disgenesia gonadal mixta con fórmula cromosómica 45,x/46,x

Presentación de casos
231
Rev Cubana Endocrinol 2002;13(3):231-7
Hospital Pediátrico Docente “William Soler”
Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras”
DISGENESIA GONADAL MIXTA CON FÓRMULA CROMOSÓMICA
45,X/46,X, (MAR). PRESENTACIÓN DE UNA PACIENTE
Dr. Pedro González Fernández, 1 Lic. Marlene Quesada Dorta, 2 Dra. Raquel Cabrera
Panizo 3 y Lic. Daysi Bello Álvarez 4
RESUMEN
Se presentó una paciente con estigmas turnerianos y cariotipo 45,X/46,XX con
diagnóstico inicial de síndrome de Turner a la que se le realizó clitoridectomía por
hipertrofia del clítoris a los 8 meses de edad. Se reevaluó a los 6 años de edad y se le
realizó cariotipo con técnicas de bandas G (GTG) con fórmula cromosómica de
45,X/46,X, (cromosoma marcador -mar); dicho marcador dio la impresión de una
deleción del cromosoma X desde Xq13 ®Xq ter y Xp22 ®Xp ter. Se completó dicho
estudio con técnica molecular de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y se
identificó el gen SRY en el cromosoma marcador. Se realizó intervención quirúrgica
por mínimo acceso y se comprobó ausencia de útero así como trompa en el lado
derecho con ausencia de gónada y en el lado opuesto, testículo rudimentario; se
planteó el diagnóstico de disgenesia gonadal mixta.
DeCS: DISGENECIA GONADAL MIXTA; SINDROME DE TURNER;
SEUDOHERMAFRODITISMO; MASCULINO; FEMENINO.
El desarrollo sexual se inicia en el
momento de la concepción al establecerse el
sexo cromosómico. A la quinta semana de
vida intrauterina comienza la formación de la
gónada bipotencial la que, en dependencia
del sexo cromosómico, dará lugar a una
gónada masculina o femenina. Cualquier
causa que interfiera en estos procesos en las
primeras semanas de vida fetal dará lugar a
los trastornos de la diferenciación sexual. 1
1 Especialista de II Grado en Endocrinología. Profesor Asistente. Hospital Pediátrico Docente
“William Soler”
2 Licenciada en Biología. Profesora Asistente. Investigadora Agregada. Laboratorio de Genética
y Biología Molecular. Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras.”
3 Especialista de I Grado en Pediatría. Servicio de Endocrinología del Hospital Pediátrico
Docente “William Soler”
4 Licenciada en Biología. Laboratorio de Genética y Biología Molecular. Hospital
Clinicoquirúrgico“Hermanos Ameijeiras”.

Aunque la atención de estos pacientes
es difícil y requiere casi siempre de medios
y técnicas complejas, los hallazgos al realizar
el examen físico siguen ocupando un
importante lugar en el correcto análisis
diagnóstico.
El diagnóstico temprano y correcto es
importante no sólo por las implicaciones
familiares, cosméticas y sociales sino
porque en algunas entidades como la
disgenesia gonadal mixta (DGM) la gónada
disgenética pudiera tener una alta
potencialidad de malignización que, de no
tomarse la conducta adecuada, originaría
consecuencias fatales. 2
Tomando en consideración todo lo
anterior así como la infrecuencia de la
fórmula cromosómica, presentamos el caso
de una paciente con estigmas turnerianos
y cariotipo 45,X/46,X, (mar) en quien los
hallazgos al realizar el examen físico así como
la técnica molecular para identificar material
cromosómico del Y fueron decisivos para
el diagnóstico de DGM.
PRESENTACIÓN
DE LA PACIENTE
Paciente con fenotipo femenino,
procedente de Villa Clara, con antecedentes
de parto normal, peso de 6 lib y la talla fue de
48 cm al nacer, al efectuar el examen físico se
observa cuello corto, ancho y discretamente
alado; tórax en escudo con teletelia e
hipertrofia del clítoris. Se realizó cromatina oral
0 % y cariotipo 45,X/46,XX y se plantea
diagnóstico de síndrome de Turner (ST), se le
practicó clitoridectomía a los 8 meses de edad.
A los 6 años de edad acude al Servicio
de Endocrinología de este hospital para
continuar seguimiento e iniciar tratamiento
hormonal. En ese momento se encuentra al
examen físico: cuello corto, ancho y
discretamente alado; tórax en escudo con
teletelia y pezones invertidos; ligera
232
rizomelia, así como baja talla (106 cm) y
coeficiente intelectual de 113 (figs. 1 y 2).
FIG.1. Vista de perfil de la paciente.
FIG.2. Vista de espalda de la paciente.

