 months
?

Otros técnicas y dispositivos en desarrollo
• Radiofrecuencia
• Calor
• Frio
• Radiación
• Ultrasonido
• Drogas
Oneshot TM
Covidien

Denervación Renal en la HTA
• Que debe saber el paciente
* anestesia local
* no hay un implante permanente
* seguro
* la evidencia del resultado es a largo plazo
* DR no es una cura de la HTA resistente
• Que debe conocer el médico referente
* Respuesta positiva es la disminución de 10 mmHg
* Esto significa 30% de reducción de Stroke
* No debe reducir drogas excepto por indicación clínica
* ~10% no respondedores

Denervación Simpática Renal
Limitaciones de la Técnica
• Aorta hostil - angulaciones del tronco
• Arteria renal corta - Calibre < 4.0 mm
• Aterosclerosis o Fibrodisplasias
• Reducción del Filtrado Glomerular ?
• Costos ?

Denervación Simpática Renal
Interrogantes a responder
• Cual es la efectividad a largo plazo ?
• Puede haber regeneración y recurrencia ?
• No existirán alteraciones vasculares a largo plazo?
• Como explicar los no respondedores ?
• Su efectividad podría ampliar su aplicación ?
Potenciales candidatos: * Intolerantes a la medicación
futuro
* Multiples drogas ( 3 o 4 con TA controlada )
* HT menos severos , tempranos ?

Conclusiones
* Esta terapéutica efectiva, segura, simple puede cambiar la historia natural de los
pacientes con Hipertensión Arterial Resistente, y en un futuro ser beneficiosa en la
mayoria de hipertensos esenciales ?
* Pacientes con enfermedades concomitantes de origen simpático podrían ser
beneficiados para un mejor control clínico
* Es aconsejable y necesario la formación de un equipo de trabajo
* Necesitamos mayor soporte científico en estudios randomizados de mayor
envergadura, y evidencias en el mundo real
( Estudio Randomizado y Multicéntrico Argentino - DRenAr ? )