TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO DE LAS VASCULITIS ANCA + ...

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TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO DE LAS VASCULITIS ANCA + ...

TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO DE

LAS VASCULITIS ANCA +:

ÚLTIMOS DATOS

Dra. Roser Solans Laqué

Servicio de Medicina Interna

Unidad Enfermedades Sistémicas Autoinmunes

Hospital Universitario Valle de Hebrón. Hebrón.

Barcelona.


Vasculitis ANCA +

Definición


Granulomatosis de Wegener


Poliangeitis microscópica

Capilaritis pulmonar

GN necrotizante pauci-inmune

pauci inmune


Síndrome de Churg-Strauss

Churg Strauss


Vasculitis ANCA +

C-ANCA

(PR3)

P-ANCA

(MPO)

PAM

MPO-ANCA

70%

WG

PR3-ANCA

90%

ANCAs autoanticuerpos dirigidos contra los enzimas de los gránulos

azurófiros de los neutrófilos y los lisossomas de los monocitos

CSS

MPO-ANCA

40%


Vasculitis ANCA +

Subgrupos clínicos


Tratamiento Vasculitis ANCA +

Recuerdo histórico

1959, 1959,

Walton EW (BMJ): PDN (WG) → 8% supervivencia

a los 2 años

1967, 1967,

Hollander and Manning (Ann Ann Med Intern: Intern:

PDN

(WG) → supervivencia media: 1 año. Sugieren uso de

agentes alquilantes.

1973: 1973:

Fauci Fauci AS AS and and Wolf Wolf SM. SM. (Medicine, (Medicine, Baltimore) Baltimore)

→ Ciclofosfamida v.o. (2 mg/kg/día) +PDN (1mg/kg/día)

al menos 12 meses → remision 93%


1975-1992 1975 1992: :

Tratamiento Vasculitis ANCA +

Recuerdo histórico

CF oral + PDN

Reza Reza MJ MJ (Arthritis ( Arthritis Rheum)) Rheum

Fauci Fauci AS AS (Ann ( Ann Intern Intern Med)) Med

Hoffman Hoffman GS GS (Ann ( Ann Intern Intern Med) Med)

→ 159 pacientes WG (seguimiento

6 m-24 m 24 años): a os): mortalidad 13 %, infecciones 46%

1992-1995:

1992 1995: Hoffman Hoffman GS GS (Arthritis ( Arthritis Rheum), Rheum),

Sneller Sneller MC MC

((Arthritis Arthritis Rheum) Rheum)

→ MTX + PDN (WG limitado o creat <

2.5 mg/dl)

1997, 1997,

Adu Adu D D (QJM) (QJM) y Guillevin Guillevin L L (Arthritis ( Arthritis Rheum)) Rheum

→ Pulsos CF (0.4-1 (0.4 1 g/ m 2 cada 4-6 4 6 semanas)


Tratamiento Vasculitis ANCA +

Recuerdo histórico

2000, Langford C et al. (Arthritis Rheum) → MTX and

CS en inducción remisión (WG)

2003, 2003,

Jayne Jayne D D et et al. al. (NEJM (NEJM ) → CF + PDN (3-6m) (3 6m) y

azatioprina (2mg/kg/día) (2mg/kg/d a) posteriormente


Tratamiento Vasculitis ANCA +

Objetivo

Armonización pautas terapéuticas:

Inducción remisión:

Fármacos indicados (dosis)

Vías de administración (CF oral vs bolus CF)

Duración del tratamiento

Armonización pautas terapéuticas:

Mantenimiento:

Fármacos indicados

Duración del tratamiento

Recidivas

Vasculitis refractarias


Vasculitis ANCA +

Definición remisión y recidiva

Remisión completa:

Ausencia de actividad clínica (BVAS)

Ausencia actividad renal (creatinina ( creatinina estable o en descenso,

ausencia cilindros hemáticos en sedimento)

VSG y PCR normales

Recidiva mayor: recurrencia o nueva afección

pulmonar, renal o SN

Recidiva menor: recurrencia o aparición de afecciones

no graves (artritis, púrpura, sinusitis)


Inducción remisión:

Tratamiento Vasculitis ANCA +

Inducción remisión:

Régimen clásico (NIH)

Regimenes alternativos

Mantenimiento remisión

Régimen clásico

Regimenes alternativos

Mantenimiento remisión

Recidivas

Resistencia al tratamiento: vasculitis refractarias


Tratamiento Vasculitis ANCA +

Inducción remisión

Régimen clásico (NIH)

Ciclofosfamida (2 mg/kg mg kg/día) /día) v.o. v.o.

