Incompatibilidad ABO en el Trasplante de Células ... - Exordio

Mayo 2001
Revista de
ISSN -0001-2001
Vol. 2, Número 2 • Año 2001 4 6-86
Incompatibilidad ABO
en el Trasplante de
Células
Hematopoyéticas
El Genoma Humano
Empleo de Productos
de Coagulación:
¿Cuál elegir
Etica e Investigación
Organo Oficial de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología

Revista de Hematología Vol.2, No.2 • Mayo 2001
CUERPO EDITORIAL
EDITORES EN JEFE
Dr. Carlos Martínez-Murillo
Dr. Manuel Morales Polanco
EDITORES ASOCIADOS
Dr. Raúl Ambriz Fernández
Dr. Agustín Avilés Miranda
Dra. Amalia Bravo Lindoro
Dr. Juan Garduño Espinoza
Dr. Enrique Gómez Morales
Dr. Raúl Izaguirre Avila
Dr. Juan Labardini Méndez
Dr. Héctor Mayani Viveros
Dr. Rogelio Paredes Aguilera
Dra. Sandra Quintana González
Dr. Guillermo Ruíz-Argüelles
Dr. Jorge Vela Ojeda
EDITORES EN:
Colombia
Dr. Bernardo Camacho
EUA
Dr. Miguel Escobar
Dra. Carol Kasper
México
Dr. Héctor Baptista González
Dra. Gabriela Cesarman Maus
Dr. José Luis Delgado Lamas
Revista Médica de Hematología es una
publicación oficial de la Agrupación
Mexicana Para el Estudio de la
Hematología.
Publicación trimestral a cargo del Comité
Editorial.
Tiraje de 2000 ejemplares,
Derechos reservados
Revista de Hematología.
Los conceptos publicados son
responsabilidad exclusiva de sus autores.
ISSN 0001-2001 (en trámite)
Oficinas AMEH.
Calle San Francisco
No. 1626 despacho 406
Colonia Del Valle, C.P. 03100
México, D.F. (México)
Teléfono y Telecopiadora:
(52) 55 34 18 56, 55 24 11 12
Correo: ameh@mail.cpesa.com.mx
www.cmht.org/ameh
Dr. José de Diego Flores Chapa
Dra. Victoria García Vidrios
Dr. David Gómez Almaguer
Dr. Alejandro Gómez Delgado
Dr. Renán Gongora Biachi
Dr. José González Llaven
Psic. Pilar Lavielle Sotomayor
Dr. Manuel López Hernández
Dr. Xavier López Karpovich
Dr. Abraham Majluf Cruz
Dr. Antonio Marín López
Dr. Enrique Miranda Peralta
M. en C. Aurora de la Peña García
Dra. Araceli Plasencia Mota
Dr. Alfredo Radillo González
Dr. Alejandro Reyes Fuentes
Dra. Silvia Rivas Vera
Dr. Guillermo Ruíz Reyes
Dra. Elizabeth Sánchez Valle
Dr. Eugenio Vazquez Meraz
MESA DIRECTIVA AMEH 1999-2001
Dr. Manuel Morales Polanco
Presidente
Dr. Rogelio Paredes Aguilera
Vice-Presidente
Dr. Enrique Gómez Morales
Secretario
Dr. Manuel López Hernández
Tesorero
Dr. Carlos Martínez-Murillo
Vocal de Actividades Científicas
Dr. José de Diego Flores Chapa
Vocal de Admisión
Contactos
Dr. Carlos Martínez Murillo
Banco Central de Sangre del
CMN S. XXI-IMSS.
Avenida Cuauhtémoc
No. 330 Colonia Doctores, C.P. 06720.
México, D.F. (México)
Teléfono (52) 56 27 69 00 ext. 2609
Telecopiadora
(52) 55 19 20 63.
Correo electrónico:
carlmarz@prodigy.net.mx
Dr. Manuel Morales Polanco
Tel.: 5230-3030
clave: 10110
Correo electrónico: mmoralesp@tutopia.com
Portada: Composición fotográfica
de medicina y ciencia
Diseño: Grow y Asociados, S.A.

CONTENIDO
Editorial
La Mujer en el Desarrollo de la Hematología
Integrins: their role in ligand recognition and
cell activation in human immunodeficiency virus
type 1 infection
M en C Victoria Domínguez García,
Dr. Carlos Rosales Ledezma
Incompatibilidad ABO en el Trasplante de Células Hematopoyéticas
Dr. Enrique Gómez Morales,
Dra. Elizabeth Sánchez Valle,
Enf. Martha Pedraza,
Dr. Javier Pizzuto Chávez
El Banco de Sangre en la Obtención y Acondicionamiento de Células
Progenitoras Hematopoyéticas
QFB Javier Bautista,
Dr. Carlos Martínez-Murillo
Dra. Sandra Quintana Gonzáles
Dr. Raúl Ambriz Fernández
El Genoma Humano
Dr. Enrique Miranda Peralta
Empleo de Productos de Coagulación: ¿Cuál elegir
Dra. Sandra Quintana Gonzáles
Dr. Carlos Martínez-Murillo
Dr. Raúl Ambriz F.
Dr. Juan Collazo J.
QFB. Manuel Moreno Hernández
El Programa de Intercambio de Hematólogos Latinoamericanos
Creación, trascendencia, declinación y resurgimiento
Dr. Guillermo Ruiz Reyes
Etica e Investigación
MCs. Pilar Lavielle Sotomayor
La Agrupación Mexicana de Hematología. “Hacia un Programa Nacional
de Desarrollo de la Hematología”
Mesa Directiva 1999- 2001
43
46
55
59
63
67
80
84
86
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

EDITORIAL
El Papel de la Mujer en el Desarrollo de la Hematología
A principios del siglo pasado, el mundo
científico se conmocionó al ser galardonada por
segunda ocasión, Madame Marie Curie, cuando
en 1911 le fue otorgado el premio Nobel de
química, por su investigación sobre el radio; años
antes, en 1903, ella había recibido junto con su
esposo Pierre Curie el premio Nobel de física por
sus investigaciones sobre la radioactividad. Esta
notable hazaña de Marie Curie proporciona un
claro ejemplo del potencial intelectual de la mujer
en el campo científico. Más recientemente, en
1995, Christiane Nüsslein-Volhard fue galardonada
con el premio nobel de medicina por sus
investigaciones sobre la genética.
Marie Curie (1911)
Christiane Nüsslein-Volhard (1995)
Firkin GB, recientemente publicó en el British
Journal of Haematology, una reseña histórica sobre
las mujeres pioneras en la hematología y sus logros
que han permitido un gran avance en la
especialidad. Este artículo rescata y actualiza la
labor de la mujer en la medicina, particularmente
en la hematología. La tarea de reconocer a las
profesionales de la hematología en su labor
científica no ha sido fácil, ha significado un cambio
lento, pero progresivo en la mentalidad de
lasesferas científicas y su concepción sobre el
quehacer de la ciencia. La ciencia misma va más
allá de racismos, su concepción filosófica va
encaminada en la búsqueda de la verdad y del
porqué de los sucesos de la naturaleza.
El inglés Thomas Dunn (1819-1902) comentó:
“En un medio ambiente masculino la mujer
adquiere una imagen de hierro, es gentil en su trato
y realiza su trabajo de manera silenciosa”, otra
frase que denota la personalidad femenina es: “Si
quieres que las cosas se digan pídeselo a un
hombre, si quieres que las cosas se hagan pídeselo
a una mujer”.
Mujeres pioneras en la hematología
Winifred Asby (1879-1975) nace en Londres,
Inglaterra y posteriormente radica junto con su familia
en Chicago, sus grados académicos los
obtuvo en Estados Unidos, en 1921 obtiene el
doctorado en la Clínica Mayo en Rochester. En
1919 ella introdujo un método serológico para
estimar la vida media de los eritrocitos, este
principio original se basó en inyectar glóbulos rojos
de un diferente tipo de sangre al del receptor
(habitualmente 0) y en días subsecuentes se
tomaron muestras de sangre para ver los eritrocitos
del grupo sanguíneo 0. Con esta técnica encontró
que la vida media de los eritrocitos transfundidos
era de 120 días. A pesar de sus oponentes, estos
hallazgos fueron comprobados posteriormente por
técnicas de radioinmunoanálisis. Estos logros
permitieron una mejor clasificación de la anemia
y determinar la efectividad de los productos
sanguíneos almacenados en los bancos de sangre.
Winifred Asby
El Papel de la Mujer en el Desarrollo de la Hematología
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001: 43-45
43

