ANTIOXIDANTES Y DIABETES MELLITUS

ANTIOXIDANTES Y
DIABETES MELLITUS
Freddy R. Valdivia Fernández-Dávila
Profesor Principal de Medicina UNMSM
Hospital Nacional “Guillermo Almenara Irigoyen”

La teoría de los radicales libres
• Ante la presencia de oxígeno se generan reacciones de oxidación,
que a su vez crean los llamados radicales libres, agentes oxidantes.
La acumulación de radicales libres en nuestro cuerpo produce
alteraciones de la función celular.
• Para paliar estos efectos, las células disponen de sistemas
enzimáticos que actúan como defensas antioxidantes. Al envejecer,
estas disminuyen y los radicales libres superan la capacidad de
nuestro cuerpo para frenar sus efectos, lo que se traduce en más
casos de diabetes, alteraciones cardiovasculares, cáncer, etc, hay
que considerar otros factores como tabaco, alcohol, infecciones,
enfermedades, estrés, exposición a rayos solares sin protección,
dietas desequilibradas, contaminación ambiental, etc.

FUENTES DE RADICALES LIBRES
Mitocondria (fuente principal)
Retículo endoplásmico
Peroxisomas
Leucocitos
Enzima xantina oxidasa

(Reducido)
(Oxidado)

Condiciones
fisiológicas
Controlados por los
`mecanismos defensivos
de las células
- Metales pesados
- Humo de tabaco
Radicales libres Situaciones
patológicas
Drogas
-R.ultravioletas
- Hiperoxia
Estrés oxidativo
Su producción se
incrementa
sustancialmente
-Dieta hipercalórica,
insuf. en antioxidant.
- Diabetes Mellitus
-Ejercicio extenuante

Posibles condiciones que pueden originar estrés
oxidativo en diabetes mellitus
Orígenes de estrés oxidativo vascular:
• Hiperglicemia aguda y crónica; anormalidades de
Lipoproteínas; Hipertensión; Estrés Oxidativo; Inflamación y
acúmulo de AGEs; Glicación; Glucooxidación; Lipooxidación;
Iones metales extracelulares; Superóxido; NADPH/NADH
oxidasa; NO sintasa; Ciclooxigenasa; Lipooxigenasa;
Mieloperoxidasa; monooxigenasas P450; Enzimas de
fosforilación oxidativa mitocondrial.
Incrementada generación de ROS
• Autooxidación de carbohidratos, ácidos grasos, triglicéridos,
fosfolípidos y ésteres de colesterol; hiperglicemia aguda y
crónica; Glicación, glicación avanzada y glicooxidación
J Diabetes Metab 2010,1:111

Posibles condiciones que pueden originar
estrés oxidativo en diabetes mellitus
Alteraciones en vías enzimátias
• Incrementada actividad de la vía de los polioles; Disminuida
actividad de la vía glioxalasa; Alteración en el metabolismo
oxidativo mitocondrial; Metabolismo alterado de
prostaglandina y leucotrienos
Otros mecanismos
Injuria Isquemia-reperfusión, hipoxia y pseudohipoxia

Relación hipotética entre estrés oxidativa, disfunción
endotelial y resistencia a la insulina en diabetes tipo 2
Cardiovascular Research 47 (2000) 457 –464

Rol de la disfunción endotelial en el desarrollo de
resistencia a la insulina, macroangiopatía y diabetes tipo 2
Cardiovascular Research 47 (2000) 457 –464

Mecanismos de estrés oxidativo

Generación de especies reactivas en diabetes
Cardiovascular Diabetology 2005, 4:5

Hiperglicemia y estrés oxidativo
• La hiperglicemia induce sobreproducción de superóxido en la mitocondria
y sobreproducción de óxido nítrico a través de óxido nítrico sintasa
inducible (iNOS) y óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). Protein Cinasa C
(PKC) y NF-B son también activados y favorecen la sobreexpresión de la
enzima NAD(P)H.
• NAD(P)H genera una gran cantidad de superóxido. Sobreproducción de
Superóxido, y óxido nítrico, favorece la formación del potente oxidante
peroxinitrito, el cual daña el DNA.
• El daño del DNA es un estímulo obligatorio para la activación de la enzima
nuclear poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP). Activación de PARP a su vez
reduce la actividad de gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH).
Este proceso resulta en disfunción endotelial, el cual contribuye al
desarrollo de complicaciones diabéticas.

