Urticaria vasculitis - Archivos de Alergia e Inmunología Clínica

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Urticaria vasculitis
Urticaria vasculitis
Patricia Pendino, Claudio Agüero, Iván Kriunis
Servicio de Alergia e Inmunología, Hospital Escuela "Eva Perón". Granadero Baigorria, Pcia. de Santa Fe, Argentina.
ARCHIVOS DE ALERGIA E INMUNOLOGIA CLINICA 2005;36(4):0-0
Resumen
En la práctica diaria, y dentro de los diagnósticos diferenciales de la urticaria crónica idiopática (UCI), se debería
tener presente a la urticaria vasculitis (UV), debido a su pronóstico menos benigno. En un alto porcentaje
de los casos, únicamente se distinguen por la histología ya que la presentación clínica es similar. Se ofrece una
actualización de esta enfermedad haciendo hincapié en la importancia del complemento sérico como factor pronóstico
y en las novedades en el tratamiento, en extremo dificultoso, con respuestas disímiles e individuales.
Palabras clave: urticaria vasculitis, vasculitis leucocitoclástica, urticaria crónica idiopática
Abstract
In our daily practice, regarding idiopatic chronic urticaria (ICU) we must think in urticarial vasculitis (UV) because
prognosis is often worse. Elevated percentage of cases only exhibit differences in histology. Clinical presentation
is similar many times. We show an actualization of UV focusing on serum complement level as a prognosis
factor and on therapeutic news.
Key words: urticarial vasculitis, leukocytoclastic vasculitis, chronic idiopathic urticaria
Introducción
La urticaria vasculitis (UV) es una enfermedad crónica
poco frecuente, caracterizada por brotes recurrentes de
lesiones urticarianas con histopatología de vasculitis leucocitoclástica.
Existen dos formas clínicas polares, clasificadas
por el nivel de complemento sérico en normocomplementémicas
e hipocomplementémicas (SUVH o
síndrome de urticaria vasculitis hipocomplementémica).
La primera de ellas, benigna, generalmente se limita a la
piel. La segunda, de peor pronóstico, se asocia frecuentemente
a síntomas sistémicos como fiebre, artralgias, decaimiento
general, compromiso pulmonar, digestivo, visual
y renal. Mas aún, se la ha ligado frecuentemente con
enfermedades del tejido conectivo como el lupus eritematoso
sistémico.
La edad media de aparición es 43 años (rango: 15 a 90
años) con marcado predominio del sexo femenino. 1
Etiología
En la mayoría de los casos, la UV es idiopática. Puede,
asimismo, aparecer secundariamente a: 1) fármacos, como
IECA, penicilina, sulfamidas, fluoxetina, tiazidas,
etc.; 2) enfermedades reumáticas, como LES, enfermedad
de Sjögren; 3) enfermedades virales, principalmente
hepatitis C, hepatitis B y mononucleosis infecciosa; 4)
como fenómeno paraneoplásico en linfomas y otros tumores;
2 5) asociada a urticarias físicas como urticaria por
presión y urticaria idiopática por frío adquirida.
Fisiopatología
El mecanismo de la UV es una variante de la reacción
de hipersensibilidad tipo III de Gell y Coombs. La cascada
de eventos se inicia con el depósito de inmunocomplejos
(IC) en las paredes de los pequeños vasos. Esta interacción
conduce a la activación de la vía clásica del com-
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plemento y, por ende, a la generación de los factores C3a,
C5a y opsoninas como C3b. La actividad de C3a y C5a
se traduce en fenómenos de quimiotaxis y anafilaxis, entre
otros.
Por su función quimiotáctica, C3a y C5a contribuyen a
la inflamación mediante el reclutamiento y activación de
neutrófilos y monocitos en el sitio de lesión. 3 Dicha activación
se manifiesta por la generación de intermediarios
reactivos del oxígeno, liberación del contenido de los
gránulos citoplasmáticos (fosfolipasas, glicosidasas, lisozima,
colagenasas y elastasas), producción de mediadores
lipídicos de la inflamación (prostaglandinas, leucotrienos,
PAF, tromboxano) y citocinas (TNFα, IL-1, IL-6,
IL-10 e IL-12), sumados a un aumento de la expresión de
moléculas de adhesión y HLA.
