Citocinas y quimiocinas - Facultad de Ciencias - Universidad de Los ...

Universidad de los Andes
Facultad de Ciencias
Departamento de Biología
Inmunofisiología
CITOQUINAS
Profe. Wileidy Gómez

CITOQUINAS
•Propiedades Generales de las Citoquinas
•Categorías Funcionales de las Citoquinas
•Receptores de Citoquinas y Señalización
•Citoquinas que Median y Regulan la Inmunidad Innata
•Citoquinas que Median y Regulan la Inmunidad Adaptativa
•Citoquinas que Estimulan la Hematopoyesis

CITOQUINAS
Las citoquinas son un grupo de glicoproteínas de bajo peso molecular (

Propiedades de las citoquinas
• La secreción de citoquinas es breve,
transitoria y autolimitada
No se almacenan como moléculas preformadas
Activación transcripcional transitoria
ARNm son inestables
Se liberan cuando son necesarias
•Las acciones son pleiotrópicas y
redundantes
Su uso terapéutico es limitado
•Influyen en la síntesis y acciones de
otras citoquinas
Efectos sumativos efectos mayores o sinérgicos
Antagonizan mutuamente sus acciones
IFNγ
IL-4
Macrófago
Activación
Inactivación

Propiedades de las citoquinas
• Acciones Autocrina, Paracrina y
Endocrina
•Inician sus acciones uniéndose a
receptores de membrana específicos de la
célula diana
Receptor-ligando (Kd=10 -10 a 10 -12 )
Ac-Ag (Kd=10 -7 a 10 -11 )
MHC-péptidos (10 -6 )
•Señales externas regulan la expresión de
los receptores de citoquinas y, de esta
manera, la capacidad de respuesta de las
células a las citoquinas
Expresión de receptores regulada por citoquinas

Propiedades de las citoquinas
• Las respuestas celulares a las citoquinas consisten en cambios de la
expresión génica en células diana, dando lugar a nuevas funciones y a la
proliferación de la célula diana.
Excepciones:
•Quimioquinas: (migración celular)
atraen quimiotácticamente a leucocitos a las
zonas de inflamación
•TNF: (muerte celular)

Propiedades de las citoquinas
Las citoquinas pueden ser secretadas o pueden estar unidas a la membrana de una
célula.
CD40 ligando CD40
Citoquina
secretada
Th1
Macrófago
• Las citoquinas secretadas generalmente funcionan localmente y durante un
período de tiempo corto.
• Las citoquinas unidas a la membrana, tales como el TNF- α, CD40 ligando y el
FAS ligando pueden tener un efecto solo sobre una célula blanco en el área
localizada donde se encuentra el linfocito T enlazado

Propiedades de las citoquinas
Cascada de inducción
• La acción de una citoquina sobre una célula blanco puede inducir que la
célula blanco produzca una o mas citoquinas, las cuales a su vez pueden
inducir que otras células blancos produzcan otras citoquinas
formándose redes complejas.
• Dos ejemplos incluyen el Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFa) y la
Interleuquina 1 (IL1) las cuales liberadas en forma sistémica inducen el
shock séptico.

Categorías funcionales de las citoquinas
• Mediadores y Reguladores de la Inmunidad
Innata
Macrófagos mononucleares en respuesta a agentes infecciosos.
Estimulan reacciones inflamatorias.
IL-1 a, IL-1 b, IL-12, TNF-a, IFN-a, IFN-b, IFN-g
• Mediadores y Reguladores de la Inmunidad
Adaptativa
Linfocitos T en respuesta a antígenos extraños.
Regulan el crecimiento y diferenciación de poblaciones de linfocitos.
Reclutan, activan y regulan células efectoras.
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, TGF-b, LT
• Estimuladores de Hematopoyesis
Células del estroma de la médula ósea, leucocitos y otras.
Estimulan el crecimiento y la diferenciación de los leucocitos
inmaduros.
IL-7; IL-3; GM-CSF

¿Cómo actúan las citoquinas?
Citoquina
secretada
Receptor de
citoquina
Célula secretora
de citoquina
activación
de genes de
citocinas
Célula blanco
señal
activación
de genes
Las citoquinas y sus receptores poseen alta afinidad (Kd ~ 10 -10 -10 -12 M), por lo
tanto, pueden mediar efectos biológicos a concentraciones de picomolar.