El Papel de la Mujer en el Desarrollo de la Hematología
Florence Rena Sabin (1871-1953) nace en
Colorado, estudia biología, matemáticas y en la
nueva escuela de medicina de la universidad de
Johns Hopkins. Ella tuvo una fuerte influencia del
Dr. Franklin P. Mall, profesor de anatomía. Sabin
comenzó a estudiar la estructura y función de
médula y cerebro. Se graduó en 1900 en la misma
generación de Dorothy Reed, quien adquirió fama
por su descripción de la células Reed Sternberg de
la enfermedad de Hodgkin. Sabin continuó sus
estudios en el Johns Hopkins Medical School sobre
la formación de eritrocitos mediante técnicas de
cultivo de tejidos. Además, inició el uso de las
técnicas supravitales para el estudio de la
morfología de los elementos celulares de la sangre,
esto permitió visualizar varios organelos como
mitocondrias. Sabin también investigó el desarrollo
del monocito y su participación en la fagocitosis,
además de los mecanismos de la defensa celular
contra la tuberculosis. Años más tarde, diversos
departamentos de hematología de EUA, adoptaron
las técnicas supravitales para el examen de la
sangre periférica y la clasificación de las leucemias.
Florence Sabin obtuvo muchos honores en su
vida por su empeño y dedicación en la
investigación y por su logro en la técnica de tinción
supravital y en el desarrollo de la salud pública
contra la tuberculosis. Fue la primera mujer en ser
elegida por la Academia de Ciencias de Estados
Unidos.
Florence Sabin
Lucy Wills (1888-1964) estudia geología y
botánica en Cambridge y posteriormente medicina
en la escuela de medicina de Londres. De 1920 a
1930 visita la India y trabaja en anemias
carenciales. Wills encontró una anemia diferente
a la anemia perniciosa, que respondía a extractos
crudos de tejido hepático, pero no a extractos
puros. Descubre que este tipo de anemia respondía
con extractos de levadura y que ofrecía un remedio
barato y efectivo que podía ser indicado a las
mujeres hindúes. Wills postuló que otro factor
diferente a la vitamina B12, podría ser responsable
de la anemia macrocítica, este otro factor se llamó
factor de Wills, años más tarde se demostró que
sería el ácido fólico. En 1938 escribe su artículo
clásico con Barbara Evans en la revista Lancet
sobre: “Anemias macrocíticas Tropicales”. Lucy
Wills nunca manejó y siempre acudía a su trabajo
en bicicleta manteniendo una actividad física
constante.
Virginia Minnich (1910-95) nace en Zanesville,
Ohio, durante su vida fue una ferviente devota
republicana, fue técnico del departamento de
hematología de la universidad estatal de Ohio
donde aprende morfología y el empleo de tinciones
supravitales. Forma parte de estudios sobre el
metabolismo del hierro y sus variaciones en el
período menstrual. Debido a sus investigaciones,
constancia y dedicación logró una gran reputación
que le valió para constituirse como profesora de
los cursos de enseñanza en hematología.
En 1965, llamó particularmente su atención la
presencia de Pica, un síntoma asociado con la
deficiencia de hierro y al embarazo. Su
investigación intuitiva la llevó a descubrir que la
arcilla contenía un quelante del hierro y que ésto
generaba un círculo vicioso. Así mismo, descubrió
que en algunos estados del sur de Estados Unidos
de América se consumía con frecuencia la arcilla,
lo que permitió establecer la razón de la anemia.
En 1970 recopiló información sobre todos los
aspectos morfológicos de sangre periférica y
médula ósea y elaboró programas audiovisuales
que fueron ampliamente difundidos en el mundo.
Su dedicación por la enseñanza y sus logros le valió
el reconocimiento de sus colegas.
44
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

Virginia Minnich
Judith Pool (1919-75) nacida en Nueva York y
con doctorado por la universidad de Chicago en
1946, siempre demostró un interés por los
mecanismos de la coagulación, su primera
publicación sobre este tema lo realiza en 1954 y
desde entonces será su pasión. Su gran
descubrimiento lo publica en la revista Nature en
1964, “Elevada potencia del concentrado del factor
antihemofílico preparado de un concentrado
de crioglobulina”. Mediante un simple
procedimiento de congelación del plasma fresco
para formar el crioprecipitado, el cual cuando se
aisla del sobrenadante del plasma, contiene factor
VIII, enriquecido 10 veces de su concentración de
plasma y también contiene factor de von
Willebrand, fibrinógeno, etc. El sobrenadante
contiene albúmina, factor IX y otros factores de la
coagulación dependientes de la vitamina K.
Empleando las bolsas existentes en banco de
sangre, estos crioprecipitados pueden ser
preparados en cualquier banco de sangre. Los
crioprecipitados son útiles en el tratamiento de la
hemofilia o enfermedad de von Willebrand. Este
método es barato y desde su introducción en los
países del tercer mundo resultó todo un éxito.
Conclusiones
Estas mujeres son ejemplos de figuras femeninas
que han impulsado el desarrollo de la hematología
a nivel mundial. En América Latina, la mujer ha
luchado por años contra un racismo científico.
En la actualidad, México vive un auge con la
participación de la mujer en actividades científicas
con bastante éxito, donde ocupan un número cada
vez mayor de posiciones importantes. De hecho
especialidades médicas que tradicionalmente eran
consideradas como exclusivas de los hombres,
están sufriendo una transformación por la
demanda cada vez mayor de las mujeres para
ocupar esas plazas. Este suceso se puede observar
en las últimas generaciones de médicos
especialistas en hematología, donde existe un
mayor número de mujeres hematólogas.
La conjunción de esfuerzos y formas de pensar
entre sociedades donde confluyan de manera
equitativa la participación de hombres y mujeres,
nos acercará a un verdadero desarrollo humano
donde prevalezcan los principios de ética, justicia
y equidad. En este nuevo escenario científico la
mujer será un pilar fundamental en el desarrollo
de la hematología.
Dr. Carlos Martínez-Murillo
El Papel de la Mujer en el Desarrollo de la Hematología
Judith Pool
Bibliografía:
1. Firkin, Barry G. Some women pioneers in haematology. Historical Review. Br J Haematol 2000; 108(1): 6-12.
2. Brinkhous, K.M. (1976) Judith Graham Pool (1919-75): An appreciation. Thrombosis and Haemostasis 1976; 35: 269-271.
3. Fairbanks, V.F. (1975) In memoriam: Winfred Asby 1879-1975. Blood 1975; 46: 977-978.
4. Roberts, H.R. Cryoprecipitate for the treatment of classic hemophilia. A contribution of Judith Pool. Vox Sanguinis 1988; 55:48-49.
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:
45

Integrins: their role in ligand recognition and cell activation
in human immunodeficiency virus type 1 infection
Integrins: their role in ligand recognition and
cell activation in human immunodeficiency
virus type 1 infection
1,2
M en C Ma. Victoria Domínguez García, 1 Dr. Carlos Rosales Ledezma
Abstract
Integrins are glycoprotein membrane receptors.
They bind soluble ligands, as well as cell membrane
ligands. These receptors are heterodimers of
one of sixteen a subunits and one of eight b
subunits. Integrins recognize the outside activation
signal on an specific site of their extracellular domain.
The activation signal is transduced inside
through their b chain intracytoplasmic domain. The
human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infects
CD4 bearing cells. But the infection process
is more succesfull when a HIV-infected cell fuses
with an uninfected cell. LFA-1 (αLβ2, CD11a/
CD18) and VLA-3 (α3β1) integrins have a relevant
role in syncytia formation for spreading HIV-1 into
the host cells. The HIV-tat protein is able to bind
some integrin receptors (α5β1, αVβ5 and αVβ3)
upregulating the expresion of β2 integrins, making
cells more adhesive. It has been postulated that tat
protein is the responsible factor in the pathogenesis
of Kaposi’s sarcoma. Even though the knowledge
of adhesive function is extensive, the role of these
molecules in HIV pathogenesis is still under study.
This review will deal with the relationship between
integrin proteins from immune system cells and
HIV-1 infection.
Key words: HIV-1, integrins, platelets
Resumen
Las integrinas son receptores glucoproteicos de
la membrana celular. Unen ligandos solubles o
unidos a membranas. Están compuestos por una
de dieciseis cadenas α unida no covalentemente a
una de ocho cadenas β. Las integrinas reconocen
la señal de activación externa y la envían hacia el
interior de la célula a través de un dominio
intracitoplasmático de la cadena β.
1
Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM. México, D.F.
2
Banco Central de Sangre, Centro Médico Nacional SXXI, IMSS México, D.F.
El virus de la inmunodeficiencia humana tipo
1 (VIH-1) infecta a células CD4+. El proceso de
infección ocurre mejor cuando se fusiona una
célula infectada con una célula virgen, con la
participación de integrinas como LFA-1 (αLβ2,
CD11a/CD18) y VLA-3 (α3β1). Además, la proteína
tat del VIH-1 se une a estos receptores (α5β1, αVβ5
and αVβ3) aumentando la expresión de las
integrinas de la familia β2, volviendo a la célula
más adherente. Esta proteína tat es un factor
responsable de la patogénesis del sarcoma de
Kaposi. A pesar de que se conoce mucho de la
función adhesiva de estos receptores, el papel que
juegan estas moléculas en la patogénesis del SIDA
todavía está en estudio. El objetivo de este artículo
es revisar la relación que existe entre las integrinas
de las células del sistema inmune en la infección
por el VIH-1.
Palabras clave: integrinas, VIH-1, Plaquetas.
Introduction
Integrins are glycoprotein receptors. They bind
soluble ligands, as well as cell membrane ligands .
Integrins are heterodimers of one of sixteen α
subunits and one of eigth β subunits. The α and β
chains are non covalently associated. Both chains
have a large extracellular domain, a single spanning
transmembrane region, and a short intracytoplasmic
domain. 1,3
Integrins recognize the outside activation signal
through a specific site of their extracellular
domain. The activation signal is transduced inside
through their β chain intracytoplasmic domain. In
this way integrins trigger the cell signal transduction
pathway. The result of this integrin activation
will make cellular changes depending on: the cell
type, the class of integrin molecule, and the lig-
Correspondencia:
M en C Ma. Victoria Domínguez. Departamento de Inmunología Instituto de Investigaciones Biomédicas Universidad Nacional Autónoma de México. México, D.F.
04510. Teléfono 56-22-38-54. Fax 56-22-33-69
46
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001: 46-54

