TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO DE LAS VASCULITIS ANCA + ...

TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO DE
LAS VASCULITIS ANCA +:
ÚLTIMOS DATOS
Dra. Roser Solans Laqué
Servicio de Medicina Interna
Unidad Enfermedades Sistémicas Autoinmunes
Hospital Universitario Valle de Hebrón. Hebrón.
Barcelona.

Vasculitis ANCA +
Definición

Granulomatosis de Wegener

Poliangeitis microscópica
Capilaritis pulmonar
GN necrotizante pauci-inmune
pauci inmune

Síndrome de Churg-Strauss
Churg Strauss

Vasculitis ANCA +
C-ANCA
(PR3)
P-ANCA
(MPO)
PAM
MPO-ANCA
70%
WG
PR3-ANCA
90%
ANCAs autoanticuerpos dirigidos contra los enzimas de los gránulos
azurófiros de los neutrófilos y los lisossomas de los monocitos
CSS
MPO-ANCA
40%

Vasculitis ANCA +
Subgrupos clínicos

Tratamiento Vasculitis ANCA +
Recuerdo histórico
1959, 1959,
Walton EW (BMJ): PDN (WG) → 8% supervivencia
a los 2 años
1967, 1967,
Hollander and Manning (Ann Ann Med Intern: Intern:
PDN
(WG) → supervivencia media: 1 año. Sugieren uso de
agentes alquilantes.
1973: 1973:
Fauci Fauci AS AS and and Wolf Wolf SM. SM. (Medicine, (Medicine, Baltimore) Baltimore)
→ Ciclofosfamida v.o. (2 mg/kg/día) +PDN (1mg/kg/día)
al menos 12 meses → remision 93%

1975-1992 1975 1992: :
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Recuerdo histórico
CF oral + PDN
Reza Reza MJ MJ (Arthritis ( Arthritis Rheum)) Rheum
Fauci Fauci AS AS (Ann ( Ann Intern Intern Med)) Med
Hoffman Hoffman GS GS (Ann ( Ann Intern Intern Med) Med)
→ 159 pacientes WG (seguimiento
6 m-24 m 24 años): a os): mortalidad 13 %, infecciones 46%
1992-1995:
1992 1995: Hoffman Hoffman GS GS (Arthritis ( Arthritis Rheum), Rheum),
Sneller Sneller MC MC
((Arthritis Arthritis Rheum) Rheum)
→ MTX + PDN (WG limitado o creat <
2.5 mg/dl)
1997, 1997,
Adu Adu D D (QJM) (QJM) y Guillevin Guillevin L L (Arthritis ( Arthritis Rheum)) Rheum
→ Pulsos CF (0.4-1 (0.4 1 g/ m 2 cada 4-6 4 6 semanas)

Tratamiento Vasculitis ANCA +
Recuerdo histórico
2000, Langford C et al. (Arthritis Rheum) → MTX and
CS en inducción remisión (WG)
2003, 2003,
Jayne Jayne D D et et al. al. (NEJM (NEJM ) → CF + PDN (3-6m) (3 6m) y
azatioprina (2mg/kg/día) (2mg/kg/d a) posteriormente

Tratamiento Vasculitis ANCA +
Objetivo
Armonización pautas terapéuticas:
Inducción remisión:
Fármacos indicados (dosis)
Vías de administración (CF oral vs bolus CF)
Duración del tratamiento
Armonización pautas terapéuticas:
Mantenimiento:
Fármacos indicados
Duración del tratamiento
Recidivas
Vasculitis refractarias

Vasculitis ANCA +
Definición remisión y recidiva
Remisión completa:
Ausencia de actividad clínica (BVAS)
Ausencia actividad renal (creatinina ( creatinina estable o en descenso,
ausencia cilindros hemáticos en sedimento)
VSG y PCR normales
Recidiva mayor: recurrencia o nueva afección
pulmonar, renal o SN
Recidiva menor: recurrencia o aparición de afecciones
no graves (artritis, púrpura, sinusitis)

Inducción remisión:
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Inducción remisión:
Régimen clásico (NIH)
Regimenes alternativos
Mantenimiento remisión
Régimen clásico
Regimenes alternativos
Mantenimiento remisión
Recidivas
Resistencia al tratamiento: vasculitis refractarias