¿Qué evita que las citoquinas activen las células
de manera no específica?
Tres factores:
• La expresión de receptores de citoquinas sobre la célula blanco ocurre
después de la activación por el antígeno
• Las citoquinas secretadas tienen una vida corta
• Se requiere una interacción directa entre la célula secretora de la citoquina y
la célula blanco, asegurando un gradiente de concentración altos en el entorno
local
Las citoquinas funcionan generalmente como mensajeros moleculares
intercelulares que participan en actividades biológicas después de unirse
a un receptor de la célula diana.

Estructura general de las citocinas
Familia de las Hematopoyetinas
GM-CSF, G-CSF, IL2–IL7, IL11,
IL13, IL15
Familia del Factor de necrosis
tumoral
TNF
Familia de los Interferones
IFN α, IFN β, IFN γ
Familia de las Quimioquinas,
IL8, RANTES

Receptores de Citoquinas
Constan de una o mas proteínas transmembranales cuyas porciones extracelulares
unen citoquina y las porciones citoplasmáticas inician las vías de señalización
intracelular.
De acuerdo a los dominios de unión a CITOQUINAS los RECEPTORES se clasifican
en:
Receptores tipo I (hemopoyetinas)
•2 pares conservados de residuos de cisteína CCCC y una secuencia
próximal de membrana WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser)
•Cadenas de unión al ligando (α) y cadenas de transducción de
señales (β)
•Unen citoquinas que se pliegan en 4 hélices α
•Especificidad determinada por residuos de aa que varían de un
receptor a otro
•Reconocen las siguientes citocinas: IL 2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-
7, IL-9, IL-13, IL-15, GM-CSF (factor estimulante de colonias
granulocitos-monocitos) y G-CSF ( Factor estimulador de colonias
de Granulocitos)

Receptores de Citoquinas
Subfamilia de Receptores de IL-2:
•Consta de 3 cadenas: α, β, γ
•La expresión de α, β, γ = receptor de IL-2 de alta afinidad
•La expresión de beta y gamma = receptor de IL-2 de afinidad intermedia
•La cadena alfa sola = receptor de afinidad baja
Recientemente se ha demostrado que las mutaciones o eliminaciones de la cadena gamma del
receptor de la IL-2 constituyen la base molecular de la inmunodeficiencia grave ligada al cromosoma
X

Receptores de Citoquinas
Receptores tipo II: Receptores de interferones.
•2 dominios extracelulares con cisteínas conservadas al igual que
tipo I pero sin el motivo WSXWS
•Cadena polipeptídica de unión al ligando y otra de trasducción de
señales.
Receptores de tipo Ig: poseen varios dominios
extracelulares de tipo Ig. Ejemplo: IL-1α; IL-1 β; IL-16.
Receptores del TNF: dominios extracelular conservados
ricos en cisteína.
Activan proteínas intracelulares asociadas que inducen la
apoptosis.
Receptores de Quimioquinas, 7 hélices α
transmembranales Receptores serpentinos.
Median respuestas rápidas y transitorias a las quimioquinas.

Receptores de Citoquinas

Mecanismos de Transducción de Señales de los Receptores de
Citoquinas
La activación celular inducida por citoquinas ocurre gracias a las porciones
citoplasmaticas de los receptores.
Vías de Señalización: JAK/STAT Receptores tipo I y II
1. La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del
receptor (cadenas alfa y beta), en el caso de las quimioquinas se
produce la dimerización de sus receptores, colocando cercanas a
sus respectivas colas citoplásmicas.
2. Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (JANUS
QUINASAS) se unen a las colas agrupadas, activando las
quinasas.
3. Las JAK se autofosforilan y fosforilan a su vez tirosinas de las
colas del receptor.
4. Otras proteínas llamadas STAT (transductores de señal y
activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas
fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las
JAK.