and. Integrins play a major role in biologic
procceses such as: embrionic development, wound
repair, apoptosis, hemostasis, cell tumor growth,
metastasis, integrity of blood vesels, and leukocyte
homing and leukocyte activation. 2-5 Among all these
biologic procceses, homing and leukocyte activation
are important events in the immune system
response to an infectious agent. The immune system
trigers the neccesary mechanisms that will
destroy the infectious agent. In the specific case
that the infecting agent is the human immunodeficiency
virus type 1 (HIV-1), the immune system
will not be able to trigger an adequate response
due to the fact that immune system cells are the
target for the virus infection. .6-8
It is known that HIV-1 infects CD4 bearing cells:
T lymphocytes, monocytes, dendritic cells,
macrophages, and glial cells. 9-16 Also it is known
that HIV is cytopathic of CD4 T cells, and these
cells are completely depleted. Patients in this stage
have a severe immune deficiency, this stage is
called the adquired immune deficiency syndrome
(AIDS). The clinical features from AIDS patients
are infections by oportunistic agents and wasting
syndrome. 18,19
In early stages of HIV infection, when the CD4
T cells counts are still normal, there are an impair
immune function, this stage is called the AIDS related
complex (ARC). The clinical features from
ARC patients are recurrent bacterial infections of
skin, mucouos membranes and intestinal tract. 19,20 .
The clinical features from ARC patients are quite
similar to leukocyte adhesion deficiency (LAD)
patients.The leukocyte adhesion deficiency is a
genetic disorder, in which there is no expression
of integrin β2 chains. Leukocytes from subjects affected
with leukocyte adhesion deficiency have
altered leukocyte function. The clinical features in
LAD patients are recurrent infections of skin, mucous
membranes, and intestinal tract. 21,22
This review will deal with the relathionship
between integrin proteins from immune system
cells and HIV-1 infection.
Integrins
Cells of a multicellular organism are in permanent
communication. Direct communication can
be done through a membrane protein on the cell
and their counterpart receptor on the other cell.
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:
Indirect communication also is possible. One cell
produces and releases a protein into the surrounded
space and the other cell receives it. In both cases,
cells need surface receptors for getting the message.
Several protein adhesion receptors have been
identified. These receptors are classified into families:
the cadherins, the inmunoglobulin super-family
of adhesion receptors, the selectins, and the
integrins. We have special interest in those members
of integrin family that are expressed on the
surface membrane of immune system cells.
There are several, excellent, integrin protein reviews.
1-5,26-28 It is beyond our scope to do another
one. We only mention some relevant features.
Integrin molecules consist of two non covalently
associated α and β subunits. Both chains have a
large excellular domain, a single transmembrane
spanning region, and a short cytoplasmic tail at
the carboxi terminus. The exception is the integrin
β4 subunit, which has a long intracellular domain.
The α or β subunits have 40-48% homology among
them and are conserved over a wide variety of species
including mammals, birds, amphibians, insects,
and fungi. 1 The association of sixteen different
α chains (Mr 120 to 180 kDa) with eigth different
β chains (Mr 90 to 110 kDa) heterodimerize to
form at least twenty receptors. These receptors
mediate interactions cell-cell and cell-extracellular
matrix. 3-5,23-25 Thus integrin family function is to
communicate the cell between the extracellular environment
and the intracellular cytoskeleton. 26-28
Integrin family can be subdivided into classes
based on the β subunits. There are three principal
classes or subfamilies: β1, β2, and β3. Less is known
about β4 through β8.
The β1 class is the most widely distributed. It is
known as very late antigens (VLA). VLA molecules
appear on lymphocyte surface several days after
mitogen or antigen activation. Seven receptors have
been identified: α1β1, α2β1 (collagen receptor),
α3β1, α4β1 (VCAM-1 receptor), α5β1, αVβ1
(fibronectin receptor),and α6β1 (laminin receptor).
α2β1 (GPIa-IIa, CD49b/CD29) is the receptor
for collagen and laminin on endothelial cells. It is
also the receptor for echovirus-1 (echovirus belongs
to enterovirus from Picornarividae family). 23,26,27
α4β1 surface expression is upregulated on memory
T lymphocytes. 26-28
Integrins: their role in ligand recognition and cell activation
in human immunodeficiency virus type 1 infection
47

Integrins: their role in ligand recognition and cell activation
in human immunodeficiency virus type 1 infection
The β2 class is restricted to leukocytes. It is
known as CD11a-c/CD18 antigens. This class consists
of three adhesion receptors: LFA-1, MAC-1,
and p150,95.
LFA-1 (αLβ2, CD11a/CD18) is expressed on all
leukocyte membranes. LFA-1 has an important role
in the leukocyte-leukocyte and leukocyte-endothelial
cell interactions. It is involved in natural killer
cell (NK), T helper cell (Th), and antibody-dependent
cytotoxic cell (ADCC) functions. The ligand for
LFA-1 is the glycoprotein ICAM-1. ICAM-1 is a
member of the immunoglobulin superfamily. It is
low expressed on almost all cell membranes, but
on leukocytes, endothelial cells and epithelial cells
is upregulated by cytokines, endotoxins and
phorbol esters. ICAM-1 is the rhinovirus receptor
(rhinovirus belongs to Picornaviridae family). 25,30,31
Co-capping studies have demostrated the LFA-
1-FcγRIIIB association. FcγRIIIB (CD16b), expressed
only on neutrophils, is a glycosylphosphatidyl
(GPI)-linked membrane protein and therefore lacks
the transmembrane and cytoplasmic sequences that
are needed to mediate conventional signaling, even
though it is competent to elicit transmembrane signals
and effector functions. 32-34
MAC-1 (αMβ2, CD11b/CD18, Mo-1, CR3) is
found on neutrophils, monocytes and some
lymphocytes. Mac-1 is a promiscuous receptor, its
ligand repertoire includes iC3bi (a breakdown
product of the third complement component), coagulation
factor X, fibrinogen, endotoxin, and also
ICAM-1. 32-34
The β3 class consists of two receptors: The
glycoprotein complex IIb/IIIa ( αIIb/β3), and aVβ3.
GPIIb/IIIa (αIIb/IIIa) is mainly found on platelets,
megakaryocytes, and endothelial cells. It is
the receptor for several soluble adhesive proteins:
fibrinogen, fibronectin, von Willebrand factor,
thrombospondin, and vitronectin. In contrast to
other integrins, GPIIb/IIIa is nonfunctional on resting
platelets. Activated platelets by thrombin or
ADP can bind its ligands. 2-4,26-28
The sequence Arg-Gly-Asp (RGD) is a common
sequence in the GPIIa/IIIb ligands. This sequence
is recognized by GPIIb/IIIa. The fibrinogen γ chain
has another sequence (HHLGGAKQAGDV) that
also is recognized by this receptor.
αVβ3 is found on endothelial cells from large
vessels. It is the vitronectin, fibrinogen,
thrombospondin, and von Willebrand factor
receptor. 2-4,26-28
It is known that the integrin β chain cytoplasmic
domain is neccesary and sufficient to target
integrins to focal adhesions with cytoskeletal proteins,
after ligand binding. Talin and α-actinin bind
to β chain cytoplasmic domain. Also tensin and
vinculin have been found in this interactions. Actin
filaments may link to integrins through talin, a-
actinin, tensin, and vinculin interactions. The actin
filaments polimerization produces shape
changes and cell movement. 23
Tyrosine phosphorilation is one of the earliest
events detected in response to integrin stimulation.
Several tyrosine kinases as FAK, src, fyn lyn are
involved. Serine-threonine kinases families as PKC,
and MAP are also activated upon integrin stimulation.
Also it is well documented the pH increase,
Ca2+ influx, phosphatidyl turn over, and phospholipase
activation, when the occupation of integrin
receptors occur. 1-5,26-28,35
Actually several signaling pathways can be activated
when integrins are engaged. This signaling
pathways are the tyrosine kinase (also known as
the Ras pathway), the G-protein, and others like
the JAK-STAT and the sphingolipid pathways. 1-5,26-
28
As we can see integrin engagement is an important
event for cell activation. If there is an
integrin inhibitor, cells will not be able to function
correctly.
The human
immunodeficiency virus
The HIV belongs to lentiviruses group of the
retroviruses family (Retroviridae). It has a two strand
RNA genome, and a reverse transcriptase enzime
that makes a DNA copy from RNA. The virion is
about 100 to 150 nm in diameter. It is roughly circular
in shape. 7,8
This is an enveloped virus. The envelope is derived
from the host cell membrane, and it is composed
of lipid or fatty material. On the inside of
48
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

the envelope there is a protein called the matrix
protein or p17. On the outside of the envelope there
are two viral glycoproteins. These two envelope
glycoproteins are the gp120 (Mr 120 kDA) and the
gp41 (Mr 41 kDa). Gp120 and gp41 are derived
from gp160 splicing. Gp41 is attached to envelope
through its transmembrane domain, and gp120
binds non-covalently to gp41.
The capsid is the virus inner core, which surrounds
the nucleic acid. It is caracteristically coneshaped.
The main core protein is p24 (Mr 24
kDa). 15,36,37
The genome of HIV is less than 10 kilobases in
length. It is composed of three genes: the gag gene
(codes for the matrix and core proteins), the env
gene (codes for the envelope proteins), and the pol
gene (codes for polymerase or reverse transcriptase,
ribonuclease, integrase and protease).
Also, in common with the other retroviruses,
HIV posseses at either end of his genome a segment
of nucleic acid called the long terminal repeat
(LTR). LTR regulates and controls whether the
three structural genes are turned on, or are turned
off.
There are other genes called regulatory genes.
These can be divided into three groups: positive
regulatory genes, negative regulatory genes and
regulatory genes. The positive regulatory genes are
tat, rev, vif, and vpu genes. The tat gene
(transactivator of transcription) codes for protein
tat. Protein tat attaches to virus RNA TAR site. This
promotes the transcription of messenger RNA for
proteins manufacturing.
The rev gene (regulator of expression of viral
proteins) functions as a genetic switch, it activates
virus from a latent state to an active infectious virus.
The vif gene (virus infectivity factor) codes for
a protein that promotes the assembly of virus components.
The vpu gene (viral protein u) promotes
the release of infectious virus from cells.
The negative regulator gene, nef (negative factor)
codes for proteins which attach to NRE (negative
regulatory element) into LTR. Nef inhibits the
production of structural proteins
The regulatory genes, vpr (viral protein r) and
vpt (viral protein t). 7,8,15,36
Replication of HIV
The first step for virus replication is the gp120
attachment to CD4 protein of the host cell as the
mean receptor. The fusin and CC chemokines
receptors such as CC CKR3 and CC CKR5 are used
as coreceptors. 38-42
If the host cell is activated, the second step will
occur. 43,44 In this second step the gp 41 causes host
cell and virus membranes fusion, which permits
the virus to enter the cell. Once inside the cell the
core capsid protein breaks open releasing the two
strands of the virus RNA. The reverse transcriptase
makes a DNA copy from each RNA strands. The
integrase helps this DNA to integrate into the host
cell genome. 36,45 Once the DNA is integrated, it is
trancriptioned into messenger RNAs for the viral
proteins manufacture as well as the RNA that will
be used for the progeny virus. All these events are
controlled by virus regulatory genes as well host
cell regulatory genes. Once the virus RNA and proteins
are made, the virus assembly occurs. Then
the new virus particles are released from the cell
and these are able to infect other cells. The host
cell is destroyed when the virus particles are budding
from the cell. 10,15,36
New cells can be infected by free virus particles
or by direct non infected cell-infected cell interactions.
HIV-infected cells express viral gp120
on their membranes. GP120 bearing cells attach
to CD4 on the other cell. Similar mechanism as
the free virus cell entrance can now occur. The
two cell membranes fuse to permit that virus particles
infect the other cells. These cell membranes
fusion is repeated once and twice and so on until a
giant multinucleated cell is formed. This giant cell
is called syncytium, which generally is formed with
ten to fifty fusioned cells; however syncytia from
two hundred fusioned cells have been seen. The
syncytia are preferentially formed in lymphoid organs
rather than peripheral blood cells (46,47).
Cells involved in the syncytium are non functional,
moreover the syncytia are rapidly destroyed. 9
It has been mentioned that HIV-1 proteins
gp120, and gp41 play important role in the cell
viral infection; in the same way the host cell has
proteins that regulate the fusogenic procces.
As we know the host cell must be have receptors
for the virus such as CD4, fusin, and CC chemokine
proteins, but host cell needs other protein that can
regulate the cell membrane fusion. This regulatory
Integrins: their role in ligand recognition and cell activation
in human immunodeficiency virus type 1 infection
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:
49