+ Prednisona

(1 mg/kg mg kg/día), /día), al menos 12 meses

Remisión: 80-100% 80 100%

Recidivas: 50%

↓mortalidad mortalidad (WG: 20% a 8 años)

Linfopenia T y B

↓ CD4 y CD8 T cells

EI: mielosupresión, mielosupresión,

infecciones, cistitis hemorrágica (15%),

infertilidad (70%), mielodisplasia, mielodisplasia,

carcinoma transicional de

vejiga ( x 33, > 7-10 7 10 a), linfoma (x 11)

Fauci AS et al. Cyclophosphamide therapy of severe necrotizing vasculitis.

NEJM 1979

Hoffman GS et al. Wegener’s granulomatosis: an analysis of 158 patients.

Ann Intern Med 1992


Tratamiento Vasculitis ANCA +

Inducción remisión

Regimenes alternativos

Bolus i.v. i.v.

Ciclofosfamida, Ciclofosfamida,

0.7 (0.4-1) (0.4 1) g/m 2 /3-6 /3 6 semanas,

durante 6 meses + 3 bolus bimensuales + 2 bolus

trimestrales (total 18 m):

Remisión > 90% (3-6 (3 6 m)

↓50% 50% dosis total acumulada

Recidivas mas frecuentes en WG ( >18 meses)

+ MESNA (mecaptoetanosulfonato)

Fort JG et al. Reversal of progressive necrotizing vasculitis with intravenous pulse cyclophosphamide

and metilprednisolone. Arthritis Rheum 1988

Chow CC et al. Allergic granulomatosis and angiitis (Churg-Strauss syndrome): response to “pulse”

intravenous cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 1989

Hoffman GS et al. Treatment of Wegener’s granulomatosis with intermitent high-dose intravenous

cyclophosphamide. Am J Med 1990


Tratamiento Vasculitis ANCA +

Inducción remisión

Regimenes alternativos

Bolus CF + PDN versus CF oral + PDN

igual de eficaz en inducción remisión

Igual de eficaz en mantenimiento remisión en CSS y PAN

menos eficaz en mantenimiento en WG

Guillevin L et al. A prospective, multicenter, randomized trial comparing steroids and pulse

cyclophosphamide vs steroids and oral cyclophosphamide in the treatment of generalized Wegener’s

granulomatosis. Arthritis Rheum 1997.

Adu D. Controlled trial of pulse vs continuous prednisolone and cyclophosphamide in the treatment

of systemic vasculitis. QJM 1997

Gayraud L et al. Treatment of good-pronosis PAN and CSS: comparison of steroids and oral or pulse

of cyclophosphamide in 25 patients. B J Rheum 1997

Haubitz M et al. Intravenous pulse administration of cyclophosphamide vs daily oral treatment in

patients with ANCA associated vasculitis and renal involvement: a prospective, randomized study.

Arthritis Rheum 1998


Tratamiento Vasculitis ANCA +

Inducción remisión

Regimenes alternativos

Metotrexate semanal (15-25 (15 25 mg/sem mg sem)+ )+ PDN: formas

limitadas WG o generalizadas con creat < 2.5 mg/dl mg dl

Inducción remisión: 79%

Recidivas: 36% a 2 años al ↓dosis dosis MTX

EI: transaminitis (24%), neumonitis (7%), estomatitis (2%),

infecciones oportunistas (9%)

Hoffman GS et al. The treatment of Wegener’s granulomatosis with glucocorticoids and methotexate.

Arthritis Rheum 1992

Sneller MC et al. An analysis of 42 Wegener’s granulomatosis patients treated with methotrexate and

prednisone. Arthritis Rheum 1995

De Groot K et al. Induction of remission in Wegener’s granulomatosis with low dose methotrexate. J

Rheumatol 1988

Stone JH et al. Treatment of non-life threatening Wegener’s granulomatosis with methotrexate and daily

prednisone as the initial therapy of choice. J Rheumatol 1999

Langford C et al. Use of MTX and CS in the treatment of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 2000


Remisión a 6 m: 90% MTX y 94% CF

Recidivas: 70% MTX y 47% CF

De Groot et al. Randomized trial of cyclophosphamide vessus methotrexate for induction of

remission in early systemic ANCA-associated vasculitis. Arthrithis Rheum 2005


Tratamiento Vasculitis ANCA +

Inducción remisión

Regimenes alternativos

CF + PDN + plasmaféresis:

plasmaféresis:

↓ recidivas

no mejoría mejor a supevivencia a 10 años a os

no tratamiento de primera línea l nea (vasculitis ( vasculitis refractarias)

Guillevin L et al. Long-term followup after treatment of PAN and CSS with comparison

os steroids, plasma exhange and cyclophosphamide to steroids and plasma exhange.

