Director de la Escuela Dr. Ignacio Sánchez D. Editor Dr ... - inicio

Volumen 31 Nº1 Año 2006 ISSN 0716-0860
Director de la Escuela
Dr. Ignacio Sánchez D.
Editor
Dr. Alejandro Fajuri N.
Comité Editorial
Dr. Francisco Aboitiz D.
Dr. Domingo Arriagada M.
Dr. Mauricio Camus A.
Dr. Jorge Carvajal C.
Dr. Gastón Chamorro S.
Dr. Arnaldo Foradori C.
Dr. Ernesto Guiraldes C.
Registro de propiedad intelectual Nº 58.653
Dr. José Manuel López A.
Dr. Rodrigo Moreno B.
Dr. Carlos Pérez C.
Dra. Sofía Salas I.
Dr. Carlos Reyes A.
Dr. Ricardo Zalaquett S.

CONTENIDOS
I. EDITORIAL
II. MEDICINA AL DÍA
MUERTE CELULAR MEDIADA POR RECEPTORES: ROL DE LAS HORMONAS
OVÁRICAS ESTEROIDALES EN LA APOPTOSIS INDUCIDA POR EL LIGANDO
“TRAIL” EN CÁNCERES GINECOLÓGICOS.
Dr. Mauricio Cuello, y cols.
HIPERTENSIÓN ARTERIAL 2006. “EL CAMINO INVERSO: DE LA PRÁCTICA
CLÍNICA A LA FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL”.
Dr. Rodrigo Tagle.
ACCIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO ISQUÉMICO Y FORAMEN OVAL
PERMEABLE.
Dr. Alejandro Martínez, y cols.
ENFERMEDAD PERIODONTAL Y CARDIOPATÍA CORONARIA ¿DOS FENÓMENOS
RELACIONADOS?
Dr. Eduardo Guarda
III. CASOS CLÍNICOS
PSEUDOTUMOR INFLAMATORIO DE LA ÓRBITA. CASO CLÍNICO.
Dr. Francisco Otárola, y cols.
SÍNDROME DE LA ARTERIA MESENTÉRICA SUPERIOR: CASO CLÍNICO Y
REVISIÓN.
Dr. Francisco Ibarra, y cols.
INFECCIÓN INTRAAMNIÓTICA POR CANDIDA ALBICANS ASOCIADA A
DISPOSITIVO INTRAUTERINO. CASO ANÁTOMO CLÍNICO.
Dr. Hernán Braun, y cols.
IV. JORNADAS DE INVESTIGACIÓN. SEGUNDA PARTE.
V. INSTRUCCIONES A LOS AUTORES
VI. MSD Informa
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BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
EDITORIAL
En el presente número los Drs. Cuello et al publican una completa y actualizada
revisión sobre “muerte celular mediada por receptores y cánceres ginecológicos”.
En ella destacan el rol de los distintos mecanismos involucrados en la inducción de
apoptosis,enfatizando la influencia de las hormonas esteroidales.
El Dr Rodrigo Tagle nos presenta un novedoso y muy didáctico enfoque de la
Hipertensión Arterial que, sin dudas, será de gran ayuda para los clínicos que
evalúan pacientes con dicha patología.
El Dr Alejandro Martínez et al revisan un tema de gran actualidad: el rol del
foramen oval permeable en la génesis de accidentes vasculares criptogénicos.
La asociación entre Enfermedad Periodontal y Aterosclerosis Coronaria es
comentada por el Dr Eduardo Guarda en el presente Boletín teniendo el autor una
conocida línea de investigación en dichas patologías.
Un caso clínico de Pseudo tumor inflamatorio de la órbita, otro sobre Síndrome de
la arteria mesentérica superior y otro anátomo-clínico de infección intra-amniótica
por Candida Albicans permitirán al lector adentrarse en estos interesantes temas.
Por último, se publica en la presente edición la segunda parte de los resúmenes de
las Jornadas de Investigación realizadas el año pasado en nuestra Facultad.
Aprovecho la oportunidad para agradecer a los autores el envío de trabajos y reitero
el llamado a todos los académicos a contribuir al éxito de nuestro Boletín.
Dr. Alejandro Fajuri
EDITOR
3

INTRODUCCIÓN
El cáncer en Chile constituye la segunda
causa de muerte en la población
(~22%), siendo superado sólo por las
enfermedades cardiovasculares. Los
cánceres de endometrio y ovario,
considerados como dependientes de
hormonas esteroidales ováricas son
causa de aproximadamente 500 muertes
anuales, lo que corresponde a un 5 a
7% de todas las muertes por cánceres
que afectan a la mujer (1). El aumento
en la expectativa de vida y los cambios
en la distribución etaria de la población
chilena hace presumir que la incidencia
de ambos cánceres aumentará en los
próximos años y así también el número
de muertes esperables (1). Durante
las últimas tres décadas, se han hecho
avances importantes en el tratamiento
de estas entidades. En la actualidad, es
ampliamente aceptado que la cirugía,
la radioterapia, la quimioterapia o la
combinación de éstas, tienen un impacto
importante en el control y cura de la
enfermedad cuando se diagnostica en
etapa precoz. Diferente escenario es el de
pacientes en etapa avanzada en donde,
a pesar de modalidades combinadas
de tratamiento, la mortalidad por
enfermedad se mantiene elevada. Esta
condición se presenta en 1 de cada 4
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
MUERTE CELULAR MEDIADA POR RECEPTORES: ROL DE LAS
HORMONAS ESTEROIDALES OVÁRICAS EN LA APOPTOSIS
INDUCIDA POR EL LIGANDO “TRAIL” EN CÁNCERES
GINECOLÓGICOS.
Mauricio Cuello F.(1), Sumie Kato C.(2), Anil Sadarangani K.(3), Claudia Saez S.(4), Roger
Gejman E.(5), Gareth Owen(6), Stanley Lipkowitz (7)
pacientes con cáncer de endometrio y
en 3 de cada 4 casos de cáncer de ovario
y la sobrevida a 5 años no supera el 10
a 20% y el 40%, respectivamente (2). A
fin de encontrar nuevas terapias que
mejoren los resultados hasta ahora
alcanzados, los esfuerzos se han centrado
en entender mejor los mecanismos que
promueven y controlan el proceso de
carcinogénesis. Del conocimiento que se
obtenga sobre la célula cancerosa será
posible identificar blancos moleculares
para el desarrollo de nuevas terapias más
efectivas e idealmente más selectivas en
tratar el cáncer.
El presente artículo pretende resumir
nuestro trabajo en pos de entender
mejor las variables involucradas en la
carcinogénesis del endometrio y ovario
con especial énfasis en el rol de los defectos
de la apoptosis. Tratándose de neoplasias
consideradas hormonodependientes, ha
sido de nuestro interés, el determinar
como las hormonas pueden influir en
dicha apoptosis defectuosa. Creemos
que un blanco molecular en la cadena
de la apoptosis, susceptible de modularse
mediante hormonas, sería la familia de
los receptores de muerte celular.
A fin de facilitar la lectura del manuscrito
lo hemos dividido en cuatro secciones. La
primera versa sobre que es la apoptosis y
1) Profesor Auxiliar. Departamento de Obstetricia y Ginecología
2) Investigador Asociado. Departamento de Obstetricia y Ginecología
3) Alumno del Programa de Doctorado. Depto. Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Biológicas
4) Investigador Asociado. Laboratorio de Hemostasia, Depto. Hematología y Oncología
5) Instructor Asociado. Departamento de Anatomía Patológica
6) Profesor Auxiliar . Depto. Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Biológicas
7) Laboratory of Cellular and Molecular Biology. Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, EEUU
Financiamiento: FONDECYT: 1050744 y 1020715
Correspondencia : macuello@med.puc.cl
su rol en la enfermedades, dentro de ellas
el cáncer. La segunda parte se refiere a los
mecanismos que controlan la apoptosis.
La tercera parte aborda las alteraciones
en el balance proliferación/apoptosis que
ocurren en los cánceres ginecológicos.
La última parte se refiere al rol de las
hormonas esteroidales ováricas en cáncer
de endometrio y ovario y su potencial
efecto sobre la cascada apoptótica
gatillada por receptores de muerte.
APOPTOSIS Y CÁNCER
Desde principios del siglo XX
numerosos reportes fueron hechos sobre
la existencia de una forma particular
de muerte celular en ausencia de
inflamación. No fue sino hasta la década
de los setenta cuando se reconoció que
las células sufren un proceso fisiológico
de muerte in vivo caracterizado por
ausencia de inflamación, contracción
celular, irregularidad de la membrana
citoplasmática, condensación de la
cromatina y fragmentación nuclear (3).
Este proceso fue llamado apoptosis.
Estudios posteriores indicaron que las
células tumorales presentaban defectos
en la apoptosis. De hecho, la pérdida
del recambio celular natural inducido
por apoptosis es considerado uno de los
5

6
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
elementos centrales en la carcinogénesis
(4). Con la caracterización de este
fenómeno, el cáncer pasó de ser una
enfermedad con alteraciones de la
proliferación a una con desbalance
entre proliferación y apoptosis. En los
años siguientes se caracterizaron los
componentes de la red que controla el
proceso de apoptosis, identificándose
las rutas que modulan la muerte celular.
En la actualidad se sabe que alteraciones
en este proceso no sólo se presentan
en cáncer sino en una serie de otras
enfermedades que afectan al ser humano
(ej. enfermedades neurodegenerativas,
autoinmunes, del desarrollo embrionario,
daño isquémico, etc) (5). En el cáncer
los defectos de la apoptosis favorecen la
proliferación y crecimiento sin control
que le caracteriza. Por contraste, en
las enfermedades neurodegenrativas,
la activación indebida de la cascada
apoptótica conduce a la muerte
prematura de las neuronas. Así, defectos
en la apoptosis tanto de activación como
de su inhibición o no ocurrencia son
determinantes centrales de múltiples
enfermedades.
A fines de los años noventa comenzaron
a develarse los mecanismos moleculares
que regulan la apoptosis. Esto motivó
a diferentes grupos de investigadores a
modular las vías de la apoptosis como
una nueva estrategia terapéutica contra
el cáncer mediante la restauración o la
estimulación de la apoptosis. (6)
MECANISMOS MOLECULARES
DE LA APOPTOSIS
Una red de señales de traducción celular
controla en forma precisa el proceso de
apoptosis (ver Figura nº 1). Los reguladores
de la apoptosis pueden dividirse en forma
amplia en tres categorías: inductores,
efectores y ejecutores. Dentro de los
Figura 1 : Esquema ilustrativo de las diferentes rutas de muerte celular. La vía extrínseca es gatillada por la
unión de ligandos como FasL o TRAIL a sus respectivos receptores (FAS, TRAIL-R). La vía intrínseca es gatillada
por fenómenos de stress celular como los generados por agentes genotóxicos y depende de la actividad
mitcondrial. Factores de sobrevida (ej: EGF, IGF) modulan la muerte celular.
inductores de apoptosis están el retiro
de factores de sobrevida como son las
citoquinas o los factores de crecimiento,
la exposición a agonistas de los receptores
de muerte celular (tales como FAS/
CD95L y el factor de necrosis tumoral)
o la exposición a agentes genotóxicos
tales como radiación, luz ultravioleta
y quimioterapia. Los inductores son
agentes o condiciones que gatillan los
efectores (‘dan la orden’). Los efectores
son las cascadas intracelulares que
trasmiten la señal de muerte (‘buscan
a quien debe cumplir la orden’), y los
ejecutores son los eventos intracelulares
al final de la vía que causan la apoptosis
(‘ejecutan la orden’).
La inducción de apoptosis ocurriría a
través de al menos dos rutas separadas
y paralelas. Una de ellas es dependiente
de la mitocondria y es modulada por la
liberación de proteínas pro-apoptóticas
desde ese organelo al citoplasma. Esta
ruta es comúnmente referida como
la “vía intrínseca” debido a que son
moléculas internas las que generalmente
la activan. Agentes genotóxicos como
quimioterapia y radiación determinan
una respuesta de estrés celular que
induce apoptosis a través de esta vía
(7). La otra ruta conocida como la “vía
extrínseca” involucra la activación de la
cascada apoptótica a través de receptores
en la membrana en respuesta a señales
(ligandos) extracelulares (5). Inductores
de esta vía son los miembros de la
familia del factor de necrosis tumoral
de receptores de muerte celular (8).
Una vez activado el receptor se inicia
la fase ejecutora intracelular. Durante
dicha fase efectora, la señal apoptótica
puede ser inhibida y la célula sobrevivir,
o ser transmitida pasado un punto
llamado ‘sin retorno’ en la cual la célula
indefectiblemente va a morir. Esta fase
efectora es regulada a diferentes niveles.
La liberación mitocondrial de citocromo
C parece estar cerca del punto sin
retorno y es estrechamente regulada por
moduladores pro- y anti-apoptóticos que
incluyen a los miembros de la familia
Bcl-2 (Ej. Bcl-xL, BAX y Bid). La ruta

de muerte celular que es independiente
de la mitocondria también estimularía
apoptosis y es regulada por moléculas
como FADD (proteína asociada al
dominio de muerte del ligando FAS).
Interesantemente, las señales de sobrevida
que gatillan la cascada de quinasas PI3/
Akt/PKB, pueden inhibir tanto las vías
dependientes como independientes de
la mitocondria. Un evento que distingue
a las células que sufrirán apoptosis es
la activación de al menos una de las
caspasas consideradas iniciadoras, las
caspasas 8 y 9 (y recientemente caspasa
2). La fase ejecutora de la cascada
de caspasas conlleva la activación de
caspasas adicionales (caspasas efectoras)
en una cascada auto-perpetua e
irreversible, como también de nucleasas
que subsecuentemente atacan sustratos
celulares críticos llevando a la muerte
celular (9).
DESBALANCE ENTRE
PROLIFERACIÓN Y APOPTOSIS
EN CÁNCERES GINECOLÓGICOS
En la carcinogénesis del endometrio y
del ovario se producen alteraciones que
favorecen el crecimiento, la proliferación
y diseminación del cáncer. Dichas
alteraciones incluyen la expresión
exagerada de receptores en la membrana
celular para factores de crecimiento (por
ej.: EGFR, erbB2) (10, 11), de receptores
hormonales (por ej.: receptores para
estrógenos, progesterona y andrógenos)
(12-15) y la actividad exagerada de
quinasas que favorecen la sobrevida y
proliferación (ej. en cáncer de ovario la
sobre-expresión de la actividad quinasa
AKT y en cáncer de endometrio el
defecto en su inactivación por pérdida
de la actividad fosfatasa de PTEN) (16,
17). Además de estas alteraciones, existen
defectos en los mecanismos que controlan
la muerte celular determinando la
MUERTE CELULAR MEDIADA POR RECEPTORES. - DR. MAURICIO CUELLO, et al.
pérdida del potencial apoptótico. En
desmedro de la apoptosis, en ambos
cánceres se han reportado mutaciones
del gen p53 (18, 19) como también
la expresión de proteínas inhibitorias
(ej.: IAPs y survivin) de la activación
de las caspasas (enzimas cruciales en
gatillar la cascada de la apoptosis)(20,
21) y la sobreexpresión de proteínas
anti-apoptóticas de la familia Bcl-2 que
afectan la función mitocondrial (ej.: Bcl-
2 y Bcl-xL) (22, 23).
Las hormonas esteroidales (estrógenos,
progesterona y andrógenos) participan
en el proceso de carcinogénesis de
estos cánceres (13, 24, 25). Estudios
epidemiológicos muestran que
condiciones hormonales como el
embarazo, el uso de anticoncepción
oral y la terapia hormonal de reemplazo
pueden tener un rol que favorecería o
impediría su ocurrencia (25-28). Más aún,
los cambios hormonales que ocurren en
la perimenopausia, harían incrementar
la incidencia de ambos cánceres. Ambos
tipos de cáncer expresan receptores
para estrógenos y progesterona (25, 29).
Estudios moleculares tienden a atribuir
un papel protector a la progesterona al
promover diferenciación e inhibir la
proliferación celular. Por contraste los
estrógenos y posiblemente los andrógenos
(a través de su conversión periférica a
estrógenos) favorecerían la proliferación
celular e inhibirían la apoptosis (15, 30,
31). El aumento de su incidencia en
la perimenopausia sería explicado en
parte así, por cambios hormonales que
favorecerían un ambiente estrogénico
local tanto ovárico como endometrial
(31). En la menopausia, los estrógenos
son producidos por la conversión
periférica de andrógenos de origen tanto
adrenal como ovárico. Dicha conversión
-a estrona- es mediada por la acción
de una enzima aromatasa en tejidos
periféricos (piel, músculo, grasa y hueso).
La actividad aromatasa también ocurre
y está aumentada locamente en ambos
cánceres. Los estrógenos intratumorales
derivados desde dicha aromatización
in situ favorecerían el crecimiento y
proliferación (31).
APOPTOSIS MEDIADA POR
RECEPTORES DE MUERTE
CELULAR: INFLUENCIA
HORMONAL
Los receptores de muerte celular de
la familia de receptores del factor de
necrosis tumoral (por ej. los receptores
de TNF y FAS) inducen apoptosis una
vez unidos a sus ligandos específicos
(ligandos TNF y FAS respectivamente) a
través de la activación de la cascada de
las caspasas (8, 32). La modulación de
esta vía de apoptosis se ha considerado
como un potencial tratamiento del
cáncer. Sin embargo, esta idea se ha
visto amenazada no sólo por la falta de
eficacia sino por la toxicidad observada.
Así, TNF no es capaz de inducir apoptosis
en la mayoría de las células cancerosas
(33) y FAS causa daño hepático letal
(34). Un miembro de la familia TNF
llamado TRAIL (TNF-related apoptosis
inducing ligand) se une a los receptores
TRAIL-R1 (DR4) y TRAIL-R2 (DR5) e
induce apoptosis mediada por caspasas
(35). A diferencia de otros ligandos de la
familia TNF, TRAIL induciría apoptosis
selectivamente en líneas celulares de
cáncer respetando las células normales
(36-39). Esto ha sido corroborado
en modelos animales donde TRAIL
induciría regresión de injertos tumorales
sin toxicidad sobre tejidos normales (37,
40). Esta capacidad de inducir apoptosis
selectivamente ha promovido el estudio
de TRAIL para su uso como nueva
terapia en cáncer (ver Figura N˚2).
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BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
Figura 2 : Esquema que ilustra la muerte celular gatillada por el ligando TRAIL. Una vez ligado a su receptor
(TRAIL-R1, TRAIL-R2) gatilla la activación de la cascada de las caspasa lo que lleva a muerte celular. Cuando se
une a receptores truncados (TRAIL-R3, TRAIL-R4) no se gatilla dicha señal
Sin embargo, no todas las células
cancerosas sufren apoptosis cuando son
expuestas a TRAIL. Previamente hemos
demostrado que la mayoría de las líneas
celulares de cáncer de mama y ovario son
resistentes a la inducción de apoptosis
mediada por TRAIL (41, 42). Resultados
similares han sido encontrados en otras
líneas tumorales (38, 43-45). Varios
mecanismos pueden controlar la
sensibilidad a TRAIL (46, 47). Dentro
de ellos se incluyen la expresión de
receptores llamados ‘decoy receptors’
(TRAIL-R3/DcR1 y TRAIL-R4/DcR2)
o de formas mutadas de TRAIL-R1 los
cuales se unen a TRAIL pero no activan
la cascada de las caspasas (36, 48, 49),
la expresión de moléculas inhibitorias en
la vía de la apoptosis tales como FLIP,
IAP-1, IAP-2, XIAP y survivin (50-53),
la actividad exagerada de quinasas que
promueven sobrevida como Akt y la
activación y translocación de factores
de transcripción anti-apoptóticos tales
como NF-KB (54, 55) (ver Figura N˚2).
Nuestros estudios en cáncer de mama
y ovario han fallado en identificar
los determinantes más importantes
para la sensibilidad a TRAIL (41, 42,
54). Recientemente reportamos que
la combinación de diferentes agentes
quimioterapeúticos y TRAIL es capaz de
inducir apoptosis en líneas celulares que
muestran resistencia con cada agente
por separado (41, 42) (ver Figura N˚3).
Esto ha sido corroborado por otros,
particularmente en cáncer de ovario (56-
58). Esta interacción se explicaría por
una activación sinergística de la cadena
de las caspasas por la combinación de
estos agentes comparado con cada uno
por separado. Recientemente, se ha
reportado la existencia de diferentes vías
de activación de la cadena de caspasas
por efecto de TRAIL (59) (ver Figura
N˚4). Como se ha descrito para el ligando
FAS, existirían células cancerosas en las
cuales para la activación efectiva de la
cadena de caspasas bastaría sólo la unión
del ligando a su receptor (células tipo I),
en cambio en otras, sería indispensable la
activación de la vía intrínseca de muerte
celular (células tipo II) (60). En las células
tipo II, el proceso de apoptosis requiere
de la activación de la mitocondria y de la
liberación de citocromo c para generar
un mecanismo de autoamplificación en
la cascada de caspasas (59). Los agentes
quimioterapeúticos activan la vía
intrínseca, en tanto que TRAIL, a través
de los receptores de muerte celular,
activa la vía extrínseca. La combinación
es capaz de activar eficientemente la
vía intrínseca llevando a un incremento
significativo en la apoptosis (ver Figura
N˚3). Esto nos ha llevado a considerar
que tanto en cáncer de mama y ovario

las células cancerosas en su mayoría se
comportarían como células tipo II.
Aunque TRAIL en combinación con
quimioterapia efectivamente induce
apoptosis en células cancerosas resistentes,
este aumento de apoptosis también
ocurren en células normales (41). Esto
nos ha llevado a buscar otros agentes
que selectivamente puedan aumentar la
sensibilidad a TRAIL pero manteniendo
la indemnidad de las células normales.
Recientemente hemos encontrado que
agentes que gatillan la vía mitocondrial
de la apoptosis en líneas de cáncer de
ovario, como fenretinide y resveratrol,
incrementan la muerte mediada por
TRAIL respetando las líneas celulares
normales (61) (ver Figura N˚3).
En esta búsqueda de agentes que
modulen selectivamente la activación
MUERTE CELULAR MEDIADA POR RECEPTORES. - DR. MAURICIO CUELLO, et al.
Figura 3 : Apoptosis inducida por TRAIL en cáncer de ovario. A) Aumento apoptosis mediada por TRAIL inducida por la adición de quimioterapia (adriamicina,
paclitaxel, cisplatino) en la línea SKOV3 (medida por fracción sub G0/G1 mediante citometría de flujo). B) Muerte mediada por TRAIL con o sin Fenretinide (4HPR) en
la línea A2780 parental (vector vacío PCDNA3) y transfectada con BCl-xL (2A3, 2B4). C) Western blot mostrando la inhibición de la liberación de citocromo c (cytosol
cyt c) desde la mitocondria cuando se sobreexpresa Bcl-xL. D) Estabilización del potencial transmembrana de la mitocondria en clon (2A3) que sobre-expresa Bcl-xL
(demostrado por citometría de flujo con tinción de DiCO6(3)). (figuras tomadas y modificadas de referencias (52) y (72) con permiso del autor).
de la vía de TRAIL, probablemente las
hormonas esteroidales ováricas sean otro
blanco a considerar. Ya existe evidencia
que demuestra la influencia que las
hormonas ejercen en los mecanismos
de apoptosis (62). Estudios en cánceres
hormono-dependientes (mama, ovario y
endometrio) y en otros tejidos (ej. tejido
neural) han mostrado que los estrógenos
tendrían un rol protector a la apoptosis
al promover la expresión de proteínas
antiapoptóticas tales como Bcl-2 y Bcl-xL
(proteínas que controlan la vía apoptótica
dependiente de la mitocondria) (63-66).
Por contraste, la progesterona tendría un
rol facilitador al inhibir dichas proteínas
como también al inducir la expresión
de otras que favorecen apoptosis (ej.
BAX y p53) (67-70). Estudios en cáncer
de mama y tejido neural muestran que
los estrógenos inhibirían la apoptosis
mediada por otros receptores de muerte
celular de la familia TNF tales como FAS
y TNF (71, 72). Recientemente, estudios
sobre el rol etiopatogénico de TRAIL
en enfermedades desmielinizantes
afectando oligodendrocitos sugerirían
un rol protector de 17-ß-estradiol en
la apoptosis mediada por TRAIL (73).
El rol protector de los estrógenos en la
muerte inducida por TNF y FAS sería
mediado por aumento en la actividad de
quinasas que promueven proliferación
e inhiben apoptosis tales como Akt (74).
Para TRAIL, la protección obedecería
a un efecto de los estrógenos a distintos
niveles: en la cascada de muerte celular
gatillada por TRAIL, incluyendo
inhibición de fosforilación de ciertas
quinasas, induciendo un incremento en
los niveles de Bcl-2 y Bcl-xL e inhibiendo
el efecto de TRAIL sobre los niveles de
9

10
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
Figura 4: Tipos de cascada de muerte celular gatillada por TRAIL. En células tipo I, la cascada se gatilla
eficientemente independiente de la activación mitocondrial. En células tipo II, la cascada depende de la
activación mitocondrial y de un mecanismo de reforzamiento entre caspasas.
sus propios receptores (73). Dentro de
las quinasas afectadas por los estrógenos,
nosotros y otros, hemos demostrado
previamente que la actividad quinasa
de Akt es un mecanismo importante
en determinar la sensibilidad a TRAIL
tanto en cáncer de mama como ovario
(55, 75). La actividad de dicha quinasa
es modulada por factores de crecimiento
extracelulares como por ejemplo la familia
del factor de crecimiento epidérmico
(EGF) (55, 76). La inhibición de dichas
señales potencia la apoptosis inducida por
TRAIL y sería mediada por la activación
de la vía mitocondrial de la cascada de
apoptosis (76). Interesantemente los
tumores hormono-dependientes como el
cáncer de mama, ovario y endometrio,
coexpresan frecuentemente receptores
para hormonas esteroidales y para
factores de crecimiento de la familia
EGF (77-79). Existen evidencias que
indican una interacción entre estas
dos vías en mama y endometrio. Entre
ellas, estudios que indican que tanto los
estrógenos como la progesterona son
capaces de modular la expresión de
receptores para EGF (78). Así también
existe evidencia que sugiere un papel
de los receptores de la familia EGF en
la actividad de los receptor de estrógenos
que requeriría de la actividad de Akt
(80). Por último ha sido descrito el papel
del receptor erbB-2 en la modulación
de los efectos de 17-ß estradiol sobre
MAPK, efecto que favorece proliferación
y metástasis en células de cáncer de
mama (81). Esta conversación cruzada
modularía los efectos observados con
la estimulación de cada uno de estos
receptores (82). Además, también existiría
la convergencia de señales en pasos
posteriores de la cascada de traducción
lo cual determinaría la potenciación
recíproca de señales (83).
Otros mecanismos además de los ya
descritos podrían explicar la acción de
las hormonas sobre la cascada apoptótica
mediada por TRAIL. Uno de ellos sería
el efecto de las hormonas esteroidales,
particularmente los estrógenos,
sobre la actividad mitocondrial. Tal
como señalamos previamente, la
actividad mitocondrial (fenómeno
de depolarización de la membrana
mitocondrial) parece ser central en
determinar la sensibilidad a TRAIL
particularmente en líneas celulares de
cáncer de ovario (61). Recientemente,
ha sido demostrada la localización
de receptores de estrógenos en la
mitocondria (84). El rol exacto que juega
la presencia de receptores de estrógenos
en la mitocondria aun no se conoce.
Estudios en cultivos de hepatocitos de
origen murino sugieren la participación
en la transcripción de genes codificados
por DNA mitocondrial como son las
subunidades citocromo oxidasa I, II
y III, en un aumento de la actividad
mitocondrial respiratoria con aumento de
los niveles de ATP celular y un aumento
en los niveles proteicos de Bcl-2. Dichos
eventos han sido asociados a la inhibición
de la apoptosis mediada por TGFß en
estas células (85). Interesantemente un
metabolito endógeno de los estrógenos, 2metoxiestradiol
(2-ME), induce apoptosis
en líneas de cáncer de próstata a través
de un mecanismo genómico mediado
por p38 MAPK (incremento de niveles
de p53) y uno no genómico mediado
por c-jun NH2-terminal quinasa (JNK)
(reducción de la fosforilación de Bcl-
2) (86). El mecanismo no genómico se
explicaría por activación de la cascada
mitocondrial como se ha observado
en células de sarcoma de Ewing (87).
Abdollahi y cols. han sugerido un rol de
p38-MAPK en la apoptosis mediada por
TRAIL (88). Así también, Weldon y cols.
han sugerido que la inhibición de p38-
MAPK sensibilizaría células de cáncer
de mama que son resistentes a TRAIL