Integrins: their role in ligand recognition and cell activation
in human immunodeficiency virus type 1 infection
protein is the integrin LFA-1. If this integrin is inhibited
by monoclonal antibodies to theβ2 subunit,
the syncytia formation is completly blocked, but
antibodies to the αL subunit the syncytia formation
is not completly blocked. This suggest that the
fusogenic procces depends on the b chain functionality.
48,56 Other studies have demonstrated the
mean role of β chain into cell membrane fusion, in
such studies lymphocytes from LAD patient were
used, as it was mentioned before these leukocytes
lack the β2 integrins on their cell membrane. However
LAD lymphocytes were HIV infected in vitro,
they were unable to form syncytia. 49
Integrins and human immunodeficiency
virus type 1
The latency period in HIV-1 infection is different
from other viral infections such as herpes viruses,
where the viral replication and disease manifestations
appear concordantly after long intervals
of silence. In contrast, in the acute viral syndrome
of HIV-infection, that sometimes follows primary
exposure to virus, there are high peak levels of cellassociated
and cell-free virus in the peripheral
blood. Thereafter in the asymptomatic phase of
disease, the viral load in peripheral blood is low;
however, there are high levels of virus replication
in lymphoid organs. 50,51 Actually the lymphoid organs
are sites where the most virus replication occurs,
and they are HIV reservoirs.
Some CD4-infected cells remains in the peripheral
blood. This has been demonstrated by the presence
of viral RNA into cells. If these cells, which
are in Go phase of the cell cycle, are activated,
then HIV-1 replication occurs. 10,13,43,44 As we mentioned
before integrins molecules play mean role
in the leukocyte activation, motion, and homing
to lymphoid organs. We divide this review into the
next items: a) HIV-1 infected cells and cell membrane
fusion; b) The integrin ligand HIV-1 tat protein
c) Apoptosis and integrin proteins in HIV-1 infected
cells; d) Integrin autoantibodies in HIV-1
infected patients.
a) HIV-infected cells and cell membrane fusion
There are three mean ways that HIV-1 uses to
infect a host: sexual (homosexual and heterosexual)
parenteral (as transfusion of HIV-1 contaminated
blood derivatives, the use of HIV-1 contaminated
syringes by drugs users), and materno-fetal.
In the sexual way, Langherhans cells (LCs), dendritic
cells (DCs), and macrophages are the fist cells
that can be infected. Of course these cells bear the
CD4 receptor. The oral cavity, anus, vagina, and
uterine cervix are covered with a stratified squamous
epithelium that is rich in Langherhans cells
and macrophages. Infected Langherhans cells migrate
to the dermis, submucosa, and lymph nodes.
These tissues are rich in dendritic cells and CD4 T
cells. CD4 T cells are infected into this tissues.
Langherhans cells and dendritic cells are better
antigen presenting cells than macrophages and B
lymphocytes, they fuse their membrane to T cells.
It is in these LC-T cell, and DC-T cell syncytia, rather
than free cells that viral p24 protein and virions are
produced. 9,52-55
Studies in vitro have demonstrated that T
lymphocytes-monocytes syncytia can be formed
by large amounts of cells, and also one syncytium
fuse with other syncytium. However the great complexity
the syncytia are highly organized and motile.
54,55
If the parenteral or materno-fetal ways are the
routes for virus infection, CD4 T lymphocytes and
monocytes are the first cells infected. These cells
move to lymphoid organs, and then the membranes
are fused, the virus replication occurs and so on,
the LCs and DCs are infected. The entire procces
involve gp120,and gp41 from HIV and CD4, fusin,
CC chemokines receptors, and of course integrin
proteins from the host cell. 38-42,46-49
As it was mentioned before the participation of
LFA-1 (αLβ2, CD11a/CD18) in syncytia formation
has been demonstrated by using monoclonal antibodies
to CD18. These antibodies block intercellular
adhesion of leukocytes, including that of T
lymphocytes, and monocytes. They also block adhesion-dependent
functions such as lymphocytemediated
citotoxicity and induction of T cell proliferation.
48,56 T lymphocytes obtained from a LAD
patient were unable to fuse and form syncytia when
these T cells were infected with HIV-1 or HIV-2,
despite the fact that T cells were efficiently infected.
49
There is evidence that β1 integrins also participate
in cell membrane fusion, specifically the VLA-
3 integrin. Antibodies to α3 or antibodies to β1
inhibit fusion. 57
50
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

Before cell membrane fusion occurs, cells involved
must be in contact. As it was mentioned
before integrin family mediate cell-cell, and cellmatrix
extracellular interactions.
The adhesion of HIV-1 infected cells and the
integrin molecules expression have been determined.
HIV-1 infected T lymphocytes are more
adherent to fibronectin (extracellular matrix protein)
than non infected lymphocytes. The adherence
was inhibited by antibodies to α5 or β1
subunits of the classical fibronectin receptor. In
addition the adherence also was inhibited by one
peptide with the amino acid sequence Arg-Gly-Asp
(RGD). This suggest that the more adherent
phenotipe is due to integrin protein. The increased
adhesion correlated with 2.5 fold in integrin synthesis,
which finally ends on the integrin membrane
over expression. 58 Besides increased expression of
α5 β1 on lymphocytes, the expression of LFA-1
was also upregulated. 59
HIV-1 infected monocytes display a threefold
more adherent phenotype, than uninfected control
cells, to laminin and human capillary endothelial
cells monolayer. The attachement to laminin
enhanced the virus replication. 60 The adherence
was inhibited by monoclonal antibodies to LFA-1
or ICAM-1. 61 By the way ICAM-1 is also
upregulated on macrophages 62 , then upregulation
of the two receptors LFA-1 and ICAM-1 pair is now
available to function.
b) The integrin ligand HIV-tat protein
The HIV-tat protein is a transcription
transactivation factor, that is able to bind integrin
receptors. When recombinant tat protein is bound
to monocytes, tat protein upregulates the expression
of β2 integrins; this upregulation in integrin
expression become monocytes more adherents to
endothelial cells, and also induce monocytes to
form aggregates themselves. 63 Added to monocytes,
HIV-tat protein is uptaked by fetal astrocytes, fetal
neurons, glial macrophages, and neuroblastoma
cells. 64,65
α5β1, αVβ5, and αVβ3 are the receptors for
HIV-tat protein. Similar to fibrinogen, one of the
natural ligands for αIIb β3 and αV β3 integrins, tat
protein has two binding domains; one is the amino
acid sequence Arg-Gly-Asp (RGD), and the other the
basic domain ( amino acid sequence
RKKRRQRRR). 66-69
Kaposi sarcoma is an endothelial cell neoplasia
that is frecuently found in adults AIDS patients.
It has been postulated that tat protein is the responsible
factor in the pathogenesis of Kaposi sarcoma.
In the presence of inflammatory cytokinas
(interleukina 1, interleukina 6, tumor necrosis factor
and oncostatin M), tat protein promotes the
adhesion, migration, and morphogenesis of vascular
endothelial cells, and AIDS Kaposi sarcoma
cells. 69,70
c) Apoptosis and integrin proteins in HIV-infected cells
Apoptosis is the name of the mechanism of
programed cell death. It has been proposed that
CD4 T cell depletion, in HIV-1 infection, is due to
unchecked apoptotic cell death. The CD4 T cells
that are depleted can be HIV-1 infected cells and
also uninfected CD4 T cells. This suggest, that the
aberrant cell death is caused by soluble factors
rather than a direct cytotoxic action of viral particles.
Priming for apoptosis required two concomitant
signals present on the same antigen presenting
cell, an antigenic stimulus and a second signal
provided by the HIV-1 gp120. 71-75
It has been demonstrated that β1 integrin, which
is a costimulatory signal in the T cell antigenic response,
rescue various cell types from undergoing
apoptosis. 75
In HIV-1 infected T cells, the integrin-mediated
costimulatory signal of TCR for inducing T cell proliferation
and protection from aberrant cell death
is absent. The impair function in integrin response
correlates with a failure of the integrin generated
signal to induce FAK expression, and protein kinase
C activation. 74 Protein kinase C activity is also
inhibited by HIV-1 gp41 protein. 76,77 However the
gp41 inhibitor mechanism is unknown, it seems
that gp41 interacts directly with cytoplasmic β1
integrin domain, and this interaction inhibits the
cytoplasmic integrin function. 76,77 Actually the β1
generated signal of cell activation is the real mechanism
that rescue lymphocytes from the apoptotic
process.
d) Integrin autoantibodies in HIV-1 infected
patients
Autoantibodies and cell autoreactivity are common
characteristics of nearly all virus infections.
In man, Epstein Barr virus, cytomegalovirus, influ-
Integrins: their role in ligand recognition and cell activation
in human immunodeficiency virus type 1 infection
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:
51