La actividad anafiláctica conduce a la degranulación de
mastocitos ubicados en la vecindad de pequeños vasos y
vénulas poscapilares. El contenido de los gránulos incluye
aminas vasoactivas -como la histamina-, mediadores
derivados del ácido araquidónico y citocinas. Dichas sustancias
afectan profundamente la fisiología de la microvasculatura
local, incrementando el flujo sanguíneo, la
permeabilidad endotelial y la expresión de adhesinas en
las células endoteliales.
Las citocinas juegan un papel crítico en el desarrollo
del proceso inflamatorio tanto a nivel local como sistémico.
IL-1 y TNFα median un conjunto de actividades comunes.
Provocan incremento de expresión de ICAM1,
E-selectina y VCAM1, con aumento de la permeabilidad
capilar que favorece un mayor reclutamiento celular. Estimulan
la activación de las vías de coagulación intrínseca
y extrínseca junto con reducción de actividad fibrinolítica
-lo que explicaría el aumento de la incidencia de
trombosis propio de las vasculitis-, 4 Inducen en las células
endoteliales la producción de IL-8, un potente agente
quimiotáctico para neutrófilos, y activan macrófagos, hecho
importante en la amplificación de la flogosis.
Como se puede apreciar, existe una redundancia en
gran parte de los eventos de esta reacción de hipersensibilidad,
lo cual ayuda a perpetuar la lesión vascular. 4
Manifestaciones clínicas
Se presenta como habones de tipo urticariano con distribución
universal. Las lesiones son indistinguibles de
una urticaria aguda, aunque a menudo exhiben particulares
características orientadoras que nos deben llamar la
atención: duración de las lesiones mayor de 24-48 horas,
hiperpigmentación residual y sensación de ardor, dolor o
quemazón más que prurito. En raras ocasiones se constatan
lesiones concomitantes de tipo petequial o equimótico,
lo cual aumenta la sospecha. Frecuentemente se pue-
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de observar en ellas un aclaramiento central.
Los pacientes pueden sufrir malestar general, mialgias,
artralgias (49%), angioedema (42%), fiebre vespertina,
dolor abdominal recurrente (17%), disnea, dolor torácico,
alteraciones visuales, cefalea y hematuria macroscópica.
La aparición de estos síntomas obliga a sospechar SUVH
y por ende a medir el complemento sérico. 5 Según algunas
series, el compromiso pulmonar en forma de EPOC
se observa en el 20-30% de los casos de SUVH. En ellos,
la biopsia pulmonar informa vasculitis leucocitoclástica. 6
Laboratorio
No existen hallazgos patognomónicos. Es frecuente el
aumento de la VES, sobre todo en los brotes. La hipocomplementemia
obedece a una activación de la vía clásica,
con niveles bajos de C1q, C4 y CH50 (ocasionalmente
C3 y C5). En los últimos años cobraron jerarquía
la presencia de anticuerpos (precipitinas de tipo IgG)
contra C1q como signo de mayor probabilidad de angioedema,
inflamación ocular, pulmonar y vasculitis renal.
Hematuria y proteinuria apuntan también en esta última
dirección.
Entre el 30 al 70% de los casos presentan FAN positivo,
según distintas series, aunque con Ac anti-ADN bicatenario
negativo (su positividad confirmaría LES). Es
mandatorio llevar a cabo un screening en busca de etiología
secundaria. No debe olvidarse solicitar serología para
hepatitis B y C, debido a su frecuente curso asintomático.
Diagnóstico
La sospecha aparece en el contexto del estudio de una
urticaria crónica. A menudo el paciente ha recorrido varios
especialistas con dicho diagnóstico. Lesiones con las
particularidades antedichas, inexplicables síntomas sistémicos
o un descenso del complemento sérico servirán como
factores de alarma.
El diagnóstico definitivo es por biopsia cutánea, que
preferiblemente deberá ser profunda a fin de aumentar su
rendimiento. ¡Están descritos falsos negativos cuando las
tomas son superficiales!