Mecanismos de Transducción de Señales de los Receptores de
Citoquinas
5. Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las
colas del receptor.
6. Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su
afinidad por las colas del receptor, y forman
dímeros entre sí.
7. Los dímeros de STAT fosforilados migran al
núcleo de la célula, donde actúan ahora como
activadores de la transcripción de ciertos genes,
al unirse a secuencias especiales en la parte 5’
respecto de las porciones codificadoras.

Mecanismos de Transducción de Señales de los Receptores de
Citoquinas

Citoquinas que Median y Regulan la Inmunidad Innata
Las principales citoquinas de la inmunidad innata son TNF; IL-1; IL-12
y IFN

Citoquinas que Median y Regulan la Inmunidad Innata
Factor de Necrosis Tumoral (TNF): mediador de la respuesta
inflamatoria aguda frente a las bacterias Gram (-) y a otros
microorganismos infecciosos
Fuente celular: fagocitos mononucelares, células T
estimuladas por Ag, células NK y mastocitos.
fagocitos mononucleares: sintetizan TNF como
glucoproteína de membrana tipo II con un extremo amino
intracelular y el carboxilo extracelular.
El TNF de membrana se expresa como homotrímero y es el
ligando para un receptor de TNF (TNF-RII)
TNF activo: forma triangular; sitios de unión al receptor
están en la base de la pirámide, lo que permite la unión de
la citoquina a mas de un receptor.

Receptores de Membrana del TNF
2 receptores de membrana para TNF (TNF-RI y TNF-RII) presentes en casi todos
los tipos celulares.
Unión de ligando a receptores de TNF-RII da lugar a la unión de proteínas asociadas
TRAF a los dominios citoplasmáticos de los receptores; activan factores de
transcripción = NF-kB y a la proteína de activación 1 (AP-1).
Unión de ligando a TNF-RI da lugar al reclutamiento de una proteína adaptadora que
activan caspasas = apoptosis.
Señalización:

Acciones Biológicas del TNF
Estimulación del reclutamiento de neutrófilos y monocitos en los focos de infección
y la activación de estas células para eliminar microorganismos.
• El TNF hace que células endoteliales vasculares expresen nuevos receptores de
superficie = moléculas de adhesión. Los leucocitos se adhieren a la superficie de la
célula endotelial (neutrófilos, monocitos y luego linfocitos).
• En células endoteliales y en macrófagos estimula la secreción de quimioquinas que
inducen la quimiotaxis
• Actúa sobre los fagocitos mononucleares estimulando la secreción de IL-1 =TNF
•Participa en la inflamación.
•Induce apoptosis.
•En infecciones graves el TNF se produce en grandes cantidades y causa alteraciones
histológicas y clínicas sistémicas:
-Fiebre por el aumento de prostaglandinas por células del hipotálamo estimuladas por citoquinas.
-Alteraciones metabólicas de la caquexia (perdida de células musculares y adiposas).
-Trombosis intravascular

IL-1
Al igual que el TNF media la respuesta inflamatoria del huésped a las infecciones y
a otros estímulos inflamatorios. Actúa en conjunto con el TNF
Fuente celular: fagocito mononuclear activado, en respuesta a LPS bacterianos y a
otras citoquinas como el TNF.
También puede ser producida por: macrófagos, neutrófilos, células epiteliales
(queratinocitos) y células endoteliales.
Tipos de IL-1: IL-1α e IL-1β = receptores = actividades biológicas
IL-1α: Es mayormente intracelular y termina adherida a la membrana celular con
ciertos efectos paracrinos en el entorno de la célula secretora.
IL-1β: Es secretada a la circulación e interacciona con dos tipos de receptores tipo I y
tipo II.
Es escindida por la proteasa ICE = proteína activa y esta en mayor proporción.
IL-1RA. Es inhibitoria sobre las otras dos formas actuando como antagonista
impidiendo la unión de IL-1α y β a sus respectivos receptores.