J Rheumatol 1991


Tratamiento Vasculitis ANCA +

Mantenimiento remisión

Régimen clásico: CF + PDN ≥ 12 meses tras remisión

CF + PDN 3-6 3 6 meses (inducción remisión) y AZT + PDN

≥12 meses

Rasmussen Rasmussen N N et et al. al. European European therapeutic therapeutic trials trials in in ANCA--associated

ANCA associated systemic systemic vasculitis: vasculitis:

disease disease scoring, scoring,

consensus consensus regimenes regimenes and and proposed proposed clinical clinical trials. trials.

Clin Clin Exp Exp Immunol Immunol 1995 1995

Jayne D et al. A randomized trial of maintenace therapy for vasculitis associated with ANCA.

NEJM 2003

Slot MC et al. Positive C-ANCA titer at switch to azthioprine therapy associated with relapse

in PR-3 related vasculitis. Arthritis Rheum 2004

Remisón CF + PDN: 93% a 6 meses

Mortalidad: 6% a 18 meses

Recidivas: 17% (WG > PAM)


3-6 meses

3-6 meses

2 meses

18 meses

Tratamiento Vasculitis ANCA +

Azatioprina

CF 1.5 mg/kg/día +

PDN 10 mg/día

CF 2 mg/Kg/día vo + PDN 1 mg/kg/día (↓)

AZT 1.5 mg/kg/día +

PDN 7.5 mg/día

Mismo % de recidivas (13-15%)

AZT 2 mg/kd/día + PDN

10 mg/día

Inducción

mantenimient

Jayne D et al. Jayne D et al. A randomized trial of maintenace therapy for vasculitis associated

with ANCA. NEJM 2003; 349: 36-44 (EUVAS-CYCAZAREM)


Tratamiento Vasculitis ANCA +

Mantenimiento remisión

Metotrexate (0.3 mg/kg mg kg peso): tras inducción remisión

con CF ( 2 mg/kg mg kg/día) /día) + PDN (1 mg/Kg mg Kg/día) /día)

MTX dosis inicial: ≤ 15 mg/sem

Tras 1-2 1 2 sem: sem:

↑ 2.5 mg/sem hasta 25 mg/sem

Tras 2 años a os si remisión: remisi n: ↓MTX MTX y supresión supresi

Remisión: 100%

Recidivas: 16% al año (10-15 meses)

Toxicidad: 6% (2 neumonitis)

De Groot K et al. Induction of remission in Wegener’s granulomatosis with low dose

methotrexate. J Rheumatol 1988

Hoffman GS. The treatment of Wegener’s granulomatosis with glucocoticoids and

methotrexate. Arthritis Rheum 1992

Langford CA. A staged approach to the treatment of Wegener’s granulomatosis. Arthritis

Rheum 1999


Ciclosporina A:

mas recidivas

Tratamiento Vasculitis ANCA +

Mantenimiento remisión

Szpirt Wm et al. Plasma exhange and cyclosporin A in Wegener’s

granulomatosis: a controlled study. Int J Artific Organs 1996

Haubitz M et al. Cyclosporin for the prevention of disease reactivation in

relapsing ANCA-associated vasculitis. Nephrol Dial Transplant 1998


Tratamiento Vasculitis ANCA +

Mantenimiento remisión

Micofenolato mofetil: mofetil:

CF 2mg/Kg 2mg/ Kg/día /día + PDN 1mg/Kg 1mg/ Kg/día /día

Remisión:1-7 Remisión:1 7 meses

1ª dosis MMF 1-2 1 2 días después de suspender CF

Dosis MMF: 1000 mg/12 mg/12

h (↓ ( si PMN < 1500/mm3, plaquetas <

80.000/mm3, Hto < 20%)

Supresión MMF: tras 2 años remisión (↓ ( 250 mg/mes)

Supresión PDN: 8 m (6-24 (6 24 meses)

TMP-SFX TMP SFX 160/800/48 h

Nowavk R et al. Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener’s granulomatosis

and microscopic polyangiitis: a pilot study in 11 patients with renal involvement. A Am Soc

Nephrol 1999.