Integrins: their role in ligand recognition and cell activation
in human immunodeficiency virus type 1 infection
52
enza, adenoviruses, chickenpox, and coxsackie
viruses induce autoantibodies. These antibodies do
not play a role in the pathogenesis, unless they are
directed to the heart. 78-80
On the contrary, in HIV-1 infection,
autoantibodies do play an important role in the
pathogenesis. The autoimmune manifestations of
HIV disease involve: skin (seborrhoeic dermatitis,
psoriasis, moluscum contagiosum, pemphigoid),
joint (Reiter’s syndrome, psoriatic arthritis, vasculitis,
Sögren’s syndrome), hematological
(autoimmune thrombocytopenic purpura, neutropenia,
aplastic anemia), and neurological changes
(acute and chronic inflammatory demyelinating
polyneuropathy, sensory ganglioneuritis, etc). 78-81
Two theories try to explain the presence of
autoantibodies, one is the virus polyclonal B cell
activation, and the other the mimicry molecular
between HIV-1 proteins and host proteins.
There are many reports about the mimetic domains
proteins such as HIV-1 gp120 and major
histocompatiblility complex class II (MHC-II), major
histocompatibility complex class I (MHC-I),
complement C1q protein, interleukin 2 (IL-2) etc.
The HIV-1 gp41 also has mimicry molecular with
MHC-II, MHC-I molecules and neuroleukin. 78-81
Among the wide range of clinical disorders in
HIV-1 infection, thrombocytopenia is one of the
more frecuents, already 30 percent of the HIV-1
infected subjects have thrombocytopenia.
It has been known that most of HIV-1 infected
patients with thrombocytopenia have antiplatelet
antibodies. 82-85 GPIIb/IIIa is the main target antigen,
and some antibodies are directed to β3 intracytoplasmic
domain. 84-86
References
1. Clark EA, Brugge JS. Integrins and signal transduction pathways: the road
taken. Science 1995; 268: 233-239.
2. Rosales C, O’Brien V, Kornberg L, Juliano R. Signal transduction by cell
adhesion receptors. Biochem Biophys Acta 1995; 1242: 77-89.
3. Rosales C, Juliano RL. Signal transduction by cell adhesion receptors in
leukocytes. J Leuk Biol 1995; 57: 189-198.
4. Frenette PS, Wagner DD. Adhesion molecules-part I. N Eng J Med 1996;
334(23): 1526-1529.
5. Frenette PS, Wagner DD. Adhesion molecules-part II: Blood vessels and
blood cells. N Eng J Med. 1996; 335(1): 43-45.
6. Gallo RC, Montagnier L. AIDS in 1988. Scient Am 1988; 259(4): 25-32.
7. Haseltine WA. Molecular biology of the AIDS virus: ten years of discovery-
Hope for the future. In: Science Challenging AIDS. 1992 Basel, Karger pp
71-106.
8. Essex M, Kanki PJ. The origins of the AIDS virus. Scientific Am 1988; 259(4):
44-51.
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:
It was found that sera from most of HIV-1 infected
patients have antibodies to a synthetic peptide
from intracytoplasmic β3 integrin. There was
no correlation with platelt blood counts, which
demostrated that these antibodies are not involved
in the thrombocytopenia pathogenesis. This study
showed that antibodies are directed to HIV-1 gp41
and cross react with the β3 cytoplasmic domain;
the epitope from these two proteins have structural
homology. 86,87
These studies suggest that HIV-1 gp41 antibodies
may be cross react with the intracytoplamic domains
from other integrins due to the integrin intracytoplasmic
domains are highly conserved. If this
hypothesis is true HIV-1 gp41 protein could be an
integrin inhibitor of immune cell responses.
Conclusions
Even though the knowledge of adhesive integrin
function is extensive, the role of these integrin
molecules in HIV pathogenesis is still under study.
As we can see HIV integrins cooperate in HIV
spreading into all host tissues, upregulating the
integrin expression and facilitating the syncytya
formation.
Paradogically HIV-1 gp41 protein has an inhibitor
role in the integrin signal transduction, which
become immune cells low responsive, besides the
direct cytotoxic effects that destroys the host cells,
evenmore the indirect effects on increased
apoptotic cell death.
Further investigation is needed to understand
the mechanism involved in the interactions between
HIV and integrin molecules.
Most of the terapeuthic approach is based in
inhibition of viral replication. If we could find a
way to block the viral spreading, we will have better
weapons to combat the virus.
9. Cameron P, Pope M, Granelli-Piperno A, Steinman RM. Dendritic cells and
the replication of HIV-1. J Leuk Biol 1996 59: 158-171.
10. Embretson J, Zupancic M, Ribas JL, Burke A, Racz P, Tenner-Racz K, Haase
AT. Massive covert infection of helper T lymphocytes and macrophages by
HIV during the incubation period of AIDS. Nature 1993; 362: 359-362.
11. Fan S-T, Hsia K, Edgington TS. Upregulation of human immonodeficiency
virus-1 in chronically infected monocytic cell line by both contact with
endothelial cells and cytokines. Blood 1994; 84(5): 1567-1572.
12. Koenig S, Gendelman HE, Orenstein JM, Dal Canto MC, Pezeshkpour GH,
Yungbluth M, Janotta F, Aksamit A, Martin MA, Fauci AS. Detection of AIDS
virus in macrophages in brain tissue from AIDS patients with encephalopathy.
Science 1986; 233: 1089-1093.
13. McCune JM. Viral latency in HIV disease. Cell 1995; 82: 183-188.
14. Vazeux R, Brousse N, Jarry A, Henin D, Marche C, Vedrenne C, Mikol J,
Wolff M, Michon C, Rozenbaum W, Bureau J-F, Montagnier L, Brahic M.
AIDS subacute encephalitis. Identification of HIV-infected cells. Am J Pathol
1987; 126(3): 403-410.