FIG.3. Se observa la línea celular con fórmula cromosómica 45, X. El cromosoma se señala con una flecha.
Dados los antecedentes en la anamnesis
y el examen físico se decide realizar
nuevamente cromatina sexual en mucosa oral
cuyo resultado es de 0 %, así como cariotipo
con técnicas de bandas G (GTG) que arroja
una fórmula cromosómica de 45,X/46,X,
233
(mar)? en 40 metafases analizadas, dicho
marcador da la impresión de una deleción del
cromosoma X desde Xq13®Xq ter y
Xp22®Xp ter (p: brazo corto. q : brazo largo.
ter: Terminal. International System
Chromosome Nomenclature) (figs. 3 y 4).

FIG. 4. Se observa la línea celular con fórmula cromosómica 46,X, (mar). El cromosoma mar se señala con una flecha.
Se decide completar dicho estudio con
la técnica molecular de reacción en cadena
de la polimerasa (PCR), se identifica el gen
SRY en el cromosoma marcador. Se plantea
diagnóstico de disgenesia gonadal mixta,
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se realiza intervención quirúrgica por
mínimo acceso y se comprueba la ausencia
de útero, presencia de trompa en el lado
derecho con ausencia de gónada, y en el
lado contralateral, testículo rudimentario.

DISCUSIÓN
Los trastornos de la diferenciación
sexual constituyen un grupo complejo de
entidades y síndromes. Una clasificación
muy socorrida es la de agrupar a estos
pacientes en pseudohermafroditismo
masculino (PM), pseudohermafroditismo
femenino (PF) y hermafroditismo verdadero
(HV) según la presencia de una gónada
masculina, femenina o la presencia de ambas
estructuras (ovotestes), respectivamente. 1
La DGM es la forma más frecuente de
PM y se caracteriza por un testículo
disgenético unilateral y una gónada
contralateral en cordón o bandeleta (streak
gonad) así como defectos en la virilización
y persistencia de los conductos müllerianos.
Aunque en términos rigurosos no debería
ser clasificado como PM, puesto que no
hay testículos normales, su inclusión en este
grupo ayuda a esclarecer el proceso del
desarrollo testicular normal y permite
ubicarnos al analizar el diagnóstico de un
paciente con trastornos de la diferenciación
sexual. 2
Se ha sugerido una relación estrecha
entre DGM y ST porque el cariotipo 45,X/
46,XY que es típico de la DGM, puede
observarse en pacientes con fenotipo ST 3
y los hallazgos fenotípicos del ST pueden
verse en los pacientes con DGM. 4,5
A esta paciente se le diagnosticó inicialmente
un ST, tomando en consideración los
estigmas turnerianos, pero si bien es cierto
que estos hallazgos podrían sugerir ese
diagnóstico, la presencia de virilización en
esta paciente lo descartaría. La ocurrencia
de estigmas turnerianos en pacientes con
anomalías del cromosoma Y está relacionado
con la coexistencia de una línea
celular 45, X. 6
En una serie de 82 pacientes 7 se
presentaba la baja talla como único estigma
turneriano, 13 de ellos tenía un mosaico con
235
una línea celular con un cromosoma Y
isodicéntrico. Sin embargo, Giltay, et al. 8
informaron de un paciente similar en quien
se encontró un gonadoblastoma.
El brazo corto del cromosoma Y contiene
el gen para iniciar la diferenciación testicular
conocida como región determinante del sexo
del cromosoma Y (SRY). Una anomalía en el
brazo corto del cromosoma Y daría lugar a la
presencia de estrías gonadales o disgenesia
testicular; ya que no se produciría el
organizador testicular y los genitales
internos y externos serían ambiguos, pues
las secreciones del factor inhibidor de
Müller y de testosterona estarían alterados
por los testículos anormales, es decir, con
la pérdida del brazo corto del cromosoma Y
no se forman los testículos y por eso se
desarrolla un fenotipo femenino. La pérdida
parcial del cromosoma X en algunas células
(X0/XY) produciría DGM, la que daría lugar
a una de estas variantes: un testículo
inmaduro de un lado y una gónada
rudimentaria del otro; agenesia gonadal
unilateral; gónadas hipoplásicas bilaterales
intraabdominales con elementos rudimentarios
testiculares en una de ellas o
gonadoblastoma unilateral o bilateral. 9
Por la alta posibilidad de malignización
de la gónada disgenética en estas entidades
es que se hace necesario el correcto y
temprano diagnóstico, para evitar la
posibilidad de que se transformen en
gonadoblastoma. 10,11
Lieppe, 12 en 205 pacientes con
diagnóstico de síndrome de Turner
encontró uno solo con fórmula
cromosómica 45,X/46,XX (mar) del
cromosoma Y en el que al extirpársele la
gónada se diagnosticó un gonadoblastoma.
Un paciente con fenotipo turneriano y
fórmula cromosómica similar a la de nuestra
paciente fue informado por Hashimoto y
otros, 5 pero no hayamos referencia de un
caso similar publicado en nuestro país.