Receptores de Membrana de IL-1
2 Receptores de membrana = Superfamilia de las Ig
Receptor tipo I: se expresa en casi todos los tipos
celulares y es el receptor principal de las respuestas
mediadas por IL-1.
Se asocia a otra proteína IL-1R necesaria para
respuestas biológicas.
La porción citoplasmática es homóloga al receptor de
superficie de Drosophila = tipo Toll, implicado en la
defensa frente a las infecciones.
Receptor tipo II: se expresa en células B.
No induce respuestas a la IL-1
Inhibe competitivamente la unión de IL-1 al receptor tipo
I.
La unión IL-1 al receptor tipo 1 = activación de factores transcripción NF-kB y AP-1 a
través de una vía de señalización en la que participa TRAF

Acciones Biológicas de IL-1
Dependen de la cantidad de citoquina producida
‹ : Mediador de la inflamación local; Aumenta la expresión de moléculas de superficie
mediando la adhesión leucocitaria como ligandos para integrinas.
› : Entra en la circulación y ejerce efectos endocrinos
• Comparten con TNF la capacidad de producir fiebre, inducir la síntesis hepática de
proteínas plasmáticas de la fase aguda e iniciar el deterioro metabólico.
• No induce apoptosis.
• Los fagocitos mononucleares producen un inhibidor natural de IL-1, estructuralmente
homologo a la citoquina =INHIBIDOR COMPETITIVO IL-1RA (antagonista del
receptor)

Quimioquinas
Gran familia de citoquinas estructuralmente homologas que estimulan el
movimiento de los leucocitos y regulan su migración desde la sangre a los tejidos
Fuente celular: monocitos, macrófagos, queratinocitos, fibroblastos,
hepatocitos, neutrófilos, eosinófilos, astrocitos, plaquetas, linfocitos
T, B y NK, endotelio, células epiteliales y células de melanoma.
Polipéptidos de 8 a 12 KD con 2 puentes disulfuro internos, todas son
dímeros; sin embargo, la mayoría actúa fisiológicamente como
monómeros.
Poseen 3 láminas plegadas beta conectadas por asas, un asa en la
región amino terminal y una hélice beta en el dominio C-terminal.
Su extremo carboxilo es de carácter básico y tiene afinidad para
unirse a compuestos tipo heparina y moléculas de azúcar cargadas (-)
que se encuentran en la superficie celular y la matriz extracelular.
Se dividen en dos subfamilias:
CXC amino terminal = alfa-quimioquinas: neutrófilos
CC amino terminal = beta-quimioquinas: monocitos, linfocitos y eosinófilos
Grupo C : Linfotactina
Grupo CXXXC: Fractalquinas

Receptores de Quimioquinas
Nombre
sistemático
Ligando humano
Receptor de
quimioquina
alfa-quimioquinas
Fuente celular Células blanco Efectos biológicos
CXCL1
GRO-alfa/ MGSAalfa/
IL-8
CXCR2,
CXCR1
Monocitos-macrófagos
Neutrófilos
Estímulo de la quimiotaxis
Inflamación aguda
CXCL2
GRO-beta/ MGSAbeta/IL-8
CXCR2
Linfocitos T y NK
Fibroblastos
Activación celular
Inflamación aguda
CXCL3 GROc/ MGSA -c CXCR2 Plaquetas-megacariocitos Linfocitos T Angiogénesis
CXCL4 PF4 Desconocido Queratinocitos Endotelio Proliferación celular
CXCL5 ENA – 78 CXCR2
Fibroblastos
Basófilos
Aumento en la síntesis de
glucosaminoglicanos
CXCL6 GCP – 2 CXCR1 CXCR2 Células endoteliales Células NK Liberación de histamina
CXCL7 NAP – 2 CXCR2
Neutrófilos
Células tallo
hematopoyéticas
Crecimiento de fibroblastos
CXCL8 IL – 8 CXCR1
CXCR2 Linfocitos B Monocitos
Regulación del crecimiento de
las células hematopoyéticas
CXCL9 Mig CXCR3
Eosinófilos
Linfocitos B
Migración de células T a
focos HR
CXCL10 IP – 10 CXCR3 Hepatocitos Condrocitos
CXCL11 I – TAC CXCR3 Astrocitos Queratinocitos
CXCL12 SDF -1 alfa/beta CXCR4
Células epiteliales
Células de músculo liso
Reclutamiento de leucocitos
(células T)/Corrector del
VIH
CXCL13 BLC/ BCA -1 CXCR5 Células sinoviales Megacariocitos
CXCL14 BRAK/ bolequina desconocido Células de músculo liso
CXCL15 desconocido desconocido