Figura 5: Sobrevida observada -mediante ensayo colorimétrico de MTS (reducción mitocondrial de la sal de
tetrazolium a formazan) en condiciones basales y luego de tratamiento con TRAIL (200 ng/ml durante 16
hrs) en células normales y cancerosas de cuello, endometrio y ovario. ECN, EEN y OVN se refieren a cultivos
primarios de cuello, endometrio y ovario normal, respectivamente.
y TNF (89). Este mismo mecanismo -vía
JNK/p38 MAPK- ha sido postulado como
explicación del sinergismo observado
entre TRAIL y quimioterapia (90).
Un mecanismo alternativo que puede
explicar el efecto de las hormonas sobre
la sensibilidad a TRAIL es el cambio
de la comunicación celular inducido
por hormonas esteroidales. Evidencia
reciente sugiere que la señal de muerte
celular inducida por TRAIL se trasmite
entre células (fenómeno conocido como
efecto “bystander”) y que dicho fenómeno
requiere del contacto entre células (91).
Dicho efecto se ha demostrado en células
epiteliales y fibroblastos tratados con
radioterapia (92-94). Interesantemente,
cambios en la comunicación celular
ocurren tanto en endometrio humano
durante el ciclo menstrual como en
ovario durante el estro de la oveja (95,
96). Así también se han descrito cambios
en la comunicación celular en la
carcinogénesis de ambos tejidos (97-99).
Por lo tanto, resulta atractivo determinar
el rol que juega la comunicación celular
en la apoptosis mediada por TRAIL.
MUERTE CELULAR MEDIADA POR RECEPTORES. - DR. MAURICIO CUELLO, et al.
La Dra. Claudia Sáez y su grupo han
observado que bajo ciertas condiciones
hormonales, particularmente con la
combinación de tamoxifeno y ácido
all-trans-retinoico, pueden modificar la
comunicación celular mediada por gapjunctions
en cáncer de mama (100). Así
también, junto a ella hemos observado
que condiciones que modifican la
comunicación celular -como incubación
con ácido retinoico en líneas de cáncer de
mama- afectan la sensibilidad a TRAIL.
Así por ejemplo, en células pobremente
comunicadas, el hecho de aumentar la
comunicación determinaría aumento de
la apoptosis inducida por TRAIL (datos
no publicados).
En suma, la dependencia hormonal de
los cánceres de endometrio y de ovario,
los efectos múltiples que las hormonas
esteroidales tienen en proteínas de la
cascada de apoptosis (particularmente a
nivel de la mitocondria) y eventualmente
en la transmisión entre células de la
señal de apoptosis gatillada por TRAIL,
hacen de las hormonas esteroidales un
blanco propicio cuya modulación pueda
selectivamente favorecer la muerte
celular mediada por TRAIL en células
cancerosas versus las normales.
Existe escasa información sobre los efectos
que tienen los estrógenos, progesterona o
sus derivados en la sensibilidad a apoptosis
mediada por TRAIL. Prácticamente no
hay información sobre los efectos que
Figura 5: Diferentes técnicas para confirmar la apoptosis inducida por TRAIL. A) morfología de células
A2780 con y sin tratamiento con TRAIL (200 ng/ml por 16 hrs). B) Escalera de DNA en células Ishikawa (IK) y
MDA-MB-231 con (T) y sin (C) tto. con TRAIL. C) Western-Blot que muestra la forma clivada de PARP (p85)
en células IK y endometriales normales (EEN) con (T) y sin (C) tto. con TRAIL . D) Actividad de caspasas in vitro
en células IK con y sin tto. con TRAIL.
11

12
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
las hormonas esteroidales tendrían en
la expresión de las distintas proteínas
que participan de esta cascada mediada
por TRAIL, excepto los estudios en la
expresión de Bcl-2, Bcl-xL y p53.
A la fecha, hemos observado que
TRAIL induciría apoptosis en cáncer de
endometrio, ovario y cuello uterino (ver
Figuras N˚5 y 6). Datos preliminares
obtenidos en nuestro laboratorio
apoyarían la influencia de las hormonas
esteroidales ováricas en la sensibilidad de
TRAIL tanto para cáncer de endometrio
como ovario. Hemos observado que
la combinación de estrógenos más
progesterona (en rango similar al
observado en condiciones fisiológicas en
plasma) incrementa la apoptosis mediada
por TRAIL en cáncer de endometrio
Mientras TRAIL solo induce apoptosis
en células Ishikawa (variedad de células
de cáncer de endometrio) en un rango
no superior al 20% a 25%, la adición
de esta combinación de hormonas
esteroidales eleva la apoptosis observada
al 40% a 50%. A la fecha hemos evaluado
diferentes preparados hormonales.
Interesantemente, un metabolito
del estradiol (2-metoxiestradiol) ha
mostrado inducir la apoptosis mediada
por TRAIL tanto en líneas celulares
comercialmente disponibles (ej.
A2780, Ishikawa, HEC-A1) como en
cultivos primarios establecidos desde
cáncer de ovario y endometrio. Más
importante aún, ha mostrado toxicidad
selectiva sobre cáncer sin afectar tejidos
reproductivos normales (explantes y
cultivos de epitelio del ovario, epitelio y
estroma de endometrio, trompa uterina
y cuello uterino) (ver Figura N˚7). Los
mecanismos detrás de este fenómeno
están en vías de ser elucidados. Del
entendimiento que de ellos alcancemos
dependerá la posibilidad de utilizar la
apoptosis inducida por receptores de
muerte celular y la modulación mediada
por hormonas en el tratamiento del
cáncer de endometrio y ovario.
Cabe señalar, que los hallazgos observados
en líneas celulares tienen limitaciones.
Se trata de un modelo in vitro, en el
cual las condiciones son controladas y
por ende no necesariamente reflejan lo
que ocurrirá in vivo. La proliferación y
apoptosis son procesos cuya regulación in
vivo depende de variables intracelulares
-dentro de ellas-, la comunicación
Figura 7: Sobrevida observada -mediante ensayo colorimétrico de MTS- en condiciones basales y luego de tratamiento con
TRAIL, 2-metoxiestradiol (2ME) y la combinación de ellos en células normales (EEN) y cancerosos de endometrio (Ishikawa).
cruzada entre cascadas de señales, de
estímulos extracelulares conocidos y
otros inesperados, de la comunicación
intercelular, de la influencia ejercida
por otros tejidos vecinos (ej. VEGF y
endotelio vascular) e incluso de otros
órganos, así como también de variables
ambientales a las que se expone el
individuo (radiación, tabaquismo,
drogas, etc). Por ello, ratificadas nuestras
observaciones in vitro, y entendiendo
mejor los mecanismos detrás de su
ocurrencia, es un paso necesario futuro,
el poder reproducir estos resultados
en modelos que se acerquen más a las
condiciones in vivo, vale decir, modelos
animales y posteriormente a través de los
estudios clínicos en humanos.
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15

16
HIPERTENSIÓN ARTERIAL 2006: “EL CAMINO INVERSO: DE LA
PRÁCTICA CLÍNICA A LA FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN
ARTERIAL.”
Dr. Rodrigo Tagle V. (1)
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
La Hipertensión Arterial, HTA, constituye
una de las patologías más comunes en
el quehacer médico, estimándose que
afecta una fracción importante de la
población adulta. Sin embargo, a pesar
de esta alta incidencia, la mayor parte de
los pacientes desconoce su enfermedad,
motivos por los cuales se ha llamado a
esta enfermedad “El asesino silencioso”.
En los Estados Unidos se estima que
50 millones de norteamericanos son
hipertensos, pero sólo un 50% saben que
tienen la enfermedad.
La importancia de la HTA como
Profesor Auxiliar. Departamento de Nefrología.
Correspondencia: rtagle@med.puc.cl
problema de salud pública radica en su
rol causal de morbilidad y mortalidad
cardiovascular. La HTA es uno de los
factores de riesgo de mayor importancia
para la enfermedad coronaria y se ubica
en el primer lugar entre los factores de
riesgo para el desarrollo de enfermedad
cerebrovascular.
En Chile, desde 1969, las enfermedades
cardiovasculares son la principal causa
de mortalidad. Recientemente, en el año
2003, la Encuesta Nacional de Salud (1)
mostró que la prevalencia de hipertensión
arterial en mayores de 20 años es de un
Figura 1 : Prevalencia de Hipertensión Arterial según sexo y edad.
Encuesta Nacional de Salud 2003
33 %, cifra significativamente mayor a la
encontrada en estudios previos efectuados
en poblaciones chilenas. (Figura N° 1).
CONCEPTO DE PRESIÓN
ARTERIAL
La presión arterial, PA, corresponde a
la tensión que genera la sangre dentro
del sistema arterial, que corresponde
al producto de las resistencias
vasculares multiplicado por el gasto
cardíaco. El gasto cardíaco depende
de la contractibilidad miocárdica y del
volumen circulante intratorácico. A su
vez, la resistencia vascular periférica
depende del tono del árbol arterial y
de las características estructurales de la
pared vascular. (Figuras Nº 2 y 3).
DEFINICIÓN DE HIPERTENSIÓN
ARTERIAL
Debido a que la PA en la población
adulta presenta una distribución normal
y dado que no se ha podido precisar de
manera exacta un determinado nivel
de PA sobre el cual comienza el riesgo
cardiovascular y renal, los puntos de corte
para definir HTA han sido, desde hace
años, determinados arbitrariamente.
En este sentido, debe enfatizarse que la
definición de normalidad para variables
biológicas como la presión arterial, sólo
puede determinarse después de años de
seguimiento observando si se producen
complicaciones (también llamados

“eventos”)..
Figura 2 : Concepto de presión arterial y gasto cardíaco
Múltiples estudios poblacionales
prospectivos tales como el “Multiple
Risk Factor Intervention Trial” (MRFIT)
y el “Framingham Heart Study”,
han demostrado que la morbilidad y
mortalidad cardiovascular aumenta con
el aumento de las presiones arteriales
tanto diastólicas como sistólicas (2,3).
Basado en diversos estudios prospectivos,
se considera hipertenso a todo individuo
de 18 años o más que tenga cifras de PA
sistólicas iguales o superiores a los 140
mmHg y/o diastólicas iguales o superiores
a 90 mmHg, basadas en el promedio de 2
o más lecturas de PA efectuadas en 2 días
diferentes en determinadas condiciones.
A través de los estudios de hipertensos
a lo largo del tiempo puede constatarse
como se ha modificado el límite que
define a la HTA desde 160/100 mmHg a
la cifra actual de 140/90 mmHg.
HIPERTENSIÓN ARTERIAL 2006 - DR. RODRIGO TAGLE
FACTORES QUE PARTICIPAN
EN EL DESARROLLO DE
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
CONTRACTIBILIDAD
MIOCÁRDICA
El aumento de la actividad del sistema
nervioso autonómico simpático y
disminución de la actividad del sistema
nervioso autonómico parasimpático
son los principales contribuyentes
del aumento de la contractibilidad
miocárdica, observado en las etapas
iniciales de la HTA. Este hecho,
observado en jóvenes hipertensos que
presentaban un estado hiperdinámico
con elevación del débito cardíaco, fue
descrito inicialmente por Julius en
1971 (4). En su estudio, él comparó
la respuesta en la frecuencia cardíaca
frente a propanolol, y frente a un
bloqueador muscarínico entre grupos de
hipertensos y normotensos, observando
que presentaban un claro desbalance del
sistema autonómico. (Figura N° 4).
Figura 3 : Concepto de presión arterial y resistencia vascular
17

18
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
El aumento de la actividad del sistema
simpático puede deberse a la estimulación
desde el centro vasomotor en el sistema
nervioso central, estimulación hormonal
(tiroxina, angiotensina II) y/o una
liberación excesiva de catecolaminas
desde las glándulas suprarrenales. El
aumento de la actividad simpática en los
hipertensos se fundamenta en el análisis
espectral del intervalo de la frecuencia
cardíaca, la medición de la descarga
simpática cuantificada por marcadores
radioactivos preferentemente a nivel
cardíaco y renal, la presencia de niveles
plasmáticos mayores de noradrenalina,
menor respuesta bradicárdica en
presencia de beta bloqueadores, y
por una mayor actividad periférica
o muscular de los nervios simpáticos
medida por microneurografía al
comparar hipertensos con normotensos
(5). En el estudio Tecumseh, Julius et al
demostraron que aquellos sujetos jóvenes
hipertensos con estado hiperdinámico
presentaban niveles más elevados de
catecolaminas plasmáticas que los
normotensos.
En la mayoría de los modelos
experimentales de HTA, el aumento de la
actividad simpática cardíaca participa en
el desarrollo, pero no en la mantención
de la HTA, ya que en las fases crónicas,
el débito cardíaco se encuentra normal
o disminuido. Las razones propuestas
para explicar estos cambios en el débito
cardíaco han sido: la disminución de
los receptores ß adrenérgicos cardíacos,
la disminución de la distensibilidad
miocárdica y el aumento de la postcarga.
(Figura Nº 5)
VOLUMEN CIRCULANTE
El aumento del volumen circulante
dentro del sistema arterial, puede deberse
a una redistribución de la volemia y/o
a un aumento real de la volemia. El
primer mecanismo se produce por un
aumento del retorno venoso mediado
por la actividad alfa adrenérgica, que
ocasiona venoconstricción y así, aumenta
el volumen sanguíneo intratorácico,
determinante de la precarga cardíaca.
En este sentido no debe de olvidarse de
que en condiciones normales, la mayoría
del volumen sanguíneo, un 90 % se
encuentra en el sistema venoso, y sólo un
10 % en el sistema arterial.
El aumento real de la volemia se debe
a un desbalance a nivel renal entre los
mecanismos de retención y excreción de
agua y sodio. Así, puede deberse a una
excesiva retención renal de sodio, sea
por angiotensina II, aldosterona u otros
mineralocorticoides, insulina, aumento
de la actividad de los nervios simpáticos
renales y/o aumento de la actividad de
cualquiera de los diversos canales de
sodio. Así mismo, puede deberse a una
disminución de los mecanismos renales
de excreción de sodio tales como una
disminución del número de nefrones,
Figura 4 : Desbalance sistema autonómico 2005
una disminución de la actividad de los
péptidos natriuréticos o de la acción del
óxido nítrico intrarrenal. (6)
Aún hasta ahora, el planteamiento de
Guyton en la década del 70 persiste siendo
verdadero, ya que en la mayoría de los
hipertensos crónicos, la mantención de
*Adaptado de www.Incirculation.net
Figura 5 : Evolución de las características hemodinámicas de
los hipertensos

la HTA es dependiente de una disfunción
renal primaria o secundaria de origen
genético o adquirido, que resulta en
una excesiva o inapropiada retención
de sal y agua respecto a la magnitud
de la presión arterial. Este fenómeno
se conoce también como un trastorno
de la relación presión-natriuresis, que
es necesario para la mantención de la
HTA. En los modelos experimentales de
Guyton y Hall (7,8) queda de manifiesto,
que para que la PA se mantenga elevada
en el largo plazo, no basta con el
fenómeno de vasoconstricción periférica,
sino que se requiere de una alteración de
la relación presión-natriuresis. (Figura
N° 6). En la clínica, a diferencia de los
modelos experimentales, no es posible
separar los estímulos y/o mecanismos
que generan vasoconstricción periférica
de las alteraciones de la curva presiónnatriuresis,
ya que habitualmente estos
mismos estímulos y/o mecanismos afectan
también la curva presión-natriuresis.
RESISTENCIA VASCULAR
Los principales mecanismos que
participan en la regulación del tono
arteriolar son: la actividad del sistema
renina-angiotensina-aldosterona, el
funcionamiento del sistema calicreínacinina,
la actividad del sistema simpático,
los factores derivados del endotelio tales
como óxido nítrico y endotelina, y las
alteraciones de la membrana celular de la
célula muscular lisa arterial ya sea de los
canales de sodio, calcio y/o potasio. Son
estos mecanismos los que determinan
la resistencia vascular periférica, que se
encuentra elevada en diversa magnitud
en todos los pacientes hipertensos en su
fase crónica.
El rol de la disfunción endotelial como
generadora de HTA está en plena
discusión, aunque sí se sabe que está
claramente presente en las etapas
crónicas de la HTA y en aquellos que
han presentado eventos cardiovasculares.
Panza y col. (9) demostraron que
hipertensos esenciales tienen claramente
una disfunción endotelial tanto a nivel
coronario como a nivel sistémico (Figura
Nº 7). Por lo tanto, la disfunción endotelial
pudiese ser causa o consecuencia de
la HTA, ya sea por una disminución
de la síntesis de vasodilatadores como
óxido nítrico, o por un aumento de la
liberación de vasoconstrictores tales
como endotelina o angiotensina II.
En los últimos 20 años, surgido de las
investigaciones del grupo del Dr. Safar
(10), se ha comenzado relacionar los
cambios en la rigidez arterial de los
grandes vasos (vascular stiffening) a la
hipertensión arterial de tipo sistólico.
En condiciones normales, los grandes
vasos deben distenderse al recibir el
débito sistólico, y luego en el diástole,
HIPERTENSIÓN ARTERIAL 2006 - DR. RODRIGO TAGLE
Figura 6 : Concepto de la relación presión natriuresis
contraerse, lo que ocasiona una
presión sistólica no muy elevada, y
posteriormente una presión diastólica
no muy reducida. Estos fenómenos
pueden compararse a lo que ocurre con
las presiones dentro en un sistema de
cañerías con líquidos expelidos por una
bomba, entre una manguera de plástico
y un tubo de acero. En consecuencia, en
presencia de grandes vasos rígidos tales
como en la aortoesclerosis, la resistencia
vascular central se encuentra elevada y
puede originar elevación de la presión
arterial sistólica. (Figura Nº 8) En
relación al aumento de la resistencia
vascular arterial central han aparecido
los conceptos físicos relacionados con
la transmisión de la onda de pulso tales
como: velocidad de la onda de pulso,
onda retrógrada e índice de incremento,
que permiten entender las razones de la
elevación aislada de la PA sistólica.
19

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BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
Figura 7 : Disfunción endotelial en hipertensos esenciales
CLASIFICACIONES
FISIOPATOLÓGICAS DE LA HTA
Desde un punto de vista fisiopatológico,
la HTA se puede clasificar de diversas
maneras, no existiendo pleno consenso
sobre qué clasificación utilizar en la
práctica clínica.
Tradicionalmente, debe mencionarse
la clasificación basada en el nivel de
actividad de renina en el plasma, ya que
tiene una connotación etiopatogénica y
eventualmente terapéutica. La mayoría
de las poblaciones de hipertensos
estudiadas se distribuye de la siguiente
manera: 30 % presenta renina baja, 50
a 60 % renina normal y 10 a 20 % renina
alta. Esta clasificación propuesta por
Laragh (11) tiene proyecciones clínicas,
ya que la medición de la actividad de
renina plasmática se ha hecho cada
vez más accesible, y ya existen métodos
tales como la técnica de renina directa,
que permiten tener su resultado en 1 o 2
horas. Los hipertensos con renina baja son
aquellos que tienen fundamentalmente
activados los mecanismos de retención
renal de sodio y en consecuencia serían
del tipo dependientes de volumen y sal
sensibles. En cambio, los hipertensos con
renina alta tienen activados el sistema
renina angiotensina y/o el sistema
simpático, y serían aquellos del tipo
vasoconstricción y sal resistentes. Esta
clasificación tiene un cierto correlato
clínico, ya que los hipertensos jóvenes son
preponderantemente hiperreninémicos,
en cambio los hipertensos adultos
mayores son mayoritariamente
hiporreninémicos.
También, se puede clasificar a la
HTA en relación al cambio de PA al
modificar la ingesta de sal. Así se pueden
distinguir aquellas llamadas HTA sal
sensible, en las cuales desciende la PA
en una dieta pobre en sal y/o aumenta
la PA en presencia de una dieta rica
en sodio; y aquellas llamadas HTA sal
resistente, en que la PA no cambia al
disminuir o aumentar el contenido de
sal en la dieta. En la HTA sal sensible,
los mecanismos de retención de sal y
agua se encuentran participando en la
mantención de la HTA. Sin embargo, en
la literatura no existe un consenso sobre
cómo definir sal sensible y sal resistente.
No obstante lo anterior, es interesante
mencionar que aquellos sujetos sal
sensibles presentan una tendencia de
mayor riesgo cardiovascular (12). Por
otro lado, esta división de los hipertensos
en sal sensibles o sal resistentes, tiene
ciertas características fenotípicas de
utilidad clínica, ya que los primeros
son habitualmente obesos y/o adultos
mayores y con excelente respuesta
antihipertensiva a los diuréticos.
Aunque más conocida como una
Figura 8 : Relación entre hipertensión y cambios vasculares.

clasificación desde la epidemiología de
la HTA, la clasificación basada en el
ascenso ya sea de la PA sistólica y/o PA
diastólica, tiene también un trasfondo
fisiopatológico. Aquellos hipertensos
de tipo sistólico aislado, o sea con PA
diastólica normal, si son jóvenes es una
expresión de un estado hiperdinámico
(4), pero si son adultos mayores, es una
expresión de rigidez de los grandes
vasos (10). Por otro lado, aquellos con
hipertensión diastólica aislada son
manifestación de una excesiva resistencia
vascular periférica, en otras palabras, de
los pequeños vasos a nivel arteriolar.
Finalmente, se ha dividido la HTA en
aquellas formas en que predomina el
fenómeno de vasoconstricción o en otras
en que predomina el aumento del volumen
circulante. El modelo de vasoconstricción
está representado típicamente por el
feocromocitoma y el segundo modelo por
las disfunciones renales primarias, como
la insuficiencia renal crónica o por las
disfunciones renales secundarias, como
los síndromes de exceso de actividad
mineralocorticoide. En aquellos modelos
en que predomina el aumento del
volumen circulante, si la HTA perdura
en el tiempo, estas se transforman en
HTA en que lo predominante es el
aumento de la resistencia vascular. Este
fenómeno se relaciona al aumento de la
concentración intracelular de sodio en
las células musculares lisas con posterior
incremento del calcio intracitosólico, lo
que ocasiona una mayor contracción de
las células musculares con disminución
del diámetro vascular y así mayor
resistencia vascular periférica. En
consecuencia, parece difícil distinguir
estas formas, ya que pueden cambiar en
el largo plazo.
Aunque no citada regularmente en la
literatura fisiopatológica, la evaluación
de la respuesta antihipertensiva de un
determinado fármaco puede orientar al
o a los mecanismos predominantes de un
hipertenso como clásicamente ha sido
descrito para los diuréticos, inhibidores
de la enzima convertidora y clonidina.
CLASIFICACIÓN TRADICIONAL
DE LA HIPERTENSIÓN
ARTERIAL
La HTA que tiene una causa
identificable, es la denominada HTA
secundaria, que corresponde aún
a una minoría de los casos. Pero,
en la mayoría de los hipertensos se
desconoce el primer mecanismo que
pone en marcha el proceso, por lo que
se denomina HTA esencial o primaria.
Aunque, actualmente sólo entre un 5 %
a 10 % se encuentra una causa de HTA
secundaria a nivel de atención primaria
en hipertensos adultos en etapas I
(PA

22
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
se han centrado principalmente en todo el
sistema renina-angiotensina-aldosterona,
debido a que es el mayor determinante
de la PA. Sin embargo hasta ahora, sólo
en un porcentaje que fluctúa entre un
10 a 20 % de los hipertensos catalogados
de esenciales se han identificado alguna
mutación de un gen aislado, que pudiese
explicar el desarrollo de la HTA. Entre
los genes evaluados que se han ligado
a la HTA y/o causantes de HTA se
encuentran:
GENES DEL SISTEMA RENINA-
ANGIOTENSINA
Mutaciones del gen del angiotensinógeno,
el M235T, se asociaron a niveles elevados
de angiotensinógeno y de presión
arterial en dos poblaciones diferentes
de hipertensos de Paris y Salt Lake City
(14).
Este gen, el M235T, tiene la
particularidad de tener un mayor
número de promotores lo que determina
una mayor transcripción y así mayores
niveles de angiotensinógeno.
Respecto a otros componentes del
sistema renina-angiotensina, se han
clonado y estudiado los genes de renina,
enzima convertidora de angiotensina II
y receptor de angiotensina II en diversas
poblaciones de hipertensos, pero no se
ha encontrado un patrón determinado
que se relacione a HTA. En este sentido,
a nivel experimental Smithies y col. han
encontrado que sólo los niveles elevados
de angiotensinógeno ocasionan elevación
de la PA. Más aún, elegantemente han
desarrollado modelos matemáticos que
involucran el conocimiento actual del
sistema renina angiotensina, obteniendo
los mismos resultados (15).
Sin embargo, hipertensos con el alelo
DD de la enzima convertidora, presentan
un riesgo significativamente mayor de
complicaciones cardiovasculares. Esto
ha planteado que algunas alteraciones
genéticas del sistema renina-angiotensinaaldosterona
pudiesen participar
en el desarrollo de la HTA, y otras
alteraciones genéticas en la progresión y
complicaciones de la HTA basado en el
amplio rango de evoluciones que puede
tener un hipertenso (15).
GENES RELACIONADOS A LOS
ESTEROIDES ADRENALES
En hipertensos catalogados como
esenciales se han detectado, alteraciones
en el sistema, que van desde defectos en
la síntesis de mineralocorticoides hasta
defectos en la metabolización de estos
esteroides.
Un trastorno en la síntesis lo constituye
el hallazgo del Hiperaldosteronismo
Supresible con Glucocorticoides (GRA) en
que la enzima que sintetiza normalmente
cortisol, llamada 11 ß hidroxilasa, puede
también sintetizar aldosterona en la
zona fasciculada, dependiente de ACTH
y no de Angiotensina II. Normalmente,
la aldosterona sintetasa CYP11B2 es
regulada sólo por angiotensina II y por
la concentración plasmática de potasio,
y no por la ACTH.
Un trastorno en la metabolización, lo
ejemplariza el “Síndrome de Exceso
Aparente de Mineralocorticoides” (AME)
en que existe un defecto de la enzima que
metaboliza el cortisol y por ende, puede
activar el receptor mineralocorticoide y
generar así una reabsorción excesiva de
sodio. Normalmente, la concentración de
cortisol en el plasma es aproximadamente
1000 veces la concentración de
aldosterona, lo que permite comprender
la magnitud que ocasiona la ausencia
parcial o total de esta enzima (16).
GENES RELACIONADOS A
CANALES TUBULARES DE SODIO
El canal de sodio epitelial del túbulo
distal y colector, llamado también canal
de sodio sensible a Amiloride, tiene 3
subunidades (α, ß y ∂) . En hipertensos
clasificados previamente como
esenciales se han detectado alteraciones
en las subunidades gamma o beta del
canal epitelial de sodio, en que no se
produciría una degradación del canal
en los lisosomas, lo que ocasionaría un
aumento del número de los canales y
consecuentemente, un aumento en la
reabsorción de sodio. Esto se conoce
como Síndrome de Liddle (17).
Desafortunadamente, no se conocen aún
claramente alteraciones moleculares de
los mecanismos de transporte de sodio
a nivel tubular proximal, lugar donde
se reabsorbe el 70 a 80 % del sodio
filtrado. Existen sin embargo, escasas
publicaciones sobre las mutaciones de
la Adducina, proteína del citoesqueleto,
que participa en la reabsorción tubular
proximal de sodio, teniendo estos sujetos
una hipertensión de tipo sal sensible
(18).
Estos diagnósticos se han podido realizar
debido a que se ha podido estudiar
si presentan o no el gen, el cual se
relaciona con alguna de las alteraciones
funcionales descritas. Finalmente,
debe tenerse en consideración que los
resultados negativos con algunos genes
en una población, no los descarta
completamente, ya que esta alteración
puede estar en otras poblaciones de
hipertensos, ya que se sabe que existen
algunas diferencias según el origen
étnico y probablemente según sexo. No
obstante estos hallazgos prometedores
en hipertensos catalogados inicialmente
como esenciales, parece improbable
que las formas monogénicas puedan
explicar la causa de la mayoría de los