Tratamiento Vasculitis ANCA +
Inducción remisión
Régimen clásico (NIH)
Ciclofosfamida (2 mg/kg mg kg/día) /día) v.o. v.o.
+ Prednisona
(1 mg/kg mg kg/día), /día), al menos 12 meses
Remisión: 80-100% 80 100%
Recidivas: 50%
↓mortalidad mortalidad (WG: 20% a 8 años)
Linfopenia T y B
↓ CD4 y CD8 T cells
EI: mielosupresión, mielosupresión,
infecciones, cistitis hemorrágica (15%),
infertilidad (70%), mielodisplasia, mielodisplasia,
carcinoma transicional de
vejiga ( x 33, > 7-10 7 10 a), linfoma (x 11)
Fauci AS et al. Cyclophosphamide therapy of severe necrotizing vasculitis.
NEJM 1979
Hoffman GS et al. Wegener’s granulomatosis: an analysis of 158 patients.
Ann Intern Med 1992

Tratamiento Vasculitis ANCA +
Inducción remisión
Regimenes alternativos
Bolus i.v. i.v.
Ciclofosfamida, Ciclofosfamida,
0.7 (0.4-1) (0.4 1) g/m 2 /3-6 /3 6 semanas,
durante 6 meses + 3 bolus bimensuales + 2 bolus
trimestrales (total 18 m):
Remisión > 90% (3-6 (3 6 m)
↓50% 50% dosis total acumulada
Recidivas mas frecuentes en WG ( >18 meses)
+ MESNA (mecaptoetanosulfonato)
Fort JG et al. Reversal of progressive necrotizing vasculitis with intravenous pulse cyclophosphamide
and metilprednisolone. Arthritis Rheum 1988
Chow CC et al. Allergic granulomatosis and angiitis (Churg-Strauss syndrome): response to “pulse”
intravenous cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 1989
Hoffman GS et al. Treatment of Wegener’s granulomatosis with intermitent high-dose intravenous
cyclophosphamide. Am J Med 1990

Tratamiento Vasculitis ANCA +
Inducción remisión
Regimenes alternativos
Bolus CF + PDN versus CF oral + PDN
igual de eficaz en inducción remisión
Igual de eficaz en mantenimiento remisión en CSS y PAN
menos eficaz en mantenimiento en WG
Guillevin L et al. A prospective, multicenter, randomized trial comparing steroids and pulse
cyclophosphamide vs steroids and oral cyclophosphamide in the treatment of generalized Wegener’s
granulomatosis. Arthritis Rheum 1997.
Adu D. Controlled trial of pulse vs continuous prednisolone and cyclophosphamide in the treatment
of systemic vasculitis. QJM 1997
Gayraud L et al. Treatment of good-pronosis PAN and CSS: comparison of steroids and oral or pulse
of cyclophosphamide in 25 patients. B J Rheum 1997
Haubitz M et al. Intravenous pulse administration of cyclophosphamide vs daily oral treatment in
patients with ANCA associated vasculitis and renal involvement: a prospective, randomized study.
Arthritis Rheum 1998

Tratamiento Vasculitis ANCA +
Inducción remisión
Regimenes alternativos
Metotrexate semanal (15-25 (15 25 mg/sem mg sem)+ )+ PDN: formas
limitadas WG o generalizadas con creat < 2.5 mg/dl mg dl
Inducción remisión: 79%
Recidivas: 36% a 2 años al ↓dosis dosis MTX
EI: transaminitis (24%), neumonitis (7%), estomatitis (2%),
infecciones oportunistas (9%)
Hoffman GS et al. The treatment of Wegener’s granulomatosis with glucocorticoids and methotexate.
Arthritis Rheum 1992
Sneller MC et al. An analysis of 42 Wegener’s granulomatosis patients treated with methotrexate and
prednisone. Arthritis Rheum 1995
De Groot K et al. Induction of remission in Wegener’s granulomatosis with low dose methotrexate. J
Rheumatol 1988
Stone JH et al. Treatment of non-life threatening Wegener’s granulomatosis with methotrexate and daily
prednisone as the initial therapy of choice. J Rheumatol 1999
Langford C et al. Use of MTX and CS in the treatment of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 2000

Remisión a 6 m: 90% MTX y 94% CF
Recidivas: 70% MTX y 47% CF
De Groot et al. Randomized trial of cyclophosphamide vessus methotrexate for induction of
remission in early systemic ANCA-associated vasculitis. Arthrithis Rheum 2005