Receptores de Quimioquinas
beta-quimioquinas
Nombre Ligando humano Receptor Fuentes celulares Células blanco Efectos biológicos
CCL1 I – 309 CCR8 Monocitos Linfocitos T Estímulo de la quimiotaxis
CCL2 MCP – 1 / MCAF CCR2
CCL3 MIP – 1a / LD78a CCR1, CCR5
Células endoteliales
Monocitos
Inflamación; Regulación del crecimiento de
las células hematopoyéticas
CCL4 MIP – 1b CCR5
CCL5 RANTES CCR1, CCR3, CCR5
Células dendríticas
Células dendrit
Activación células endoteliales/Corrector
del VIH
CCL6 Desconocido Desconocido Células epiteliales Basófilos Activación eosinófilos, basófilos y NK
CCL7 MCP – 3 CCR1, CCR2, CCR3
CCL8 MCP – 2 CCR3 Inflamación al alérgica
CCL9/10 Desconocido Desconocido Linfocitos T Eosinófilos
CCL11 Eotaxin CCR3
CCL12 Desconocido CCR2 Mastocitos, Basófilos Células NK Modulación de apoptosis
CCL13 MCP – 4 CCR2, CCR3
CCL14 HCC – 1 CCR1 Macrófagos Aumento en la síntesis de IgE e IgG4
CCL15 HCC-2 / Lkn-1 / MIP-1-delta CCR1, CCR3
CCL16 HCC-4 / LEC CCR1 Hepatocitos
CCL17 TARC CCR4 Tráfico de linfocitos/Degranulación y
liberación enzimas
CCL18 DC-CK1/PARC AMAC-1 desconocido Eosinófilos Megacariocitos Diferenciación a fenotipo Th1 o Th2
CCL19 MIP-3-beta/ ELC/ exodus-3 CCR7 Fibroblastos
CCL20
MIP-3-alfa/ LARC/ exodus-
1
CCR6
Células de músculo liso
Tráfico de linfocitos
CCL21 6Ckine/SLC/ exodus-2 CCR7 Células NK
CCL22 MDC/STCP-1 CCR4
CCL23 MPIF-1 CCR1 Plaquetas
CCL24 MPIF-2/Eotaxina-2 CCR3
CCL25 TECK CCR9 Células epiteliales

Receptores de Quimioquinas
7 dominios transmembrana tipo serpina o rodopsina,
acoplados a proteína G; 3 asas intracelulares y 3
extracelulares.
Extremo N-terminal extracelular y un C-terminal
intracelular.
La porción intracelular contiene residuos serina y treonina,
los cuales son fosforilados y participan en la transducción
de señales.
Interacción quimioquina-receptor ocurre en el extremo amino
terminal. La proteína G que está acoplada a dicho receptor es
heterotrimérica (cadenas a-b-g), se encuentra unida a la
segunda asa intracelular que contiene el motivo DRY (aspartato,
arginina, tirosina) implicado en la transducción de señales.