sujetos hipertensos. Esto debido a que
en los diversos estudios poblacionales,
la HTA esencial presenta un patrón
de tipo poligénico concordante con el
conocimiento de que los mecanismos
que controlan la PA son variados. En
consecuencia, la PA es el resultado final
de los efectos tanto de los mecanismos
hipertensógenos como de aquellos
hipotensógenos.
Teniendo en perspectiva esta visión
clínica de la fisiopatología de la HTA,
debemos los clínicos intentar encontrar
la causa, pero ya que en la mayoría
de los pacientes no la encontraremos
con los métodos actuales, lo que sí
debemos tratar siempre es de dilucidar
el o los mecanismos hipertensógenos
predominantes en el paciente
hipertenso, y así orientar la terapia que
lleve a la normotensión y al beneficio
cardiovascular.
AGRADECIMIENTOS
A la Dra. Gloria Valdés por su valiosa
cooperación.
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BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
ACCIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO Y FORAMEN OVAL
PERMEABLE
Drs. Alejandro Martínez S.(1) y Felipe Heusser R. (2)
El Accidente Vascular Encefálico (AVE)
isquémico se origina frecuentemente por
una embolía arterial y tiene una alta
probabilidad de recurrencia. Por este
motivo, para adoptar las medidas de
prevención secundaria, se recomienda
la búsqueda de potenciales fuentes
embólicas. Sin embargo, a pesar de una
prolija evaluación, en alrededor del 30%
de los casos no se encuentra una fuente
conocida (1) y se diagnostican como
AVE criptogénico. Un hallazgo muy
prevalente en este grupo es la presencia
de foramen oval permeable (FOP), al
que en los últimos años se le ha atribuido
un rol etiológico (2). En esta revisión
se discuten los datos que apoyan esta
hipótesis y las implicancias terapéuticas.
FORAMEN OVAL PERMEABLE Y
RIESGO DE AVE
El foramen oval es una comunicación
(1) Profesor Adjunto, Depto. Enfermedades Cardiovasculares.
(2) Profesor Adjunto, Depto. de Pediatría
Correspondencia: amartine@med.puc.cl
normal entre ambas aurículas durante
la vida fetal. Mantiene una ventana
intracardíaca que permite que la sangre
oxigenada proveniente de la placenta
llegue a la circulación sistémica del
feto. Inmediatamente después del
nacimiento, cuando la presión de la
aurícula izquierda supera la de la aurícula
derecha, se produce su cierre funcional,
y dentro del primer año de vida se
debería sellar completamente. Cuando
el sello no se produce, el foramen oval
queda permeable (FOP). En este caso
persiste un remanente de septum primun
adosado al septum secundum, que
actuando como válvula puede permitir el
paso de sangre desde la aurícula derecha
a la izquierda, cuando la presión del lado
derecho excede a la del lado izquierdo
(Figura 1).
Se ha planteado que esta malformación
puede predisponer a una embolía
paradójica, lo que se basa principalmente
Figura 1 : Imagen de ecocardiografía transesofágica que muestra un foramen oval permeable.
A. En condiciones basales
B. Con contraste salino y maniobra de Valsalva
en estudios que han demostrado trombos
cabalgando en el septum interauricular
en pacientes con trombosis venosa y
embolía arterial (3) y en una asociación
entre la existencia de FOP y este tipo de
AVE (2). Sin embargo, en la mayoría de
los pacientes con AVE criptogénico no
se encuentran los trombos “en tránsito”
y la coexistencia de trombosis venosa
es infrecuente (4). Además los datos de
asociación son controvertidos. Mientras
Lechat y cols (5) y Webster y cols (6) la
sugieren fuertemente, otros plantean
que el FOP puede ser un hallazgo
incidental en estos pacientes (7,8).
Probablemente se dificulta demostrar
fehacientemente la asociación porque el
FOP es un hallazgo muy frecuente en la
población. Según estudios de autopsia
(9) y ecocardiográficos (10) se detecta
su presencia en un 25% de las personas
sanas, las que tienen riesgo estimado
de embolía paradójica, según estudios

poblacionales, tan bajo como 0,1% (11).
Por lo tanto, debemos suponer que no
todos los FOP predisponen al riesgo
embólico y que encontrarlo en pacientes
con AVE no necesariamente significa
que participa en el evento.
De acuerdo a los estudios observacionales
la probabilidad de que el FOP participe
en el AVE aparece asociada a dos
condiciones: la edad de los pacientes
y las características anatómicas de la
malformación.
EDAD Y RIESGO DE EMBOLIA
PARADÓJICA
La asociación entre FOP y AVE es
diferente según la edad de los pacientes.
Mientras en los que presentan AVE
antes de los 55 años la incidencia de
FOP supera el 50% comparado a un
10-20% en los controles (4,6), en los
de mayor edad no se demuestra una
diferencia significativa. Así en un metaanálisis
de casos-control, Overell y cols
(14) no encontraron asociación entre
FOP y AVE en los mayores de 55 años
(OR 2,26; 95% IC:0,96-5,31), pero era
significativa en los menores de 55 años,
con un OR de 6.0 (95% IC 3,72-9,68).
Probablemente esto se debe a que el
origen criptogénico del AVE difiere
según edad. En los pacientes mayores
la enfermedad ateroesclerótica y la
hipertensión arterial son muy prevalentes
y el AVE habitualmente se presenta
como complicación ellas. En un estudio
de población (13), buscando factores
de riesgo para AVE, en 588 pacientes
mayores de 45 años, se encontró FOP en
el 25,6%, enfermedad carotidea en el 8,7%
y ateroesclerosis de la aorta en el 6,2%, lo
que demuestra múltiples condiciones de
riesgo en este grupo. En sujetos jóvenes
o de mediana edad, en cambio, estas
patologías son menos prevalentes. En
ellos se pueden encontrar otras causas
ACCIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO ISQUÉMICO Y FORAMEN OVAL PERMEABLE - DR. ALEJANDRO MARTÍNEZ, et al.
como lesiones valvulares, fibrilación
auricular o tumores cardíacos pero
finalmente una alta proporción no tiene
una causa categórica para explicarlo
(12). En el mismo estudio de Overell y
cols (14) se encontró que en pacientes
con AVE criptogenético el FOP estaba
presente entre el 31 a 77%, mientras que
en pacientes con AVE de causa conocida
el FOP permeable se encuentra en una
proporción que va desde el 4 al 25%.
ANATOMÍA DEL FOP Y EMBOLIA
PARADÓJICA
Un factor anatómico que aparece
importante en la asociación de FOP y
AVE es la existencia de un aneurisma
del septum interauricular (ASA). En esta
situación una parte o todo el septum
presenta una dilatación que protruye en las
aurículas y convencionalmente se define
como una movilidad del septum mayor a
15 mm. Según datos ecocardiográficos
el ASA se presenta entre el 2 y 4% de
la población (15,16). En el mencionado
meta-análisis de Overell y cols (14) la
asociación entre AVE criptogénico y FOP
en los jóvenes fue mucho mayor cuando
existe ASA (OR 15,5; 95% IC:2,8-85,8).
Más recientemente, Mas y cols (17)
también enfatizan la importancia del
aneurisma del septum interauricular.
En 581 pacientes con AVE isquémico
de origen desconocido, encontraron que
la incidencia de recurrencia del evento
dependía de la anatomía específica del
septum. Así, al cabo de 4 años mientras
el riesgo de recurrencia era de 4,2% en
los que tenían el septum normal, alcanzó
O% para los pacientes con ASA aislado,
2,3% en los que tenían FOP y un 15,2% en
los que tenían ambos, un FOP y además
un ASA. Asimismo se ha encontrado
otras características anatómicas que se
asocian un mayor riesgo de AVE. Entre
ellas, se destaca el tamaño del defecto. El
riego será más elevado cuando el tamaño
de FOP (18) o la magnitud del shunt sea
mayor (19) y con la presencia de shunt
espontáneo (20).
Por lo tanto, aun en pacientes sin
trombosis venosa ni demostración
de trombos cabalgando en el septum
interauricular, el diagnóstico de embolia
paradójica se presume como probable
en adultos jóvenes que presentan un
AVE isquémico sin otra causa, asociado
a un FOP mayor de 4mm, shunt grande
y aneurisma del septum interauricular
(Tabla 1).
EFECTIVIDAD DE LA TERAPIA
PARA DISMINUIR RIESGO DE
RECURRENCIA DE EMBOLIA
PARADÓJICA EN PACIENTES
CON FOP
Las alternativas terapéuticas para
prevenir la recurrencia de embolia
Tabla 1: Factores de alta sospecha clínica de embolia parójica en pacientes
con AVE y FOP
1.- Factores Clínicos:
AVE criptogénico
2.- Factores Anatómicos del FOP:
Trombosis venosa o trombofilia
Gradiente favoreciendo shunt de derecha a izquierda
Defecto > 4 mm y shunt grande
Aneurisma del septum interauricular
25

26
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
paradójica en pacientes con AVE y FOP
son su cierre mecánico o el tratamiento
médico en base a antiagregates
plaquetarios o anticoagulación oral.
Todavía no existen datos de estudios
aleatorios comparando estas alternativas,
por lo tanto la evidencia disponible
no permite asegurar los beneficios de
cada tratamiento. Además los datos
observacionales no son fáciles de analizar,
probablemente porque las poblaciones
estudiadas son diferentes y varía mucho
la probabilidad de que el evento inicial
efectivamente correspondiera a una
embolia paradójica. Así, con tratamiento
médico se reporta una amplia disparidad
del riesgo de recurrencia, que fluctúa
entre 3,8 a 16% por año (2,17,21). Sin
embargo, existen algunos datos de
resultados terapéuticos que conviene
comentar.
ASPIRINA VERSUS
ANTICOAGULACIÓN
Cuando se compara la efectividad de
la aspirina versus anticoagulación, en
pacientes con presunción mayor de
embolía paradójica, existe una tendencia
que favorece a la anticoagulación. Así,
mientras en los mayores de 65 años no
parece haber diferencia significativa
en el riesgo de recurrencia entre uno
u otro (21) en un estudio retrospectivo
de 90 pacientes menores de 60 años,
con 52 de ellos con FOP, los pacientes
tratados con aspirina tuvieron un riesgo
de recurrencia 3 veces mayor que los
que se trataron con anticoagulantes (22).
Además, en un meta-análisis de distintos
estudios se encontró que el tratamiento
anticoagulante se asocia a menor riesgo
de recurrencia que la aspirina (23).
Parece especialmente insuficiente la
aspirina en los que el FOP se asocia con
ASA (17).
CIERRE MECÁNICO DE FOP
La alternativa tradicional para el cierre
del FOP es la quirúrgica, que en series
pequeñas se ha asociado a baja incidencia
de recurrencia (0-3,5% en 2 años). Esta
terapia, sin embargo, tiene un riesgo
de mortalidad y morbilidad propias de
una toracotomía (24-26), por lo que está
siendo reemplazada por procedimientos
percutáneos. Básicamente estos
procedimientos involucran el implante
por vía venosa de un dispositivo que
permite el cierre de la comunicación
(Figura 2). Los dispositivos más usados
son el CardioSEAL (Figura 3) y el
Amplatzer (Figura 4) (27). En relación
a los resultados de esta intervención, en
una revisión sistemática se encontró que
entre 1355 pacientes sometidos a cierre
percutáneo la recurrencia de AVE o
accidente isquémico transitorio fué de
0-4,9% al año lo que parece favorable
frente a la recurrencia entre 3,8 a 12%
entre 895 pacientes en terapia médica
(28). Asimismo, Schuchlenz y cols (29)
siguieron por un promedio de 2,6 años
a 280 pacientes con AVE criptogénico y
FOP y notaron que la recurrencia anual
de embolia llegó a 13% en los tratados
con antiagregantes plaquetarios, a 5,6%
en los que recibieron anticoagulación
oral y a 0,6% en los que se sometieron
a cierre percutáneo de la comunicación.
Sin embargo, a pesar de estos datos y de
que este es un procedimiento sencillo y
de bajo riesgo inmediato, mientras no
existan estudios aleatorios deberíamos
mantener cautela en la indicación
de cierre percutáneo, porque no está
exento de riesgos alejados. Entre ellos,
Figura 2 : Procedimiento de cierre percutáneo del foramen oval permeable

lo más importante es que la recurrencia
de embolia, aunque es baja, no se
suprime totalmente después de instalar
el dispositivo. En estos casos podría
producirse por formación de trombos
en el mismo dispositivo y por la eventual
persistencia de shunt residual.
RECOMENDACIONES
TERAPÉUTICAS
Ante la ausencia de estudios definitivos, en
el momento actual, la decisión terapéutica
en los pacientes con AVE asociado a un
FOP, debería hacerse individualmente
basado en la probabilidad de que el
evento sea producido por una embolía
paradójica, en el riesgo de recurrencia y
en los resultados de opciones terapéuticas
alternativas.
Frente a un pacience con baja
probabilidad de embolía paradójica
parece razonable indicar antiagregantes
plaquetarios. Por el contrario cuando
esta probabilidad es alta deberíamos
decidir entre el cierre percutáneo o el uso
de anticoagulación oral. La Food and
Drug Administration en Estados Unidos
permite el cierre percutáneo sólo cuando
existe recivida estando en tratamiento
ACCIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO ISQUÉMICO Y FORAMEN OVAL PERMEABLE - DR. ALEJANDRO MARTÍNEZ, et al.
Figura 3 : Dispositivo CardioSEAL
anticoagulante, pero a nuestro juicio,
deberíamos agregar a aquellos pacientes
que tengan alguna dificultad adicional
para este tratamiento y probablemente
también a los que tienen ASA.
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ENFERMEDAD PERIODONTAL Y CARDIOPATÍA CORONARIA
Eduardo Guarda S. (1)
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades cardiovasculares
constituyen la causa más frecuente de
muerte a nivel mundial. Su substrato
corresponde a la aterosclerosis de las
grandes arterias y del árbol coronario.
Con frecuencia, en los pacientes que
debutan con algún evento cardiovascular
no es posible identificar alguno de
los factores de riesgo tradicionales,
tales como tabaquismo, dislipidemia,
hipertensión arterial, etc. En la búsqueda
de nuevos factores de riesgo ha adquirido
importancia el rol de la infección, campo
dentro del cual nuestro grupo se ha
concentrado en la infección periodontal
(1-2).
La periodontitis avanzada compromete
entre el 8 y 10% de la población adulta,
y es aún más frecuente en grupos
etarios mayores (3). Se define por la
pérdida de elementos dentales con
compromiso infeccioso e inflamatorio
variable del tejido periodontal, el cual
determinaría la activación y liberación
al torrente sanguíneo de numerosos
elementos inflamatorios, incluyendo
metaloproteinasas.
Varios estudios epidemiológicos han
demostrado asociación entre periodontitis
avanzada con una mayor incidencia de
eventos coronarios. De Stefano et al (4)
investigaron la relación entre el estado
periodontal de personas asintomáticas
con las tasas de morbimortalidad
cardiovascular, en un seguimiento de 14
Profesor Adjunto. Departamento Enfermedades Cardiovasculares.
Correspondencia: eguarda@med.puc.cl
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
años . Ellos encontraron que los sujetos
con periodontitis avanzada al comienzo
del estudio, tenían un riesgo 25% mayor de
presentar accidentes cardiovasculares que
las personas sin enfermedad periodontal.
En dicho estudio, la asociación fue aún
mayor en los hombres menores de 50
años, en quienes la infección periodontal
implicó 70% de mayor riesgo para un
evento cardiovascular durante el período
de seguimiento.
Otro argumento en favor de la
asociación entre enfermedad periodontal
y aterosclerosis fue presentada por
Desvarieux y cols (5). Ellos investigaron
la posible relación entre infección
periodontal y aterosclerosis subclínica.
Sus análisis fueron ajustados por los
factores de riesgo clásicos. Después de
dicho ajuste, demostraron una asociación
entre el grosor de la íntima carotídea y
la masa bacteriana periodontal. Esta
relación persistió independiente del nivel
de la proteína C reactiva.
En el estudio Bruneck (6) se analizó
prospectivamente la posible relación
entre diversas infecciones (respiratorias,
urinarias, periodontales y otras) con el
riesgo de aterosclerosis subclínica. En un
seguimiento de 5 años observaron que
las infecciones crónicas amplificaban
la presencia de aterosclerosis carotídea.
Esto fue especialmente notable en sujetos
sin enfermedad carotídea al comienzo del
estudio: en este subgrupo, la presencia de
cualquiera de estas infecciones crónicas
implicó un significativo mayor riesgo
de tener aterosclerosis versus aquellos
sujetos que no presentaron infecciones
durante ese lapso, aún después corregir
por otros factores de riesgo ([odds ratio
ajustado de ajustado de 4.08 [2.42 a
6.85]; P,0.0001). En este estudio se
comprobó además la existencia de
mayor aterosclerosisis en aquellos sujetos
con mayor evidencia de inflamación
sistémica, tales como moléculas de
adhesión, endotoxina bacteriana
circulante, heat-shock protein 60 y
anticuerpos anti micobacterias, lo que
hizo sugerir a los autores la posibilidad de
un nexo fisiopatológico entre infección,
inducción de inflamación sistémica,
autoinmunidad y aterosclerosis.
Existen abundantes publicaciones que
avalan la asociación epidemiológica
entre diversos gérmenes específicos y
aterosclerosis, especialmente Chlamydia
pneumoniae, Helicobacter pylori y
bacterias periodontales (7-12).
INFECCIÓN Y ATEROSCLEROSIS
Puesto que existiría asociación
epidemiológica entre infección
periodontal y aterosclerosis, ¿cuáles
serían los mecanismos que explicarían
tal asociación? El mecanismo más
evidente sería la infección directa de la
arteria. El mejor ejemplo en este sentido
es el citomegalovirus, el cual puede
infectar células endoteliales y estimular
29

30
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
la acumulación de LDL oxidado
en células musculares lisas (13). Sin
embargo, el concepto que predomina
en estos días respecto de la relación
entre infección y aterosclerosis se refiere
al posible daño por autoinmunidad.
La aterosclerosis es considerada una
enfermedad inflamatoria crónica. Los
mecanismos de la inflamación crónica
son similares a los empleados por el
organismo para eliminar bacterias. El
sistema inmune es capaz de reconocer
bacterias patógenas debido a que posee
más de 100 receptores reconocedores
de patterns bacterianos (PPRs, en su
sigla en inglés). Estos receptores inducen
fagocitosis de los antígenos bacterianos,
además de activar al resto del sistema
inmune, a través de linfocitos B y T.
Los PPRs reconocerían “neoantígenos”,
a través del proceso de similitud
molecular (mimetismo). Se han descrito 4
neoantígenos relacionados con el proceso
aterosclerótico: heat shock proteins,
ß2-glicoproteina-I, LDL oxidado y
fosfolípidos relacionados. El LDL oxidado
y los fosfolípidos estimulan la liberación
de anticuerpos de inmunoglobulina M.
Otros PPRs, tales como la PCR, son
reconocidos hoy en día como marcadores
y mediadores de la inflamación crónica
en aterosclerosis (14). Igualmente
importantes son los PPRs especializados
CD36, conocidos como scavenger
receptors, los cuales están presentes en
monocitos, macrófagos y neutrófilos, y
que median la incorporación de LDL
oxidado, formando las células espumosas
en las placas ateroscleróticas (15). Un
tercer grupo de PPRs son los Toll-like
receptors (TLRs). Estos receptores de
señales transmembrana se expresan
en células presentadoras de antígenos,
en células endoteliales, y en linfocitos
T killer. (16-17). Los TLRs reconocen
LDL oxidado y el ácido pipotecoico de
la pared celular de los microorganismos
gram positivos y remanentes de RNA and
DNA de bacterias y virus (17). Los TLR
estimulan la expresión de interleukina-
1ß y de interleukina-8, lo que aumenta
la expresión de moléculas de adhesión,
como MCP (monocyte chemoattractant
protein-1) y de interferón desde linfocitos
T killer, lo que finalmente activa a
macrófagos. Así, patrones moleculares
microbianos o neoantígenos endógenos
pueden activar el proceso inmune tal
como se observa en aterosclerosis.
Recientemente, Ott y cols (18)
contribuyeron importantemente a la
teoría bacteriana de la aterosclerosis.
Usando muestras de aterectomía
coronaria estos autores identificaron las
“huellas dactilares” de más de 50 especies
bacterianas, incluyendo a gérmenes
comunes, tales como Staphylococcus
y Streptococcus, y a bacilos gram
negativos como Proteus y Klebsiella.
Notablemente, estos autores encontraron
C pneumoniae en el 51% de las
muestras, mientras que no encontraron
ni Mycoplasma o Helicobacter. En
este trabajo los autores no encontraron
DNA bacteriano en arterias coronarias
de pacientes sin enfermedad coronaria
avanzada (usados como controles), lo
que hizo plantear que las bacterias
no jugarían un rol en la aterosclerosis
temprana, y que la infección bacteriana
in situ podría promover aterogénesis en
presencia de otros factores de riesgo, tal
como LDL oxidado.
La gran cantidad de “huellas dactilares”
bacterianas presentes en la placa
aterosclerótica coronaria sugiere que
los macrófagos transportan el DNA
bacteriano fagocitado en lugares remotos,
como la gingiva, la piel, o el tracto
respiratorio. Así, la presencia de DNA
bacteriano en la placa aterosclerótica
no implica patogenicidad mediante
infección directa, sino que podría estar
ligado a autoinmunidad.
La periodontitis produce bacteremias
cíclicas y crónicas de bajo grado (19),
que se traducen, además, en mayores
niveles de marcadores biológicos de
inflamación, tal como es el caso de
TNFα, interleukinas 1 y 6 y PCR
ultrasensible, comparados con pacientes
sin enfermedad periodontal (20-21).
Por otra parte, está demostrado que
las bacterias de la cavidad orofaríngea
son capaces de alterar la homeostasis
endotelial, inclinando la balanza hacia un
estado protrombótico y proaterogénico,
y menor producción de óxido nítrico
endotelial (22).
Otro mecanismo potencialmente
involucrado es la mayor activación
de metaloproteinasas, reflejadas en
una concentración sérica superior
de los productos de degradación del
colágeno comparados con pacientes
sin enfermedad periodontal (23).
Nuestro grupo ha demostrado que en
pacientes con Síndrome Coronario
Agudo, existen niveles superiores del
telopéptido del extremo carboxiterminal
del colágeno tipo I (ICTP, un marcador
de degradación de colágeno), sugiriendo
que en estos pacientes hay mayor
degradación de colágeno, lo cual podría
tener impacto en la desestabilización de
las placas coronarias. Así, un mecanismo
común entre la infección periodontal y la
patogenia de la placa vulnerable podría
ser la liberación de metaloproteinasas,
con la consiguiente destrucción de
la cubierta de colágeno, evento muy
característico de la placa coronaria
aguda (24)
ESTUDIOS EXPERIMENTALES
Una vez presentada la evidencia
epidemiológica y la plausibilidad

iológica, exploraremos ahora
modelos animales en donde se ha
estudiado la hipótesis de que la
infección (específicamente, la infección
periodontal) pueda inducir aterosclerosis.
En humanos, la enfermedad periodontal
se ha asociado a la presencia de varias
especies de microorganismos en la placa
bacteriana (25). Esta placa puede estar
compuesta por más de 300 especies
bacterianas, principalmente anaerobias
y Gram negativas, entre las que destaca
Porphyromona Gingivalis (PG) (26-29).
Este germen es el periodontopatógeno
más prevalente en Europa y en
Chile (30). El aumento de bacterias
periodontales puede resultar en la
penetración de bacterias y sus productos
a los tejidos gingivales, provocando una
respuesta inflamatoria con liberación de
mediadores inflamatorios, tal como se
señaló en la sección anterior.
Jain y cols. trabajaron en conejos
blancos de Nueva Zelanda, en los cuales
provocaron periodontitis mediante
ligaduras de seda impregnadas con
PG en los dientes de los conejos. Estos
autores demostraron una asociación
positiva entre la severidad de la infección
periodontal y la presencia de placas
ateroescleróticas en las grandes arterias
(31).
Li y cols. utilizaron en ratones
deficientes en APO-E -un modelo de
aterosclerosis experimental - una cepa
de PG vía intravenosa, y luego realizaron
mediciones histomorfométricas en la
aorta. En este trabajo además se detectó la
presencia de ARN ribosomal de PG y su
inmunolocalización en macrófagos de las
placas ateroscleróticas. A las 24 semanas
de la intervención observaron desarrollo
de lesiones aórticas 9 veces mayores en
los ratones alimentados con dieta regular
e inoculados con PG, con respecto a
aquellos no inoculados, y placas dos
ENFERMEDAD PERIDONTAL Y CARDIOPATÍA CORONARIA - DR. EDUARDO GUARDA
veces más grandes en los inoculados con
PG versus los no inoculados, en ratones
con dieta hiperlipémica (32).
Lalla y cols también utilizaron ratones
APO-E KO a los cuales inocularon PG
tópicamente, tanto en la región bucal
como en la región anal. Estos autores
evaluaron los efectos de la infección
a nivel local –como pérdida de hueso
alveolar- y la respuesta inflamatoria
sistémica, con la medición de IgG
específica anti-PG e IL- 6 Este estudio
demostró aceleración de la aterosclerosis
temprana en los ratones expuestos a la
infección periodontal, y correlación
significativa con la pérdida de hueso
alveolar (33).
Gibson y cols realizaron inoculación oral
de PG nativa invasora y también con PG
con mutación en las fimbrias (cepa no
invasora) en ratones deficientes en APO-
E KO. En ambos grupos experimentales
aumentaron los niveles de IgG anti PG.
Asimismo, se detectó DNA bacteriano
de PG mediante PCR en el suero y
en la placa aórtica en ambos grupos
infectados. En este estudio aumentó la
reabsorción ósea sólo en los maxilares de
los animales tratados con la cepa nativa.
Así, estos autores establecieron que la
cepa invasora aceleraba el desarrollo de
la placa aterosclerótica y aumentaba los
niveles plasmáticos de TLR2 y TLR4,
marcadores de la respuesta inmune
innata frente a infecciones, fenómenos
que no ocurrieron en los ratones tratados
con la cepa deficiente en fimbrias (34).
Otros investigadores han estudiado
la asociación entre el desarrollo de
ateroesclerosis y la respuesta mediada por
el receptor de IL-1 ante la infección con
PG. Para ello, Chi y cols. (35) utilizaron
un modelo con ratones heterocigotos
para la deficiencia de APO-E KO,
dividiéndolos en un grupo con mutación
en el gen de IL-1(-/-) y otro control (IL-
1 +/-), y además randomizaron a los
animales a una dieta alta en grasa versus
una dieta normal. Todos los grupos
fueron sometidos a infección endovenosa
con PG o placebo. El análisis de las
placas ateroescleróticas a las 14 y a las
24 semanas post-infección demostró que
la deficiencia total de IL-1 (IL-1(-/-)) por
sí sola, no afectaba significativamente
el desarrollo de ateromatosis aórtica
en ninguno de los dos momentos de
sacrificio de los animales, ni tampoco
en la elevación del reactante de fase
aguda amiloide A en el plasma. Aunque
en los animales con deficiencia parcial
de (IL-1+/-) tampoco hubo disminución
de las lesiones ateroescleróticas a las
12 semanas, las placas aórticas estaban
significativamente disminuidas a las 24
semanas respecto de los animales nativos.
También en este último grupo hubo un
aumento de amiloide A. En los animales
con dieta rica en colesterol se observó
una disminución en la progresión de
la aterogénesis en los ratones IL-1
deficientes, ya sea con o sin infección
con PG. Los autores concluyeron que la
ablación del gen de IL-1 determinaba
disminución de la aterogenesis frente
a la infección periodontal y/o ante una
dieta alta en grasas, indicando el papel
modulador de la IL-1 frente a estímulos
pro-aterogénicos exógenos.
Brodala y cols (36) realizaron inyecciones
intravenosas recurrentes de PG en
cerdos normo e hipercolesterolémicos,
simulando bacteremias repetidas, 3
veces por semana, durante 5 meses. Los
cerdos que recibieron PG presentaron un
significativo aumento de la ateromatosis
aórtica y coronaria, lo cual fue paralelo a
la aparición de anticuerpos anti PG.
Nuestro grupo estudió el efecto de la
infección por PG en aterosclerosis,
para lo cual se intentó desarrollar un
modelo experimental utilizando ratones
31