15. Weber JN, Weiss RA. HIV infection: the cellular picture. Scientific Am
1988; 259(4): 81-87.
16. Wiley CA, Schrier RD, Nelson JA, Lampert PW, Oldstone BA. Cellular
localization of human immunodeficiency virus infection within the brains of
acquired immune deficiency syndrome patients. Proc Natl Acad Sci USA
1986; 83: 7089-7093.
17. Haseltine WA, Wong-Staal F. The molecular biology of the AIDS virus.
Scientific Am 1988; 259(4): 34-42.
18. Larralde C, Huerta L. Network between main protagonists and events
leading to AIDS. Arch Med Res 1996; 27(2): 107-113.
19. Redfield RR, Burke DS. HIV infection: the clinical picture. Scientific Am
1988; 259(4): 70-78.
20. Robin H.S. Immunologic aspects of AIDS . In AIDS Arlington V.A.1986; pp
23-37.
21. Anderson DC, Springer TA. Leukocyte adhesion deficiency: an inherited
defect in the Mac-1, LFA-1, and P150,95 glycoproteins. Ann Rev Med.
1987; 38: 175-194.
22. Hibbs ML, Wardlaw AJ, Stacker SA, Anderson DC, Lee A, Roberts TM,
Springer TA. Transfection of cells from patients with leukocyte adhesion
deficiency with an integrin beta subunit (CD18) restores lymphocyte
function-associated antigen-1 expression and function. J Clin Invest 1990;
85: 674-681.
23. Hauzenberger D, Klominek J, Holgersson J, Bergström S-E, Sundqvist K-G.
Triggering of motile behavior in T lymphocytes via cross-linking of α 4 β1
and α L β 2. J Immunol 1997; 158: 76-84.
24. Keizer GD, Visser W, Vliem M, Figdor CG. A monoclonal antibody (NKI-L
16) directed against a unique epitope on the a-chain of human leukocyte
function-associated antigen 1 induces homotypic cell-cell interactions. J
Immunol 1988; 140: 1393-1400.
25. Kolanus W, Nagel W, Schiller B, Zeitlmann L, Godar S, Stockinger H, Seed
B. aLb2 integrin /LFA-1 binding to ICAM-1 induced by cytohesin-1, a
cytoplasmic regulatory molecule. Cell 1996 86: 233-242.
26. Newton RA, Thiel M, Hogg N. Signaling mechanisms and the activation of
leukocyte integrins. J Leuk Biol 1997; 61: 422-426.
27. Pakianathan DR. Extracellular matrix proteins and leukocyte function. J
Leuk Biol 1995; 57: 699-702.
28. Petty HR, Todd III RF. Integrins as promiscuous signal transduction devices.
TRENDS Immunol Today 1996; 17(5): 209-211.
29. Chang AC, Salomon DR, Wadsworth S, Hong M-J, Mojick CF, Otto S,
Shavach EM, Coligen JE. a3b1 and a6b1 integrins mediate laminin/merosoin
binding and function as costimulatory molecules for human thymocyte
proliferation. J Immunol 1995; 154: 500-510.
30. Van der Vieren M, Trong HL, Wood CL, Moore TSJ, Staunton DE, Gallatin
WM. A novel leukointegrin, αd β2, binds preferentially to ICAM-3. Immunity
1995; 3: 683-690.
31. Wei J, Shaw LM, Mercurio AM. Integrin signaling in leukocytes: lessons
from the α6 β1 integrin. J Leuk Biol 1997; 61: 397-407.
32. Wahl SM, Feldman GM, McCarthy JB. Regulation of leukocyte adhesion
and signaling in inflammation and disease. J Leuk Biol 1996; 59: 789-796.
33. Wang SCT, Kanner SB, Ledbetter JA, Gupta S, Kumar G, Nel AE. Evidence
for LFA-1/ICAM-1 dependent stimulation of protein tyrosine phosphorylation
in human B lymphoid cell lines during homotypic adhesion. J Leuk Biol
1995; 57: 343-351.
34. Weber KSC, York MR, Springer TA, Klickstein LB. Characterization of
lymphocyte function-associated antigen 1 (LFA-1)-deficient T cell lines. J
Immunol 1997; 158: 273-279
35. Tahiliani PD, Singh L, Auer KL, LaFlamme SE. The role of conserved amino
acid motifs within the integrin β3 cytoplasmic domain in triggering focal
adhesion kinase phosphorylation. J Biol Chem 1997; 272(12): 7892-7898.
36. Schoub BD. The AIDS virus. In AIDS & HIV in Perspective. 1994 Cambridge
pp 43-69.
37. Chan DC, Fass D, Berger JM, Kim PS. Core structure of gp41 from the HIV
envelope glycoprotein. Cell 1997; 89: 263-267.
38. Bates P. Chemokine receptors and HIV-1: an attractive pair Cell 1996; 86:
1-3.
39. Alkhatib G, Combadiere C, Broder CC, Feng Y, Kennedy PE, Murphy PM,
Berger EA. CC CKR5: a RANTES, MIP-1 a, MIP-1 β receptor as a fusion
cofactor for macrophage-tropic HIV-1. Science 1996; 272: 1955-1958.
40. Choe H, Farzan M, Sun Y, Sullivan N, Rollins B, Ponath PD, Wu L, Mackay
CR, LaRosa G, Newman W, Gerard N, Gerard C, Sodroski J. The β-
chemokine receptors CCR3 and CCR5 facilitate infection by primary HIV-1
isolates. Cell 1996; 85: 1135-1148.
41. Liu R, Paxton WA, Choe S, Ceradini D, Martin SR, Horuk R, MacDonald
ME, Stuhlmann H, Koup RA, Landau NR. Homozygous defect in HIV-1
coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to
HIV-1 infection. Cell 1996; 86: 367-377.
42. Weiss RA. HIV receptors and the pathogenesis of AIDS. Science 1996; 272:
1885-1886.
43. Gowda SD, Stein BS, Mohagheghpour N, Benike CJ, Engleman EG.
Evidence that T cell activation is required for HIV-1 entry in CD4+
lymphocytes. J Immunol 1989; 142: 773-780.
44. Roederer M, Raju PA., Mitra DK, Herzenberg LA, Herzenberg LA. HIV does
not replicate in naive CD4 T cells stimulated with CD3/CD28. J Clin Invest
1997; 99(7): 1555-1564.
45. Farnet CM, Bushman FD. HIV-1 cDNA integration: requirement of HMG
I(Y) protein for function of preintegration complexes in vitro. Cell 1997; 88:
483-492.
46. Pantaleo G, Graziosi C, Demarest JF, Butini L, Montroni M, Fox CH,
Orenstein JM, Kotler DP, Fauci AS. HIV infection is active and progressive in
lymphoid tissue during the clinically latent stage of disease. Nature 1993;
362: 355-358.
47. McElrath MJ, Pruett JE, Cohn ZA. Mononuclear phagocytes of blood and
bone marrow: Comparative roles as viral reservoirs in human immunodeficiency
virus type 1 infections. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 675-679.
48. Hildreth JEK, Orentas RJ. Involvement of a leukocyte adhesion receptor
(LFA-1) in HIV-induced syncytium formation. Science 1989; 244: 1075-
1078.
49. Pantaleo G, Butini L, Graziosi C, Poli G, Schnittman SM, Greenhouse JJ,
Gallin JI, Fauci AS. Human immunodeficiency virus (HIV) infection in CD4+
T lymphocytes genetically deficient in LFA-1: LFA-1 is required for HIVmediated
cell fusion but not for viral transmission. J Exp Med 1991; 173:
511-514.
50. Wei X, Ghosh SK, Taylor ME, Johnson VA, Emini EA, Deutsch P, Lifson JD,
Bonhoeffer S, Nowak MA, Hahn BH, Saag MS, Shaw GM. Viral dynamics in
human immunodeficiency virus type 1 infection. Nature 1995; 373: 117-
122.
51. Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, Chen W, Leonard JM, Markowitz M.
Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection.
Nature 1995; 373: 123-126.
52. Zambruno G, Gianneti A, Bertazzoni U, Girolomoni G. Langerhans cells
and HIV infection. Immunol Today 1995; 16(11): 520-523.
53. Pope M, Betjes MGH, Romani N, Hirmand H, Cameron PU, Hoffman L,
Gezelter S, Schuler G, Steinman RM. Conjugates of dendritic cells and
memory T lymphocytes from skin facilitate productive infection with HIV-1.
Cell 1994; 78: 389-398.
54. Sylwester A, Shutt D, Wessels D, Stapleton JT, Stites J, Kennedy RC, Soll DR.
T cells and HIV-induced T cell syncytia exhibit the same motility cycle. J
Leuk Biol 1995; 57: 643-650.
55. Sylwester A, Murphy S, Shutt D, Soll DR. HIV-induced T cell syncytia are
self-perpetuating and the primary cause of T cell Death in Culture. J
Immunol 1997; 158: 3996-4007.
56. Valentin A, Lundin K, Patarroyo M, Asjö. The leukocyte adhesion
glycoprotein CD18 participates in HIV-1-induced syncytia formation in
monocytoid and T cells. J Immunol 1990; 144: 934-937.
57. Ohta H, Tsurodome M, Matsumura H, Koga Y, Morikawa S, Kawano M,
Kusugawa S, Komada H, Nishio M, Ito Y. Molecular and biological
characterization of fusion regulatory proteins (FRPs): anti-FRP mAbs induced
HIV-mediated cell fusion via an integrin system. The EMBO J 1994; 13(9):
2044-2055.
58. Weeks BS, Klotman ME, Dhawan S, Kibbey M, Rappaport J, Kleinman HK,
Yamada KM, Klotman PE. HIV-1 infection of human T lymphocytes results in
enhanced α5β1 integrin expression. J Cell Biol 1991; 114(4): 847-853.
59. Ng TTC, Guntermann C, Nye KE, Parkin JM, Anderson J, Norman JE,
Morrow WJW. Adhesion co-receptor expression and intracellular signaling
in HIV disease: implications for immunotherapy. AIDS 1995; 9: 337-343.
60. Dhawan S, Vargo M, Meltzer MS. Interactions between HIV-infected
monocytes and the extracellular matrix: increased capacity of HIV-infected
monocytes to adhere to and spread on extracellular matrix associated with
changes in extent of virus replication and cytopathic effects in infected cells.
J Leuk Biol 1992; 52: 62-69.
61. Dhawan S, Weeks BS, Soderland C, Schnaper HW, Toro LA, Asthana SP,
Hewlett IK, Stetler-Stevenson WG, Yamada SS, Yamada KM, Meltzer MS.
HIV-infection alters monocyte interactions with human microvascular
endothelial cells. J Immunol 1995; 154: 422-432.
62. Shrikant P, Benos DJ, Tang LP, Benveniste EN. HIV glycoprotein 120
enhances intercellular adhesion molecule-1 gene expression in glial cells. J
Immunol 1996; 156: 1307-1314.
63. Lafrenie RM, Wahl LM, Epstein JS, Hewlett IK, Yamada KM, Dhawan S. HIVtat
modulates the function of monocytes and alters their interactions with
microvessels endothelial cells. A mechanism of HIV pathogenesis. J
Immunol 1996; 156: 1638-1645.
64. Ma M, Nath A. Molecular determinants for cellular uptake of Tat protein of
human immunodeficiency virus type 1 in brain cells. J Virol 1997; 71: 2495-
2499.
65. Cornaglia-Ferraris P, De Maria A, Cirillo C, Cara A, Alessandri G. Adhesion
of human neuroblasts to HIV-1 tat. Pediatr Res 1995; 38: 792-796.
66. Barillari G, Gendelman R, Gallo RC, Ensoli B. The tat protein of human
immunodeficiency virus type 1, a growth factor for AIDS Kaposi sarcoma
and cytokine-activated vascular cells, induces adhesion of the same cell
types by using integrin receptor recognizing the RGD amino acid sequence.
Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 7941-7945.
66. Denis M. Tat protein from HIV-1 binds to Mycobacterium avium via a
bacterial integrin. Effects on extracellualr and intracellular growth. J
Immunol 1994; 153: 2072-2081.
67. Anderson EC, Christensen JP, Marker O, Thomsen AR. Changes in cell
adhesion molecule expression on T cells associated with systemic virus
infection. J Immunol 1994; 152: 1237-1245.
68. Albini A, Barillari G, Benelli R, Gallo RC, Ensoli B. Angiogenic properties of
human immunodeficiency virus type 1 tat protein. Proc Natl Acad Sci USA
1995; 92: 4838-4842.
69. Vogel BE, Lee S-J, Hildebrand A, Craig W, Pierchbacher MD, Wong-Staal F,
Ruoslahti E. A novel integrin specificity exemplified binding of the α5β5
integrin to the basic domain of the HIV tat protein and vitronectin J Cell Biol
1993; 121(2): 461-468.
Integrins: their role in ligand recognition and cell activation
in human immunodeficiency virus type 1 infection
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:
53

