Anticuerpos monoclonales terapÃ©uticos - ICONO

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Anticuerpos monoclonales terapéuticos RADIOISÓTOPOS EN ESTUDIO CONJUGADOS CON ANTICUERPOS Radioisótopo Radiación Yodo 131 Beta Itrio 90 Beta Lutecio 177 Beta Renio 188 Beta Cobre 67 Beta Astato 211 Alfa Bismuto 213 Alfa Yodo 125 Auger Indio 111 Auger Tabla 4. Radioisótopos en estudio, conjugados con anticuerpos. Fuente: adaptado de Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies and Immunoconjugates. CA Cancer J Clin. 56(4):226-43. Para lograr la mayor eficiencia terapéutica posible en los términos comentados, son los fragmentos de anticuerpos tales como los scFv o los Fab quienes muestran menor tiempo de permanencia en sangre y por tanto los que evitan la continua exposición al radioisótopo por parte del resto de los órganos del cuerpo. Por esta misma razón, se eliminan antes a través del riñón y la actividad terapéutica en este sentido, es menor que la que muestran los anticuerpos completos 46 . 2.2.4. Anticuerpos biespecíficos Los anticuerpos biespecíficos son inmunoglobulinas construidas artificialmente mediante técnicas de ingeniería genética, en las cuales los dos sitios de unión a antígeno poseen especificidades diferentes. De esta manera, una parte del anticuerpo es capaz de reconocer un tipo de molécula o célula diferente de la otra. Se han diseñado anticuerpos biespecíficos destinados a dirigir toxinas, radionúclidos, enzimas, antígenos, citoquinas y drogas citotóxicas hacia las células tumorales. Lugar de unión al antígeno A Antígeno A Antígeno B Lugar de unión al antígeno B Fig. 17. Anticuerpo monoclonal terapéutico biespecífico. Fuente: elaboración propia. 46 Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies and Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43. 30
ANTICUERPOS MONOCLONALES TERAPÉUTICOS Este tipo de anticuerpos son prometedores en el campo de la oncología en combinación con la administración de radioisótopos. El anticuerpo biespecífico reconoce por una parte a las células del tumor, y por otra, al isótopo radiactivo que es suministrado con posterioridad al anticuerpo. Ensayos preclínicos muestran esta estrategia con un alto rendimiento 47 . Anticuerpo biespecífico Radioisótopo Célula tumoral 1ª fase terapéutica con anticuerpo biespecífico 2ª fase terapéutica con radioisótopo Fig. 18. Mecanismo de acción de un anticuerpo biespecífico en terapia contra el cáncer. Fuente: adaptado de Sharkey, R.M. and Goldenberg, D.M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies and Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43. 2.2.5. Inmunocitoquinas Las citoquinas son péptidos de diferentes tamaños y pesos moleculares que sintetizan las células del sistema inmune con la finalidad de regular la respuesta inmunológica. La producción de estas moléculas por parte de las células provoca el reclutamiento y activación de linfocitos y macrófagos, activando el sistema inmune y sus células efectoras. Debido a esto, existe un gran interés en el empleo de estas citoquinas conjugadas con anticuerpos (inmunocitoquinas) como agentes terapéuticos para el tratamiento de tumores. Algunas de estas moléculas como el factor TNF-alfa, el interferón INF-gamma, el factor GM-GSF o la interleuquina 2 (IL-2) están siendo estudiadas. De todas ellas la IL-2 conjugada con anticuerpo es una de las más investigadas. La IL-2 estimula la activación y reclutamiento de linfocitos T, células NK y macrófagos hacia las células tumorales. En modelos animales evita el desarrollo de cáncer de pulmón e hígado entre otros. La forma humanizada de este anticuerpo conjugado con IL-2 se encuentra actualmente en desarrollo clínico para el tratamiento del melanoma. También son bien conocidas las propiedades antitumorales del factor TNF-alfa, pero no se puede administrar por vía sistémica dada su alta toxicidad. El desarrollo de un anticuerpo conjugado con esta citoquina ha mostrado índices terapéuticos impensables con el factor sin conjugar 48 . 2.3. Tecnologías de mejora de la afinidad de los Anticuerpos Monoclonales Una segunda estrategia de mejora de los anticuerpos monoclonales como agentes terapéuticos, consiste en la búsqueda de anticuerpos con mayor afinidad por su diana. La principal ventaja de esta estrategia sería la reducción de la dosis de anticuerpo a administrar, con lo que disminuiría la toxicidad de las moléculas conjugadas a ellos, así como los costes de producción de los anticuerpos. Para lograr anticuerpos con una mayor afinidad, una de las estrategias que actualmente se estudia consiste en la producción de fragmentos de anticuerpos mediante bibliotecas sintéticas. La generación de anticuerpos y fragmentos de anticuerpos a partir de secuencias CDR construidas artificialmente, es una aproximación prometedora en cuanto a la creación de grandes colecciones de anticuerpos de alta afinidad. 47 Sharkey, R. M. and Goldenberg, D. M. (2006). Targeted Therapy of Cancer: New Prospects for Antibodies and Immunoconjugates. CA Cancer J. Clin. 56(4):226-43. 48 Mc Carron, P. A. et al. (2005). Antibody Conjugates and Therapeutic Strategies. Mol. Interv. 5(6):368-80. 31
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