32
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
deficientes en apolipoproteína E (APO-
E KO), en los cuales se indujo infección
periodontal mediante aplicación local de
PG (37). Nuestro estudio reveló sólo una
tendencia, sin diferencias significativas
en el desarrollo de aterosclerosis en los
ratones deficientes de APO-E KO en el
grupo infectado con PG versus el grupo
control. Aunque no lo podemos asegurar,
es posible que la infectividad de la cepa
o el método de inoculación utilizado no
fueran suficientemente agresivos para
lograr un mayor grado de infección
periodontal, lo cual secundariamente
impidió detectar diferencias en el grado
de aterosclerosis aórtica.
Aún así, analizados en globo, los datos
expuestos avalan el concepto de que la
inducción de enfermedad periodontal
experimental provoca aumento de la
aterosclerosis.
ENFERMEDAD PERIODONTAL
Y SÍNDROME CORONARIO
AGUDO
En estudios previos de tipo casocontrol,
se había logrado establecer una
asociación entre la periodontitis y la
enfermedad coronaria en su fase crónica
(3) Sin embargo, no existía información
acerca del potencial rol que podía tener
la periodontitis en la desestabilización
de las placas coronarias, cual es el
evento central en el desencadenamiento
del síndrome coronario agudo
(SCA). Esto motivó a nuestro grupo a
estudiar si la enfermedad periodontal
podría tener alguna influencia en los
accidentes de las placas coronarias.
Nuestra hipótesis específica era que
la periodontitis podría tener algún
efecto sobre la desestabilización de las
placas ateroscleróticas en pacientes con
síndrome coronario agudo (SCA). Para
ello estudiamos el grado de periodontitis
de 43 pacientes con SCA en quienes
se realizó una coronariografía, y
comparamos el número de placas
coronarias agudas y la extensión de
la aterosclerosis entre pacientes con
periodontitis avanzada versus aquellos
con periodontitis leve a moderada.
Esta clasificación fue efectuada por
periodoncistas que desconocían los
antecedentes cardiovasculares de los
pacientes (38). El 58% de los pacientes
con SCA tenían periodontitis avanzada
y el resto, leve a moderada. La
presencia de 2 o más placas agudas fue
significativamente mayor en el grupo con
periodontitis avanzada, versus el grupo
con periodontitis leve a moderada (76%
vs 16.7%, p

CONCLUSIONES
Hay evidencias epidemiológicas,
experimentales y plausibilidad biológica
respecto de la asociación entre
aterosclerosis y enfermedad periodontal.
De hecho, es posible que esta infección
crónica pueda tener relación con cuadros
coronarios agudos y con mayor volumen
de la ateromatosis coronaria.
Debido a que la enfermedad periodontal
coexiste con varios de los factores de
riesgo coronario tradicionales, no todos
los estudios epidemiológicos sustentan
esta asociación. Serán necesarios
estudios a gran escala para dilucidar si
la enfermedad periodontal constituye un
factor de riesgo independiente.
En una perspectiva más amplia, las
evidencias actuales respecto de la
asociación entre infección bacteriana
crónica y aterosclerosis sugieren que
podrían existir nuevas perspectivas en el
manejo de los pacientes con enfermedad
coronaria. Sin embargo, aparentemente,
la solución no será tan sencilla como
agregar antibióticos, si consideramos
los múltiples intentos fallidos que se han
realizado en la última década (43, 44).
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PSEUDOTUMOR INFLAMATORIO DE LA ÓRBITA
CASO CLÍNICO
Francisco Otárola (1), Dr Juan Carlos Flores (2).
El pseudotumor inflamatorio de la
órbita si bien es poco frecuente, entra
en el diagnóstico diferencial de las
inflamaciones orbitarias y por ello es
importante conocerlo. Sus causas y
mecanismos fisiopatológicos no están
bien dilucidados, en las últimas décadas
se ha logrado entender de mejor forma
esta entidad clínica, ayudados por la
mejoría en las técnicas de imágenes,
inmunopatogénicas y moleculares.
La primera descripción de pseudotumor
se remonta a 1905 cuando Birch-
Hichsfeld describieron un misterioso
síndrome orbitario caracterizado por
aumento de volumen palpebral, en el
que durante la exploración quirúrgica
se encontró solo tejido inflamatorio,
no pudiéndose diferenciar en esa época
la evolución benigna o maligna de este
hallazgo. Con el paso del tiempo, y la
mejoría en los métodos diagnósticos,
se ha atribuido esta lesión un proceso
inflamatorio benigno no específico de
la región orbitaria, sin evidencia de
enfermedad local o sistémica.
Actualmente se acepta la separación de
los procesos orbitarios en específicos y
no específicos. La frecuencia en que se
diagnostican los procesos específicos
ha aumentado con la mejoría de las
técnicas diagnósticas y el estudio de los
procesos fisiopatogénicos de distintas
enfermedades, constituyendo en algunos
centros, los procesos inflamatorios
no específicos la minoría de los casos
(1) Interno de Medicina,
(2) Instructor Asociado, Unidad Docente Asociada de Oftalmología.
Correspondencia: fotarola@uc.cl
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
diagnosticados como inflamaciones de
la órbita.
La definición de los procesos no
específicos orbitarios es eminentemente
clínica pudiendo presentarse en forma
aguda o subaguda; para un mejor
entendimiento del cuadro se clasifican
según su localización anatómica:
miosíticos, lacrimales, anteriores, difusos
y apicales. Por el contrario los procesos
inflamatorios específicos de la órbita
están claramente separados en tres tipos:
1. Asociados a patógeno específico.
2. Aquellos asociados a un cuadro
clínico sistémico que lo identifican
como entidades propias (p. ej.
Granulomatosis de Wegener).
3. Los asociados a hallazgos
histopatológicos característicos, tales
como la sarcoidosis.
La incidencia en la población chilena de
procesos inflamatorios no específicos es
desconocida.
El propósito de esta revisión es dar a
conocer a los profesionales de salud, la
forma de presentación de un cuadro
poco frecuente que, si no es manejado
adecuadamente puede dejar daños
severos en la función visual.
CASO CLÍNICO
Paciente de sexo femenino, 21 años
de edad, sin antecedentes mórbidos
médicos ni quirúrgicos conocidos. Su
historia se inicia 2 semanas previas al
ingreso y se caracteriza por congestión
nasal asociada a sensación de descarga
posterior y secreción nasal purulenta, que
se presentan en forma intermitente, sin
haber presentado fiebre, cefalea u otros
síntomas. Estos síntomas se alivian con
la administración de antiinflamatorios y
descongestionantes nasales ocasionales.
Un día previo al ingreso se agrega
aumento de volumen periorbitario
izquierdo progresivo, asociado a eritema
y aumento de la temperatura local,
cefalea y sensación febril no cuantificada,
además de diplopia y alteración en visión
de colores; por lo que decide consultar
en Servicio de Urgencia del Hospital
Clínico de la Universidad Católica.
Dado los antecedentes descritos y los
hallazgos al examen físico, se plantea
la hipótesis diagnóstica de sinusitis
aguda complicada con celulitis orbitaria,
motivo por el cual ingresa.
A su ingreso se constata paciente afebril,
normotensa, en buenas condiciones
generales. Destaca al examen físico
marcado aumento de volumen
palpebral izquierdo, con aumento
de la temperatura local y eritema,
imposibilidad de apertura palpebral
(Fig. 1). Se solicita hemograma-VHS,
PCR y tomografía computada (TAC) de
órbitas y cavidades paranasales. Además
se solicita evaluación por los equipos de
Oftalmología y Otorrinolaringología.
Dentro de los exámenes destaca
35

36
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
recuento de glóbulos blancos de 12200
(0% baciliformes), PCR de 1,1. La TAC
se interpreta como rinosinusitis maxilar
bilateral mayor a izquierda, asociado a
etmoiditis anterior ipsilateral. Se observa
ausencia de lámina papirácea izquierda
más celulitis pre y post septal, edema
del músculo recto medial izquierdo y
lateralización de globo ocular izquierdo,
e imagen sugerente de colección en
región orbitaria medial izquierda.
Estos hallazgos se interpretan como
celulitis orbitaria izquierda secundaria a
rinosinusitis aguda complicada (Figura 2).
Evaluada por el equipo de Oftalmología
destaca el aumento de volumen palpebral
izquierdo, agudeza visual conservada
(cartilla de lectura Rosenbaum), reflejos
pupilares conservados, restricción de la
motilidad ocular en todas las posiciones
asociada a diplopia que disminuía en
posición primaria de la mirada. Luego
de la evaluación por el equipo de
Otorrinolaringología se decide realizar
antrostomía maxilar más etmoidectomía
con descompresión orbitaria a izquierda.
Durante el procedimiento quirúrgico
destaca salida de material amarillento
luego de antrostomía maxilar y de la
Figura 1 : Compromiso Ocular al ingreso.
etmoidectomía anterior. Al resecar
lámina papirácea se describe herniación
de tejido graso desde la órbita, sin salida
de material purulento. Luego de la
cirugía, se indica cobertura antibiótica
endovenosa con Cefotaximo y
Clindamicina, además de dexametasona
endovenosa, profenid y paracetamol
como manejo analgésico. A las 12 horas
de la cirugía se observa disminución
del eritema y edema palpebral. Se
recibe calcofluor negativo y tinción
de Gram no concluyente. El informe
anatomopatológico de la muestra refiere
hallazgos morfológicos compatibles
Figura 2 : Hallazgos en TAC de ingreso
con sinusitis crónica inespecífica. Al
segundo día de hospitalización se recibe
el antecedente de trauma ocular en ojo
izquierdo un mes previo al ingreso, lo
que hace dudar que el compromiso de
la lámina papirácea sea por el proceso
inflamatorio secundario a celulitis
orbitaria y corresponda más bien al
traumatismo previo. Al tercer día de
evolución se observa franca regresión del
edema palpebral, pero persiste diplopia
y leve restricción de la motilidad ocular.
Se decide mantener en observación y
terapia antibiótica endovenosa por siete
días. Al quinto día se suspende terapia
esteroidal, al día siguiente la paciente
amanece con marcado aumento
de volumen en la zona superior del
párpado izquierdo, asociado a eritema
y dificultad a la apertura palpebral
(Figura 3). Es evaluada por equipo de
Otorrinolaringología, destacando al
examen físico masa de consistencia elástica
sensible a la palpación en región súpero
medial orbitaria izquierda. El examen
endoscópico: sin hallazgos de significado
patológico. Se solicita evaluación por
el equipo de Oftalmología y en nueva
TAC se describe “colección hipodensa
de forma fusiforme y multiseptada de
3.3 por 1.0 cm de diámetro, ubicada
en región medial y superior de la grasa
extraconal izquierda, que refuerza

con medio de contraste endovenoso,
desplazando el globo ocular ipsilateral
hacia lateral e inferior” (Figura 4). En
este punto es reevaluada por el equipo de
Oftalmología, quienes por la evolución
del cuadro y regresión de la masa
periorbitaria con el uso de corticoides,
plantean la hipótesis diagnóstica de
Pseudotumor Inflamatorio. Se decide
llevar la paciente a pabellón para
biopsia diagnóstica y eventual drenaje
de la colección descrita. Durante el
procedimiento quirúrgico se accede a
la región donde estaba descrita la masa
por el pliegue de belleza, visualizándose
bolsa de grasa algo indurada, de aspecto
edematoso, consistencia de gel; no se
observa salida de material purulento
(Figura 5). Se toma muestra que se envía
a biopsia y se toman cultivos de la zona, y
se reinicia terapia esteroidal. La paciente
evoluciona en favorables condiciones
generales, con franca disminución del
aumento de volumen palpebral. Al
noveno día se decide el alta.
A los diez días post alta la paciente está
francamente bien, sin síntomas visuales,
por lo que se decide disminución de
PSEUDO TUMOR INFLAMATORIO DE LA ÓRBITA. CASO CLÍNICO - DR. FRANCISCO OTÁROLA, et al.
Figura 3 : reaparición del eritema con la suspensión de los corticoides.
la dosis de esteroides orales según
esquema.
COMENTARIO
El caso clínico previamente descrito
corresponde a una forma de presentación
de Pseudotumor Inflamatorio Orbitario.
Esta entidad se caracteriza por una
clínica variable, no existiendo un
cuadro patognomónico. La forma
de presentación más frecuente es
el compromiso orbitario unilateral,
pudiendo variar desde una lesión que
por efecto de masa provoca proptosis,
alteraciones en la motilidad ocular,
diplopia y compresión del nervio óptico
hasta aquellos que se presentan como
inflamación orbitaria asociada a dolor
periocular, ojo rojo, edema, quemosis,
epífora y ocasionalmente pérdida de
visión; estas manifestaciones clínicas
van a depender tanto de la ubicación
como de la extensión de la lesión en
la órbita, además del componente
fibrótico de la lesión. En general los
síntomas se desarrollan en el curso de
días (pseudotumor agudo) a semanas
(pseudotumor subagudo), pero no
faltan los casos en que la sintomatología
se extiende por meses (pseudotumor
crónico).
“El punto eje para sospechar el diagnóstico
de Pseudotumor Orbitario es un síndrome
que involucra la inflamación como
hallazgo clínico, se presenta en forma
aguda o subaguda e histológicamente
está compuesto de infiltrados polimorfos
de células inflamatorias”. Este hecho
contrasta con la presentación clínica
de inflamaciones infiltrativas y
enfermedades granulomatosas, las
que se caracterizan por efecto de masa
asociado a destrucción local insidiosa y
desmoplasia, orientándose al diagnóstico
solo con el resultado de la biopsia.
Otro punto importante es la excelente
respuesta a la terapia esteroidal, que
Figura 4 : Tomografía Axial Computada post suspensión esteroides
37

38
se puede observar ya a las 12 horas
de iniciada, como sus características
radiológicas donde la lesión principal
característicamente presenta márgenes
irregulares en relación al foco primario,
además de inflamación local y refuerzo
de la lesión con medio de contraste.
Para un mejor entendimiento de este
cuadro clínico se ha clasificado según su
localización anatómica, los que en orden
de frecuencia serían: miosítica, lacrimal,
anterior, apical y difusa. Si bien ésta
es una clasificación arbitraria permite
orientar el diagnóstico, la categorización
y el manejo. (Tabla 1)
Las principales características clínicas
del Pseudotumor Orbitario según
localización anatómica:
MIOSITIS ORBITARIA:
INFLAMACIÓN AGUDA Y
SUBAGUDA NO-ESPECÍFICA
Es la forma de presentación más
CLÍNICA
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
común. Se puede subdividir en aislado,
recurrente y atipico. Las formas aisladas y
recurrentes se presentan con inflamación
y edema periorbitario, dolor retrobulbar
y a la motilidad ocular. La mitad de
los pacientes además se presentan
con diplopia, inyección conjuntival y
proptosis. Por el contrario, las formas
atípicas no refieren dolor como molestia
importante, asi como tampoco presentan
dificultades a la motilidad ocular,
no tienen patrones típicos al TAC,
son progresivos y pueden presentar
neuropatía óptica. Habitualmente se
requiere biopsia para su diagnóstico,
pudiendo encontrarse hallazgos que van
desde infiltrados polimorfonucleares
a inflamaciones esclerosantes,
enfermedades granulomatosas y
enfermedades linfoproliferativas.
Si existe solo un músculo involucrado,
es más probable que se trate de un
caso aislado, y la patología no recurra,
por el contrario, si existe compromiso
muscular múltiple es más probable que
recurra en el tiempo y sea bilateral. En
esta enfermedad no hay preferencia por
algún músculo en particular, incluso en
las formas recurrentes lo habitual es que
el compromiso sea en nuevos músculos.
Para su tratamiento es fundamental
conocer la forma de presentación, así
en los casos aislados se han visto buenos
resultados tanto con el uso de anti
inflamatorios no esteroidales, como
con el uso de bajas dosis de esteroides
orales. Por el contrario, los pacientes que
presentan compromiso bilateral o difuso
requieren mayor seguimiento debiendo
descartarse compromiso sistémico. Su
tratamiento es más agresivo, ya sea
con pulsos de esteroides endovenosos o
esteroides orales en altas dosis por un
período variable de 4 a 6 semanas. En
algunos casos incluso es necesario el uso
de drogas inmunosupresoras (Figura 6).
Tabla 1. Comparación de inflamación no específica orbitaria según localización anatómica
Miosítico Lacrimal Anterior Difuso Apical
Dolor Al movimiento Palpación Moderado Moderado Severo ocasional
Síntomas y
signos
motilidad
extraocular
Ag visual
conservada
Inyección
localizada y
quemosis
Deformidad
palpebral en S
Sensible
Quemosis
e inyección
localizadas
Uveitis
Desp retina
movimiento
extraocular
Uveitis
Desp retina
movimiento
extraocular
Ag visual
motilidad
extraocular
Proptosis leve y
quemosis
Pronóstico Visual Bueno Bueno Bueno Rara vez negativo Rara vez negativo
IMÁGENES
TAC & RNM Engrosamiento
muscular
Edema en inserción
muscular
US tamaño musc
extraocular
Edema glándula
lacrimal y tejido
adyacente
Edema local
espacio de
Tenon
Extensión
variable hacia el
nervio óptico
densidad grasa
densidad grasa
Refuerzo con
medio de contraste
Infiltración apical
irregular
Extensión por
músculo y NO
Esclerotenonitis Signo T Negativa

INFLAMACIÓN LACRIMAL NO
ESPECÍFICA
La dacrioadenitis sigue en frecuencia
a la miositis como patología orbitaria
no específica. La presentación típica
corresponde a dolor, sensibilidad
e inyección de la porción temporal
del párpado superior y del fórnix
conjuntival, asociado a palpación
dolorosa de la glándula y deformación
en S del párpado. Es menos frecuente
encontrar proptosis con desplazamiento
hacia inferior y nasal del globo ocular.
Alrededor de la mitad de los pacientes
con este cuadro tienen un potencial
desarrollo de algún cuadro sistémico,
por lo que se tiende a indicar la biopsia
en forma más precoz. La patologías mas
frecuentemente encontradas incluyen:
linfomas y neoplasias hematológicas,
Sarcoidosis, Síndrome de Sjögren,
Granulomatosis de Wegener.
Los hallazgos radiológicos incluyen
aumento de tamaño glandular, refuerzo
con el medio de contraste y márgenes
irregulares, confinados al margen
superolateral orbitario.
PSEUDO TUMOR INFLAMATORIO DE LA ÓRBITA. CASO CLÍNICO - DR. FRANCISCO OTÁROLA, et al.
Figura 5 : Abordaje quirúrgico de la lesión.
El eje fundamental en el manejo de
esta presentación es tener alto índice de
sospecha de patología sistémica asociada,
la que pueda requerir biopsia. En caso
de confirmarse el diagnóstico su manejo
es con esteroides en dosis intermedias (40
mg/día de prednisona), con resolución en
un período que varía desde 1 a 3 meses.
INFLAMACIÓN ORBITARIA
NO ESPECÍFICA ANTERIOR Y
DIFUSA, AGUDA Y SUBAGUDA.
En los pacientes con inflamación anterior
el mayor compromiso se encuentra en
el globo y la órbita. Se puede observar
dolor, proptosis, ptosis, edema palpebral,
inyección conjuntival y en algunas
ocasiones disminución en la agudeza
visual. Dentro de los hallazgos oculares
se encuentran la uveítis, papilitis,
esclerotenonitis y desprendimientos
retinianos. Este cuadro es mas frecuente
en niños y adultos jóvenes. La única
diferencia entre el compromiso
anterior y el difuso, es que este último
además presenta compromiso de los
músculos extraoculares y las estructuras
neurosensitivas.
Los hallazgos radiológicos consisten en
infiltración orbitaria irregular que se
localiza en forma anterior adyacente al
ojo, lo que se traduce en engrosamiento
escleral y coroideo que puede extenderse
hasta la unión del globo ocular con el
nervio óptico. En el compromiso difuso,
toda la órbita se encuentra afectada.
El tratamiento incluye el uso de
Figura 6 : Algoritmo para el tratamiento de la miositis orbitaria.
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esteroides orales con lo que se observa
rápida resolución de los síntomas,
particularmente del dolor. Se puede
monitorizar la respuesta a través de
imágenes. En ocasiones hay recurrencia
del cuadro.
INFLAMACIÓN ORBITARIA
APICAL NO ESPECÍFICA AGUDA Y
SUBAGUDA.
Ésta se caracteriza por una anormalidad
funcional desproporcionada comparado
con el grado de signos inflamatorios,
en las imágenes se evidencia un foco
apical. Esta presentación es la menos
frecuente y también una de las que
deben hacer sospechar otros diagnósticos
diferenciales, por lo que se recomienda
no tratarlo en forma inespecífica
sin una evaluación sistémica ni un
seguimiento cuidadoso. Patologías como
angiosarcoma, Síndrome Tolosa-Hunt,
linfoma, tumores secundarios de senos
adyacentes pueden simular este cuadro,
por lo que la biopsia podría ser el paso
inicial según la forma de presentación.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
DEL PSEUDOTUMOR
ORBITARIO
El diagnóstico diferencial del
pseudotumor orbitario es muy amplio,
siendo la celulitis orbitaria y la
oftalmopatía distiroídea, los dos cuadros
más frecuentemente confundidos con
pseudotumor orbitario, pero cuadros
como el tumor linfoide, linfangioma,
sarcoidosis, carcinoma metastásico y
enfermedades reumatológicas como la
granulomatosis de Wegener también son
patologías que se deben tener en mente.
Las patologías a descartar varían según
la localización anatómica de la lesión
primaria.
La celulitis periorbitaria se presenta
con mayor frecuencia en niños, siendo
un cuadro caracterizado por un inicio
agudo, doloroso, con historia previa de
sinusitis, enfermedad dental o trauma.
Clínicamente encontramos un paciente
febril, con exámenes de laboratorio que
muestran leucocitosis. Idealmente se debe
hospitalizar al paciente, obtener cultivos
e iniciar terapia antibiótica de amplio
espectro. Las complicaciones asociadas a
este cuadro incluyen: trombosis de la vena
orbitaria superior, trombosis del seno
cavernoso, pérdida visual, oftalmoplegia,
compromiso del trigémino, meningitis y
abscesos cerebrales. En el caso clínico
expuesto, la forma de presentación hacía
muy sugerente este diagnóstico.
La oftalmopatía distiroídea es la causa
más frecuente de enfermedad orbitaria
en la población adulta. Se manifiesta en
forma más bien insidiosa, observándose
retracción y ascenso palpebral en
la mirada hacia abajo, además de
diplopia, alteraciones en la motilidad
ocular, queratitis por exposición y
exoftalmos. La neuropatía óptica es
una complicación temida, pero es de
infrecuente ocurrencia. La pérdida visual
se puede encontrar entre el 2%al 9% de
los pacientes. Los estudios de imágenes
frecuentemente revelan engrosamiento
de la musculatura extraocular,
SIN compromiso de las inserciones
tendinosas. Es diagnóstico diferencial
en la miositis orbitaria aislada o difusa,
sin embargo la oftalmopatía distiroídea
se presenta con dolor leve o ausente,
asimétrica, lentamente progresiva y
asociada a síntomas sistémicos; existe
además retracción palpebral, limitación
de la mirada en sentido opuesto a los
músculos involucrados y deterioro en la
función visual (visión de colores, campos
visuales y agudeza visual), lo que no se
observa en la miositis. En la TAC se
observa engrosamiento de la musculatura
Tabla 2. Distinción Clínica de Pseudotumor, Celulitis y Oftalmopatía distiroídea
Hallazgo Pseudotumor Celulitis Orbitaria Oft distiroídea
Dolor Severo, aumento con
movimientos
Lateralidad Unilateral
(casi siempre)
Severo Leve
Unilateral Bilateral asimétrico
Presentación Agudo (horas a días) Agudo Gradual
Visión Normal Compromiso
tardío
Motilidad Limitada según
compromiso muscular
Compromiso
tardío
Restringida Restringida
Párpados Ptosis, edema Edema Retracción
Imágenes Bordes irregulares,
variable compromiso
muscular.
Otros Buena respuesta
esteroides
grasa
periorbitaria,
compromiso
sinusal
Fiebre y
leucocitosis
Puede haber
aumento grasa
y compromiso
muscular.
Anormalidad
exámenes
tiroideos

extraocular en forma fusiforme.
A continuación se presenta un cuadro
comparativo de los diagnósticos
diferenciales (Tabla 2).
COMENTARIO FINAL
El pseudotumor inflamatorio de la órbita,
no es una patología frecuente en nuestro
medio. Exige un alto índice de sospecha
por parte del médico no especialista
para un oportuno manejo y derivación,
así como también el conocimiento
PSEUDO TUMOR INFLAMATORIO DE LA ÓRBITA. CASO CLÍNICO - DR. FRANCISCO OTÁROLA, et al.
de la presentación y manejo de las
principales patologías que se incluyen
en su diagnóstico diferencial como
son la celulitis orbitaria , oftalmopatía
distiroídea y los tumores.
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BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
SÍNDROME DE LA ARTERIA MESENTÉRICA SUPERIOR:
CASO CLÍNICO Y REVISIÓN
Dr. Francisco J. Ibarra I. (1), Dr. Domingo Arriagada M. (2).
INTRODUCCIÓN
El síndrome de la arteria mesentérica
superior (SAMS), o síndrome de Wilkie,
es un desorden adquirido poco frecuente
y de discutida existencia (1), cuya
característica principal es la obstrucción
duodenal de origen vascular, y se asocia
frecuentemente a condiciones que
producen baja de peso considerable
(2). Describiremos y analizaremos una
paciente con SAMS y síndrome de
Sjögren (SS), con graves alteraciones
metabólicas, y la literatura disponible al
respecto.
CASO CLÍNICO
Mujer de 51 años, con historia de
baja de peso en los últimos años. Con
antecedente de bulimia que cedió sin
tratamiento médico. Es hospitalizada
luego de tres días de compromiso del
estado general progresivo y vómitos de
retención, 6 episodios por día, escasa
ingesta oral durante este tiempo, y dolor
abdominal epigástrico de intensidad
moderada irradiado al dorso. Además
nota disminución del volumen urinario.
Sin otros síntomas asociados. Al
ingreso se constata una paciente vigil,
enflaquecida, con atrofia muscular
difusa, deshidratación severa, debilidad
muscular generalizada, presión arterial
90/50 mmHg, frecuencia cardíaca 110
lat/min, polipneica con respiración
superficial (Figura 1). Sin lesiones
mucocutáneas. Parotidomegalia bilateral
simétrica. Sin masas ni adenopatías. El
(1) Residente Medicina Interna
(2) Profesor Adjunto. Jefe UDA. Hospital de Urgencias Asistencia Pública
Correspondencia: fibarra@med.puc.cl
examen cardiopulmonar es normal. El
abdomen estaba distendido, con dolor
difuso, ruidos intestinales normales,
sin signos de irritación peritoneal ni
dolor a la puñopercusión lumbar.
Los reflejos osteotendíneos estaban
abolidos difusamente, sin déficits
sensitivo-motores. El laboratorio inicial
muestra una hipokalemia severa con
posterior aparición de hipercloremia e
hipernatremia graves junto a una acidosis
metabólica. Hay discreta alteración de las
enzimas pancreáticas que se normaliza
en controles posteriores, y las pruebas
hepáticas y perfil lipídico son normales.
Destaca también la insuficiencia renal con
BUN y creatininemias inadecuadamente
bajas; el sedimento de orina fue normal
(Tabla 1). El hematocrito y plaquetas
de ingreso fueron normales, VHS de
22 mm/h, y leucocitosis de 22.000 y
7% baciliformes. Glicemia normal y
cetonemia negativa. Dado la sospecha
inicial de pancreatitis, se realiza una
tomografía axial computarizada (TAC) de
abdomen y pelvis que mostró dilatación
gástrica hasta la pelvis, y obstrucción de
la tercera porción del duodeno (D3) en
relación a una disminución significativa
del espacio entre la aorta y la arteria
mesentérica superior sugerente de
SAMS; el páncreas se observa filiforme
y se observa nefrocalcinosis bilateral
(Figura 2A-2B). El electrocardiograma
muestra un QT prolongado, que se
corrige con la normalización de la
kalemia (Figura 1). A las 48 horas
presentó una insuficiencia respiratoria
severa secundaria a una neumonía
multilobar que requiere ventilación
mecánica y apoyo con drogas vasoactivas
por tres días. Además, presentó delirium
y una sepsis asociada a catéter con
candidiasis sistémica demostrada que
Figura 1A: Observe la disminución significativa de las masas musculares; además la paciente se
encuentra hipotónica (día 0, K+ 1.7) 1B: Electrocardiograma que muestra prolongación del QT hasta
0.77 segundos.