Langford CA et al. Mycophenolate mofetil for remission manteinance in the tratment of

Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 2004.


Tratamiento Vasculitis ANCA +

Mantenimiento remisión

Trimetroprim-sulfametoxazol

Trimetroprim sulfametoxazol

Formas localizadas

Stegeman CA et al. Association of chronic nasal carriage of Stafilococcus aureus and higher

relapse rate in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 1994


Tratamiento vasculitis ANCA +

Nuevas Terapias


Anti-TNF: Anti TNF:

Etarnercept:

Etarnercept

no superior al

placebo en

mantenimiento

remisión

↑ neoplasias

Tratamiento Vasculitis ANCA +

Terapias Biológicas

Etarnercept plsu standart therapy for Wegener’s granulomatosis. NEJM 2005


Tratamiento Vasculitis ANCA +

Terapias Biológicas

Anti-TNF: Anti TNF:

Infliximab: Infliximab:

3-5 3 5 mg/Kg mg Kg cada 2-8 2 8 semanas + CF + PDN en

pacientes con VL refractarias

Booth A et al. Prospective study of TNF-alpha blockade with infliximab in ANCAassociated

vasculitis. J Am Soc Nephrol 2004

Kogh K et al. Induction of remisison by B lymphocyte depletion in 11 patients with

refractory ANCA-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005


Tratamiento Vasculitis ANCA +

Terapias Biológicas

Anti-CD20 Anti CD20 (B cells): cells):

Rituximab: Rituximab:

4 dosis semanales (375 mg/m2) mg/m2)

→ inducción remisión en

pacientes con vasculitis refractarias

Fundamentos:

Depleción precursores CD-20 CD 20 + de células plasmáticas productoras de ANCA,

Desaparición linfocitos B de sangre periférica durante un periodo periodo

de 6 meses

tras administración

↓↓ ANCA → no enfermedad

10 pacientes (9WG, 1 PAM) con enfermedad refractaria:

1-3 3 tandas de rituximab

Remisión 100% a 6 meses

VSG y PCR a 6 meses

Keogh K et al. Induction of remission by lymphocyte B depletion in 11 patients with

refractory ANCA-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005


Tratamiento Vasculitis ANCA +

Nuevas terapias

15-Desoxipergualina

15 Desoxipergualina: : análogo espergualina producida

por Bacillus Bacillus lactosporus lactosporus (Japón) (Japón) → inducción remisión en

pacientes con vasculitis refractarias (WG)

Respuesta clínica 70%

Remisión completa 30%

Mantenimiento remisión (case reports) reports

Estudio multicéntrico fase II en curso

Birck R et al. 15-deoxyspergualin in patients with refractory ANCA-associated

systemic vasculitis: a six-month open-label trial to evaluate safety and efficacy. J Am

Soc Nephrol 2003

Schmitt WH et al. Prolonged treatment of refractory Wegener’s granulomatosis with

15-deoxyspergualin: a n open study in 7 patients. Nephrol Dial Transplant 2005


Tratamiento Vasculitis ANCA +

Recomendaciones

Pacientes con enfermedad generalizada grave :

Inducción remisión: CF + PDN

Plasmaféresis si hemorragia alveolar o insuficiencia renal avanzada

Mantenimiento: AZT o MTX

AZT (tiometilpuriltransferasa

( tiometilpuriltransferasa)

MTX (no si creat > 2.5 mg/dl mg dl o clearance creat < 35 ml/min ml min)

Pacientes con enfermedad limitada o generalizada (WG, PAM) con

creat < 1.5 mg/dL mg dL:

Inducción remisión: CF o MTX

Mantenimiento: MTX, AZT, TMP-SX TMP SX


Hellmich et al. Advances in the therapy of Wegener’s granulomatosis. Curr Opin Rheumatol 2006


Hellmich et al. Advances in the therapy of Wegener’s granulomatosis. Curr Opin

Rheumatol 2006


Tratamiento Vasculitis ANCA +

Recomendaciones

Dosis máxima fármacos:

↓25% dosis si > 60 años



CF: 200 mg/día mg/día

AZT: 200 mg/día mg/día

↓ 50% si > 75 años

Prednisolona: Prednisolona:

80 mg/día mg/día

(> 12.5 mg/día mg/día

x 3 meses)


Vasculitis refractarias

Recomendaciones

Inmunoglobulinas i.v. i.v.