Acciones Biológicas de Quimioquinas
•Reclutan células de defensa del huésped en los focos de infección
Aumentan la afinidad de las integrinas leucocitarias por sus ligandos en el endotelio.
•Regulan el tráfico de linfocitos y otros leucocitos a través de los tejidos linfoides
periféricos
Los leucocitos migran siguiendo un gradiente de quimioquinas, el cual se genera por liberación de las mismas por
células endoteliales y macrófagos como consecuencia de una injuria producida en el tejido. Así, los leucocitos
llegan selectivamente al lugar donde se produce el proceso de inflamación, dependiendo del tipo de quimioquina
que se secrete
•Intervienen en el desarrollo de diversos órganos

IL-12
Mediador principal de la respuesta inmune innata precoz a los microorganismos
intracelulares y un inductor esencial de la inmunidad celular, la respuesta
inmunitaria adaptativa a estos microorganismos.
•IL-12 activa = heterodímero unido por puentes disulfuro,
compuesto por subunidades de 35KD (p35, dominio globular de 4
hélices a) y 40KD (p40, homologa al receptor de IL-6)
Fuente celular: fagocitos mononucleares activados y células
dendríticas (APC),
Inducción de su síntesis: LPS, bacterias intracelulares, virus.
•Las células Th estimuladas inducen la producción de IL-12 por
macrófagos y células dendríticas, por el acoplamiento del ligando
CD40 de células T con el CD40 de macrófagos y dendríticas.

Receptor de IL-12
Heterodímero constituido por subunidades β1 y β2, ambas cadenas necesarias para
la unión de alta afinidad, y solo β participa en la señalización
Señalización: Vía JAK/STAT
La expresión de la cadena de señalización esta
potenciada principalmente por IFNg

Acciones Biológicas de IL-12
•Estimula la producción de IFNg por las células NK y linfocitos T
A su vez activan macrófagos para destruir microorganismos
Macrófagos IL-12 INFg activación de macrófagos
•Estimula la diferenciación de los linfocitos T colaboradores CD4 en células Th1
productoras de IFNg
•Aumenta la función citolítica de las células NK activadas y de los linfocitos T
citolíticos CD8

IFN tipo I
Median la respuesta inmune innata precoz a las infecciones virales
Comprenden dos grupos de proteínas: IFNa (fagocitos mononucleares) e IFNb
(fibroblastos)
Estructuralmente son diferentes pero se unen a los mismos receptores e inducen
respuestas biológicas similares.
Receptor de IFN tipo I
Heterodímero formado por 2 polipéptidos: 1 se une a la citoquina y el otro traduce las
señales vía JAK/STAT

Acciones Biológicas del IFN tipo I
• Impide la replicación en células infectadas que aún no
han sido destruidas por la acción vírica. (acción
paracrina ó autocrina, las células infectadas secretan
IFN para proteger a sus vecinas).
•Activa las NK capaces de reconocer células infectadas
por virus y eliminarlas.
•Aumenta la expresión de moléculas MHC I.
•Estimula el desarrollo de células Th1 en el humano.
•Inhibe la proliferación de muchos tipos celulares
incluyendo los linfocitos.

IL-10
Inhibidor de los macrófagos activados e interviene en el control homeostático de
las reacciones de la inmunidad innata y de la inmunidad celular
Dominio globular de 4 hélices α que se unen a un receptor de citoquinas tipo II.
Fuente celular: macrófagos activados = Retroalimentación Negativa

Acciones Biológicas de IL-10
•Inhibe la producción de I-12 y TNF por los macrófagos activados
•Inhibe la expresión de coestimuladores y moléculas MHC II en los macrofagos,
inhibiendo de esta manera la activación de células T
•Estimula la proliferación de células B
Otras citoquinas de la inmunidad innata
IL-6: Estimula la síntesis de proteínas de fase aguda por hepatocitos/inflamación
IL-15: Favorece la proliferación de las células NK
IL-18: Estimula la producción de IFNg por las NK y las células T/sinergia con IL-12