Aunque la frecuencia de gonadoblastoma
es baja en pacientes con fenotipo y
cariotipo de ST, se recomienda la búsqueda
de material del cromosoma Y en aquellos
con signos de virilización. 13 Por otra parte,
el gen responsable del gonadoblastoma
(GBY) se localiza cerca del centrómero y no
en la parte distal del brazo corto del
cromosoma Y, donde se halla el gen SRY,
por lo cual Page 14 plantea que en ausencia
de centrómero, la presencia o no del gen
SRY tiene escaso valor como elemento de
riesgo para el gonadoblastoma, por lo que
la técnica molecular de hibridización in situ
fluorescente (FISH) con prueba centromérica
específica sería lo aconsejable para
aseverar el riesgo de gonadoblastoma. En
nuestro medio nosotros no disponemos
de esa técnica por lo que no fue posible
realizarla a esta paciente.
El PM es la indicación más frecuente
para la laparoscopia como procedimiento
terapéutico. Denes, et al. 15 en 29 pacientes
SUMMARY
236
con trastornos de la diferenciación sexual
y edad entre 6 meses y 46 años, hallaron
20 sujetos con PM de los cuales 16 eran DGM.
Como era de esperar en esta paciente,
en el proceder laparoscópico se encontraron
esbozos de estructuras müllerianas como
resultado de la deficiencia de la hormona
inhibidora de las estructuras müllerianas
secretada por las células de Sertoli, así como
ausencia de gónada en el lado derecho y en
el izquierdo, un testículo rudimentario. 2
Nuestra paciente tenía una fórmula
cromosómica infrecuente así como estigmas
turnerianos y signos de virilización. Si bien
es cierto que el diagnóstico de los trastornos
de la diferenciación sexual constituye un
tópico complejo por los distintos aspectos
(cromosómicos y hormonales, entre otros)
involucrados en su patogenia y los
indefectibles y sofisticados medios
diagnósticos, los hallazgos clínicos
continúan ocupando un lugar clave para el
correcto diagnóstico de estos pacientes.
A patient with Turner stigmas and karyotype 45,X/46,XX with initial diagnosis of
Turner’s syndrome is presented. Clitoridectomy was performed due to hypertrophy
of the clitoris when she was 8. She was reevaluated at 6 and karyotype was made by
using G bands techniques (GTG) with chromosomic formula of 45,X/46,X, (marker
chromosome -mar); such marker gave the impression of a deletion of chromosome
X from Xq13 ®Xq ter and Xp22 ®Xp ter. This study was completed with the
molecular technique of polymerase chain reaction (PCR) and the SRY gene was
identified in the marker chromosome. The patient underwent minimum access
surgery and it was proved the absence of uterus and tube on the right side with no
gonad and a rudimentary testis on the opposite side. Mixed gonodal dysgenesis was
diagnosed.
Subject headings: DYSGENESIS, MIXED; TURNER’S SYNDROME
PSEUDOHERMAPHRODITISM; MALE; FEMALE.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Grumbach MM, Conte FA. Disorders of sex differentiation. En: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg
HM, Larsen PR, Ed. Williams Textbook of Endocrinology. 9th ed. Philadelphia: Saunders, 1998.P.
1303-425.