Tratamiento Vasculitis ANCA +
Inducción remisión
Regimenes alternativos
CF + PDN + plasmaféresis:
plasmaféresis:
↓ recidivas
no mejoría mejor a supevivencia a 10 años a os
no tratamiento de primera línea l nea (vasculitis ( vasculitis refractarias)
Guillevin L et al. Long-term followup after treatment of PAN and CSS with comparison
os steroids, plasma exhange and cyclophosphamide to steroids and plasma exhange.
J Rheumatol 1991

Tratamiento Vasculitis ANCA +
Mantenimiento remisión
Régimen clásico: CF + PDN ≥ 12 meses tras remisión
CF + PDN 3-6 3 6 meses (inducción remisión) y AZT + PDN
≥12 meses
Rasmussen Rasmussen N N et et al. al. European European therapeutic therapeutic trials trials in in ANCA--associated
ANCA associated systemic systemic vasculitis: vasculitis:
disease disease scoring, scoring,
consensus consensus regimenes regimenes and and proposed proposed clinical clinical trials. trials.
Clin Clin Exp Exp Immunol Immunol 1995 1995
Jayne D et al. A randomized trial of maintenace therapy for vasculitis associated with ANCA.
NEJM 2003
Slot MC et al. Positive C-ANCA titer at switch to azthioprine therapy associated with relapse
in PR-3 related vasculitis. Arthritis Rheum 2004
Remisón CF + PDN: 93% a 6 meses
Mortalidad: 6% a 18 meses
Recidivas: 17% (WG > PAM)

3-6 meses
3-6 meses
2 meses
18 meses
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Azatioprina
CF 1.5 mg/kg/día +
PDN 10 mg/día
CF 2 mg/Kg/día vo + PDN 1 mg/kg/día (↓)
AZT 1.5 mg/kg/día +
PDN 7.5 mg/día
Mismo % de recidivas (13-15%)
AZT 2 mg/kd/día + PDN
10 mg/día
Inducción
mantenimient
Jayne D et al. Jayne D et al. A randomized trial of maintenace therapy for vasculitis associated
with ANCA. NEJM 2003; 349: 36-44 (EUVAS-CYCAZAREM)

Tratamiento Vasculitis ANCA +
Mantenimiento remisión
Metotrexate (0.3 mg/kg mg kg peso): tras inducción remisión
con CF ( 2 mg/kg mg kg/día) /día) + PDN (1 mg/Kg mg Kg/día) /día)
MTX dosis inicial: ≤ 15 mg/sem
Tras 1-2 1 2 sem: sem:
↑ 2.5 mg/sem hasta 25 mg/sem
Tras 2 años a os si remisión: remisi n: ↓MTX MTX y supresión supresi
Remisión: 100%
Recidivas: 16% al año (10-15 meses)
Toxicidad: 6% (2 neumonitis)
De Groot K et al. Induction of remission in Wegener’s granulomatosis with low dose
methotrexate. J Rheumatol 1988
Hoffman GS. The treatment of Wegener’s granulomatosis with glucocoticoids and
methotrexate. Arthritis Rheum 1992
Langford CA. A staged approach to the treatment of Wegener’s granulomatosis. Arthritis
Rheum 1999

Ciclosporina A:
mas recidivas
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Mantenimiento remisión
Szpirt Wm et al. Plasma exhange and cyclosporin A in Wegener’s
granulomatosis: a controlled study. Int J Artific Organs 1996
Haubitz M et al. Cyclosporin for the prevention of disease reactivation in
relapsing ANCA-associated vasculitis. Nephrol Dial Transplant 1998

Tratamiento Vasculitis ANCA +
Mantenimiento remisión
Micofenolato mofetil: mofetil:
CF 2mg/Kg 2mg/ Kg/día /día + PDN 1mg/Kg 1mg/ Kg/día /día
Remisión:1-7 Remisión:1 7 meses
1ª dosis MMF 1-2 1 2 días después de suspender CF
Dosis MMF: 1000 mg/12 mg/12
h (↓ ( si PMN < 1500/mm3, plaquetas <
80.000/mm3, Hto < 20%)
Supresión MMF: tras 2 años remisión (↓ ( 250 mg/mes)
Supresión PDN: 8 m (6-24 (6 24 meses)
TMP-SFX TMP SFX 160/800/48 h
Nowavk R et al. Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener’s granulomatosis
and microscopic polyangiitis: a pilot study in 11 patients with renal involvement. A Am Soc
Nephrol 1999.
Langford CA et al. Mycophenolate mofetil for remission manteinance in the tratment of
Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 2004.