Tabla 1: Exámenes de laboratorio en diferentes momentos de la evolución.
respondió adecuadamente a fluconazol
y vancomicina. Se completó el estudio
de la obstrucción intestinal con eso
fagogastroduodenografía baritada,
una vez corregidas las alteraciones
hidroelectrolíticas, mostrando una
estenosis severa en D3 compatible con
SAMS (Figura 2C). El paso de bario
filiforme sólo se logró con la maniobra
de Hayes (compresión epigástrica
en decúbito lateral). La endoscopía
digestiva alta (EDA) fue normal hasta
yeyuno proximal, sólo evidenciando
una tenue disminución del calibre de
D3 (Figura 3). Complementariamente
se descartó malabsorción intestinal con
un esteatocrito, la TSH fue normal y
la serología inmunológica fue negativa,
incluyendo los Ac anti Ro/La. El test
de Schirmer fue positivo. Inicialmente
recibió soporte nutricional parenteral
total, luego a través de una sonda
SÍNDROME DE LA ARTERIA MESENTÉRICA SUPERIOR. CASO CLÍNICO Y REVISIÓN - DR. FRANCISCO IBARRA, et al.
Días de evolución desde el ingreso
Día 0 Día 1 Día 8 Día 10
PAM (mm Hg) 75 75 69 70
Fc (lat/min) 77 70 61 100
Ingresos (ml/24h) 10000 5200 4350 9600
Na ingreso (g/24h) 45 9 3 30.2
K ingreso (g/24h) 45 12 18 12
Diuresis (ml/24h) 5650 1550 4100 8440
BH (ml/24h) 2400 3450 N 800
P Na (mEq/L) 137 163 152 138
P K (mEq/L) 1.7 3.4 3.1 3.8
P Cl (mEq/L) 102 132 110 99
pH 7.26 7.35 7.48 7.45
HCO3 (mEq/L) 16 12 30 31
CO2 (mm Hg) 36 25 36 38
AG 19 19 12 8
Lactato (mmol/L) 1.7 0.3 0.3 0.3
BUN (mg%) 31 - 26 26
Scr (mg%) 1.4 - 0.9 0.9
UpH - - - 7.9
Uosm (mOsm/K) - 359 300 200
U Na (FeNa) (mEq/L) (

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BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
Figura 3A: EDA que muestra tenue disminución del calibre a nivel de D3. 3B: La muscosa fue normal
hasta yeyuno proximal.
entidad subdiagnosticada en pacientes
crónicamente enfermos (6). En una serie
de alrededor de 6.000 estudios baritados,
se encontró un 0.2% de SAMS(7). Puede
presentarse a cualquier edad, aunque es
más frecuente en adolescentes y adultos
jóvenes, especialmente mujeres (2:1)(8).
El espectro clínico-radiológico es amplio,
por tanto su diagnóstico requiere un
alto índice de sospecha. Los cuadros
fatales son secundarios a alteraciones
hidroelectrolíticas graves, perforación
gástrica, bezoar duodenal obstructivo
o neumatosis gástrica y/o portal. Los
síntomas son inespecíficos, pero puede
presentarse como dolor epigástrico
postprandial asociado a meteorismo,
distensión abdominal, saciedad precoz,
náuseas y vómitos. El dolor se alivia con
la posición genupectoral y en decúbito
lateral izquierdo. El examen físico es
aún más inespecífico. Habitualmente
es de presentación única, aunque existe
un reporte de SAMS recurrente (9).
Las causas del SAMS son múltiples y
variadas, reconociéndose cinco categorías
principales: 1. Síndromes consuntivos:
cáncer, gran quemado, endocrinopatías,
malabsorción intestinal. 2. Trastornos
de la alimentación: anorexia nervosa.
3. Post quirúrgico: episodios agudos
especialmente posteriores a cirugías
ortopédicas. 4. Trauma severo: TEC
grave, trauma espinal, politraumatizado.
5. Alteraciones restrictivas: deformaciones
óseas, escoliosis o hiperlordosis severa
(cast syndrome). Existen escasos reportes
de SAMS por ligamento de Treitz corto
(congénito), lo cual deja el duodeno
suspendido más alto de lo normal. Podría
existir una base genética, ya que se ha
descrito SAMS en gemelos idénticos
(10).
El examen radiológico más importante
como apoyo diagnóstico es el estudio
baritado, aunque el estudio puede ser
negativo (6 ,11). Característicamente,
los pacientes con SAMS presentan en
la angiografía una disminución del
ángulo aortomesentérico, habitualmente
en rango de 6º a 11º (valor normal >
25º), con disminución de la distancia
aortomesentérica entre 2 y 8 mm (valor
normal: > 10 mm), siendo éste último
parámetro más importante que el
ángulo (Figura 4). La angiografía está
reservada sólo para diagnósticos dudosos
con los otros métodos. Un angioTAC
también es capaz de demostrar estas
alteraciones estructurales con eficiencia
(12). El SAMS debe distinguirse de una
úlcera péptica duodenal, colelitiasis,
pancreatitis crónica y angina abdominal
(13); además, son pocas las condiciones
que producen megaduodeno: enteropatía
diabética, trastornos de la alimentación,
enfermedades del colágeno, enfermedad
de Chagas o pseudobstrucción crónica
idiomática (14). La EDA habitualmente
es normal y tiene por finalidad descartar
lesiones intrínsecas del intestino que
pudieran explicar la obstrucción, por lo
que se recomienda tomar biopsias hasta
yeyuno. Además, estos pacientes tienen
mayor prevalencia de úlceras duodenales
que la población general (hasta 45%), sin
Figura 4A: Esquema que ilustra la relación anatómica entre D3 y las arterias aorta y mesentérica
superior, y cómo la disminución del ángulo aortomesentérico, o una modificación del ligamento de
Treitz, puede generar una compresión vascular de D3 (4B).

quedar claro la relación causa-efecto.
Las alteraciones clínicas y radiológicas
de esta paciente son altamente
compatibles con un SAMS; además,
tiene el antecedente importante de baja
de peso, aunque de causa poco precisa.
Está bien documentada la asociación de
anorexia nervosa y SAMS, y también
la inexistencia de casos de síndrome
vascular compresivo en pacientes obesos
(8). No fue posible obtener un diagnóstico
psiquiátrico al egreso hospitalario,
dado que durante gran parte de la
evolución presentó delirium y múltiples
alteraciones metabólicas y sépticas que
imposibilitaron una evaluación objetiva
de la posible psicopatología de base.
Inicialmente se evidencia una acidosis
metabólica normoclorémica con AG alto y
acidosis respiratoria sobreimpuesta, luego
de la reanimación con suero fisiológico
observamos una normalización del
AG, aparición de hipercloremia, mayor
hipobicarbonatemia y recuperación
de la fuerza muscular al normalizar la
kalemia.
El diagnóstico de SS se fundamentó en la
presencia de síntomas carácterísticos, test
de Schirmer positivo, parotidomegalia
y la posible asociación con ATR distal
(16). Nótese que los Ac anti Ro/La,
habitualmente presentes en el 50 a 90%
de los SS primarios (17), fueron negativos,
lo cual es poco frecuente si es que la
ATR fuese manifestación extraglandular
del SS. No existe bibliografía disponible
sobre la asociación entre SS y ATR con el
SAMS. Si bien un modelo plausible sería
el de la ATR distal secundario al bypass
yeyunoileal, no hubo demostración de
malabsorción intestinal ni hiperoxaluria
(18).
El enfrentamiento terapéutico del SAMS
depende del momento del diagnóstico.
Los objetivos más importantes en
SÍNDROME DE LA ARTERIA MESENTÉRICA SUPERIOR. CASO CLÍNICO Y REVISIÓN - DR. FRANCISCO IBARRA, et al.
el tratamiento inicial del paciente
agudamente sintomático deben ser:
1. Corrección de las alteraciones
hidroelectrolíticas y metabólicas. 2.
Descompresión y desobstrucción del tracto
gastrointestinal, incluyendo el decúbito
lateral izquierdo y la instalación de una
sonda nasogástrica. 3. Recuperación
del estado nutricional. Destaca el hecho
que la conducta quirúrgica no es un
elemento trascendental en el manejo
inicial, y sólo se plantea ante un fracaso
del tratamiento médico (incapacidad de
recuperar el estado nutricional y/o la
persistencia de síntomas, especialmente
vómitos) (6), o ante dilatación duodenal
persistente y progresiva.
La técnica de elección es la
duodenoyeyunostomía abierta, aunque se
han descrito buenos resultados mediante
laparoscopía (19,20). El tratamiento
definitivo consiste en revertir el factor
desencadenante, que habitualmente es la
baja de peso.
CONCLUSIONES
En nuestro paciente, el cuadro de
baja de peso asociado a un mal
vaciamiento gástrico con imágenes
altamente compatibles con pinzamiento
duodenal, en conjunto al profundo
análisis multidisciplinario y de la
literatura, nos hacen concluir con alta
probabilidad que estamos frente a un
SAMS. Este se originaría debido a la
compresión duodenal de origen vascular
habitualmente asociada a baja de peso y
es una causa infrecuente de obstrucción
intestinal. Se debe tener alto índice
de sospecha en pacientes con cuadros
consuntivos que presenten clínica de
obstrucción intestinal alta. Se puede
confirmar el diagnóstico mediante un
estudio baritado del tracto digestivo
alto. El tratamiento es esencialmente
médico y está enfocado en descomprimir
el intestino, corregir las alteraciones
hidroelectrolíticas y corregir el déficit
nutricional.
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INFECCIÓN INTRAAMNIÓTICA POR CANDIDA ALBICANS
ASOCIADA A DISPOSITIVO INTRAUTERINO
Hernan Braun (1), Yumay Pires (2), Antonieta Solar (3), Jorge A. Carvajal (1)
INTRODUCCIÓN
La infección intraamniótica es causa
de aborto, parto prematuro, rotura
prematura de membranas ovulares,
y otras complicaciones infecciosas,
tanto maternas como neonatales. Estas
infecciones son habitualmente causadas
por bacterias; sin embargo, durante
la última década, la Cándida sp. ha
sido identificada por los especialistas
en Medicina Materno Fetal como otro
agente etiológico para la infección
intraamniótica, reconociéndola como
potencial causante de muerte y
enfermedad en el período perinatal.
Se ha estimado que un 18 a 25 % de
las embarazadas asintomáticas tienen
cultivos o tinción de Gram positiva
para Cándida sp. en el flujo vaginal (1-
3). Esta colonización es frecuentemente
asintomática y parece ser intermitente
durante la gestación. Sin embargo,
la Cándida puede invadir la cavidad
amniótica, causando síntomas clínicos
de infección intraamniótica. El riesgo
de infección ascendente de la cavidad
amniótica ha sido reportado en rangos
de 0.8 a 2.0 % (1,4,5). Se desconoce
porqué la infección ascendente ocurre
sólo en algunos pacientes, habiéndose
establecido que la presencia de un
Dispositivo Intrauterino (DIU) o un
Cerclaje Cervical, son los principales
factores de riesgo para infección
intraamniótica por Cándida durante el
embarazo (4).
(1) Instructor Asociado. Departamento de Obstetricia y Ginecología.
(2) Instructor Asociado. Anatomía Patológica .
(3) Profesor Auxiliar. Departamento de Obstetricia y Ginecología.Unidad de Medicina Materno Fetal.
Correspondencia: jcarva@med.puc.cl
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
La infección intraamniótica por
Cándida no requiere de la rotura de las
membranas ovulares. En dos de cada tres
pacientes con demostración de Cándida
en el líquido amniótico, no existe rotura
de membranas, o ellas se han roto
recientemente, mientras que los hallazgos
histológicos en el feto y membranas
ovulares sugieren una exposición
prolongada al microorganismo (6).
El principal hallazgo, en el cordón
umbilical, placenta y membranas, son
placas ovaladas, amarillo pálidas, de
0.5 – 2.0 mm de diámetro. El examen
histológico de estas placas muestra
inflamación aguda, y la presencia
de pseudomicelios característicos de
este hongo (4,7). En el feto es posible
evidenciar un “rush” cutáneo, en que
es posible demostrar la presencia de la
cándida mediante análisis histológico o
cultivo de la lesión. También es posible
y frecuente la demostración de Cándida
en el lumen del tracto bronquial o
gastrointestinal (7).
Aquí presentamos dos casos de infección
intraamniótica por cándida; describimos
el cuadro clínico, su tratamiento, y los
hallazgos anatomo patológicos.
CASOS CLÍNICOS
CASO 1
Paciente de 27 años de edad, primípara,
usuaria de DIU tipo nova T durante 4
años. Ingresa a control prenatal a las
11 semanas realizándose ecografía que
muestra embarazo único y DIU a 15
mm del fondo uterino. No fue posible
la extracción del DIU. Evoluciona
fisiológicamente hasta las 28 semanas
en que consulta en el Servicio de
Urgencia por contracciones uterinas
dolorosas; al ingreso se encuentra en
buenas condiciones, con temperatura
axilar de 37.6 ºC, taquicardia y con
sensibilidad a la palpación del útero; al
examen vaginal con especulo estéril se
observaban signos de micosis vaginal.
El cuello uterino estaba borrado 50 % y
sin dilatación; en la ecografía se apreció
un feto en presentación cefálica y con
una estimación de peso de 1200 grs, con
vitalidad adecuada y líquido amniótico
normal.
Dada la persistencia de la dinámica
uterina se realiza amniocentesis guiada
por ultrasonido, obteniéndose 10 ml
de líquido amniótico turbio, con un
recuento de 2.300 leucocitos por ml, 40
% de polimorfos nucleares, glucosa de
2 mg/dl; la tinción de gram evidenció
levaduras y pseudo micelios compatibles
con Cándida Albicans. Posteriormente
el cultivo de líquido amniótico confirmó
la presencia de Cándida Albicans. Con
el diagnóstico de infección ovular por
hongos se decide la interrupción del
embarazo; se le administró a la madre
un esquema de Ampicilina 1 gr. c/6 hrs.
ev, Gentamicina 80 mg c/8 hrs. im y
Fluconazol 300 mg vía oral. Luego de
5 horas de inducción se logra un parto
47

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BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
vaginal, obteniéndose un recién nacido
femenino de 1.180 gramos (apgar 6-9),
los gases de sangre de cordón mostraron
un pH de 7.41 y un déficit de base de 2.4
mEq/lt.
La madre presenta una buena evolución
durante el puerperio y completó
tratamiento con Fluconazol 150 mg/día
por 14 días. El recién nacido evoluciona
con dificultad respiratoria requiriendo
1 dosis de surfactante y ventilación
mecánica por 12 horas, no mostró
signos de candidiasis congénita y recibió
Anfotericina B, Ampicilina y gentamicina
durante 7 días. Fue dado de alta luego de
dos meses de hospitalización.
CASO 2
Paciente de 30 años, multípara de
2, cesarizada, Rh (-) no sensibilizada
cursando embarazo controlado en
nuestro servicio desde el primer trimestre,
con DIU tipo T de cobre que no logró
ser extraído durante los primeros
controles debido a no visualización de
las guías. Ingresa a las 21 semanas por
cuadro de 4 días de evolución con dolor
hipogástrico y genitorragia escasa en las
últimas 24 horas. Al ingreso se constata
una paciente en buenas condiciones
generales, afebril, PA 110/70 y FC 88x´.
El examen abdominal mostró un útero
grávido de 18 cm de altura, indoloro,
sin contracciones y tono normal. A la
especuloscopía se evidenció un cuello de
aspecto sano con metrorragia escasa sin
pérdida de líquido amniótico. El resto del
examen físico fue normal. El tacto vaginal
no mostró modificaciones cervicales. Se
tomaron cultivos vaginales y perineales.
La ecografía mostró un feto vivo y activo
en presentación podálica con biometría
concordante para la edad gestacional y
una estimación de peso fetal de 329 gr,
sin evidencias de malformaciones. La
placenta era normoinserta, ubicada en
fondo y pared anterior. En relación al
fondo uterino y pared lateral derecha
se observó imagen ecorrefringente
compatible con DIU. Los exámenes de
laboratorio mostraron 11500 leucocitos
con 7% de baciliformes y 70% de
segmentados; VHS de 64 mm/h y PCR
de 11 mg/dl (normal

Figura 1 : Estructuras levaduriformes y pseudo micelios de Candida sp. en el cordón umbilical
(Tinción PAS, 40x)
Figura 2 : Estructuras levaduriformes y pseudo micelios de Candida sp. en las membranas fetales
(Tinción PAS ,20x)
ser buscada dirigidamente mediante
amniocentesis en todas las embarazadas
con amenaza de parto prematuro o
rotura prematura de membranas en
quienes existe el antecedente de un DIU
presente en la cavidad uterina.
Los testigos de DIU están en contacto
INFECCIÓN INTRAAMNIÓTICA POR CANDIDA ALBICANS ASOCIADA A DISPOSITIVO INTRAUTERINO - DR. HERNÁN BRAUN
permanente con la flora vaginal, siendo
posible su colonización por Cándida
desde la vagina, ya sea antes del embarazo
o en etapas precoces del mismo. El DIU
colonizado permanecerá en el espacio
coriodecidual o en la masa placentaria.
Posteriormente, dependiendo de
factores inmunológicos del huésped, o
de la virulencia del microorganismo, es
posible que se establezca una respuesta
inflamatoria. Es posible que la ocurrencia
precoz de este proceso sea la causa del
aborto que afecta frecuentemente a los
embarazos con DIU.
En el segundo y tercer trimestre,
la infección puede progresar
comprometiendo las membranas ovulares
y posteriormente la cavidad amniótica
y el feto. También es probable que en
algunos casos la invasión microbiana
de la cavidad amniótica no ocurra,
pero que la respuesta inflamatoria en
el espacio coriodecidual, sea causa de
parto prematuro o rotura prematura de
membranas ovulares, sin que sea posible
demostrar la infección.
Es posible que la remoción precoz del
DIU, una vez detectado el embarazo,
sea suficiente para eliminar el riesgo
asociado a su persistencia. En nuestra
unidad recomendamos la extracción
inmediata del DIU en cuanto se detecte el
embarazo. Estas pacientes no requerirán
un control prenatal especial.
Por el contrario, aquellas pacientes en
que no es posible la extracción del DIU,
o se presentan tarde a control prenatal,
tienen un alto riesgo de parto prematuro
y de rotura prematura de membranas.
En ellas es razonable postular que el
tratamiento antimicótico podría erradicar
la colonización por Cándida del DIU
retenido en el espacio coriodecidual.
Este tratamiento en el primer trimestre
lograría una mejoría significativa del
resultado perinatal. No existe, sin
embargo, evidencia clínica suficiente
para recomendar este tratamiento.
Creemos necesario un protocolo clínico
randomizado para evaluar la eficacia y
seguridad de un tratamiento sistémico
para erradicar la Cándida en paciente
embarazadas con DIU que no pudo ser
extraído en el primer trimestre.
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50
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
REFERENCIAS
1.Friebe-Hoffmann U, Bender D, Sims C and
Rauk P. Candida Albicans Chorioamnionitis
associated with preterm labor and sudden
intrauterine demise of a twin. J Reprod Med
2000; 45: 354-56.
2. McDonald HM, O´Loughlin JA, Jolley P,
Vigneswaran R. and McDonald PJ. Prenatal
Microbiological Risk Factors Associated with
preterm birth. Br J Obstet Gynecol 1992; 99:
190-6.
3. Meis PJ, Goldenberg RL, Mercer B, Moawad
A, Das A, et al The preterm prediction study:
Significance of vaginal infections.. Am J Obstet
Gynecol 1995; 173: 1231-5.
4. Whyte RK, Hussaim Z and de Sa D. Antenatal
infections with Candida species.. Archives of
Disease in Childhood 1982; 57: 528-35.
5. Cotch MF, Hillier Sh L, Gibbs RS, and
Eschenbach DA. Epidemiology and outcomes
associated with moderate to heavy Candida
colonization during pregnancy. Am J Obstet
Gynecol 1998; 178: 374-80.
6. Nichols A, Khong TY and Crowther CA.
Candida Tropicalis chorioamnionitis. Am J
Obstet Gynecol 1995; 172 (3): 1045-7.
7. Rivasi F, Gasser B, Bagni A, Ficarra G, Negro
RM, et al. Placental Candidiasis: Report of four
cases, one with villitis. APMIS 1998; 106: 1165-
9.

CARACTERIZACIÓN, CLÍNICA, EPIDEMIOLÓGICA Y MOLECULAR
DE LA HEPATITIS C EN CHILE
Investigadores Participantes: Ursula León (1), Pamela Torres (2), Alejandro Soza (3)
Colaboradores: Marcelo López-Lastra (4)
La mortalidad por cirrosis hepática en
Chile es una de las más altas del mundo,
siendo la hepatitis C una de la principales
causas. Nos interesa caracterizar esta
enfermedad en nuestro país, desde el
punto de vista epidemiológico, clínico
y molecular, con lo que esperamos
avanzar en la identificación de
mecanismos potenciales de control
de esta enfermedad. Nuestro primer
objetivo fue describir las características
clínicas de nuestros enfermos infectados
con este virus. En una serie de 147
pacientes chilenos pudimos observar
que aproximadamente la mitad de
los enfermos ya estaban en una etapa
avanzada de la enfermedad (cirrosis
hepática). El genotipo predominante en
nuestros enfermos es el 1b.
Un segundo punto que nos interesaba
aclarar es la prevalencia de la infección
en la población general en nuestro país.
En un estudio epidemiológico de una
muestra representativa de la población
general de la Florida (N=959), la
seroprevalencia fue de 1.15% por ELISA,
0.83% por RIBA. De estos últimos, un
62.5% era virémico (con RNA circulante
detectado por RT-PCR). Además se pudo
estimar la incidencia de la infección: 15
nuevos casos por 100.000 sujetos al año
(período 1993-2000).
Dado que la terapia antiviral es de alto
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
JORNADAS DE INVESTIGACIÓN 2005 - FACULTAD DE MEDICINA
costo y efectividad aún
limitada, es importante
identificar factores que
permitan identificar a los
pacientes en mayor riesgo
de progresión. Habíamos
participado en estudios
enfocados a factores del
huésped, particularmente
polimorfismos de genes
relacionados a la respuesta
inmunológica e inflamación.
Proponemos ahora estudiar factores
propiamente virales que puedan tener
importancia en la historia natural
(velocidad de progresión) de la
enfermedad. Con el apoyo de un proyecto
FONDECYT de 3 años recientemente
aprobado, estamos trabajando en la
caracterización molecular mediante
secuenciación de una región del genoma
viral que codifica para una proteína
Figura 2 : Ver texto
(1) Biotecnóloga
(2) Enfermera
(3) Investigador Principal
Departamento de Gastroenterología, Facultad de Medicina, P.U.C
(4) Laboratorio de Virología Molecular, Centro de Investigaciones Médicas, Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, P.U.C
Correspondencia: asoza@med.puc.cl
Financiamiento: Proyecto FONDECYT #1050782; 2005-2008 a AS - Grant intramural NIDDK, NIH
Figura 1 : Ver texto
no estructural (NS4), cuya función se
desconoce, pero que se ha postulado
puede tener importancia en la diferente
sensibilidad a interferón de las variantes
virales.
Simultáneamente estamos trabajando en
el estudio de la replicación extrehepática
del virus de la hepatitis C. Diversos
estudios han sugerido que el virus de
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BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
Figura 3 : La replicación extrahepática del virus de hepatitis C se estudiará mediante la demostración
de RNA de hebra negativa mediante PCR, por demostración de proteínas no estructurales virales y
por demostración de alteraciones de membrana celulares características (“membranous web”) por
micrografía electrónica, como se aprecia en la foto.
la hepatitis C es capaz de replicarse en
tejidos extrahepáticos, particularmente
linfocitos. Con la colaboración estratégica
del Laboratorio de Virología Molecular
se está avanzando en la demostración
de esta replicación mediante diversos
métodos, lo que tiene importantes
implicancias para desarrollar un modelo
de replicación viral in vitro.
PUBLICACIONES
• Soza A, Heller T, Ghany M, G, Liang J,
Germain J, Hsu HH, Park Y, Hoofnagle JH.
Pilot study of interferon gamma for chronic
hepatitis C. J Hepatol 2005;43:67-71.
• Soza A, Riquelme A, Gonzalez R, Alvarez
M, Perez-Ayuso RM, Glasinovic JC, Arrese M.
Increased orocecal transit time in patients with
nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis Sci
2005;50:1136-40.
• González R, Soza A, Hernández V, Pérez RM,
Alvarez M, Morales A, Arrellano M, Riquelme
A, Viviani P, Covarrubias C, Arrese M, Miquel
JF, Nervi F. Incidence and prevalence of
hepatitis C virus infection in Chile. Ann Hepatol
2005;4:127-30.
• Soza A, Arrese M, González R, Alvarez M,
Pérez RM, Cortés P, Patillo A, Riquelme A,
Riquelme A. Clinical and epidemiological
features of 147 Chilean patients with chronic
hepatitis C. Ann Hepatol. 2004;3:146-51.
• Riquelme A, Soza A, Nazal L, Martínez G,
Kolbach M, Patillo A, Arellano JM, Duarte I,
Martínez J, Molgó M, Arrese M. Histological
resolution of steatohepatitis after iron depletion.
Dig Dis Sci. 2004;49:1012-5.
• Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI,
Freedman RJ, Soza A, Heller T, Doo E, Ghany
M, Premkumar A, Park Y, Liang TJ, Yanovski
JA, Kleiner DE, Hoofnagle JH. A pilot study
of pioglitazone treatment for nonalcoholic
steatohepatitis. Hepatology. 2004;39:188-96.
• Hoofnagle JH, Ghany MG, Kleiner DE, Doo
E, Heller T, Promrat K, Ong J, Khokhar F, Soza
A, Herion D, Park Y, Everhart JE, Liang TJ.
Maintenance therapy with ribavirin in patients
with chronic hepatitis C who fail to respond to
combination therapy with interferon alfa and
ribavirin. Hepatology. 2003;38:66-74.
• Promrat K, McDermott DH, Gonzalez
CM, Kleiner DE, Koziol DE, Lessie M,
Merrell M, Soza A, Heller T, Ghany M, Park
Y, Alter HJ, Hoofnagle JH, Murphy PM,
Liang TJ. Associations of chemokine system
polymorphisms with clinical outcomes and
treatment responses of chronic hepatitis C.
Gastroenterology. 2003;124:352-360.
• Soza A, Lau DT, Khokhar MF, Conjeevaram
H, Park Y, Hoofnagle JH. Resolution of chronic
hepatitis B-associated autoimmune neutropenia
with alpha interferon therapy. J Pediatr
Gastroenterol Nutr. 2003;36:141-3.
• Soza A, Everhart J, Ghany M, Doo E, Heller
T, Promrat K, Park Y, Liang J, Hoofnagle JH.
Neutropenia associated with alpha interferon
therapy of chronic hepatitis C. Hepatology.
2002;36:1273-1279.
COLABORADORES
INTERNACIONALES
• Jay Hoofnagle, MD. Liver Diseases
Branch. NIDDK, NIH.
• Jake Liang, MD. Liver Diseases
Branch. NIDDK, NIH.
• Theo Heller, MD. Liver Diseases
Branch. NIDDK, NIH.
Figura 4 : HCV RNA levels during treatment by interferon gamma dose (dashed lines) and neutrophil
counts (continuous lines) according to interferon gamma dose. The time axis is not to scale in order to
show the early phase kinetics. There are no changes in HCV viral load, whereas there is a significant
drop in neutrophil count (neutrophil counts from 6 to 48h of treatment were interpolated).