2. Jubiz W. Diferenciación sexual: hermafroditismo. En: Ávila Valdivieso JJ, Ed. Endocrinología Clínica.
México DF: Editorial El Manual Moderno; 1996: 481-502.
3. Yamakita N, Yasuda K, Mori H, Kuriyama M, Kumamoto Y, Miura K. A case of mixed gonadal
dysgenesis (MGD), with a review of MGD patients reported in Japan. Jpn J Med 1989;28:744-52.
4. Kofman S, Pérez-Palacios G, Medina M, Escobar N, García M, Ruz L, et al. Clinical and endocrine
spectrum in patients with the 45,X/46,XY karyotype. Human Genet 1981;58:773-6.
5. Hashimoto H, Maruyama H, Koshida R, Okuda N, Murayama K, Katsumi T, et al. Presence of Turner
stigmata in a case of dysgenetic male pseudohermaphroditism with 45,X/46,X+ mar karyotype. Arch
Dis Child 1997;76:268-71.
6. Hsu LYF. Phenotype karyotype correlation of Y chromosome aneuploidy with emphasis on structural
aberrations in post-natally diagnosed cases. Am J Med Genet 1994:53;108-14.
7. Tuck-Muller CM, Chen H, Martinez JE, Shen CC, Li S, Kusyk C, et al. Isodicentric Y chromosome
cytogenetic, molecular and clinical studies and review of the literature. Hum Genet 1995:96;119-29.
8. Giltay JC, Ausens MGEM, Van Seumeren I, Zewald RA, Sinke RJ, Fass B, et al. Short stature as the only
presenting feature in a patient with an isodicentric (Y) (q11,23) and gonadoblastoma. A clinical and
molecular cytogenetic study. Eur J Pediatr 2001;160:154-8.
9. Hughes IA, Coleman N, Faisal Ahmed S, Ng K-L, Cheng A, Lim HN, et al. Sexual dismorphism in the
neonatal gonad. Acta Paediatr 1999 (Suppl);428:23-30.
10. Lau YFC. Sex chromosome genetics´99. Gonadoblastoma, testicular and prostate cancers, and the
TSPY gene. Am J Hum Genet 1999;64:921-7.
11. Abeliovich D, Yehuda O, Ben-Neriah S, Or A. Loss of Y chromosome: an age-related event or a
cytogenetic marker of a malignant clone? Cancer Genet Cytogenet 1994;76:70-1.
12. Lieppe BM. Turner Syndrome. En: Sperling MA, ed. Pediatric Endocrinology. Chicago: WB Saunders
Co. 1996.P. 387-421.
13. Hughes IA. The masculinized female and investigation of abnormal sexual development. Baillière’s
Clin Endocrinol Metab 1998;12:157-71.
14. Page DC. Y chromosome sequences in Turner’s syndrome and risk of gonadoblastoma or virilization.
Lancet 1994;343:240-5.
15. Dénes FT, Mendonça BB, Arap S. Laparoscopic management of intersexual states. Urol Clin North
Amer 2001;28:31-42.
Recibido: 18 de octubre de 2002. Aprobado: 19 de diciembre de 2002.
Dr. Pedro González Fernández. Calle 39 No. 873 entre Ave. 26 y 24, Nuevo Vedado, Plaza, Ciudad de La
Habana, Cuba.
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