Tratamiento Vasculitis ANCA +
Mantenimiento remisión
Trimetroprim-sulfametoxazol
Trimetroprim sulfametoxazol
Formas localizadas
Stegeman CA et al. Association of chronic nasal carriage of Stafilococcus aureus and higher
relapse rate in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 1994

Tratamiento vasculitis ANCA +
Nuevas Terapias

Anti-TNF: Anti TNF:
Etarnercept:
Etarnercept
no superior al
placebo en
mantenimiento
remisión
↑ neoplasias
Tratamiento Vasculitis ANCA +
Terapias Biológicas
Etarnercept plsu standart therapy for Wegener’s granulomatosis. NEJM 2005

Tratamiento Vasculitis ANCA +
Terapias Biológicas
Anti-TNF: Anti TNF:
Infliximab: Infliximab:
3-5 3 5 mg/Kg mg Kg cada 2-8 2 8 semanas + CF + PDN en
pacientes con VL refractarias
Booth A et al. Prospective study of TNF-alpha blockade with infliximab in ANCAassociated
vasculitis. J Am Soc Nephrol 2004
Kogh K et al. Induction of remisison by B lymphocyte depletion in 11 patients with
refractory ANCA-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005

Tratamiento Vasculitis ANCA +
Terapias Biológicas
Anti-CD20 Anti CD20 (B cells): cells):
Rituximab: Rituximab:
4 dosis semanales (375 mg/m2) mg/m2)
→ inducción remisión en
pacientes con vasculitis refractarias
Fundamentos:
Depleción precursores CD-20 CD 20 + de células plasmáticas productoras de ANCA,
Desaparición linfocitos B de sangre periférica durante un periodo periodo
de 6 meses
tras administración
↓↓ ANCA → no enfermedad
10 pacientes (9WG, 1 PAM) con enfermedad refractaria:
1-3 3 tandas de rituximab
Remisión 100% a 6 meses
VSG y PCR a 6 meses
Keogh K et al. Induction of remission by lymphocyte B depletion in 11 patients with
refractory ANCA-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005

Tratamiento Vasculitis ANCA +
Nuevas terapias
15-Desoxipergualina
15 Desoxipergualina: : análogo espergualina producida
por Bacillus Bacillus lactosporus lactosporus (Japón) (Japón) → inducción remisión en
pacientes con vasculitis refractarias (WG)
Respuesta clínica 70%
Remisión completa 30%
Mantenimiento remisión (case reports) reports
Estudio multicéntrico fase II en curso
Birck R et al. 15-deoxyspergualin in patients with refractory ANCA-associated
systemic vasculitis: a six-month open-label trial to evaluate safety and efficacy. J Am
Soc Nephrol 2003
Schmitt WH et al. Prolonged treatment of refractory Wegener’s granulomatosis with
15-deoxyspergualin: a n open study in 7 patients. Nephrol Dial Transplant 2005

Tratamiento Vasculitis ANCA +
Recomendaciones
Pacientes con enfermedad generalizada grave :
Inducción remisión: CF + PDN
Plasmaféresis si hemorragia alveolar o insuficiencia renal avanzada
Mantenimiento: AZT o MTX
AZT (tiometilpuriltransferasa
( tiometilpuriltransferasa)
MTX (no si creat > 2.5 mg/dl mg dl o clearance creat < 35 ml/min ml min)
Pacientes con enfermedad limitada o generalizada (WG, PAM) con
creat < 1.5 mg/dL mg dL:
Inducción remisión: CF o MTX
Mantenimiento: MTX, AZT, TMP-SX TMP SX

Hellmich et al. Advances in the therapy of Wegener’s granulomatosis. Curr Opin Rheumatol 2006

Hellmich et al. Advances in the therapy of Wegener’s granulomatosis. Curr Opin
Rheumatol 2006

Tratamiento Vasculitis ANCA +
Recomendaciones
Dosis máxima fármacos:
↓25% dosis si > 60 años
CF: 200 mg/día mg/día
AZT: 200 mg/día mg/día
↓ 50% si > 75 años
Prednisolona: Prednisolona:
80 mg/día mg/día
(> 12.5 mg/día mg/día
x 3 meses)