Alteraciones metabólicas mediadas por estrés oxidativo en retinopatía
diabética

¿ Qué es un antioxidante ?
Toda sustancia que hallándose presente a bajas
concentraciones respecto a las de un sustrato
oxidable (biomoléculas), retarda o previene la
oxidación de dicho sustrato.
Halliwell

ESTRES OXIDATIVO EN DIABETES TIPO 2
• El estrés oxidativo inducido por la hiperglicemia origina
inflamación sistémica, promueve disfunción endotelial, daña
la secreción de insulina por células beta pancreáticas.
• Un incremento en la producción de superóxido a nivel
mitocondrial, explica la activación de las vías comprometidas
en el desarrollo de las complicaciones diabéticas.
• Los Radicales libres son especies químicas muy reactivas y
pueden causar daño oxidativo por atacar a las
macromoléculas como los lípidos, carbohidratos, proteínas y
ácidos nucleicos.

BIOMARCADORES DE ESTRES OXIDATIVO:
ESTUDIOS EN DIABETES IN VIVO
Peroxidación Lipídica:
• Hidroperóxidos tienen efectos tóxicos en las células directamente y a
través de degradación a radicales hidroxil altamente tóxicos. Pueden
tambien reaccionar con metales de transición como hierro o cobre para
formar aldehidos estables tal como malondialdehidos que dañan la
membrana celular. Radicales peroxil pueden remover hidrógeno de
lípidos, produciendo hidroperóxidos que propagan mas los radicales
libres.
Niveles de Glutation
• Glutation reducido es un mayor tampón redox intracelular. Glutation
funciona como un scavenger directo de radicales libres, como un cosustrato
para actividad de glutation peroxidasa y como un cofactor para
muchas enzimas.

BIOMARCADORES DE ESTRES OXIDATIVO:
ESTUDIOS EN DIABETES IN VIVO
Glutation Peroxidasa y Glutation Reductasa
• Glutation peroxidasa y reductasa son dos enzimas encontradas en el
citoplasma, mitocondria y núcleo. Glutation peroxidasa metaboliza
peróxido de hidrógeno a agua.
Catalasa
• Localizado en peroxisomas, descompone peróxido de hidrógeno en agua y
oxígeno
Superóxido Dismutasa (SOD)
• SOD convierte los radicales anion superóxido producidos en el cuerpo a
peróxido de hidrógeno por lo cual reduce la probablidad del anion
superóxido a interactuar con óxido nítrico a formar peroxinitrito reactivo.

BIOMARCADORES DE ESTRES OXIDATIVO:
Vitaminas
ESTUDIOS EN DIABETES IN VIVO
• Vitaminas A, C y E detoxifican los radicales libres directamente. Vitamin E,
reaccciona directamente con radicales peroxil y superóxido y oxígeno y
proteje a las membranas de peroxidación lipídica.
Concentración de Nitrito:
• Oxido nítrico sintasa oxida arginina a citrulina en la presencia de
biopterina, NADPH y oxígeno. Stress oxidativo incrementado y activación
del factor de transcripción NF-B han sido ligados al desarrollo de
complicaciones diabéticas. NF-B aumenta la producción de óxido nítrico el
cual puede reaccionar con el radical superóxido para formar radicales
reactivos peroxinitrito.

BIOMARCADORES DE ESTRES OXIDATIVO:
ESTUDIOS EN DIABETES IN VIVO
Proteínas Glicosiladas No enzimáticas e Hiperglicemia:
• Hiperglicemia resulta en un incremento en la producción de radicales
libres por un mecanismo que compromete la oxidación de la glucosa
seguido por glicación de proteínas y degeneración oxidativa. Glicación
(glicosilación no enzimática) involucra la condensación de glucosa con el
grupo ε-amino de lisina. La primera reacción es la formación de una base
de Schiff inestable, y es reversible. Reordenamiento de la base de Schiff
hacia un producto de Amadori es también reversible. Estos productos de
Amadori van a múltiples reacciones de dehidración y reacomodos a
formar AGEs que son irreversibles. AGEs estan comprometidos en la
matriz extracelular expandida, hipertrofia celular, hiperplasia y
complicaciones vasculares.

ESTRES OXIDATIVO EN DIABETES TIPO 2
• El cuerpo humano contiene un complejo sistema antioxidante
para neutralizar los radicales libres que son contínuamente
generados durante los procesos metabólicos celulares
normales. Este balance finamente regulado puede ser
alterado en situaciones cuando cantidades incrementadas de
especies reactivas son generados en forma aguda o crónica
como un resultado de patologías tales como diabetes tipo 2.
• Un daño en el equilibrio oxidante/antioxidante crea una
condición conocida como estrés oxidativo.
• El estrés oxidativo es un componente de los mecanismos de
daño de tejido celular y molecular en un amplio espectro de
enfermedades.