(0.4 g/Kg g/ Kg/día /día x 5 días)

Plasmaféresis si hemorragia alveolar o insuficiencia renal avanzada

Terapia biológica:

Anti-TNF: Anti


TNF:

Etarnercept

Infliximab

Anti-CD20: Anti

CD20: Rituximab

5-Desoxiaspergualina

Desoxiaspergualina

Jayne DRW et al. Intravenous immunoglobulin for ANCA-associated systemic

vasculitis with persistents diseae activity. Q J Med 2000

Lamprecht P et al. Efectiveness of TNF-α blockade with infliximab in refractory

Wegener’s granulomatosis. Rheumatology 2002

Keogh KA et alRituximab for refractory Wegener’s granulomatosis.

Am J Respir Cri Care Med 2006


Hellmich et al. Advances in the therapy of Wegener’s granulomatosis. Curr Opin Rheumatol 2006


Vasculitis ANCA +

Pronóstico

Supervivencia a 5 años pacientes tratados con CF + PDN:

80% WG

70% PAM

Supervivencia a 5 años pacientes tratados con CF + PDN:

Mortalidad a 5 años: 20-25% 20

25%

VL no controlada: 25%

Infecciones: 50%

Recidivas: > 80% WG ≥1 recidiva en 10 años

ANCA ANCA (ELISA)→ (ELISA) recidiva 70-80% 70 80% casos

30% pacientes con ↑ ANCAANCA no recidiva

Boomsma MM et al. Prediction of relapses in Wegener’s granulomatosis by

measurement of ANCA. A prospective study. Arthritis Rheum 2000


Factores mal pronóstico:

Vasculitis ANCA +

Pronóstico

FFS: afección renal, cardiaca, intestinal, cerebral o pulmonar

(hemorragia alveolar)

edad avanzada al diagnóstico (>52 ( 52 años o > 60 años)

PR3-ANCA PR3 ANCA +

WG sin afección ORL

cifras creatinina > 1.7 mg/dl

Hogan SL. Prognostic markers in patients with ANCA-associated MPA and

glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 1996

Krafic SS et al. Wegener’s granulomatosis in the elderly. Chest 1996

Guillevin et al. Prognostic factors in PAN and Churg-Strauss. A prospective study in 342

patients. Medicine (Baltimore) 1996

Bligny D et al. Predicting mortality in systemic Wegener’s granulomatosis: a survival

analysis based on 93 patients. Arthritis Rheum 2004


93 pacientes WG

Remisión

completa 54%

parcial: 44%

Refractarios: 2%

Vasculitis ANCA +

Pronóstico

Recidivas: 45%

44% >1 1 brote

Follow-up: 4.5 años (4m-8a)

Tiempo medio brote: 20 meses (4 meses-8 meses 8 años)

Supervivencia media a 5 años: 74%

Muerte: 27% (25/93)

VL no controlada: 24% (6 pacientes)

Infecciones: 48% (12 pacientes)

Tratamiento: 95% PDN + CF (bolus 67%, oral 3%)

Bligny D et al. Predicting mortality in systemic Wegener’s granulomatosis: a survival

analysis based on 93 patients. Arthritis Rheum 2004


Vasculitis ANCA +

Pronóstico

Factores de mal pronóstico:

edad > 52 años al diagnóstico (supervivencia a 5 a: 62% vs

86%)

ausencia de afección ORL

Supervivencia a los 5 años:

WG < 52 años al diagnóstico + afección ORL: 88%

WG > 52 años o sin afección neurológica: 73%

WG > 52 años sin afección ORL: 27%

Bligny D et al. Predicting mortality in systemic Wegener’s granulomatosis: a survival analysis

based on 93 patients. Arthritis Rheum 2004


Vasculitis ANCA +

Pronóstico

350 pacientes: 17% WG, 58% PAM

Remisión: 77%

Tratamiento:

86% PDN + CF (bolus ( bolus 54%, oral 46%)

7.7% (23 pacientes): plasmaféresis (hemorragia alveolar)

23% refractarios:

cifras creatinina elevadas

cronicidad

esclerosis en biopsia renal

Recidivas: 42% en 2 años

Follow-up: Follow up: 49 m (1m-18 (1m 18 a)

Factores predictores de recidiva:

sexo femenino

raza negra

edad avanzada

anti-PR3 anti PR3 +

Hogan Sl et al. Predictors of relpse and treatment resitance in antineutrophil cytoplasmic

antibody-associated small vessel vasculitis. Ann Intern Med 2005

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