Citoquinas que Median y Regulan la Inmunidad Adaptativa
Median la proliferación y diferenciación de los linfocitos después del reconocimiento de
Ag y activan células efectoras
Las principales citoquinas de la inmunidad adaptativa son IL-2; IL-4;
IL-5; IFNg; TGFb; Linfotoxina; IL-13

IL-2
Factor de crecimiento para los linfocitos T estimulados por el Ag y es responsable
de la expansión clonal de las células T tras el reconocimiento de Ag
Glucoproteina de 17KD plegada con 4 hélices α.
Media la proliferación y diferenciación de los linfocitos después del reconocimiento de
Ag y activan células efectoras
Fuente celular: Linfocitos T CD4+ y en ‹ cantidad por las TCD8+
Su secreción es transitoria

Receptor de IL-2
Receptores tipo I.
Consta de 3 proteínas unidas de forma no covalente α,β,γ.
Las cadenas a y β unen citoquinas y las β y γ en la transducción de señales (vía
JAK/STAT).
IL-2Ra: 55KD aparece tras la activación de la célula T = Ag
IL-2 unida a la cadena a = baja afinidad = no respuesta
IL-2Rβ se expresa en niveles bajos en células T reposo asociada a la cadena γ
La estimulación por el Ag potencia la expresión de IL-2R completo, por ello las células T
que presentan al Ag también proliferan .

Acciones Biológicas de IL-2
•Responsable de la proliferación de las células especificas del Ag.
•Aumenta la producción de otras citoquinas como IFNg e IL-4 por las células T
•Estimula la proliferación y diferenciación de otras células inmunitarias (NK y potencia
su función; actúa como factor de crecimiento de células B y estímulo para la síntesis de
Ac)
•Potencia la muerte apoptotica (vía Fas) de las células T activadas por el Ag

IL-4
Estimula la producción de IgE y el desarrollo de células Th2 a partir de células T
colaboradoras CD4+ vírgenes
•Posee 4 hélices a
Fuente celular: linfocitos TCD4+ de la subpoblación Th2 (basofilos, mastocitos
activados).

Receptor de IL-4
Constituido por una cadena a de unión a citoquina asociado a la cadena γ = IL-2
Libera señales por la vía JAK/STAT y por otra vía donde interviene el sustrato de
respuesta a la insulina (IRS).
Activa la proteína STAT6

Acciones Biológicas de IL-4
•Inducen reacciones mediadas por IgE y mastocitos/eosinófilos.
•Inhiben reacciones dependientes de los macrófagos.
•Estimula el cambio de la cadena pesada de las Ig de las células B al isotipo IgE.
•Estimula el desarrollo de las células Th2 a partir de células T CD4+ vírgenes y actúa
como factor de crecimiento autocrino para las células Th2 diferenciadas.
•Activador de los eosinófilos y actúa como vinculo entre la activación de las células T y
la inflamación eosinofílica.

IFN γ
Activa los macrófagos y tiene funciones esenciales en la inmunidad innata y en la
inmunidad celular específica
Es homodimérica producida por las NK, Las CD4+ Th1 y las CD8+
Las células T la producen en respuesta al reconocimiento de Ag potenciado por la IL-12
Es característica de las Th1
Tiene actividad antiviral

Receptor de IFN γ
Dos polipéptidos estructuralmente homólogos (receptor de citoquina tipo II): uno de
unión a citoquina y el otro participa en la señalización.
Señalización:

Acciones Biológicas de IFN γ
•Activa los macrófagos proporcionando el medio por el
que los linfocitos T y las células NK activan a los
macrófagos para que destruyan los microorganismos
fagocitados.
•Estimula la expresión de moléculas de clases I y II del
MHC y de coestimuladores en las APC.
•Induce la diferenciación de las células T CD4+ vírgenes
a la subpoblación Th1 e inhibe la proliferación de la
subpoblación Th2.
•Actúa sobre las células B favoreciendo el cambio a
ciertas subclases de IgG, principalmente IgG2a en
ratones, e inhibiendo el cambio a isotipos dependientes
de la IL-4, como IgG1 e IgE, en ratones.
•Activa los neutrófilos y estimula la actividad citolítica
de las NK.