Características generales del daño tisular
inducido por la hiperglicemia
Circulation Research October 29, 2010

ESTRES OXIDATIVO EN DIABETES TIPO 2
La Hiperglicemia causa daño tisular a través de 5
mecanismos mayores:
• Aumento en la vía de los polioles
• Incremento de la formación intracelular de
productos finales de glicación avanzada (AGE’s)
• Incremento en la expresión del receptor para AGEs y
sus ligandos activadores
• Activación de isoformas de Proteín cinasa C
• Sobreactividad de la vía de hexosamina

Hiperglicemia incrementa el flujo a
través de la vía de polioles
Circulation Research October 29, 2010

Incrementada producción de precursores AGE y
sus consecuencias patológicas
Nature 414:813–820, 2001

Copyright © American Heart Association
RAGE en diabetes
Yan S F et al. Circulation Research 2010;106:842-853

• AGE’s pueden causar daño a través de la formación de enlaces
cruzados anormales en el colágeno, contribuyendo a la rigidez
vascular. La modificación de lipoproteínas, como resultado de
la glicación, puede contribuir a la formación de células
espumosas
• El nivel sérico de AGE’s está aumentado en DM2 con
enfermedad de arterias coronarias. Hiperglicemia induce la
sobreproducción de radicales libres de oxígeno e incrementa
la oxidación proteica y la peroxidación de lípidos.

Copyright © American Heart Association
Activación y síntesis de isoformas de PKC
Geraldes P , King G L Circulation Research 2010;106:1319-1331

Consecuencias de activación de PKC inducida
por hiperglicemia
Circulation Research October 29, 2010

Vía de hexosamina
Nature 414:813–820, 2001

Vía de hexosamina

Producción inducida por hiperglicemia de superóxido
por la cadena de trasnporte de electrones
mitocondrial
Circulation Research October 29, 2010

Producción inducida por hiperglicemia de superóxido
por la cadena de trasnporte de electrones
mitocondrial
Circulation Research October 29, 2010

Interrelación entre vía del poliol, glicólisis, generación de precursores
AGE y generación de diacilglicerol (activador de PKC)
Ramasamy R , Goldberg I J Circulation Research 2010;106:1449-1458

Sobreprodución mitocondrial de superóxido activa las 4
vías mayores de daño hiperglicémico por inhibir GAPDH
Nature 414:813–820, 2001

El mecanismo unificador de daño celular
inducido por hiperglicemia
Circulation Research October 29, 2010

Insulino resistencia y AGL en enfermedad
macrovascular
Circulation Research October 29, 2010

ESTRES OXIDATIVO EN DIABETES TIPO 2
• Todos estos mecanismos moleculares reflejan un sólo proceso inducido
por hiperglicemia: la sobreproducción de superóxido por la cadena de
transporte de electrones mitocondrial. Así, la hiperglicemia y el estrés
oxidativo incrementado llevan a daño tisular a través de vías comunes.
• En DM2 el estrés oxidativo juega un rol clave en la patogénesis de las
complicaciones vasculares, y un paso temprano es considerado el
desarrollo de disfunción endotelial. Y el rol clave es la producción de
superóxido en las células endoteliales durante la hiperglicemia en la
patogénesis de las complicaciones diabéticas.
• El estrés oxidativo por un mecanismo único de producción de superóxido,
es el factor patogénico común llevando a insulino resistencia, disfunción de
células beta, ITG y a DM2.

ANTIOXIDANTES NO ENZIMATICOS
• Antioxidantes no enzimáticos incluya e vitaminas A, C y E; glutation; ácido
a-lipoico; carotenoides; elementos traza como zinc y selenio; coenzima
Q10 (CoQ10); y cofactores como ácido fólico, acido úrico, albúmina y
vitaminas B1, B2, B6 y B12.
• Glutation (GSH) actúa como un scavenger directo así como un co-sustrato
para peroxidasa GSH. Es el mayor sistema tampón intracelular redox.
Vitamina E previene la peroxidación de lípidos, a-tocoferol es la forma
más activa, radicales hidroxil reaccionan con tocoferol. CoQ10 es
sintetizado por el organismo, actúa como un transportador de electrones
en el Complejo II del sistema mitocondrial, este es el sitio de generación
de superóxido en hiperglicemia. Vitamina C incrementa la producción de
óxido nítrico en células endoteliales.