Histopatología
La anatomía patológica mostrará un patrón típico de vasculitis
leucocitoclástica: necrosis fibrinoide e infiltrado neutrofílico
a nivel del endotelio venulocapilar con fenómenos
de cariorrexis y extravasación de glóbulos rojos.
Vale destacar el notorio edema de la dermis papilar, lo
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que explica la aparición de habones urticarianos, a diferencia
de la púrpura palpable propia de la vasculitis por
hipersensibilidad clásica.
La inmunofluorescencia directa ayuda a detectar depósitos
granulares continuos de inmunoglobulinas y complemento
en la membrana basal solo de la piel afectada. 7,8
Diagnóstico diferencial
Urticaria crónica idiopática (UCI): se distinguen solo
por biopsia. No establecer las diferencias puede conducir
a perder de vista potenciales complicaciones de la urticaria
vasculitis, que la UCI no posee.
Lupus eritematoso sistémico: 71% de los pacientes con
SUVH presentan FAN (+), aunque no completan los criterios
de LES de la Asociación Americana de Reumatismo.
En adición, 50% de los pacientes con LES pueden
presentar hipocomplementemia.
Algunos casos de SUVH han desarrollado LES con el
transcurso del tiempo. En una serie de la Clínica Mayo
(Minnesota, EE.UU.) de 24 pacientes con SUVH, 13
(54%) evolucionaron a LES mientras que 23 (96%) presentaron
depósitos granulares de IgG en la piel afectada.
En comparación, los normocomplementémicos eran 108
y solo 1 viró a LES. 9
En definitiva, algunos autores clasifican al SUVH como
un subgrupo de pacientes con UV próximos a desarrollar
LES, por lo que podría tratarse de una forma de presentación
inicial de la enfermedad. 9,10
Otros diagnósticos diferenciales más alejados son acantosis
nigricans, penfigoide bulloso, dermatitis de contacto, eritema
multiforme y vasculitis leucocitoclástica.
Tratamiento
No hay un tratamiento estándar efectivo. Son útiles las
asociaciones de fármacos. El prurito puede mejorar con
anti-H1 solos o asociados con anti-H2. La prednisona a
dosis de 0,5-1,5 mg/kg/día exhibió beneficio sobre urticaria,
uveítis, epiescleritis, dolor abdominal, artritis y afectación
renal. La prolongación del uso de corticoides acarrea los
efectos secundarios conocidos, por lo cual constantemente se
ensayan modalidades terapéuticas destinadas a disminuir o
suspender su uso crónico. Se han comunicado casos aislados
de respuestas empíricas favorables a los siguientes fármacos,
aunque nunca fueron probados en ensayos clínicos a doble
ciego contra placebo:
1. Colchicina: inhibe la formación de microtúbulos, on
reducción de la motilidad neutrofílica. Dosis en adultos:
0,6 mg cada 8 o 12 horas. 11-13
2. Indometacina: es el único AINE informado como efi-
caz para disminuir el dolor y en algunos pacientes mostró
mejoría en la afectación cutánea. Dosis: 150 mg/día
dividida en dos tomas. No se debe exceder los 200 mg/día .3
3. Hidroxicloroquina: reduce la quimiotaxis de neutrófilos
al igual que otros antimaláricos. Solo es efectiva
en los casos limitados a piel. Se requiere usar durante
4-8 semanas antes de evaluar respuesta. Dosis:
400 mg/día. 13
4. Dapsona: eficaces en las enfermedades infecciosas
como la lepra, las sulfonas actúan en varias patologías
inflamatorias mediante la inhibición de formación de
radicales libres en los neutrófilos. Solo es útil en las
formas cutáneas. Dosis: 50-300 mg/día. 14
5. Azatioprina: inhibidor de las purinas (adenina y guanina).
Detiene la proliferación de células inflamatorias
como linfocitos mediante disminución de síntesis de
ADN. Es usado como agente para disminuir corticoides,
rara vez como monoterapia. Dosis 1 mg/kg/día.8
6. Ciclofosfamida: 17 casos publicados con respuesta
positiva transitoria en 6 de ellos. 7
7. Interferón alfa: solo en casos secundarios a hepatitis C. 15
8. Gammaglobulina EV: 5 casos reportados. Escasa mejoría
en 2 de ellos. 3
9. Plasmaféresis: 8 casos encontrados en la literatura,
con 2 respuestas significativas. 16
10. Ciclosporina: 13 pacientes tratados. 4 con remisión
parcial y recidiva al suspenderla. 5
11. Talidomida.
Un caso clínico particular
Paciente de sexo femenino de 50 años con diagnóstico
de urticaria vasculitis normocomplementémica de 10
años de evolución, quien presentó notoria respuesta a la
administración de talidomida.
Dos años antes había sido evaluada por urticaria crónica.
Los síntomas eran diarios y se caracterizaban por habones
urticarianos de distribución universal, con intenso
prurito, sin hiperpigmentación residual, con duración mayor
de 48 horas y que desaparecían a la vitropresión.
Se llevó a cabo biopsia profunda de tres de las lesiones,
que mostraron en la histología un patrón de vasculitis leucocitoclástica.
La inmunofluorescencia indirecta fue negativa.
Se administraron, alternativamente, solos o combinados,
los siguientes fármacos: antihistamínicos anti-H1
(1ra. y 2da. generación), antihistamínicos anti-H2, dapsona,
colchicina e hidroxicloroquina, siempre asociados a
dosis variables de corticoides sistémicos, con marcados
efectos adversos como hipertensión arterial y cataratas.
No se registró respuesta a estas estrategias terapéuticas.
Entonces, se decidió iniciar la administración de talido-
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Urticaria vasculitis

P. Pendino y col.
Figura 1
Figura 3
Imagen a pequeño aumento: infiltrado
neutrofílico. (Fotos gentileza: Dr. Hanzavi I.
American Academy of Dermatology. Con
autorización de eMedicine.com, Inc.,
2005.)
Hiperpigmentación residual. (Foto gentileza
Dr. Hanzavi I.American Academy of
Dermatology. Con autorización de
eMedicine.com, Inc., 2005.)
mida. La dosis se aumentó progresivamente desde 50 a
300 mg/día, obteniéndose la resolución total de las lesiones
en 15 días. Recibió durante 12 meses terapia diaria y
luego en días alternos, con disminución paulatina hasta
alcanzar nuevamene la dosis inicial sin efectos adversos
de jerarquía. La paciente suspendió voluntariamente la
medicación durante 2 meses, apareciendo nuevos síntomas,
de características leves, los cuales cedieron con 50
mg/día de talidomida. Con esta dosis, la paciente se mantiene
asintomática hasta el momento de la redacción de
esta comunicación.
Figura 2
Figura 4
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Imagen a gran aumento: extensos depósitos
de fibrina en vénula.Infiltrado neutrofílico
con leucocitoclasia.(Con autorización de
eMedicine.com, Inc., 2005.)
Brote agudo de urticaria vasculitis.
Indistinguible de una urticaria aguda.
(Foto gentileza: Dr Thomas Habif, de
www.dermnet.com)
No hemos encontrado en la literatura ni en las consultas
realizadas a especialistas del país y el exterior, casos
documentados de uso de talidomida en UV de tipo normocomplementémica.
En nuestra paciente, la patología revirtió en forma rápida
y completa con la utilización exclusiva de dicho fármaco.
41

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Evolución y pronóstico
La urticaria vasculitis tiende a presentar un curso crónico;
por lo tanto, el paciente debe ser educado en tal sentido.
En la mayoría de los casos la afección se limitará a
los tegumentos, con una minoría que evolucionará hacia
compromiso sistémico. Los brotes de urticaria aparecen
desde una forma diaria a mensual y la enfermedad puede
persistir pocos meses a más de 20 años. Una vez que se
establece el diagnóstico, se debe vigilar periódicamente
el complemento sérico y monitorizar la aparición de síntomas
generales. La mortalidad es baja, a menos que
exista compromiso pulmonar o renal.