Integrins: their role in ligand recognition and cell activation
in human immunodeficiency virus type 1 infection
70. Faris M, Ensoli B, Stahl N, Yancopoulos G, Nguyen A, Wang S, Nel AE.
Differential activation of the extracellular signal-regulated kinase, jun kinase
and janus kinase-stat pathways by oncostatin M and basic fibroblast growth
factor in AIDS-derived Kaposi’s sarcoma cells. AIDS 1996; 10: 369-378.
71. Zauli G, Catani L, Gibellini D, Re MC, Milani D, Borgatti P, Bassini A, La
Placa M, Capitani S. The CD4 receptor plays essential but distinct roles in
HIV-1 infection and induction of apoptosis in primary bone marrow GPIIb/
IIIa+ megacaryocytes and the HEL cell line. Br J Haematol 1995; 91: 290-
298.
72. Zauli G, Catani L, Gibellini D, Re MC, Vianelli N, Colangeli V, Celeghini C,
Cañitani S, La Placa M. Impaired survival of bow marrow GP IIb/IIIa
megakaryocytic cells as an additional pathogenic mechanism of HIV-1-
related thrombocytopenia. Br J Hematol 1996; 92: 71-717.
73. Shi B, De Girolami U, He J, Wang S, Lorenzo A, Busciglio J, Gabuzda D.
Apoptosis induced by HIV-1 infection of the central nervous system. J Clin
Invest 1996; 98(9): 1979-1990.
74. Cottrez F, Manca F, Dalgleish AG, Arenzana-Seisdedos F, Capron A. Priming
of human CD4+ antigen-specific T cells to undergo apoptosis by HIVinfected
monocytes. J Clin Invest 1997; 99(2): 257-266.
75. Ng TTC, Kanner SB, Humphries MJ, Wickremasinghe RG, Nye KE,
Anderson J, Khoo SH, Morrow JW. The integrin-triggered rescue of
lymphocyte apoptosis is blocked in HIV-1-infected individuals. J Immunol
1997; 158: 2984-2999.
76. Ruegg CL, Strand M. Inhibition of protein kinase C and anti-CD3-induced
Ca2+ influx in Jurkat T cells by a synthetic peptide with sequence identity to
HIV-1 gp41. J. Immunol. 1990; 144: 3928-3935.
77. Ruegg CL, Strand M. A synthetic peptide with sequence identity to the
transmembrane protein gp41 of HIV-1 inhibits distinct lymphocyte activation
pathways dependent on protein kinase C and intracellular calcium influx.
Cell Immunol 1991; 137: 1-13.
78. Silvestris F, Williams, Jr RC, Dammacco F. Autoreactivity in HIV-infection :
the role of molecular mimicry. Clinical Immunol Immunopathol 1995; 75(3):
197-205.
79. Dalgleish AG. Autoimmune mechanisms of depletion of CD4 cells in HIV
infection. Br J Haematol. 1995; 91: 525-534.
80. Oldstone MBA. Principles of viral pathogenesis. Cell 1996; 87: 799-801.
81. Ditzel HJ, Barbas SM, Barbas III CF, Burton DR. The nature of the
autoimmune antibody repertoire in human immunodeficiency virus type 1
infection. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 1994; 91: 3710-3714.
82. Karpatkin S, Nardi MA, Hymes KB. Sequestration of anti-platelet GPIIIa
antibody in rheumatoid factor immune complexes of human immunodeficiency
virus 1 thrombocytopenic patients. Immunology 1995; 92: 2263-
2267.
83. Kaplan C, Morel-Kopp MC, Kieny MP, Kolbe H, Salmon D, Sicard D,
Pialoux G, Meignier B, Excler JL, Plotkin S. Antiplatelet antibodies during the
course of HIV-preventive vaccine trial. AIDS 1996; 10(4): 447-449.
84. Bettaieb A, Oksenhendler E, Fromont P, Duedari N, Bierling P.
Immunochemical analysis of platelet autoantibodies in HIV-related
thrombocytopenic purpura: a study of 68 patients (see comments). Br J
Haematol 1989; 73: 241-7.
85. Bettaieb A, Fromont P, Louache F, Oksenhendler E, Vainchenker W, Duedari
N, Bierlig P. Presence of cross-reactive antibody between human
immunodeficiency virus (HIV) and platelet glycoproteins in HIV-related
immune thrombocytopenic purpura. Blood 1992; 80(1): 162-169.
86. Domínguez V, Gevorkian G, Govezensky T, Macotela Y, Viveros M, Cocho
G, Masso F, Pacheco M, Rodríguez H, Estrada JL, Lavalle C, Larralde C.
Antigenic homology of HIV-1 gp41 and human platelet gpIIIa (integrin β3). J
Aquired Immune Def Syn Hum Ret 1998; 17: 385-390.
87. Calarota S, Jansson M, Levi M, Brodilen K, Libonatti O, Wigzell H, Wahren
B. Immunodominant glycoprotein 41 epitope identified by seroreactivity in
HIV type 1-infected individuals. AIDS Res Hum Retroviruses 1996: 12(8):
705-713.
54
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

Incompatibilidad ABO en
Trasplante de Células Hematopoyéticas
Dr. Enrique Gómez Morales, Dra. Elizabeth Sánchez Valle, Enf. Martha Pedraza, Dr. Javier Pizzuto Chávez
Resumen
El trasplante alogénico de células hematopoyéticas
es una alternativa curativa para diversos
padecimientos benignos y malignos. Una de las
posibles barreras para realizar el trasplante es la
incompatibilidad en el sistema sanguíneo ABO, la
cual puede corresponder a una frecuencia del 20%.
De las acciones previas al trasplante y de mayor
impacto es la determinación del inmunofenotipo
de serie roja del donador y del receptor, así como
el rastreo de aloanticuerpos y, si procede, los
estudios de linfocitotoxicidad. Para fines de
trasplante las diferencias en el sistema sanguíneo
ABO, se clasifican en Incompatibilidad ABO
mayor, menor y mixta. El plan de tratamiento para
la incompatibilidad en el sistema ABO, debe incluir
un programa de terapia transfusional y un manejo
específico para eliminar las isohemaglutininas del
receptor o donador y una deseritrocitación del
producto a trasplantar. El conocimiento de las
políticas transfusionales y recomendaciones en
situaciones clínicas específicas permite mejores
respuestas clínicas.
Introducción
El trasplante alogénico de células
hematopoyéticas es una alternativa curativa para
diversos padecimientos benignos y malignos 1 , con
especial aplicación a trastornos hematológicos.
Una de las posibles barreras para realizar el
trasplante lo puede constituir la incompatibilidad
en el sistema sanguíneo ABO, la cual puede
corresponder a una frecuencia del 20%. 2,3 Esta
diferencia puede ser anticipada y reducida a su
mínima expresión con políticas transfusionales
específicas a estos enfermos, una correcta
identificación de las diferencias inmunohematológicas,
un plan de tratamiento que elimine
esta diferencia y posteriormente un seguimiento
estrecho del receptor de trasplante, habrá de
realizarse con el fin de garantizar que la
reconstitución hematopoyética tenga lugar sin
complicaciones.
Objetivo primario:
Evitar el fracaso del trasplante
Todo enfermo con un trastorno hematológico
primario, principalmente los enfermos con
síndromes de falla medular o hemoglobinopatías,
que dependen de una terapia transfusional intensa
y tienen una opción posible de trasplante 4-6 , deben
recibir en forma prioritaria componentes
sanguíneos que sean ABO compatibles, tratar de
administrar las dosis de los componentes
particularmente plaquetas con rangos altos (> 5 x
10 11 /L). 7 Para reducir la frecuencia de transfusión
y con ello limitar la exposición a antígenos, debe
evitarse la transfusión de componentes sanguíneos
de familiares directos, posibles donadores de
trasplante. El objetivo fundamental será evitar la
aloinmunización cuya consecuencia puede ser el
fracaso del injerto (trasplante) y causa de una
terapia transfusional posterior al trasplante muy
intensa con múltiples complicaciones, tales como:
refractariedad a plaquetas 8 , infección viral o
bacteriana, reacción febril no hemolítica y en
ocasiones reacción hemolítica tardía, lo cual traduce
una mala calidad de vida del receptor, un
alto costo en la atención y altas probabilidades de
fracaso. Es importante resaltar que una de las
principales variables de impacto pronóstico en los
enfermos con anemia aplástica suele ser la
transfusión de más de 30 componentes sanguíneos,
previos al trasplante. 9
Servicio de Hematología, Unidad de Trasplantes de Médula Osea, Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS
Incompatibilidad ABO en Trasplante de Células Hematopoyéticas
Contacto: Dr. Enrique Gómez M. Servicio de Hematología, Unidad de Trasplantes de Médula Osea, Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS
Correo Electrónico:gomenr@Prodigy.Net.mx.
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001: 55-58
55

Incompatibilidad ABO en Trasplante de Células Hematopoyéticas
Elegibilidad del trasplante: Inmunofenotipo de
serie roja y rastreo de aloanticuerpos
Dentro de las múltiples valoraciones previas al
trasplante que tienen que llevarse a cabo en el
receptor, la de mayor impacto es la determinación
del inmunofenotipo de serie roja del donador y
del receptor, así como el rastreo de aloanticuerpos
y si procede los estudios de linfocitotoxicidad. Los
cuales permiten predecir la posible evolución posterior
al trasplante y planear con toda oportunidad
las estrategias para superar las diferencias en el
sistema sanguíneo ABO. Para fines de trasplante,
estas diferencias en el sistema sanguíneo ABO, se
clasifican en incompatibilidad ABO mayor, menor
y mixta. 10
• Incompatibilidad mayor, en este caso las
isohemaglutininas del receptor están dirigidas
contra los antígenos de los eritrocitos del
donador, ejemplo: receptor O y donador A.
• Incompatibilidad menor, en este caso las
isohemaglutininas del donador se dirigen contra
los antígenos eritroides del receptor,
ejemplo: receptor B y donador O.
• Incompatibilidad mayor y menor, en donde las
isohemaglutininas tanto de donador como del
receptor, se dirigen en contra de los antígenos
eritrocitarios del donador y receptor,
respectivamente, ejemplo: receptor A y donador B.
En caso que la incompatibilidad no se maneje en
forma apropiada pueden condicionar las siguientes
complicaciones 11-15 :
a) Hemólisis inmediata
- Incompatibilidad mayor, debido a los
eritrocitos infundidos con la médula.
- Incompatibilidad menor, debido a las
isohemaglutininas infundidas con la médula.
b) Hemólisis tardía
- Incompatibilidad mayor, producida por los
eritrocitos de la médula injertada.
- Incompatibilidad menor, por la producción
persistente de isohemaglutininas, por los
linfocitos de la médula injertada.
Plan de manejo y prevención
de complicaciones
El plan de tratamiento para la incompatibilidad
en el sistema ABO, debe incluir un programa de
terapia transfusional (tabla1) y un manejo
específico para eliminar las isohemaglutininas del
receptor o donador y una deseritrocitación del
producto a trasplantar (tabla 2), así en primer
término hay que conocer el título de
isohemaglutininas, con el fin de poder iniciar una
terapia específica. Si el título de isohemaglutininas
es superior a 1:256 en incompatibilidad mayor
debe procederse a dos fases de tratamiento: en la
primera, habrá de lograrse la reducción de
isohemaglutininas a través del procedimiento de
recambio plasmático el día previo al trasplante y
el día del trasplante, así mismo cuantificar posterior
a cada procedimiento la titulación de
isohemaglutininas si ésta es mayor a 1:16, se debe
llevar a cabo un procedimiento de recambio
plasmático adicional. La segunda fase consiste en
realizar una deseritrocitación del componente a
trasplantar, teniendo en cuenta que no se debe
perder en este procedimiento más del 20% de las
células mononucleares (CMN) de la cifra mínima
sobre la recomendada para garantizar el injerto
(médula ósea > 2 x 10 8 CMN/kg del receptor; sangre
periférica movilizada con > 6 x 10 8 CMN/kg del
receptor), esto se puede realizar a través de los
métodos de centrifugación o bien de
sedimentación, con el objetivo de tener una
contaminación mínima de células eritroides,
idealmente en una cifra menor a 10 ml.
En incompatibilidad menor, el título de
isohemaglutininas que indica la necesidad de una
intervención es cuando pasa de1:128, en cuyo caso
se debe eliminar el plasma de la médula a
trasplantar y se recomienda un intercambio de
eritrocitos profiláctico para los enfermos que
recibirán un esquema inmunosupresor para
enfermedad injerto contra huésped leve, esto se
debe realizar de acuerdo al título de
isohemaglutininas del donador y se recomienda
que se sustituya hasta el 80% de la masa eritroide
del paciente por componente grupo sanguíneo O,
también todas las transfusiones previas al trasplante
deben ser del grupo sanguíneo O.
56
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