En conclusión: el tratamiento con antioxidantes puede ejercer efectos
beneficiosos en diabetes, con preservación de la función de células
beta in vivo. Este hallazgo sugiere una potencial ayuda de los
antioxidantes
Se usó ratones diabéticos C57BL/KsJ-d b/d b , en quienes se usó
tratamiento antioxidante (N- acetil-L-cisteina, vitaminas C mas E o
ambos) iniciado a las 6 semanas de edad; sus efectos evaluado a 10 y
16 semanas de edad.
DIABETES, VOL. 48, DECEMBER 1999

EL POTENCIAL DE TERAPIA ANTIOXIDANTE
• Antioxidantes tales como vitamina C, vitamina E y bcaroteno
fueron asumidos a ser los suplementos ideales
para revertir el stress oxidativo y sus consecuencias
• Estudio HOPE: 2000 – Vitamina E vs placebo
• Estudio SPACE: 2000 – Vitamina E
• Estudio STENO-2: 2003 – Vitamina C, E, Ac. Fólico,
picolinato de cromio
• Estudio PPP: 2003 – Vitamina E
• Estudio SECURE: 2001 – Vitamina E

Conclusiones: Ni los suplementos de α-tocoferol ni de β- caroteno
previenen la diabetes tipo 2 en varones fumadores. Niveles séricos de
α-tocoferol y β-caroteno no fueron asociados con el riesgo de diabetes
tipo 2.

Effects of vitamins C and E and b-carotene on the risk of
type 2 diabetes in women at high risk of cardiovascular
disease: a randomized controlled trial
Am J Clin Nutr 2009;90:429–37.
• Conclusiones: Los datos del estudio no mostraron efectos
significativos de vitamina C, vitamina E y b-caroteno en el
riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en mujeres en alto riesgo
de ECV en un estudio randomizado, doble ciego, controlado
con placebo con una duración de 9.4 años.
• Aunque estudios adicionales son necesarios, nuestros
hallazgos NO recomiendan suplementos antioxidantes para la
prevención primaria de diabetes tipo 2.

Terapia Antioxidante
• Aunque inicialmente hubo mucho entusiasmo con la terapia
for antioxidante en diabetes, especialmente en la forma de
suplementos vitaminícos, las pruebas clínicas no han
mostrado disminuir el riesgo cardiovascular. Más aún algunos
estudios han sugerido efectos detrimentes de las vitaminas,
especialmente vitamina E. Suplementos de Vitamina E y C no
pueden ser actualmente recomendado. Lo mismo es para
otros antioxidantes tales como tetrahidrobiopterina y
benfotiamina, ya que no hay grandes pruebas clínicas
• Una dieta rica en antioxidantes, especialmente la dieta
Mediterránea, puede producir reducción del riesgo
cardiovascular y puede ser de beneficio en sujetos con el
sindrome metabólico y/o diabetes.

• Curr Diabetes Rev. 2011 Mar;7(2):106-25.
• Antioxidants in the treatment of diabetes.
• Golbidi S, Ebadi SA, Laher I..
• Abstract
• Diabetes is a chronic metabolic disorder that continues to present as a major
health problem worldwide. It is characterized by absolute or relative deficiencies
in insulin secretion and/or insulin action and is associated with chronic
hyperglycemia and disturbances of carbohydrate, lipid, and protein metabolism.
Many studies suggest a central role for oxidative stress in the pathogenesis of this
multi-faceted metabolic disorder. This has prompted investigations in the use of
antioxidants as a complementary therapeutic approach. In this review we briefly
summarize oxidative mechanisms implicated in diabetic complications and then
focus on the findings resulting from human clinical trials where antioxidants were
studied as an adjuvant to standard diabetes treatment during the last ten years. A
literature search using PubMed (last ten years) was performed using the
following terms: vitamin E, vitamin C, coenzyme Q10, alpha lipoic acid, Lcarnitine,
ruboxistaurin or LY 333531 and diabetes. This search was limited to
human clinical trials. We concluded there is not any established benefit for
antioxidants use in the management of diabetic complications. Therefore, routine
vitamin or mineral supplementation is not generally recommended

Activadores de
transketolasa
Aproximación Terapeútica
Nature 414:813–820, 2001

Activadores de
transketolasa
Aproximación Terapeútica
Inhibidores PARP
Nature 414:813–820, 2001

Activadores de
transketolasa
Inhibidores PARP
Aproximación Terapeútica
MIMETICOS
SOD/CATALASA
eNOS
Prostaciclina sintasa
ENFERMEDAD
MACROVASCULAR
Nature 414:813–820, 2001

"Los genes puede que carguen la
pistola, pero es la conducta
humana la que aprieta el gatillo"
Frank Vinicor, Director de la División de Traducción de la
Diabetes, Centres for Disease Control (EEUU)

Gracias por su atención