Discusión
El desafío del manejo clínico de los pacientes con urticaria
crónica a menudo resulta agotador y frustrante, debido
a las bajas probabilidades de individualizar la etiología
y de obtener remisiones completas sin apoyo farmacológico.
El porcentaje de utilización de la biopsia como
herramienta diagnóstica que apunta a profundizar su estudio
es francamente bajo. La histología puede brindar,
por un lado, útil información acerca del tipo de infiltrado
predominante en la UCI -neutrofílico versus linfocitario-,
hecho clave en la elección de la terapia más acertada. Por
el otro, puede servir para identificar un sorpresivo patrón
de leucocitoclasia y ponernos en pista para el diagnóstico
de UV.
Los cuatro mayores objetivos relacionados con este trabajo
de actualización son: elevar aquel porcentaje de
biopsias, sobre todo cuando se divisan indicios clínicos
de UV; no olvidar esta infrecuente pero importante patología;
considerar talidomida como alternativa a utilizar,
aunque es evidente que se necesita abundante experiencia
adicional a la comentada; y, finalmente, remarcar que el
tratamiento de la UV debe ser multidisciplinario.
Bibliografía
1) Hamzavi I, Mehregan D. Urticarial vasculitis. Department of
Dermatology, Wayne State University School of Medicine, Michigan.
American Academy of Dermatology, August 2004.
2) Wilson W, Mc Cluggage G: Urticarial vasculitis. Paraneoplastic presentation
of B- cell no-Hodgking Limphoma. Reumatologhy
2002;41:476-477.
3) Weedon D. Piel y Patología. España 2002 Editorial Mabrán.
Traducción española de la edición original: Harcourt Health. Science,
London, Capítulo 8:194-197.
4) Fainboin L, Satz L. Introducción a la Inmunología Humana 1999,
Capítulo 10:204-207.
5) Venzor J, Lee WL, Huston DP. Urticarial vasculitis. Clinical reviews
in Allergy and Inmunollogy, Octubre 2002, Vol 23:201-216.
6) Máspero JA. Urticaria Vasculitis. Archivos de Alergia e Inmunología
Clínica 1996;27(3):162-164.
7) Berg RE, Kantor GR, Bergfeld WF. Urticarial vasculitis. Int J
Dermatol 1988;27(7):468-472.
8) Black AK, Lawlor F, Greaves MW. Consensus meeting on the definition
of physical urticarias and urticarial vasculitis. Clin Exp Dermatol
1996;21(6):424-426.
9) Davis MD, Daoud MS, Kirby B. Clinicopathologic correlation of
hypocomplementemic and normocomplementemic urticarial vasculitis.
J Am Acad Dermatol 1998;38(6 Pt 1):899-905.
10) Mehregan DR, Hall MJ, Gibson LE. Urticarial vasculitis: a
histopathologic and clinical review of 72 cases. J Am Acad Dermatol
1992;26(3 Pt 2):441-448.
11) Wisnieski JJ, Baer AN, Christensen J. Hypocomplementemic
urticarial vasculitis syndrome. Clinical and serologic findings in 18
patients. Medicine (Baltimore) 1995;74(1):24-41.
12) Wiles JC, Hansen RC. Urticarial vasculitis treated with colchicine.
Archives oh Dermmatology 1985 Jun; vol 121.
13) Lopez L, Davis K. The hipocomplementemic urticarial vasculitis
syndrome: therapeutic response to hidroxicloroquine. Journal Allergy
Clin Inmunol May 1984. Vol 73, 5:100-104.
14) Smith J. Urticarial vasculitis. Response to dapsone and colchicine.
J Am Acad Dermatol 1985;13:1005.
15) Hamid S, Cruz PD, Lee W. Urticarial vasculitis caused by hepatitis
C virus infection: response to interferón alfa therapy. J Am Acad
Dermatol 1998;39(2 Pt 1):278-280.
16) Turner AN. Plasma exchange in refractory cutaneous vasculitis. Br
J Dermatol 1990;122:411- 415.
ARCHIVOS DE ALERGIA E INMUNOLOGIA CLINICA 2006;37(1):38-42
Urticaria vasculitis