Vasculitis refractarias
Recomendaciones
Inmunoglobulinas i.v. i.v.
(0.4 g/Kg g/ Kg/día /día x 5 días)
Plasmaféresis si hemorragia alveolar o insuficiencia renal avanzada
Terapia biológica:
Anti-TNF: Anti
TNF:
Etarnercept
Infliximab
Anti-CD20: Anti
CD20: Rituximab
5-Desoxiaspergualina
Desoxiaspergualina
Jayne DRW et al. Intravenous immunoglobulin for ANCA-associated systemic
vasculitis with persistents diseae activity. Q J Med 2000
Lamprecht P et al. Efectiveness of TNF-α blockade with infliximab in refractory
Wegener’s granulomatosis. Rheumatology 2002
Keogh KA et alRituximab for refractory Wegener’s granulomatosis.
Am J Respir Cri Care Med 2006

Hellmich et al. Advances in the therapy of Wegener’s granulomatosis. Curr Opin Rheumatol 2006

Vasculitis ANCA +
Pronóstico
Supervivencia a 5 años pacientes tratados con CF + PDN:
80% WG
70% PAM
Supervivencia a 5 años pacientes tratados con CF + PDN:
Mortalidad a 5 años: 20-25% 20
25%
VL no controlada: 25%
Infecciones: 50%
Recidivas: > 80% WG ≥1 recidiva en 10 años
↑ANCA ANCA (ELISA)→ (ELISA) recidiva 70-80% 70 80% casos
30% pacientes con ↑ ANCA→ ANCA no recidiva
Boomsma MM et al. Prediction of relapses in Wegener’s granulomatosis by
measurement of ANCA. A prospective study. Arthritis Rheum 2000

Factores mal pronóstico:
Vasculitis ANCA +
Pronóstico
FFS: afección renal, cardiaca, intestinal, cerebral o pulmonar
(hemorragia alveolar)
edad avanzada al diagnóstico (>52 ( 52 años o > 60 años)
PR3-ANCA PR3 ANCA +
WG sin afección ORL
cifras creatinina > 1.7 mg/dl
Hogan SL. Prognostic markers in patients with ANCA-associated MPA and
glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 1996
Krafic SS et al. Wegener’s granulomatosis in the elderly. Chest 1996
Guillevin et al. Prognostic factors in PAN and Churg-Strauss. A prospective study in 342
patients. Medicine (Baltimore) 1996
Bligny D et al. Predicting mortality in systemic Wegener’s granulomatosis: a survival
analysis based on 93 patients. Arthritis Rheum 2004

93 pacientes WG
Remisión
completa 54%
parcial: 44%
Refractarios: 2%
Vasculitis ANCA +
Pronóstico
Recidivas: 45%
44% >1 1 brote
Follow-up: 4.5 años (4m-8a)
Tiempo medio brote: 20 meses (4 meses-8 meses 8 años)
Supervivencia media a 5 años: 74%
Muerte: 27% (25/93)
VL no controlada: 24% (6 pacientes)
Infecciones: 48% (12 pacientes)
Tratamiento: 95% PDN + CF (bolus 67%, oral 3%)
Bligny D et al. Predicting mortality in systemic Wegener’s granulomatosis: a survival
analysis based on 93 patients. Arthritis Rheum 2004

Vasculitis ANCA +
Pronóstico
Factores de mal pronóstico:
edad > 52 años al diagnóstico (supervivencia a 5 a: 62% vs
86%)
ausencia de afección ORL
Supervivencia a los 5 años:
WG < 52 años al diagnóstico + afección ORL: 88%
WG > 52 años o sin afección neurológica: 73%
WG > 52 años sin afección ORL: 27%
Bligny D et al. Predicting mortality in systemic Wegener’s granulomatosis: a survival analysis
based on 93 patients. Arthritis Rheum 2004

Vasculitis ANCA +
Pronóstico
350 pacientes: 17% WG, 58% PAM
Remisión: 77%
Tratamiento:
86% PDN + CF (bolus ( bolus 54%, oral 46%)
7.7% (23 pacientes): plasmaféresis (hemorragia alveolar)
23% refractarios:
cifras creatinina elevadas
cronicidad
esclerosis en biopsia renal
Recidivas: 42% en 2 años
Follow-up: Follow up: 49 m (1m-18 (1m 18 a)
Factores predictores de recidiva:
sexo femenino
raza negra
edad avanzada
anti-PR3 anti PR3 +
Hogan Sl et al. Predictors of relpse and treatment resitance in antineutrophil cytoplasmic
antibody-associated small vessel vasculitis. Ann Intern Med 2005