Factor transformador del Crecimiento β
Inhibe la proliferación y activación de los linfocitos y de otros leucocitos
Homodímero activado por escisión proteolítica
Fuente celular: células T estimuladas por Ag; fagocitos mononucleares activados por
LPS; y otras.
Receptores TGFβ
Dos receptores polipeptídicos de alta
afinidad tipo I y tipo II que transducen
la señal a través de un dominio serinatreonina-quinasa.

Acciones Biológicas de TGFβ
•Inhibe la proliferación y diferenciación de las células T y la activación de los
macrófagos.
•Estimula la producción de Ac IgA en ratones.
Otras citoquinas de la inmunidad adaptativa
Linfotoxina: activa células endoteliales y neutrófilos/mediador de la respuesta
inflamatoria.
IL-13: Inhibe la activación de macrófagos y antagoniza el IFNγ.

Subpoblaciones Th1 y Th2
Th1= IFNγ = mayor diferenciación de estas células e inhibe la proliferación de Th2
Th2= IL-4 e IL-5 = IL-4= diferenciación de las Th2/ IL-10 =inhibe la activación de las
Th1.
Estas se diferencian por las citoquinas que producen.
Diferencias en la expresión de receptores reflejadas en el estado de activación de las
células.
Las citoquinas producidas por estas células determinan sus funciones

Desarrollo de las Subpoblaciones Th1 y Th2
Se desarrollan a partir de los mismos precursores, linfocitos T CD4+ y su diferenciación
esta determinado por estímulos presentes de manera precoz durante las respuestas
inmunitarias.
La vía de diferenciación Th1= respuesta a microorganismos que infectan o activan a
macrófagos y a aquellos que activan a las NK.
La vía de diferenciación Th2= respuesta a helmintos y alérgenos que causan una
estimulación crónica de las células T, a menudo con una activación escasa de los
macrófagos.

Funciones Efectoras de las Subpoblaciones Th1 y Th2
Th1:
•Estimulan fagocitos
•Estimula producción de IgG,
Opsonizantes y Fijadores del
complemento.
Th2:
•Función mediada por IgE y
eosinófilos, mastocitos.
•IL-4, IL-3, IL-10 antagonizan al
IFNg
•Inhiben la activación de
macrófagos
•Se asocian a déficit de inmunidad.

Citoquinas que estimulan la Hematopoyesis
Las citoquinas que estimulan la expansión y diferenciación de las células
progenitoras de la médula ósea se denominan factores estimulantes de colonias
(CSF)
Factor de la célula madre (ligando c-kit): receptor de tipo tirosin quinasa.
IL-7: 4 hélices a secretada por células del estroma de la médula ósea
Estimula supervivencia y expansión de precursores inmaduros comprometidos a T y B
Receptor con una cadena a asociada a la cadena gamma.
IL-3: 4 hélices a
Actúa sobre los progenitores inmaduros de la médula ósea y favorece la expansión de
células diferenciadas en todos los tipos celulares.
Receptor de citoquinas tipo I: componente de unión a citoquinas y otra de transducción
de señales JAK/STAT.
Otras citoquinas:
GM-CSF
M-CSF
IL-9
Il-11

Reconocimiento
El reconocimiento de lo
“extraño” (Ag) dispara la
respuesta inmune.
Citocinas
Eliminación
La culminación de la
respuesta inmune
ocurre fisiológicamente
cuando se elimina el Ag.
Las características de la respuesta inmune dependen de:
• el patógeno
• vía de entrada del patógeno
• del repertorio de epitopes que reconozca un individuo
• citoquinas que regulan y conectan la respuesta innata y la adaptativa.