INFECCIÓN POR HELICOBACTER PYLORI Y RIESGO DE CÁNCER
GÁSTRICO EN CHILE
Investigadores Participantes: Antonio Rollan R., Catterina Ferreccio R., Paul Harris D.,
Alejandro Venegas E.
Colaboradores: Carolina Serrano, Karen Neumann, Alejandra Gederlini.
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
Chile presenta por un riesgo relativo
(RR) de motalidad por Cáncer Gástrico
(CG), heterogéneo, siendo menor en
el extremo norte y mayor en la zona
centro-sur. Los factores determinantes
son probablemente múltiples, pero
un candidato obvio es la infección
por Helicobacter pylori, el principal
factor etiológico conocido del CG. No
conocemos la distribución geográfica de
la infección por H. pylori ni su correlación
con el RR de mortalidad por CG.
OBJETIVOS
Determinar la frecuencia de infección
por H. pylori en Chile.
Determinar la correlación entre la
variación geográfica en el RR de CG y
la frecuencia de infección por H. pylori,
la frecuencia de cepas CagA (+) y la
frecuencia de atrofia gástrica.
MÉTODOS
Utilizando tasas ajustadas de mortalidad
por CG (INE: 1985-2002) se calculó el
RR para todas las comunas de Chile
(n=333), ajustado mediante un modelo
de regresión de Poisson, y separadas en 2
grupos: Alto Riesgo (AR), RR promedio
(rango): 1,25 (1,01-2,25) y Bajo Riesgo
(BR), RR promedio: 0,85 (0,28-0,99).
Determinamos IgG anti-HP y % de
seropositividad por ELISA previamente
validado, en una muestra aleatoria de
2609 sujetos mayores de 17 años, 1302
de comunas de AR y 1307 de BR. En
Deptos. Gastroenterología, Salud Pública, Pediatría y Genética Molecular y Microbiología. F. de Medicina y F. de Ciencias Biológicas.
Financiamiento: Fondecyt 1040823
una submuestra de 500 y 300 sujetos
respectivamente (la mitad de AR y BR),
determinamos niveles de pepsinógeno I,
II y gastrina-17 por ELISA, e infección
por cepas HP CagA(+) por westernblot.
RESULTADOS
La frecuencia de infección por H. pylori
en la población chilena adulta alcanza
73% (IC95%: 70%-76%). A nivel regional
no existe correlación entre el RR de
CG y la frecuencia de infección. A nivel
comunal existe correlación (+) entre el
nivel de IgG anti-HP y el RR de CG. La
frecuencia de infección es 68.1% en BR
y 79.5% en AR (p 65 años.
Los datos sobre atrofia gástrica y CagA
están en proceso.
CONCLUSIONES
La infección por HP pudiera explicar
en parte la notoria variación geográfica
en el RR CG que existe en Chile. La
infección precoz parece ser el principal
determinante del riesgo.
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BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
EL METABOLISMO LIPOPROTEICO HEPÁTICO CONTROLA LA
SECRECIÓN BILIAR DE COLESTEROL Y LA LITOGENICIDAD BILIAR
Investigadores Participantes: Attilio Rigotti (1), Silvana Zanlungo (1)
Colaboradores: Verónica Quiñones, Ludwig Amigo, Andrea Leiva, María Gabriela
Morales, Víctor Cortés, Dania Valdovinos, Katherine Donoso, Nicolás Quezada, Mariela
Muñoz
Como antecedentes, la litiasis biliar
por cálculos de colesterol es una
enfermedad de alta prevalencia y
una causa frecuente de morbilidad
en Chile. La fisiopatología básica de
esta enfermedad es primariamente
metábolica, donde la secreción hepática
de bilis sobresaturada de colesterol
constituye el primer evento patogénico
crítico y necesario para la formación
de los cálculos biliares. Dado que el
colesterol biliar se origina mayoritariamente
de la captación del colesterol
transportado en las lipoproteínas del
plasma, existiría una relación funcional
estrecha entre el metabolismo hepático
del colesterol lipoproteico y la secreción
biliar de colesterol, tanto en condiciones
fisiológicas como fisiopatológicas.
Nuestra hipótesis de trabajo plantea
que la disponibilidad de colesterol
hepático destinado para eliminación
biliar y el desarrollo de colelitiasis están
regulados por la expresión y/o función de
moléculas involucradas en el metabolismo
hepático del colesterol lipoproteico tanto
de origen dietético como endógeno.
De hecho, hemos establecido que la
expresión hepática de la apolipoproteína
E (apoE) y del receptor de HDL SR-BI
controlan la secreción biliar de colesterol
y que la apoE, en particular, regula el
desarrollo de colelitiasis inducida por
una dieta litogénica en el ratón.
El proyecto de investigación en curso tiene
(1) Departamento de Gastroenterología, Medicina, PUC
Financiamiento: FONDECYT No.1030416 - FOGARTY- NIH No. TW006153
como objetivos generales de trabajo
evaluar el efecto de: 1) el polimorfismo
de la apoE humana, el receptor
lipoproteico LRP y los proteoglicanes,
todas moléculas relacionadas con el
metabolismo del colesterol exógeno
transportado en quilomicrones, y 2) la
enzima de transferencia de ésteres de
colesterol CETP y variantes funcionales y
de distribución hepatocelular del receptor
SR-BI, ambas proteínas involucradas en
el metabolismo del colesterol endógeno
transportado en HDL, sobre los niveles
de colesterol lipoproteico plasmático,
el metabolismo hepático de colesterol y
sales biliares, la secreción de colesterol
biliar y el desarrollo de colelitiasis.
Como diseño experimental se propone
utilizar manipulación estable (transgenia,
knockout) o transitoria (adenovirus
recombinante) de la expresión de los
genes de interés en ratones, los cuales
serán alimentados con dieta control,
dieta suplementada con colesterol y dieta
litogénica.
Como implicancias mayores, este
proyecto debiera permitir identificar
con mayor precisión los elementos y
mecanismos específicos del metabolismo
lipoproteico hepático que normalmente
regulan la secreción biliar de colesterol
y que, en condiciones patológicas,
contribuyen al desarrollo de colelitiasis.
PUBLICACIONES
• Amigo L., Quinones V., Mardones P.,
Zanlungo S., Miquel J.F., Nervi F., Rigotti
A. Impaired biliary cholesterol secretion and
decreased gallstone formation in apolipoprotein
E-deficient mice fed a high-cholesterol diet.
Gastroenterology 118: 772-779 (2000)
• Mardones P., Quinones V., Amigo L., Moreno
M., Miquel J.F., Schwarz M., Miettinen H.E.,
Trigatti B., Krieger M., VanPatten S., Cohen
D.E., Rigotti A. Hepatic cholesterol and bile acid
metabolism and intestinal cholesterol absorption
in SR-BI-deficient mice. J Lipid Res 42:170-180
(2001)
• Rigotti A., Miettinen H.E., Krieger M. The
role of the high density lipoprotein receptor SR-
BI in the lipid metabolism of endocrine and other
tissues. Endocr Reviews 24: 357-387 (2003)
• Kocher O., Yesilaltay A., Cirovic C., Pal R.,
Rigotti A., Krieger M. Targeted disruption of
the PDZK1 gene in mice causes tissue-specific
depletion of the high density lipoprotein receptor
SR-BI and altered lipoprotein metabolism. J Biol
Chem 278: 52820-52825 (2003)
• Zanlungo S., Rigotti A., Nervi F. Hepatic
cholesterol transport from plasma into bile. Curr
Opin Lipidol 15: 279-286 (2004)
• Burgos P.V., Klattenhoff C., de la Fuente E.,
Rigotti A., Gonzalez A. Cholesterol depletion
induces PKA-mediated basolateral-to-apical
transcytosis of the scavenger receptor class B
type I in MDCK cells. Proc Nat Acad Sci USA
101: 3845-3850 (2004)
• Yesilaltay A., Kocher O., Rigotti A., Krieger
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lipoprotein metabolism by the tissue specific
adaptor PDZK1. Cur Opin Lipidol 16: 147-152
(2005)

COLABORADORES
INTERNACIONALES
Monty Krieger (MIT, Cambridge, USA)
Olivier Kocher (Harvard Medical School,
Boston, USA)
David Cohen (Harvard Medical School, Boston,
USA
Helen Hobbs (Southwestern Medical School,
Dallas, USA)
Joachim Herz (Southwestern Medical School,
Dallas, USA)
Helena Oliveira (Universidad de Sao Paulo,
Brazil)
Eder Quintao (Universidad de Sao Paulo, Sao
Paulo, Brazil)
IMPORTANCIA DE LAS PROTEÍNAS NPC1, NPC2 Y MLN64 EN EL
TRÁFICO HEPÁTICO DE COLESTEROL
Investigadores Participantes: Juan Francisco Miquel P. (1), Flavio Nervi O. (1), Attilio
Rigotti R. (1), Silvana Zanlungo M. (1)
Colaboradores: Cristian Amador C., Ludwig Amigo B., Ignacio Bravo A., Juan Castro
S., Andrés Klein P., Andrea Leiva M., Hegaly Mendoza V., Gabriela Morales F., Mariela
Muñoz Q., Verónica Quiñones L., Juan Tichauer C.
El hígado es el principal sitio del
organismo involucrado en el metabolismo
de colesterol, ya que es el órgano clave
involucrado en la síntesis y el catabolismo
de lipoproteínas, y en la eliminación de
colesterol del organismo a través de la
bilis. Se sabe que el colesterol captado
desde las lipoproteínas plasmáticas
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
constituye la fuente principal de
colesterol secretado a la bilis. Evidencias
recientes sugieren que los transportadores
intrahepáticos de colesterol involucrados
en la movilización del colesterol captado
desde las lipoproteínas regulan la
disponibilidad de colesterol para la
secreción biliar.
(1) Departamento de Gastroenterología, Medicina, PUC
Financiamiento: Proyectos FONDECYT 1000567 y 1030415. - Proyectos FONDECYT Cooperación Internacional 7040143 y 7050126
PROPÓSITO
Determinar si las proteínas de tráfico
intracelular de colesterol NPC1, NPC2
y MLN64, que participan en la vía
endocítica de captación de colesterol
lipoproteico, tienen una función
importante en el tráfico intracelular de
colesterol y su destinación a la bilis. Por
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BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
lo tanto, podrían ser factores reguladores
relevantes de la secreción de colesterol
biliar in vivo. Estos estudios contribuirán
a determinar si npc1, npc2 y mln64 son
genes potencialmente involucrados en
litiasis, una enfermedad primariamente
metabólica, en la cual la secreción
hepática de bilis sobresaturada de
colesterol constituye el primer evento
patológico.
MATERIAL Y MÉTODOS
Como modelos de estudio para explorar
la importancia de las proteínas NPC1,
NPC2 y MLN64 en el metabolismo,
transporte y secreción biliar de colesterol
in vivo se utilizaron ratones con
manipulación de la expresión génica,
ya sea con sobreexpresión hepática
mediada por adenovirus recombinantes
o mutantes genéticos. En animales con
sobreexpresión hepática de la proteína
MLN64 también se evaluó apoptosis.
RESULTADOS
NPC1. Los ratones con deficiencia
genética de NPC1 (NPC1-/-) muestran
un aumento en el contenido hepático
de colesterol, y una disminución de
la secreción biliar de colesterol y
sales biliares cuando son alimentados
con una dieta rica en colesterol. Al
sobreexpresar la proteína NPC1 en
el hígado de ratones NPC1 +/+ (wildtype)
y NPC1 -/-, mediante adenovirus
recombinantes, la secreción de colesterol
biliar aumentó en forma importante.
NPC2. Hemos demostrado que esta
proteína, que une colesterol en forma
específica, se encuentra en el plasma
y la bilis, de ratón y humana. Además
esta proteína se encuentra en mayores
niveles en la bilis de ratones prolitiásicos
(C57BL/6) respecto a ratones resistentes
a la litiasis (BALB/c) inducida por
dieta. NPC2 en bilis humana se une a
Concanavalina-A, en una fracción que
favorece la formación de cristales de
colesterol. MLN64. La sobreexpresión
de MLN64 en el hígado del ratón se
asocia a cambios en el metabolismo
lipoproteico, el contenido hepático de
colesterol libre, y la secreción de ácidos
biliares. Además, e inesperadamente
la sobreexpresión hepática de MLN64
produjo un aumento de la apoptosis.
Estos resultados se correlacionan muy
bien con un aumento en la expresión del
gen mln64 en modelos de daño hepático
como los producidos por una sobrecarga
dietética de ácido quenodeoxicólico y en
colestasia producida por la obstrucción de
la vía biliar. Conclusiones. Las proteínas
NPC1, NPC2 y MLN64 son relevantes
en el tráfico hepático de colesterol y
en su destinación a la secreción biliar.
Además las proteínas NPC1 y NPC2
aparecen como buenos candidatos para
estar involucrados en litiasis biliar. La
proteína MLN64 podría tener un papel
en patologías asociadas a daño hepático.

PUBLICACIONES
-Amigo L, Quinones V, Mardones P, Zanlungo
S, Miquel JF, Nervi F, Rigotti A. Impaired biliary
cholesterol secretion and decreased gallstone
formation in apolipoprotein E-deficient mice
fed a high-cholesterol diet. Gastroenterology
2000;118:772-779.
-Zanlungo S, Amigo L, Mendoza H, Miquel
JF, Vio C, Glick JM, Rodriguez A, Kozarsky K,
Quiñones V, Rigotti A, Nervi F. Overexpression
of Sterol Carrier Protein-2 Leads to Altered
Lipid Metabolism and Enhanced Enterohepatic
Sterol Circulation in Mice. Gastroenterology
2000; 119:1708-1719.
-Amigo L, Mendoza H, Castro J, Quiñones V,
Miquel JF, Zanlungo S. Relevance of Niemann-
Pick type C1 protein expression in controlling
plasma cholesterol and biliary lipid secretion in
mice. Hepatology 2002;36:819-828.
-Amigo L, Zanlungo S, Miquel JF, Glick JM,
Rodríguez A, Hyogo H, Cohen D, Rigotti
A, Nervi F. Hepatic Overexpression of Sterol
Carrier Protein 2 Inhibits VLDL Production and
Reciprocally Enhances Biliary Lipid Secretion.
J. Lipid Res. 2003;44(2):399-407.
-Zanlungo S, Nervi F. The molecular and
metabolic basis of biliary cholesterol secretion
and gallstone disease. Front Biosci. 2003;8:
s1166-74.
-Moreno M, Molina H, Amigo L, Zanlungo
S, Arrese M, Rigotti A, Miquel JF. Hepatic
overexpression of caveolins increases bile salt
secretion in mice. Hepatology 2003;38:1477-
1488.
-Zanlungo S, Rigotti A, Nervi F. Hepatic
cholesterol transport from plasma into bile:
implications for gallstone disease. Curr Opin
Lipidol. 2004;15:279-286.
COLABORADORES
INTERNACIONALES
Laura Liscum, Tufts University, Boston
Peter Pentchev, NIH, Bethesda
Omar Francone, Pfizer, Croton
Peter Lobel, UMDNJ, Piscataway
William Sherman Garver, The University
of Arizona, Tucson
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
57

58
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
La secreción de bilis por parte de
los hepatocitos constituye la función
excretora del hígado. La producción
de bilis hepática es el resultado de la
secreción activa de compuestos con
capacidad osmótica desde los hepatocitos
al espacio canalicular lo que es seguido
de movimiento pasivo de agua a través
de las uniones estrechas. El transporte
vectorial de sustancias desde la sangre
a la bilis resulta de la acción coordinada
de sistemas de transporte en ambos
dominios de membrana del hepatocito
(1) (Figura 1). Las sales biliares (SB)
son consideradas la principal fuerza
osmótica en la generación del flujo
biliar y son transportadas vectorialmente
desde la sangre portal hacia la bilis
por proteínas de transporte altamente
eficientes que captan estos compuestos
a nivel del sinusoide hepático y luego
los exportan en el canalículo biliar.
Además de las proteínas transportadoras
de SB, el hepatocito posee un conjunto
de otras proteínas transportadoras
de otros solutos incluyendo aniones
orgánicos, fosfolípidos, esteroles
dietéticos, cationes y otros. Una vez
secretada hacia el canalículo la bilis
hepática sufre modificaciones en el
árbol biliar consistentes básicamente en
la adición de bicarbonato por parte de
las células que recubren el árbol biliar
(colangiocitos). Posteriormente, la bilis
alcanza el duodeno donde contribuye a
la absorción de grasa dietéticas.
Nuestro grupo de trabajo se ha abocado
TRANSPORTE HEPATOBILIAR Y COLESTASIA
Investigadores Participantes: Marco Arrese J.* (1), Nancy Solís L. (1), Margarita Pizarro R.
(1), Luigi Accatino L. (1) , Juan Francisco Miquel P(1).
Colaboradores: Juan Pablo Arab V. (2), Pablo Muñoz Sch. (2), Marcela Garrido (3).
al estudio de la regulación de la
expresión de las proteínas de transporte
hepatobiliar en diversas condiciones
experimentales tales como el embarazo
(2,3), la injuria por isquemia-reperfusión
(4,5), el daño hepático endotóxico, la
colestasia por obstrucción biliar y el
hígado graso no alcohólico (6-8). En
(1) Departamento de Gastroenterología, Medicina, PUC
(2) Alumnos de Cuarto Año, Carrera de Medicina PUC
(3) Alumnos de Quinto Año, Carrera de Medicina PUC
Financiamiento: FONDECYT #1050780 ([vigente, 2005-2008], Investigador responsable): “Factores Determinantes y Estrategias De Modulación
de La Injuria Hepática Experimental”. - Proyectos FONDECYT previos (#1020641, #1990519, #1000563, #7030025
Figura 1: Esquema de los transportadores hepatobiliares existentes en las membranas de hepatocitos
y colangiocitos de mamíferos. A la izquierda de la figura se encuentran (en azul) los transportadores
de sales biliares y aniones orgánicos que captan los respectivos sustratos desde la sangre portal. En
el canalículo biliar se aprecian (en rosado) los transportadores ABC responsables de la excreción de
SB y aniones o cationes orgánicos a la bilis. Los transportadores sufren, en condiciones de colestasia,
modificaciones probablemente adaptativas caracterizadas por una reducción de los transportadores
sinusoidales de sales biliares (Ntcp y Oatp’s) un aumento o conservación de los transportadores
canaliculares de sales biliares (Bsep) y una sobre-expresión de los transportadores basolaterales
Mrp3 y 4 cuya expresión basal es escasa. Estos cambios adaptativos protegerían al hepatocito de
la acumulación de compuestos potencialmente tóxicos. [Abreviaciones principales: Ntcp (por Na+/
taurocholate cotransporter polypeptide), OATP’s (organic anion transporter polypeptide), OATs
(Organic anion trasnporters), OCT (organic cation transporter), Bsep (por Bile salt export pump),
MDR (multidrug Resistance), MRP (multidrug resistance-associated proteins), Figura adaptada de:
ref. 11 (Arrese M & Trauner M. Molecular aspects of bile formation and cholestasis Trend Mol Med
2003;9:558-64)]
particular, nuestro enfoque se centra en
explorar las respuestas adaptativas (up-
/down-regulation de los transportadores
hepatobiliares) que se generan a nivel del
hepatocito en condiciones patológicas.
Una caracterización detallada de los
eventos moleculares que ocurren en
el hígado en las condiciones descritas

puede ser de utilidad en la identificación
de nuevos blancos terapéuticos. De
ello pueden derivarse eventuales
intervenciones que modulen y/o
aminoren la injuria en las enfermedades
hepáticas colestásicas.
PUBLICACIONES
• Arrese M, Trauner M, Molecular aspects of
bile formation and cholestasis. Trends Mol Med.
2003;9:558-64
• Arrese M, Trauner M, Ananthanarayanan
M, Pizarro M, Solís M, Accatino L, Soroka
C, Boyer JL, Karpen SJ , Miquel JF, Suchy
FJ. Down-regulation of the Na+/taurocholate
cotransporting polypeptide during pregnancy in
the rat. J Hepatol 2003;38:148-5
• Arrese M, Accatino L. Is intrahepatic
cholestasis of pregnancy a MDR3-related
disease? [letter to the editor] Gastroenterology.
2003;125:1922-3
• Arrese M, Accatino L. From blood to bile:
Recent advances in Hepatobiliary transport
Annals of Hepatology 2002;1:64-72
• Accatino L, Pizarro M, Solís M, Arrese M,
Koenig C. Bile Secretory Function after Warm
Hepatic Ischemia-Reperfusion Injury in the Rat
Liver Transplantation 2003;9:1199-210
• Arrese M, Karpen SJ. HNF-1 alpha: have bile
acid and cholesterol genes found their “master”?.
Journal of Hepatology 2002;36:142-5
• Arrese M, Ananthanarayanan M.The bile salt
export pump: molecular properties, function
and regulation. Pflugers Arch 2004;449:123-31.
• Pizarro M, Balasubramaniyan N, Solís N,
Solar A, Duarte I, Miquel JF, Suchy FJ, Trauner
M, Accatino L, Ananthanarayanan M, Arrese M.
Bile secretory function in the obese Zucker rat:
evidence of cholestasis and altered canalicular
transport function. Gut. 2004;53:1837-43
COLABORADORES
INTERNACIONALES
Michael Trauner, MD, Laboratory of
Experimental and Molecular Hepatology,
DIvision of Gastroenterology and Hepatology,
Department of Internal Medicine, Medical
University Graz, Graz, Austria
M.Ananthanarayanan, Ph.D, Director,
Laboratory of Developmental and Molecular
Hepatology, Mount Sinai School of Medicine,
New York, NY, USA
Frederick J. Suchy, M.D., Chair, Department
of Pediatrics, Mount Sinai School of Medicine,
New York, NY, USA
Saul J. Karpen, M.D., Ph.D., Director, Texas
Children's Liver Center, Houston, TX, USA
PATOLOGÍA MOLECULAR DEL METABOLISMO HEPÁTICO DEL
COLESTEROL Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES
BILIARES
Investigadores Participantes: Flavio Nervi (1), Juan Francisco Miquel (1), Silvana
Zanlungo (1), Ludwig Amigo (1), Juan Castro (1).
Colaboradores: Alejandro Raddatz (1), Fernando Pimentel (1), Eduardo Crovari (1),
Nicolás Jarufe (1), Roberto Jalil (2), María José García (3), Luis Villarroel (3).
INTRODUCCION
La colelitiasis de colesterol y el cáncer
vesicular (CAV) tienen carácter epidémico
en Chile. La colecistectomía es una de
las cirugías más frecuentes y representa
la segunda causa de hospitalización
después de las obstétricas. La primera
causa de muerte por cáncer en la mujer
Chilena es por CAV, cuyo principal factor
de riesgo es la colelitiasis. Estudios de
prevalencia permiten estimar que existen
aproximadamente un y medio millones
de Chilenos litiásicos y un tercio de ellos
sintomáticos con indicación quirúrgica.
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
La principal anomalía de la formación de
cálculos está en una regulación anormal
del tráfico intrahepático de colesterol;
sus causas todavía se desconocen.
Nuestros estudios han contribuido
significativamente al conocimiento de
la epidemiología, transporte hepático de
colesterol y patogenia de la litiasis en los
últimos 5 años:
1. Pusimos en evidencia la existencia de
genes litogénicos en población Chilena
Amerindia y caracterizado los factores
asociados más relevantes (Obesidad
– Diabetes- Síndrome Metabólico).
(1) Departamento de Gastroenterología, Facultad de Medicina, PUC
(2) Departamento de Cirugía Digestiva, Facultad de Medicina, PUC
(3) Departamento de Nefrología, Facultad de Medicina, PUC
(4) Departamento de Salud Pública, Facultad de Medicina, PUC
Financiamiento: Proyectos Fondecyt Regulares - Programa de Cooperación Internacional: “Centro para la Prevención del Cáncer Digestivo”
2. Demostramos que el principal
factor patogénico responsable de la
precipitación de colesterol en la vesícula
es su sobresaturación biliar.
3. Con técnicas de adenovirus
recombinante, descubrimos un rol
fisiológico para la “Sterol Carrier
Protein”(SCP-2), en el tráfico del
colesterol intrahepático hacia la bilis y
hacia el sinusoide.
4. Demostramos una correlación
recíproca entre secreción de colesterol
biliar y colesterol secretado al sinusoide
59

60
como VLDL.
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
OBJETIVOS
Señalados en Tabla 2.
RESULTADOS
A) Estudio en población de la
correlación entre Proteína C Reactiva
de alta sensibilidad como marcador
de inflamación crónica y colelitiasis
asintomática: EN CURSO.
B) Estudio de la patología celular y
molecular de la colelitiasis en humanos.
Demostración de alteraciones en la
regulación de la síntesis de colesterol,
sales biliares y VLDL en litiásicos. EN
CURSO
C) Estudio del rol de la “Microsomal
Triglyceride Transport Protein” (mttp)
hepática en la producción de litiasis
experimental y en el metabolismo
hepático del colesterol en un modelo
de ratón con deleción génica hígado
– específica de mttp. EN CURSO
SIGNIFICADO DEL PROYECTO
La identificación de factores de riesgo
específicos y el conocimiento de la
patología molecular de la colelitiasis
de colesterol, permitirá la prevención
primaria de un grupo de enfermedades
que alcanza proporciones “epidémicas”
en Chile. El conocimiento de la
Historia Natural de la colelitiasis y la
aplicación terapéutica dirigida a grupos
identificados de alto riesgo, puede
permitir la disminución de la frecuencia
de cáncer vesicular y así, su prevención
secundaria. Así mismo. se pueden poner
en evidencia interrelaciones patogénicas
entre colelitiasis por cálculos de colesterol
y aterosclerosis. Los estudios metabólicos
celulares pueden poner en evidencia
nuevas vías de tráfico hepatocelular de
colesterol dirigidas al canalículo biliar,
mediadas por proteínas transportadoras
y regulables farmacológica y, o
dietéticamente.
PUBLICACIONES
- S. Zanlungo, A. Rigotti, F. Nervi. 2004.
Hepatic cholesterol transport from plasm into
bile: implications for gallstone disease. Curr
Opin Lipidol 15: 279 – 286.
- C. Gälman, J.F. Miquel, R. Pérez, G. Marshall,
F. Nervi, M. Rudling. 2004. Bile acid synthesis
is increased in Chilean Hispanics with gallstones
and in gallstone High risk Mapuche Indians.
Gastroenterology 126: 741 – 748.
- A. Cuevas, J.F. Miquel, S. Zanlungo, F. Nervi.
2004. Diet as risk factor for cholesterol gallstone
disease. J Amer Coll Nutr 23: 187 – 196.
- S. Zanlungo, F. Nervi. 2003. The molecular and
metabolic basis of biliary cholesterol secretion
and gallstone disease. Frontiers in Bioscience 8:
1166-1174.
- L. Amigo, S. Zanlungo, J.F. Miquel, J. Glick,
D. Cohen, F. Nervi. 2003. Overexpression of
Sterol Carrier Protein 2 Gene Inhibits VLDL
Tabla 1
Production and Reciprocally Enhances Biliary
Lipid Secretion. J Lipid Res 44: 399-407.
- R Pérez, V. Hernández, B. González, M.
Alvarez, R. González, G.Marshall, JF Miquel, F.
Nervi. 2002. Historia natural de la colelitiasis.
Incidencia de colecistectomía en un área urbana
y una rural mapuche, en la última década. Rev
Méd Chile 130; 723-730.
- JF Miquel, C. Ferrecio, I. Wistuba, F. Nervi.
2001.Epidemiology and Molecular Pathology
of Gallbladder Cancer: A Review. CA Cancer J
Clin 51: 349 - 364.
- F. Nervi. 2000. Significance of Biliary
Phospholipids for Maintenance of the
Gastrointestinal Mucosal Barrier and
Hepatocellular integrity. Gastroenterology 118:
1265-1267.
- L. Amigo, S. Zanlungo, J.F. Miquel, A. Rigotti,
S. González, F. Nervi. 1999. Enrichment of
canalicular membrane with cholesterol prevents
bile salt induced hepatic damage. J Lipid Res 40:
533-542.
- J.F. Miquel, C. Covarrubias, L. Villarroel, P.
Carvallo, G.Marshall, G. Del Pino, y F. Nervi.
1998. Genetic epidemiology of cholesterol
cholelithiasis among Chilean Hispanics and
Maoris. Gastroenterology 115: 937-946.

COLABORADORES
INTERNACIONALES
ITALIA. Aldo V. Greco, Geltrude Mingrone,
Luigi Puglielli, Istituto di Medicina Interna,
CARACTERIZACIÓN GENÉTICO-MOLECULAR DE LAS VARIANTES
HEREDITARIAS DEL CÁNCER COLORECTAL
Investigadores Participantes: Francisco López K.(1), Pilar Carvallo de S-Q.(2), Karin
Álvarez V.(1, 2), Felipe Bellolio R.(1), Marjorie De la Fuente L.(2), Alejandro Letelier G.(2),
Mariana Acuña A(2), Montserrat Hevia H.(2), Claudia Hurtado R.(2), Francisca León G(1),
Demian Fullerton M(1), Gonzalo Soto D.(1)
Colaboradores: Eliana Pinto EU(1), Dr Alejandro Corvalán(3)
El cáncer colorrectal (CC) es uno de
los tumores malignos más frecuentes.
El pronóstico de este tumor es bastante
favorable, en especial si es detectado en
etapas tempranas. Entre las variantes
hereditarias de CC existen dos síndromes:
la poliposis adenomatosa familiar (PAF)
y el cáncer colorrectal hereditario no
polipósico (HNPCC). PAF es causado
por mutaciones en el gen APC, gen
supresor de tumores, mientras que
HNPCC se origina por mutaciones en
los genes que codifican para proteínas del
sistema reparador de errores del DNA,
dentro de los cuales los más frecuentes
son MLH1 y MSH2. El objetivo de este
trabajo es identificar mutaciones en la
línea germinal en los genes involucrados
en estos síndromes.
(1) Departamento de Cirugía Digestiva, Facultad de Medicina, PUC
(2) Departamento de Biología Celular y Molecular, Facultad de Ciencias Biológicas, PUC
(3) Departamento de Anatomía Patológica, Facultad de Medicina, PUC
Financiamiento: Proyecto FONDECYT 1040827
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
Facoltá di Medicina, Universitá Cattolica del
Sacro Cuore, Roma.
SUECIA. Mats Rudling, Curt Einarsson.
Centers for Metabolism and Endocrinology,
Gastroenterology, and Nutrition Departments
MATERIALES Y MÉTODOS
Han sido estudiadas 23 familias, 12 con
PAF y 11 con HNPCC mediante las
técnicas de Conformómeros de hebra
Figura 1
of Medicine, Karolinska Institute at Huddinge,
Stockholm
USA. David Cohen Dept. of
Medicine, Gastroenterology Division,
Brigham and Women’s Hospital, Harvard
simple (SSCP), test de la proteína trunca
(PTT) y secuenciación de DNA (ver
Figura 1).
61

62
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
RESULTADOS
En gris, mutaciones no descritas
previamente en la literatura internacional
(ver Tabla 1).
CONCLUSIÓN
Este es el primer estudio de mutaciones
en familias chilenas con variantes
hereditarias de CCR. Las mutaciones
nuevas contribuirán a las bases de
datos internacionales. Estos resultados
permitirán extender el estudio a
familiares asintomáticos y establecer
correlaciones genotipo-fenotipo que
modifiquen la conducta y tratamiento
de estos pacientes.
PUBLICACIONES
• FULLERTON DA, LOPEZ F, RAHMER
A. Cáncer colorrectal hereditario no poliposo:
tratamiento quirúrgico y análisis de genealogías.
Rev Méd Chile 2004; 117:206-212
• SOTO G, LÓPEZ-KÖSTNER F, ZÁRATE
A, VULETIN F, RAHMER A, LEÓN F et al.
Poliposis adenomatosa familiar: alternativas
terapéuticas y estudio de los familiares. Rev Méd
Chile (Aceptado para publicación)
COLABORADORES
INTERNACIONALES
Dr James W Church, Department of
Colorectal Surgery, Cleveland Clinic
Foundation, USA
Dra Gabriele Möeslein, Universidad de
Düsseldorf, Alemania
Tabla 1

MECANISMOS MOLECULARES DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA
Y LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Y SU PAPEL EN LA DIABETES Y LA
OBESIDAD.
Investigadores Participantes: Rocío Foncea A., Ph.D. (1),1 Valentina Serrano L., M.D.,
M.S. (1),Victoria Velarde A., Ph.D. (2),Roberto Ebensperger G., Ph.D. (3)
Colaboradores: Estudiantes de pregrado; Felipe Reyes C. (Facultad de Medicina),
Rodrigo Lagunas P., Eileen Collyer. (Facultad de Ciencias Biológicas). Estudiantes
de postgrado: Karen Pérez de Arce G., Andres Rodriguez (Doctorado en Ciencias
Biológicas). Valerie Engler T. Bioquímico, M.S.
El propósito central de nuestra línea
de investigación es entender cómo
diferentes factores de riesgo, tales cómo
homocisteína, glucosa o leptina, modulan
la acción biológica de la insulina, y
dilucidar los mecanismos moleculares
que dan cuenta del establecimiento de la
Resistencia a la Insulina y la Disfunción
Endotelial, y su relación con la
fisiopatología de la Diabetes, Obesidad y
las enfermedades Cardiovasculares.
La Disfunción Endotelial es considerada
un evento primario fundamental en el
desarrollo de enfermedades vasculares,
especialmente en la aterosclerosis, y
en el desarrollo de las complicaciones
vasculares en la Diabetes.
La Resistencia a la Insulina (RI) es
la respuesta alterada a la insulina,
que precede por largos períodos a
la Diabetes Mellitus tipo 2, donde
los niveles de glucosa sanguínea se
mantienen relativamente normales por
una hiperinsulinemia compensatoria.
Diversas evidencias postulan que las
señales que median la acción de la
insulina en células endoteliales participan
en mecanismos que conectan la función
vascular y la RI a nivel sistémico. Además
del efecto vasodilatador, la insulina tiene
otros efectos biológicos a nivel endotelial
que, en conjunto, regulan la función
endotelial.
Se ha señalado que el estrés oxidativo
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
sería el mecanismo patogénico que
relaciona la Resistencia a la Insulina con
la Disfunción Endotelial.
Nuestro objetivo es establecer si factores
de riesgo como homocisteína, glucosa y
leptina, modifica el efecto de insulina en
la célula endotelial y determinar si éste
efecto se asocia con el desarrollo de la
Disfunción Endotelial.
Proponemos que el mecanismo por el
cual se produce Resistencia a la Insulina
en la célula endotelial, se inicia con la
generación de especies reactivas del
oxígeno (ROS) derivadas de la NADPH
oxidasa, las que inducen la activación
(1) Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo, Facultad de Medicina, PUC
(2) Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Biológicas, PUC
(3) Departamento de Farmacia, Facultad de Química, PUC
Financiamiento: FONDECYT 1020486 (RF) - FONDEDYT 1040816 (VV) - DIPUC 2005/07PF (RF) - DIPUC 2005/18PI (VS) - DIPUC 2005/23PI (RE)
de serina-treonina kinasas, tales como
ERK1/2, p38MAPK, JNK y PKCa.
Estas kinasas fosforilan en residuos de
serina al receptor de insulina y a IRS-1,
lo que induce la degradación de IRS-
1 y la desensibilización del sistema de
señalización del receptor de insulina
presente en la célula endotelial, alterando
la respuesta fisiológica de insulina. Este
cambio se traduciría en una disminución
de sustancias vasodilatadores, tales
como el óxido nítrico (NO), y aumento
de vasoconstrictores, como endotelina-1
(ET-1). Además, aumenta la expresión
de moléculas de adhesión tales como
VCAM-1. Todo esto en su conjunto
63

64
tendrá por consecuencia el desarrollo de
Disfunción Endotelial.
El conocimiento de los mecanismos
moleculares que participan en este proceso
permitirá promover estrategias para
disminuir o incluso prevenir el desarrollo
de las complicaciones cardiovasculares
secundarias a la hiperhomocisteinemia,
hiperinsulinemia e hiperglicemia.
PUBLICACIONES
1. Guarda E, Godoy I, Foncea R, Perez D,
Romero C, Venegas R, Leighton F. Red wine
reduces oxidative stress in patients with acute
coronary syndrome.
Int J Cardiol. 2005; 104:35-8.
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
2. Foncea R, Carvajal C, Almarza C, Leighton
F. Endothelial cell oxidative stress and signal
transduction. Biol Res. 2000; 33:89-96.
3. Foncea R, Galvez A, Perez V, Morales
MP, Calixto A, Melendez J, Gonzalez-Jara F,
Diaz-Araya G, Sapag-Hagar M, Sugden PH,
LeRoith D, Lavandero S. ERK, but not PKC,
is an antiapoptotic signal of insulin-like growth
factor-1 on cultured cardiac myocytes. Biochem
Biophys Res Commun. 2000;273:736-44.
4.Lavandero S, Foncea R, Perez V, Sapag-Hagar
M. Effect of inhibitors of signal transduction on
IGF-1-induced protein synthesis associated with
hypertrophy in cultured neonatal rat ventricular
myocytes. FEBS Lett. 1998; 422:193-6.
5. Foncea R, Andersson M, Ketterman A,
Blakesley V, Sapag-Hagar M, Sugden PH,
LeRoith D, Lavandero S. Insulin-like growth
factor-I rapidly activates multiple signal
transduction pathways in cultured rat cardiac
myocytes. J Biol Chem. 1997; 272:19115-24.
6. Rodriguez JA, De la Cerda P, Collyer ET,
Decap VR, Vio CP, Velarde V. Cyclooxygenase-
2 induction by bradykinin in aortic vascular
smooth muscle cells. Am J Physiol Heart Circ
Physiol. 2005 (in press).
7. Velarde V, de la Cerda PM, Duarte C,
Arancibia F, Abbott E, Gonzalez A, Moreno
F, Jaffa AA. Role of reactive oxygen species in
bradykinin-induced proliferation of vascular
smooth muscle cells. Biol Res. 2004; 37:419-30.
8. Velarde V, Jenkins AJ, Christopher J, Lyons
TJ, Jaffa AA. Activation of MAPK by modified
low-density lipoproteins in vascular smooth
muscle cells. J Appl Physiol. 2001; 91:1412-20.
COLABORADORES
INTERNACIONALES
Michael J. Quon, M.D., Ph.D.
Chief of the Diabetes Unit
Laboratory of Clinical Investigation, Division of
Intramural Research,
National Center for Complementary and
Alternative Medicine (NCCAM),
National Institutes of Health (NIH),
Bethesda, MD, USA

El Departamento de Nutrición,
Diabetes y Metabolismo, en conjunto
con el Departamento de Obstetricia y
Ginecología, han realizado desde el año
2002, protocolos de investigación con
mujeres embarazadas. Estos estudios,
en el cual se lograron reclutar 600
mujeres embarazadas seguidas hasta
el momento del parto, han tenido por
objetivo encontrar la incidencia de
Diabetes Mellitus Gestacional (DMG)
en población chilena, los factores de
riesgo que la producen y el consumo de
ácidos grasos omega-3. En una primera
etapa se ha encontrado que la Obesidad
fue el principal factor de riesgo asociado
con el desarrollo de DMG. La población
diabética, en general, presentó un alto
porcentaje de Obesidad y Sobrepeso,
especialmente en el 2do trimestre
de embarazo. Esto lleva a un punto
importante que mostró el estudio. Por el
diseño de éste, en el cual se realizaba el
test de tolerancia oral a la glucosa en el
2do y 3er trimestre, se observó que un
porcentaje de la población desarrollaba
DMG en el 3er trimestre. El resultado
final del estudio arrojó una incidencia
de DMG de 19.6%; un 12.9% fue
diagnosticado durante el 2do trimestre
y un 6.7% en el 3er trimestre. Los
resultados se muestran en las Figuras 1 y
2 respectivamente.
Desde el punto de vista obstétrico se
observó que la población diabética
presentó un mayor porcentaje de
complicaciones y macrosomías (Fig.3).
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
DIABETES MELLITUS GESTACIONAL E INGESTA DE ÁCIDOS
GRASOS OMEGA-3.
Investigadores Participantes: Dr. Jaime Rozowski N., Bq. Carmen Gloria Parodi F., Dra.
Andrea Huidobro M.
Colaboradores: Dr. Enrique Oyarzún E. (1), Dr. Ricardo Uauy D. (2)
1) Depto. de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, PUC
(2) INTA, Universidad de Chile
Financiamiento: Fundación Wellcome Troust , Inglaterra - Nestle S.A , Suiza - Universidad de Connecticut, USA
65

66
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
Siguiendo esta línea de investigación y
reconociendo la importancia del consumo
de omega-3, ambos departamentos han
seguido trabajando con embarazadas,
DMG y omega-3.
El año 2004 nos adjudicamos un
Proyecto FONIS, el cual tiene como
objetivo mostrar que la suplementación
con ácido docosahexanoico (DHA),
un ácido graso omega-3, en mujeres
con DMG aumenta la transferencia
de dicho ácido graso desde la madre al
feto, debido a que las mujeres con DMG
tienen disminuida esta capacidad.
Este proyecto se encuentra en marcha
esperándose obtener resultados a fines
del año 2006.
PUBLICACIONES
Huidobro A, Parodi CG y Rozowski J. “Factores
Tradicionales de Riesgo de Diabetes Gestacional
en Embarazadas Chilenas”. Revista Chilena de
Nutrición 2004, Vol. 31 Suplemento 1: 243.
Huidobro A, Parodi CG y Rozowski J. “
Incidencia y Temporalidad en el Diagnóstico
de Diabetes Gestacional”. Revista Chilena de
Nutrición 2004, Vol. 31 Suplemento 1: 237.
COLABORADORES
INTERNACIONALES
Dra. Carol Lammi-Keefe (Universidad de
Connecticut, USA)
Dr. Andrew Prentice. (London School of
Medicine and Tropical Hygene)
MANEJO DE LA NEUMONÍA DEL ADULTO ADQUIRIDA EN LA
COMUNIDAD.
Investigadores Participantes: Dr. Fernando Saldías P. (1) y Dr. Alejandro Díaz F. (1)
Colaboradores: Dr. Mauricio Alvarez M; Dra. Vivianne Agar F; Dra. Paulina Barría P; Dr. Mario Calvo A; Dra. Patricia García C; Sra.
Alessandra Gederlini G; Dr. Andrés O`Brien; EU Denisse Conejeros; Dr. José M. Mardónez U; Dr. Miguel Marchesse R; T.M. Gesma
Mercado; Dra. Juana Pavié G, Dr. Julio M. de la Prida C; EU Alejandra Soza; Dr. Gonzalo Valdivia C; Sr. Luis Villarroel D; Sra. Paola
Viviani G.
Ayudantes Alumnos: Catalina Andriguetti, Claudio Callejas C, Bernardita Couble P, Jorge Dreyse, Manuel Espinoza, Gonzalo Farías G,
Luis José Flores S, Gino Fuentes L, Pamela Hernández, Ianiv Klaber, Gabriela Kuzmanic G, Ignacio Méndez, Roberto Rosso A, Ignacio
de Solminihac L, Reinaldo Uribe R, Liesbeth Platzer, David Ramírez, Francisca Sanfuentes, Katty Schnettler I; Catalina Torres M.
INTRODUCCIÓN
La neumonía adquirida en la comunidad
(NAC) es la infección respiratoria
aguda que compromete el parénquima
pulmonar adquirida fuera del ambiente
hospitalario.
El cuadro clínico, la etiología, la
gravedad y la evolución de la neumonía
dependen de múltiples variables: edad,
presencia de comorbilidad, estado
inmune del huésped, consumo de tabaco
y alcohol, lugar de adquisición de la
infección, microorganismo causal, área
geográfica, accesibilidad a los servicios
de salud, lugar de manejo y tratamiento
antimicrobiano prescrito.
El proceso de atención de salud tiene dos
componentes: el paciente que adquiere la
(1) Depto. Enfermedades Respiratorias, Facultad de Medicina, PUC
Financiamiento: Proyecto de Investigación Clínica de la Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias año 2002. - Proyecto de
Investigación Clínica de la Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias año 2004.- Proyecto Investigador Joven, DIPUC 2003.- Proyecto
de Investigación Becados de Medicina Interna 2005, P. Universidad Católica de Chile.
enfermedad y se somete a un proceso de
atención. El resultado de la interacción
entre ellos determina la resolución
completa de la infección pulmonar en la
mayoría de los casos, y ocasionalmente
deja secuelas o determina el fallecimiento
del enfermo.
A partir de 1999, nuestro equipo de
trabajo ha centrado su interés en examinar

los componentes de este proceso.
OBJETIVOS
EN RELACIÓN AL PACIENTE CON
NEUMONÍA COMUNITARIA:
a) Describir las características clínicas de
los enfermos hospitalizados por neumonía
comunitaria, los factores pronósticos y el
manejo de la enfemedad1.
b) Describir las características clínicas
y el manejo de los enfermos de alto
riesgo hospitalizados por neumonía
comunitaria: adulto mayor2,
neumonía grave en UCI3 y neumonía
neumocócica4.
c) Identificar los patógenos respiratorios
involucrados en la neumonía comunitaria
del adulto inmunocompetente
hospitalizado en sala y UCI5.
d) Describir el patrón de resistencia
a antimicrobianos de Streptococcus
pneumoniae en población infantil y
adulta de nuestro país6.
EN RELACIÓN AL PROCESO DE
ATENCIÓN DE SALUD:
a) Determinar la sensibilidad y
especificidad de la historia y examen
físico en el diagnóstico de NAC.
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
b) Describir la evolución clínica de los
pacientes con neumonía comunitaria
según lugar de admisión7.
c) Examinar la utilidad clínica del
tratamiento antimicrobiano empírico
recomendado por la Guía de Manejo
de la NAC de la Sociedad Chilena de
Enfermedades Respiratorias8.
d) Evaluar la utilidad clínica de los
hemocultivos en el manejo del adulto
hospitalizado por NAC9.
e) Describir el manejo ambulatorio del
adulto con NAC de bajo riesgo en las
Unidades de Emergencia10.
f) Diseñar un índice pronóstico
simple para evaluar la gravedad del
paciente adulto con NAC en el ámbito
ambulatorio11.
PUBLICACIONES
Saldías F, Mardónez JM, Marchesse M, Viviani
P, Farías G, Díaz A. Neumonía adquirida en la
comunidad en el adulto hospitalizado. Cuadro
clínico y factores pronósticos. Rev Méd Chile
130: 1373-82, 2002.
Saldías F, O`Brien A, Gederlini A, Farías G,
Díaz A. Neumonía adquirida en la comunidad
en el anciano inmunocompetente que requiere
hospitalización. Cuadro clínico, factores
pronósticos y tratamiento. Arch Bronconeumol
39: 333-40, 2003.
Díaz A, Alvarez M, Callejas C, Rosso R,
Schnettler K, Saldías F. Cuadro clínico y
factores pronósticos de la neumonía comunitaria
grave en adultos hospitalizados en la Unidad de
Cuidados Intensivos. Arch Bronconeumol 41:
20-6, 2005.
Díaz A, Torres C, Flores L, García P, Saldías
F. Neumonía neumocócica adquirida en la
comunidad en adultos hospitalizados. Rev Méd
Chile 131: 505-14, 2003.
Díaz A, Fuentes G, Couble B, Uribe R, Mercado
G, Soza A, Barría P, Dreyse J, Saldías F. Etiología
de la neumonía adquirida en la comunidad
en adultos hospitalizados en Santiago, Chile:
implicancias para las guías clínicas. Rev Chil Enf
Respir 21: 23-32, 2005.
Saldías F, Flores LJ, Torres C, García P, Díaz
A. Susceptibilidad a antimicrobianos de
Streptococcus pneumoniae en población infantil
y adulta de Santiago. Periodo 1997-2003. Rev
Méd Chile 133: 42-9, 2005.
Saldías F, Mardónez JM, Marchesse M, Díaz
A. Evolución clínica y pronóstico del paciente
hospitalizado por neumonía adquirida en la
comunidad según lugar de admisión. Rev Chil
Med Intensiva 19: 13-20, 2004.
Díaz A, Kuzmanic G, Platzer L, Sanfuentes
F, Espinoza M, Saldías F. Utilidad clínica del
tratamiento antibiótico de la guía de la Sociedad
Chilena de Enfermedades Respiratorias para la
neumonía comunitaria en adultos hospitalizados.
Rev Méd Chile 131: 847-56, 2003.
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68
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
Díaz A, Calvo M, O’Brien A, Farías G,
Mardónez JM, Saldías F. Utilidad clínica de los
hemocultivos en pacientes hospitalizados por
neumonía adquirida en la comunidad. Rev Méd
Chile 130: 993-1000, 2002.
Pavié J, de la Prida JM, Díaz A, Saldías F. Manejo
ambulatorio de la neumonía comunitaria del
adulto en las Unidades de Emergencia. Servicio
de Salud Viña del Mar-Quillota de la V Región.
Rev Méd Chile (en prensa), 2005.
Saldías F, Farías G, Villarroel L, Valdivia G,
Mardónez JM, Díaz A. Diseño de un índice
pronóstico clínico para el manejo de la neumonía
del adulto adquirida en la comunidad. Rev Méd
Chile 132: 1037-46, 2004.
DIFERENCIAS INTERESPECIE EN SUSCEPTIBILIDAD PARA
DESARROLLAR ENFISEMA.
Investigadores Participantes: Gisella Borzone T(1,3), Fernando Saldías P(1), Claudia Sáez
S (2,3) , Rodrigo Moreno(1), Carmen Lisboa B(1).
Colaboradores: Tatiana Reyes R, Leonel Liberona, Oriana Urrutia, Andrea Bustamante,
Alejandro Ramírez, Ignacio Salazar, Rubén Torres, Daniela Urrutia.
Estudios previos en nuestro laboratorio
han demostrado que ratas Sprague
Dawley y hamsters Syrian Golden
difieren en la magnitud y tipo de enfisema
que desarrollan después de la instilación
instilación intratraqueal de elastasa.
Los hamsters desarrollan enfisema
panacinar con graves alteraciones de la
mecánica respiratoria, mientras que las
ratas desarrollan enfisema centroacinar
menos grave. La hipótesis es que ratas
y hamsters difieren en respuesta de
antiproteasas y/o manejo del estrés
oxidativo frente a la elastasa. Se estudia:
a) la actividad antielastasa basal y postelastasa
tanto en suero como en lavado
broncoalveolar y b) el metabolismo
del glutatión pulmonar. Los resultados
muestran que el hamster en comparación
con la rata posee: a) una menor actividad
antielastasa sérica, b) una respuesta de
fase aguda post- elastasa deficiente en
antiproteasas y c) graves alteraciones del
metabolismo del glutatión.
(1) Depto. Enfermedades Respiratorias, Facultad de Medicina, PUC
(2) Departamento de Hematología-Oncología, Facultad de Medicina, PUC
(3) Centro de Investigaciones Médicas, Facultad de Medicina, PUC
Financiamiento: FONDECYT 1030412
IMPLICANCIAS
La identificación de mecanismos de
defensa del pulmón deficientes en especies
vulnerables permite orientar estudios
tendientes a comprender la distinta
susceptibilidad de los seres humanos
frente a los efectos del cigarrillo.
COLABORADORES
INTERNACIONALES
Carlos M. Luna, Profesor Adjunto de Medicina
Interna, División Neumonología, Hospital
de Clínicas, Universidad de Buenos Aires,
Argentina.
Clarissa Valim PhD., Departamento de
Bioestadística del Children`s Hospital. Harvard
University, Boston, Estados Unidos.

La disnea es el síntoma más relevante de
los pacientes con EPOC, la cual reduce
su capacidad de ejercicio deteriorando
su calidad de vida. En la disnea y en la
reducción de la capacidad de ejercicio
participan importantemente las
alteraciones de la mecánica ventilatoria
como consecuencia de la obstrucción
bronquial y de la hiperinflación
pulmonar que determinan por una parte
un aumento del trabajo respiratorio y
por otra una menor capacidad de los
músculos inspiratorios para vencer esta
mayor carga. A este desbalance entre
carga y fuerza se agrega la hipoxemia,
el aumento del espacio muerto y la
lactacidemia precoz que acrecientan
las demandas ventilatorias durante
el ejercicio. Se ha planteado que el
entrenamiento físico realizado con una
carga alta (75 a 80% de la máxima) en
estos pacientes mejora la capacidad
de ejercicio al disminuir las demandas
ventilatorias y aumentar las enzimas
y las fibras musculares oxidativas. Sin
embargo, la limitación ventilatoria no
siempre permite emplear cargas elevadas
para lograr los efectos fisiológicos y
clínicos del entrenamiento. Hemos
demostrado que el empleo de cargas
menores de entrenamiento ajustadas
para cada paciente disminuyen la
lactacidemia, aumentan las enzimas
oxidativas y las isoformas de la miosina
tipo 1 en el músculo vasto lateral y la
tolerancia al ejercicio al igual que en
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
ENTRENAMIENTO GENERAL Y MUSCULAR INSPIRATORIO EN LA
ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA.
Investigadores Participantes: Carmen Lisboa B., Orlando Díaz P., Gisella Borzone T., Julio
Pertuzé R., Carlos Villafranca A., Edgardo Cruz M., Teresa Beroíza W., Laura Mendoza,
Ely Jover (1) .
Colaboradores: Alumnos de la carrera de medicina: Gunter Mangelsdorff G, Claudia
Berrocal, Gianella Caiozzi, Juan I Quintero. Becarios de la especialidad: Victor Muñoz
D. Otros colaboradores: Alicia Leiva G (EU), Ramón Pinochet U (Klgo), M Eugenia Prieto
F(EU), Fedora Arancibia R(EU), Leonel Liberona( Bioquímico).
(1) Depto. Enf. Respiratorias U. de Chile, Área norte
Financiamiento: FONDECYT. Proyectos:92 / 96,195/1149,198/0917,1010/993 - Proyecto de Investigación: Sociedad Chilena de Enfermedades
Respiratorias.2003
Figura 1: Efectos del entrenamiento físico con carga alta (barras blancas) y baja (barras grises)
los pacientes que se entrenaron con
cargas mayores (Figura 1). Los cambios
observados fueron suficientes para
mejorar también la disnea y la calidad
de vida en la mayoría de los pacientes.
El papel que desempeña la disnea y
la disminución de la fuerza muscular
inspiratoria en estos pacientes nos
hicieron plantear el uso de entrenamiento
muscular inspiratorio (EMI) como una
alternativa eficaz para mejorar la fuerza
muscular inspiratoria, disminuir la disnea
y aumentar la capacidad de ejercicio
en pacientes con EPOC avanzada.
Los resultados de este procedimiento
han sido considerados controversiales
lo que se debe fundamentalmente al
empleo de cargas de EMI de pendientes
del patrón respiratorio empleado
durante el entrenamiento. Empleando
un sistema de EMI (válvula umbral)
caracterizado porque la carga empleada
es independiente del patrón respiratorio,
hemos observado un aumento de la
fuerza, de la resistencia a la fatiga, de
la potencia máxima de los músculos
inspiratorios y del flujo inspiratorio. El
aumento del flujo sugiere un incremento
en la velocidad de contracción de
dichos músculos. Además, mejoró
69

70
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
Figura 2: Efecto del entrenamiento muscular inspiratorio (EMI) sobre la presión inspiratoria máxima
(PImax) utilizando inicialmente una carga alta (grupo 1) o baja (grupo 2) y luego cruzando las
cargas
significativamente la disnea y aumentó
la capacidad de ejercicio. Actualmente
estamos evaluando también el efecto del
EMI sobre la calidad de vida y sobre la
hiperinflación pulmonar
dinámica. Planteamos que el aumento
del flujo inspiratorio permite a estos
enfermos modificar el patrón respiratorio
acortando el tiempo inspiratorio y
prolongando el tiempo disponible
para espirar. Este patrón reduciría la
hiperinflación pulmonar dinámica,
contribuyendo a la disminución de la
disnea en los pacientes con EPOC.
PUBLICACIONES
Lisboa C, Muñoz V, Beroíza T, Leiva A, Cruz
E.. Inspiratory muscle training in chronic airflow
limitation: comparison of 2 different loads with a
threshold device. Eur Respir J 1994;7:1266-74
VillafrancaC, Borzone G, Leiva A, Lisboa
C. Effect of inspiratory muscle training on
inspiratory muscle power output in COPD. Eur
Respir J 1997;11:28-33.
Lisboa C, Borzone G. Ventilatory muscle
training. En Rehabilitation of the patients
with respiratory disease Eds Cherniack, Altosa,
Homan. Mc Graw Hill 1999. Pags 519-527.
Lisboa C, Villafranca C, Caiozzi G, Berrocal
C, Leiva A, Pinochet R, Borzone G, Díaz O.
Calidad de vida en pacientes con EPOC e
impacto del entrenamiento físico. Rev Méd
Chile 2001;129:359-66.
Pinochet R, Villafranca C, Díaz O, Leiva A
Borzone G, Lisboa C. Adaptación a un esquema
de entrenamiento físico en pacientes con EPOC.
Rev Chil Enf Respir 2002;18: 151-60.
Lisboa C, Borzone G. Inspiratory muscle
training. Chapter 14. En: Dyspnea:Mechanisms,
measurements and managements. Mahler D,
O’Donnell. DE eds. Taylor and Francis Books
Inc. 2005.pags:
LisboaC, Díaz O, Borzone G. Ventilatory factors
in exercise performance in COPD. En: The
Physiologic basis of respiratory diseases. Hamid,
Shannon, Martin eds. BC Decker
COLABORADORES
INTERNACIONALES
Dra. Carol Lammi-Keefe (Universidad de
Connecticut, USA)
Dr. Andrew Prentice. (London School of
Medicine and Tropical Hygene)
Figura 3: Efecto del entrenamiento muscular inspiratorio (EMI) sobre la disnea en los dos grupos
mencionados en la Figura 2.

La insuficiencia renal es una de
las complicaciones con mayor
morbimortalidad asociada a cirugía
con CEC. Se ha implicado directa
o indirectamente a la circulación
extracorpórea con el daño renal que
aparece en algunas situaciones. El
objetivo del presente estudio es evaluar
la función renal, desde el punto de
vista funcional, celular y bioquímico,
evaluando además los cambios de la
resistencia vascular renal (RVR) durante
CEC y su correlación con actividad
vasodilatadora (óxido nitrico y dopamina)
y vasoconstrictora (endotelina) en el intra
y postoperatorio de pacientes coronarios
y pacientes pediátricos. Este estudio
continua con la línea de investigación
de los autores iniciada con el proyecto
Fondecyt 92-649: “Alteraciones de
función renal inducidas por CEC en
pacientes normales y portadores de
insuficiencia renal compensada”.
METODO
Estudiamos prospectivamente 10
pacientes coronarios electivos, con función
renal preoperatoria normal, definida
como Crpl < 1.2 mg/dl. La evaluación
funcional se realizó con mediciones de
flujo plasmático renal efectivo (FPRE)
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
EFECTOS FISIOPATOLÓGICOS DE LA CIRCULACIÓN
EXTRACORPÓREA SOBRE LA FUNCIÓN RENAL EN PACIENTES
ADULTOS Y PEDIÁTRICOS SOMETIDOS A CIRUGÍA CARDÍACA.
ROL DE LA MODULACIÓN DEL SISTEMA DOPAMINÉRGICO Y DE
ÓXIDO NÍTRICO EN PREVENCIÓN DE DAÑO RENAL.
Investigadores Participantes: Guillermo Lema F.(1), Roberto Jalil M.(2), Andrea Vogel
S.(3), Jorge Urzúa U.(1), Roberto Canessa B.(1), Claudia Carvajal F.(1), Pedro Becker R.(4),
Sergio Morán V.(4), Alejandro Fajuri N.(4), Christian Fajardo J.(1), Druso Pérez P.(5), María
Paz Jaque C.(2)
(1) Depto. de Anestesiología, Facultad de Medicina, PUC
(2) Depto. de Nefrología, Facultad de Medicina, PUC
(3) Depto. de Pediatría, Facultad de Medicina, PUC
(4) Depto. de Enfermedades Cardiovasculares, Facultad de Medicina, PUC
(5) Depto. de Biología Celular y Molecular, Facultad de Medicina, PUC
Financiamiento: Proyecto Fondecyt 92-649, 1992. - Proyecto Fondecyt 1030-645, 2003.
y filtración glomerular (FG) mediante
infusiones de 131I-Hipurán e Inulina.
Se midieron niveles plasmáticos de
endotelina y dopamina, niveles urinarios
de metabolitos del óxido nítrico, alfa
y pi- glutatión transferasa, GMPc,
electrolitos y osmolaridad urinaria, antes
de la inducción anestésica, durante la
disección de la arteria mamaria, CEC
en hipo y normotermia y a la hora del
postoperatorio. En una segunda etapa,
estudiamos prospectivamente 10 niños
con cardiopatías congénitas no cianóticas
sometidos a cirugía cardíaca con CEC.
Estudiamos, además, un grupo de
pacientes adultos randomizados a dos
modalidades de hematocrito durante
CEC.
RESULTADOS Y CONCLUSIONES
Trabajos previos de nuestro grupo
describieron los cambios fisiopatológicos
que ocurren durante la cirugía con CEC.
Se describió una caída significativa de la
resistencia vascular renal (RVR) durante
CEC, hallazgo no descrito previamente.
El presente estudio muestra aumento del
FPRE, descenso no significativo de la FG
y la RVR durante CEC. Hay descenso
de los valores de óxido nítrico en orina
y aumento de los valores de endotelina
plasmática durante CEC. No podemos
establecer con exactitud, por ahora, su
significado fisiopatológico. Los cambios
de RVR, a pesar de no ser significativos,
podrian ser explicados por variaciones
de viscosidad asociadas a hemodilución
o algún sistema vasocontrictor o
vasodilatador no estudiado. No hay
evidencia de daño renal, funcional,
celular o bioquímico en este grupo de
pacientes.
Los estudios en niños muestran que no
existe evidencia de daño renal, funcional
ni celular.
Las variaciones de hematocrito no
parecen modificar los parámetrosde
función renal estudiados.
PUBLICACIONES
Urzúa J., et al. “Renal function and
cardiopulmonary bypass: effect of
pressure”. J Cardiothorac Vasc Anesth.
1992; 6 (3): 299-303.
Lema G, et al.”Renal function in patients
undergoing coronary artery bypass grafting
under extracorporeal circulation”. (Abstract).
American Society of Cardiovascular
Anesthesiologist Annual Meeting, Montreal,
Canadá, 1994.
Jalil R., Lema G., et al. “Renal function
parameters during extracorporeal circulation”.
27th Annual Meeting. October, 1994, USA.
71

72
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
Lema G., et al. “Effects of extracorporeal
circulation on renal function in coronary surgical
patients”. Anesth Analg. 1995; 81: 446-451.
Lema G., et al.”Renal Function and
cardiopulmonary bypass.11th World Congress
of Anaesthesiologists”. Sydney, Australia april
1996. Abstract Book, p.: 8.
Lema G., et al. “Protección renal en pacientes
con disfunción renal preoperatoria: Dopamina
v/s presión de perfusión”. Rev Chilena de
Cardiología.1997;16(4): 193-199.
Lema G., Urzua J., Meneses G., Jalil R.,
et al.”Renal Protection in Surgery with
extracorporeal circulation in patients with
abnormal preoperative renal function”. (Abstract).
Society of Cardiovascular Anesthesiologists 19th
Annual Meeting, Baltimore, Maryland, mayo
1997 Anesth & Analgesia Vol 84(4S):70; 1997.
Lema G., et al. “Renal protection in patients
undergoing cardiopulmonary bypass with
preoperative abnormal renal function”. Anesth
Analg. 1998; 86: 3-8.
Lema G., et al. “Renal Protection in Cardiac
Surgery”. Curr Op Anesth. 1998; 11: 9-13.
Lema G., Jalil R., et al. “Renal Function and
extracorporeal circulation: changes in markers
of vascular function and tubular damage”.
Aceptado para poster discution, Annual
Meeting of the Society of Cardiovascular
Anesthesiologists, Baltimore 2005, USA.
Jalil R., Lema G.et al.(Abstract). “Renal
Function and extracorporeal circulation:
changes in markers of vascular function and
tubular damage”. 42nd ERA-EDTA Congress,
Istambul, Turkery 2005.
COLABORADORES
INTERNACIONALES
Robert N. Sladen, Professor and Vice Chair,
Department of Anesthesiology, Columbia
University Medical Center, New York, NY
FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS EN
PEDIATRÍA
Investigadores Participantes: Hernán Muñoz L, Luis Cortínez F, Fernando Altermatt C,
Mauricio Ibacache F, Paula León E.
Colaboradores: Alejandro Zavala B (1), Andrés Navarrete H. (1), Sergio Zúñiga R. (1),
Marcela Arredondo A. (2), María Constanza Beltrán M. (2), Gabriel Faba C. (2), Claudia
González G. (2), Andrés Lanas V. (2), Paulina Baquedano D. (3)
En niños están claramente establecidas
las dosis de anestésicos inhalatorios
para lograr una anestesia adecuada,
sin embargo, no ocurre lo mismo en el
caso de los anestésicos intravenosos. Con
estos últimos, a pesar de estar por varias
décadas disponibles, no hay estudios
que determinen los requerimientos en
pediatría en relación a la población
adulta. El objetivo de estos estudios
es describir la farmacología clínica de
estas drogas en niños y compararla con
la de los adultos. En un primer estudio
se determinó, durante la administración
de sevoflurano a dosis equipotentes, la
velocidad de infusión (IR) de remifentanil
(1) División de Cirugía, Sección de Cirugía Pediátrica.
(2) U.D.A. de Otorrinolaringología
(3) Departamento de Urología, Facultad de Medicina, PUC
Financiamiento: Todos los estudios, publicaciones y presentaciones en Congresos han contado exclusivamente con el financiamiento del
Departamento de Anestesiología y de los Proyectos de Investigación de Becarios Residentes de la Dirección de Investigación de la Escuela de
Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile.
para bloquear la respuesta somática y
cardiovascular a la incisión quirúrgica en
niños y adultos. Los resultados mostraron
que los niños requieren al menos 2 veces
más que los adultos (Fig ura 1, A y B).
La siguiente pregunta era si lo mismo
ocurre durante una anestesia total
intravenosa con propofol. Sin embargo,
no estaban definidas las dosis útiles
de propofol en niños, lo que llevaba a
usar las dosis recomendadas en adultos
con el consiguiente riesgo de anestesiar
insuficientemente a la población
pediátrica. Una etapa intermedia para

establecer las dosis útiles de propofol
en niños era determinar la constante de
equilibrio plasma-sitio efecto (KeO) del
propofol en ellos. Así, usando una técnica
recientemente descrita y con el uso de
un monitor de profundidad anestésica
se determinó la KeO del propofol para
los modelos farmacocinéticos pediátricos
más utilizados de esta droga. Con esta
variable ya conocida se pudo establecer
la equivalencia entre población adulta
y pediátrica de la concentración
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
de propofol para producir hipnosis
compatible con una anestesia quirúrgica,
medida con monitores de profundidad
anestésica. Sin embargo, había aún un
problema que resolver: los monitores
de profundidad anestésica derivan de
mediciones EEG hechas en adultos y los
niños tienen un registro EEG distinto que
los adultos, entonces ¿serán equivalentes
las mediciones en ambas poblaciones?.
Un estudio subsecuente mostró que
efectivamente el monitor utilizado (A2000
BIS® monitor. Aspect Medical System
Inc., Newton, MA) tiene una respuesta
farmacodinámica y clínica similar en
adultos y niños (Figura 2). Con los valores
de concentración de propofol “útiles”
en adultos y niños ya determinados y
sabiendo que nuestra herramienta de
medición es apropiada en ambos grupos,
el estudio sobre requerimientos de
remifentanil para bloquear la respuesta
somática a la incisión quirúrgica durante
la administración de concentraciones
equipotentes de propofol en ambas
poblaciones confirmó los hallazgos con
sevoflurano: los niños requieren una
IR de remifentanil dos veces mayor que
los adultos para bloquear la respuesta
somática a la incisión quirúrgica (Figura
3).
Estos estudios han significado un avance
significativo en la técnica de Anestesia
Total Intravenosa y en monitorización
de profundidad anestésica en pediatría.
Están en curso estudios con otros opioides
y otros monitores de profundidad
anestésica en esta población.
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BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
PUBLICACIONES
Muñoz HR, Cortínez LI, Altermatt FR, et
al. “ED50% and EDBAR50% infusion rates
of remifentanil in adults and children”. Eur J
Anaesth 2002;19;Supp 24:136.
Muñoz HR, Cortínez LI, Altermatt FR,
et al. “Remifentanil requirements during
sevoflurane administration to block somatic
and cardiovascular responses to skin incision
in children and adults”. Anesthesiology
2002;96:1142-1145.
PROTOCOLIZACIÓN DEL SHOCK SÉPTICO Y EL SDRA (SÍNDROME
DE DISTRÉS RESPIRATORIO AGUDO)
Investigadores Participantes: Glenn Hernández, Guillermo Bugedo, Alejandro Bruhn,
Luis Castillo
Colaboradores: Vinko Tomicic (1), Carlos Romero, Rodrigo Cornejo (2), Ricardo Castro,
Tomás Regueira (3)
El Shock Séptico (SS) y/o el Sindrome
de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA)
son entidades de alta prevalencia y
morbimortalidad en Unidades de
Cuidados Intensivos. Entre 1999 y
2003 (ARAS-1) se aplicó un protocolo
secuencial en 100 pacientes, y
demostramos que aquéllos que requieren
Noradrenalina > 0,3 µg/kg/min (Shock
Séptico Severo) tuvieron una mortalidad
muy superior a aquéllos con menores
requerimientos (2).
Desde el punto de vista ventilatorio,
demostramos que en pacientes con
SDRA, previamente volemizados, el
uso de niveles elevados de PEEP es
bien tolerado desde el punto de vista
hemodinámico y de perfusión sistémica
(1) Clínica Alemana
(2) Hospital Clínico U. de Chile
(3) Becarios Medicina Intensiva, U. Católica
Financiamiento: Fondos Departamentales U. Católica - Apoyo empresa privada
Cortínez LI, Muñoz HR, Ibacache ME, et al.
“Pharmacodynamics of propofol in children and
adults. Comparison using the Alaris AEP index”.
Eur J Anaesthesiol 2004;21;Suppl 32:130.
Muñoz HR, Cortínez LI, Ibacache ME, et
al. “Estimation of the Plasma Effect-Site
Equilibration Rate Constant (keO) of Propofol
in Children Using the Time to Peak Effect.
Comparison with Adults”. Anesthesiology
2004;101:1269-1274.
Muñoz HR, Cortínez LI, Ibacache ME, et al.
(3). La tomografía axial computarizada
ha sido fundamental para optimizar el
reclutamiento alveolar (4).
Nuestro objetivo es protocolizar el
manejo hemodinámico y ventilatorio de
los pacientes con SS y/o SDRA guiado
por las alteraciones fisiopatológicas
presentes en cada paciente.
MATERIAL Y MÉTODOS
Desde 2004 a la fecha se ha evaluado
en forma prospectiva 67 pacientes con
SS y/o SDRA (ARAS-2). El manejo
hemodinámico se centra en una
reanimación agresiva, monitorización
invasiva, y un protocolo que considera
“Remifentanil Requirements To Block Somatic
Response to Skin Incision in Children during
Propofol Anesthesia. Comparison with Adults.”
ASA Annual Meeting 2005, New Orleans,
USA.
Muñoz HR, Cortínez LI, Ibacache ME, et al.
“Effect site concentrations of propofol producing
hypnosis in children and adults. Comparison
using the Bispectral Index”. Br J Anaesth.
Enviado a publicación.
esteroides en dosis bajas o Drotrecogin
alfa (Xigris®), según las dosis de de
Noradrenalina (Figura 1).
Frente a un paciente con SS Severo, se
evalúa por un equipo multidiciplinario
(Sepsis Team®) y se considera el
uso Vasopresina o Adrenalina, o
de hemofiltración continua de alto
volumen (HFVVAV), de acuerdo a las
alteraciones fisiopatológicas y al patrón
hemodinámico de cada paciente.
En relación al manejo ventilatorio, como
parte de un estudio multicéntrico, se ha
determinado el potencial de reclutamiento
alveolar en una subpoblación de pacientes
con SDRA, utilizando la tomografía
axial computarizada como estándar.

RESULTADOS
Y CONCLUSIONES
Los datos del primer período (ARAS-
1, 1999-2003) ya han sido publicados
(1,2). En el segundo período (ARAS-
2) hemos evaluado intervenciones de
monitorización y terapia. Entre las
primeras, encontramos una elevada
incidencia de hipertensión intraabdominal
(51%) en pacientes con
shock séptico, que tiene relación con
hiperlactacidemia (5).
En una población de 68 pacientes con
SDRA, el potencial de reclutamiento
(PR), definido como tejido pulmonar
colapsado a 5 cmH2O que gana aireación
a 45 cmH2O, promedió 13±11% del
peso pulmonar, pero fue altamente
variable entre los pacientes (6). Más
importante, el PR tuvo una connotación
pronóstica. Al dicotomizar la población,
los pacientes con mayor PR tuvieron
una mayor mortalidad que aquellos con
menor PR (41% vs 15%, p=0.02). Estos
datos pueden tener un impacto mayor
para guiar el manejo ventilatorio de los
pacientes con SDRA.
En relación a la incorporación de nuevas
terapias, estamos publicando el impacto
positivo de la HFVVAV en pacientes con
BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
SS Severo (7). Once de 20 pacientes
respondieron a la HFVVAV y tuvieron
una sobrevida de 81% vs 33% en los no
respondedores (la mortalidad predicha
era 70%).
Finalmente, el manejo diferenciado de
los pacientes hipo o hiperdinámicos en
el SS Severo, las nuevas intervenciones
terapéuticas y la creación de un grupo de
especialistas (Sepsis Team®) destinados
a analizar cada caso en el período 2004-
2005 (ARAS-2) tuvo una disminución
significativa de la mortalidad, de 63% a
50%, con respecto al período 1999-2003
(ARAS-1) (Tabla 1).
La protocolización del manejo
hemodinámico y ventilatorio de los
pacientes con SS y/o SDRA, en un
algoritmo secuencial guiado por las
alteraciones fisiopatológicas de cada
individuo, tiene un impacto positivo en
su evolución y sobrevida.
PUBLICACIONES
1. Hernandez G, Bruhn A, Romero C, Larrondo
FJ, De La Fuente R, Cornejo R, Castillo L,
Bugedo G. Implementation of a Norepinephrinebased
Protocol for Management of Septic Shock
(ARAS-1). A Pilot Feasibility Study. J Trauma
2005 (in press)
2. Hernández G, Bruhn A, Romero C,
Larrondo FJ, De la Fuente R, Castillo L,
Bugedo G. Management of septic shock with a
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BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
norepinephrine-based hemodynamic algorithm
(ARAS-1). Resuscitation 2005; 66:63-69.
3. Bruhn A, Hernandez G, Bugedo G, Castillo
L. Effects of positive end-expiratory pressure on
gastric mucosal perfusion in acute respiratory
distress syndrome. Crit Care 2004; 8: R306-11.
4. Bugedo G, Bruhn A, Hernández G, Rojas G,
Varela C, Tapia JC, Castillo L. Lung Computed
Tomography during a Lung Recruitment
Maneuver in Patients with Acute Respiratory
Failure. Intensive Care Med 2003; 29: 218-225.
5. Regueira T, Cornejo R, Rebolledo R, Aguirre
M, Llanos O, Romero C, Castillo L, Bugedo G,
Hernández G. Intra-abdominal hypertension in
septic shock patients. Am Surgeon (submitted for
publication)
Presentado en 9th Congress of World Federation
of Societies of Intensive Care Medicine. Buenos
Aires, 2005.
6. Gattinoni L, Caironi P, Cressoni M,
Chiumello D, Ranieri VM, Quintel M, Russo
S, Cornejo R, Bugedo G. Potential for lung
recruitment in patients with Acute Respiratory
Distress Syndrome. N Eng J Med (submitted for
publication)
7. Cornejo R, Downey P, Castro R, Romero C,
Regueira T, Vega J, Castillo L, Andresen M,
Dougnac A, Bugedo G, Hernández G. Highvolume
hemofiltration as salvage-therapy in
severe hyperdynamic septic shock. Intensive
Care Medicine 2005 (accepted for publication)
COLABORADORES
INTERNACIONALES
Derek Angus, Universidad de Pittsburgh
Luciano Gattinoni, Universidad de
Milán

Propósitos de esta publicación
Boletín de la Escuela de Medicina
El Boletín de la Escuela de Medicina ha servido desde hace
más de 20 años a la educación de pregrado y a la formación
continua de postgrado.
Sus objetivos fundamentales son:
• Servir como un medio para la educación continua de
postgrado a los académicos de nuestra Facultad, a los
becarios y a los médicos en general. Además, el Boletín
debe servir como ayuda a la docencia de pregrado.
• Comunicar a la comunidad médica las grandes líneas
de investigación y de trabajo de los académicos de la
Facultad de Medicina.
El propósito del Boletín es lograr que el lector conozca el
estado actual de los problemas de mayor trascendencia, por su
prevalencia o gravedad, al nivel de un médico no especialista
en el tema. Aquellos aspectos que usualmente son manejados
por especialistas son tratados sólo en sus líneas generales,
dando importancia a los criterios de derivación. Los artículos
de revisión de líneas de investigación o trabajo también están
concebidos para ser estudiados por un médico no especialista,
aunque deben necesariamente tratar con mayor profundidad
su área.
Cualquier académico de la Facultad de Medicina puede
enviar contribuciones, aunque es conveniente comunicarse
previamente con los editores, para convenir fecha probable de
publicación, extensión y estilo, entre otros aspectos.
Instrucciones a los autores
Los trabajos enviados deberán ajustarse a las instrucciones
establecidas por el International Committee of Medical
Journal Editors.Dichas instrucciones se encuentran en el sitio
WEB www.icmje.org.
1. El trabajo debe ser escrito en “Word”y entregado en
CD. Las figuras que muestren imágenes (radiografías,
histología, etc.) deben entregarse en formato PPT.
Se solicita que los “Artículos de Investigación” no
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I N S T R U C C I O N E S P A R A A U T O R E S
sobrepasen 2.500 palabras. Los “Artículos de Revisión” y
los “Especiales” pueden extenderse hasta 3.000 palabras.
Los “Casos Clínicos” no deben exceder 1.500 palabras,
pudiendo agregárseles hasta 2 tablas y figuras y no más de 20
referencias. Las “Cartas al Editor” no deben exceder 1.000
palabras, pudiendo agregárseles hasta 6 referencias y 1 tabla
o figura.
2. Los “Artículos de Investigación” deben dividirse en
secciones tituladas “Introducción”, “Material y método”,
“Resultados” y “Discusión”. Otros tipos de artículos, tales
como los “Casos Clínicos” y “Artículos de Revisión”, pueden
acomodarse mejor a otros formatos.
3. El ordenamiento de cada Artículo de Investigación será el
siguiente:
3.1. Página del título
La primera página del manuscrito debe contener: 1) El título
del trabajo, que debe ser conciso pero informativo sobre
el contenido central de la publicación; 2) El o los autores,
identificándolos con su nombre de pila, apellido paterno
e inicial del materno. 3) Nombre de la o las secciones,
departamentos, servicios e instituciones a las que perteneció
dicho autor durante la ejecución del trabajo; 4) Nombre y
dirección del autor con quien establecer correspondencia
.Debe incluir su número de fax y correo electrónico; 5)
Fuente de apoyo financiero, si lo hubo, en forma de subsidio
de investigación (grants), equipos, drogas, o todos ellos.
3. 2. Resumen
La segunda página debe contener un resumen, de no más
de 250 palabras, que describa los propósitos del estudio o
investigación, el material y métodos empleados, los resultados
principales y las conclusiones más importantes.
3. 3. Introducción
Resuma la racionalidad del estudio y exprese claramente su
propósito. Cuando sea pertinente, haga explícita la hipótesis
cuya validez pretendió analizar. No revise extensamente
el tema y cite sólo las referencias bibliográficas que sean
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BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006
estrictamente atingentes a su propio estudio.
3. 4. Material y método
Describa la selección de los sujetos estudiados: pacientes
o animales de experimentación, órganos, tejidos, células,
etc., y sus respectivos controles. Identifique los métodos,
instrumentos o aparatos y procedimientos empleados
Cuando se efectuaron experimentos en seres humanos,
explicite si los procedimientos respetaron normas éticas
concordantes con la Declaración de Helsinki y si fueron
revisados y aprobados por un comité de ética de la
institución en que se efectuó el estudio.
Identifique los fármacos y compuestos químicos empleados,
con su nombre genérico, sus dosis y vías de administración.
Identifique a los pacientes mediante números correlativos,
pero no use sus iniciales ni los números de fichas clínicas.
Indique siempre el número de pacientes o de
observaciones, los métodos estadísticos empleados y el
nivel de significación elegido previamente para juzgar los
resultados.
3. 5. Resultados
Presente sus resultados siguiendo una secuencia lógica
y concordante, en el texto, las tablas y figuras. Los
datos se pueden mostrar en tablas o figuras, pero no
simultáneamente en ambas.
En el texto, destaque las observaciones importantes, sin
repetir todos los datos que se presentan en las tablas o
figuras. No mezcle la presentación de los resultados con su
discusión, la cual debe incluirse en la sección:
3. 6. Discusión
Se trata de una discusión de los resultados obtenidos en este
trabajo y no de una revisión del tema en general. Discuta
únicamente los aspectos nuevos e importantes que aporta
su trabajo y las conclusiones que Ud. propone a partir
de ellos. No repita detalladamente datos que aparecen
en “Resultados”. Haga explícitas las concordancias
o discordancias de sus hallazgos y sus limitaciones,
comparándolas con otros estudios relevantes, identificados
mediante las citas bibliográficas respectivas. Conecte sus
conclusiones con los propósitos del estudio, que destacó
en la “Introducción”. Evite formular conclusiones que no
estén respaldadas por sus hallazgos, así como apoyarse
en otros trabajos aún no terminados. Plantee nuevas
hipótesis cuando le parezca adecuado, pero califíquelas
claramente como tales. Cuando sea apropiado, proponga
sus recomendaciones.
3. 7. Agradecimientos
3.8. Referencias
Limite las referencias (citas bibliográficas), idealmente a
40. Prefiera las que correspondan a trabajos originales
publicados en revistas incluidas en el Index Medicus .Numere
las referencias en el orden en que se las menciona por
primera vez en el texto. Identifíquelas mediante numerales
arábigos, colocados (entre paréntesis) al final de la frase o
párrafo en que se las alude. Los resúmenes de presentaciones
a congresos pueden ser citados como referencias sólo cuando
fueron publicados en revistas de circulación común. Si se
publicaron en “Libros de Resúmenes”, pueden citarse en
el texto (entre paréntesis), al final del párrafo pertinente. Se
puede incluir como referencias a trabajos que están aceptados
por una revista pero aún en trámite de publicación; en este
caso, se debe anotar la referencia completa, agregando a
continuación del nombre abreviado de la revista la expresión
“(en prensa)”. Los trabajos enviados a publicación pero
todavía no aceptados oficialmente pueden ser citados en el
texto (entre paréntesis) como “observaciones no publicadas”
o “sometidas a publicación”, pero no deben alistarse entre
las referencias.
3. 9. Tablas
Presente cada tabla en hojas aparte, separando sus celdas
con doble espacio (1,5 líneas). Numere las tablas en orden
consecutivo y asígneles un título que explique su contenido
sin necesidad de buscarlo en el texto del manuscrito (Título de
la Tabla). Sobre cada columna coloque un encabezamiento
corto o abreviado. Separe con líneas horizontales solamente
los encabezamientos de las columnas y los títulos generales.
Las columnas de datos deben separarse por espacios y no
por líneas verticales. Cuando se requieran notas aclaratorias,
agréguelas al pie de la tabla. Use notas aclaratorias para
todas las abreviaturas no estándar. Cite cada tabla en su
orden consecutivo de mención en el texto del trabajo.
3. 10. Figuras
Denomine “figura” a cualquier ilustración que no sea tabla
(Ejs: gráficos, radiografías, electrocardiogramas, ecografías,
etc.). Los gráficos deben ser dibujados por un profesional, o
empleando un programa computacional adecuado.
La publicación de figuras en colores debe ser consultada
con la revista.
3. 11. Leyendas para las Figuras
Presente los títulos y leyendas de las figuras en una página
separada. Identifique y explique todo símbolo, flecha,
número o letra que haya empleado para señalar alguna parte
de las ilustraciones. En la reproducción de preparaciones
microscópicas, explicite la ampliación y los métodos de
tinción empleados.