* Todos los productos sanguíneos deben ser radiados para evitar la enfermedad del injerto en contra del huésped asociada
a la transfusión.
Incompatibilidad ABO en Trasplante de Células Hematopoyéticas
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:
57

Incompatibilidad ABO en Trasplante de Células Hematopoyéticas
En incompatibilidad mayor/menor, se
recomienda hacer una titulación apropiada de las
isohemaglutininas del donador y el receptor, hacer
una depleción de eritrocitos y plasma de la médula
antes de la infusión, realizar un intercambio de
eritrocitos del receptor antes del trasplante, y un
recambio plasmático si el título de
isohemaglutininas en el receptor es superior a
1:256 y los componentes eritroides O y plasma y
plaquetas AB son el soporte transfusional que
deben efectuarse en estos enfermos.
Aspectos técnicos: Recordar que la mínima
cantidad de plasma a remover con el recambio
plasmático es igual a un volumen plasmático del
enfermo y hasta por 1.4 volúmenes, la fórmula para
la determinación del volumen plasmático es: (1 -
Hto) x VST (volumen sanguíneo total).
Si la reposición del volumen se hace con
albúmina recordar que puede haber prolongación
de los tiempos de coagulación, secuestro de
plaquetas en el procedimiento, hipokalemia e
hipocalcemia, como efectos adversos
predominantes.
Si la reposición es con plasma: la fiebre o
reacción anafiláctica y la transmisión de agentes
infecciosos es la principal complicación, así mismo
la frecuencia de hipocalcemia puede acentuarse
Bibliografía:
1. Thomas ED, Blume K G. Historical markers in the development of allogeneic
hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant
1999; 5: 341-346.
2. Kalaycioglu M, Copelan E, Avalos B, et al. Survival after ABO incompatibility
allogeneic bone marrow transplant after a preparative regimen of
busulfan and cyclophosphamide. Bone Marrow Transplant 1995;15:105-
110.
3. Benjamin RJ, McGurk S, Ralston MS, et al. ABO incompatibility as an
adverse risk factor for survival after allogeneic bone marrow transplantation.
Transfusion 1999;39:179-187.
4. Champlin RE, Horowitz MM, van Bekkum DW, et al. Graft failure following
bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: risk factors and
treatment results. Blood 1989;73:606-613.
5. Horstmann M, Stockschlader M, Kabish H, et al. Cyclophosphamide /
antithymocyte globulin conditioning of patients with severe aplastic anemia
transplanted with bone marrow from HLA identical related donors. Ann
Intern Med 1997;126:116-122.
6. Lucarelli G, Clift RA, Galimberti M, et al. Bone marrow transplantation in
adult thalassemic patients. Blood 1999;93(4):1164-1167.
7. Schiffer CA, Anderson KC, Bennett CL et al. Platelet transfusion for patients
with cancer: Clinical Practice Guidelines of the American Society of Clinical
Oncology. J Clin Oncol 2001;19(5):1519-1538.
8. Toor A, Choo SY, Little JA. Bleeding risk and platelet transfusion
refractoriness in patients with acute myelogenous leukemia who undergo
autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2000;26:315-
320.
9. Deeg HJ, Self S, Storb R, et al. Decreased incidence of marrow graft
rejection in patients with severe aplastic anemia: Changing impact of risk
factors. Blood 1986;68:1363-1368.
10. Sniecisnki I, Oien L, Petz LD, Blume KG. Immunohematologic consequences
of major ABO mismatched bone marrow transplantation.
Transplantation 1988;45:530-533.
ya que cada bolsa de plasma contribuirá con un
14% adicional de citrato.
La vigilancia del receptor en el aspecto
inmunohematológico debe iniciarse a partir de la
segunda semana del trasplante y para ello es
necesario el conteo de reticulocitos, marcadores
indirectos de hemólisis (bilirrubina indirecta,
deshidrogenas láctica, haptoglobinas) y una
evaluación de aloanticuerpos, hasta por los
siguientes tres meses. Se debe recordar que es
posible tener un rebote de isohemaglutininas un
par de semanas después del procedimiento, por lo
que debe mantenerse una vigilancia constante.
El objetivo logrado; éxito
El objetivo de este procedimiento será llegar a
una titulación de isohemaglutininas menor de
1:16. 16,19 Un marcador ineludible del éxito del
trasplante es el cambio de grupo sanguíneo del
receptor hacia el grupo sanguíneo del donador, el
cual se debe buscar en forma específica durante
todo el periodo posterior al trasplante, esto
implicará el éxito de nuestro procedimiento.
11. Salmon JP, Michaux S, Hermanne JP, et al. Delayed massive immune
hemolysis mediated by minor ABO incompatibility after allogeneic
peripheral blood progenitor cell transplantation. Transfusion 1999;39;824-
827.
12. Benjamin RJ, Connors JM, McGurk S, et al. Prolonged erythroid aplasia after
major ABO mismatched transplantation for chronic myeloid leukemia. Biol
Blood Marrow Transplant 1998;4:151-156.
13. Worel N, Greinix HT, Scneider B, et al. Regeneration of erythropoiesis after
related and unrelated donor BMT or peripheral blood HPC transplantation: a
major ABO mismatch means problems. Transfusion 2000;40:543-550.
14. Leo A, Mytilineos J, Voso MT, et al. Passenger lymphocyte syndrome with
severe hemolytic anemia due to an anti-Jk a after allogeneic PBPC
transplantation. Transfusion 2000;40:632-636.
15. Greeno EW, Perry EH, Ilstrup SJ and Weisdorf DJ. Exchange transfusion the
hard way: massive hemolysis following transplantation of bone marrow with
minor incompatibility. Transfusion 1996;36:71-74.
16. Sniecinski I. Management of ABO Incompatibility in Allogeneic Bone
Marrow Transplantation. Chapter 35, en: Forman SJ, Blume KG, Thomas ED.
Bone Marrow Transplantation. 1994. Blackwell Scientific Publications. Pp
497-503.
17. Dragani A, Angelini A, Iacone A, et al. Comparison of five methods for
concentrating progenitor cells in human marrow transplantation. Blut
1990;60:278-281.
18. Sniecinski I, Park HS, Nowicki B, et al. Bone marrow processing for
transplantation: comparison of two authomated techniques. Transfusion
1992;32 (suppl):605.
19. Mayer G, Wernet D, Notrthoff H, Schneider W. A simple technique of red
cell removal in major ABO incompatible bone marrow transplantation. Vox
Sang 1994;66:112-116.
58
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

El Banco de Sangre en la Obtención y Acondicionamiento
de Células Progenitoras Hematopoyéticas
QFB Javier Bautista, Dr. Carlos Martínez–Murillo, Dra, Sandra Quintana, Dr. Raúl Ambriz F.
Resumen
Un porcentaje considerable del éxito de un
transplante se debe a la calidad del producto a
infundir. Esta calidad depende a su vez de que todos
los procedimientos y métodos se realizan dentro
de las recomendaciones internacionales y
cumpliendo la Norma Oficial Mexicana, que
abarca desde la selección del donador hasta la
entrega del producto descongelado al médico
tratante. En este aspecto el banco de sangre tiene
una función principal en el éxito del trasplante.
La selección clínica y diagnóstico del paciente
nos sugerirá el tipo de procedimiento a realizar
(autólogo o alogénico), y esto marcará el
tratamiento con factor estimulante de colonias y
las fechas más idóneas para la recolección de las
células progenitoras hematopoyéticas, después
durante la selección del donante el laboratorio
participará con el estudio de muestras con la
serología del donador y del receptor, el laboratorio
de HLA con la selección más idónea del donador
y el laboratorio de inmunohematología con la
prevención de aloinmunización y detección de
incompatibilidad mayor y/o menor; y que en
conjunto nos propondrán el tratamiento en el
paciente, donador y/o producto antes y después
del transplante, tales como aféresis terapéutica,
desplasmatizar y deseritrocitar y purificación de
las células progenitoras hematopoyéticas.
Quedando por último la criopreservación que
constituye otra actividad prioritaria del banco de
sangre cuya calidad dependerá de las temperaturas
exactas y preparación adecuada de los reactivos.
Introducción
Los trasplantes de médula ósea se iniciaron hace
más de tres décadas como una actividad para tratar
enfermedades mayormente malignas. Sin embargo,
hoy en día se considera el tratamiento de elección
para una variedad de enfermedades tanto malignas
como no malignas.
La complejidad de establecer un programa de
trasplante de médula ósea y/o de células
progenitoras hematopoyéticas (CPH), depende de
los objetivos del programa médico y de las
facilidades existentes en cada institución. 1
Los costos de la medicina moderna conlleva
nuevos desafíos en el campo de la hematología, y
requiere la evaluación objetiva de los parámetros
clínicos vigentes, así como la investigación de
nuevas fronteras prácticas en la ética transfusional.
En la práctica, los programas de control de
calidad deben articular y demostrar en forma
efectiva el cometido institucional con respecto al
acatamiento de leyes y normas internas, nacionales
e internacionales. En otras palabras:“El afán de
hacer las cosas bien, en forma ética y correcta”. 2
El banco de sangre, como parte del Comité de
Trasplantes, tiene una función prioritaria para
garantizar el éxito del trasplante, no sólo en la
obtención de CPH´s y en la criopreservación, sino
también en el soporte transfusional al paciente con
productos sanguíneos que garanticen el éxito del
trasplante como: plaquetas leucorreducidas
obtenidas por citoféresis, concentrados
eritrocitarios filtrados (pre-almacenamiento),
irradiados y seronegativos a citomegalovirus y toxoplasmosis
negativos y en casos específicos, en
productos sanguíneos fenotipados.
La gran cantidad de centros hospitalarios donde
se realiza la extracción y reinfusión de CPH y/o de
médula ósea, se verá ahora controlada por las leyes
de la Secretaría de Salud (Norma Oficial Mexicana)
que autorizará realizar estos procedimientos
únicamente a bancos de sangre que reúnan los
puntos necesarios en cuanto equipo y personal que
aseguren la calidad de éstos. Estos procedimientos
de recolección de suficientes CPH para efectuar
un trasplante puede ser realizada mediante el
método original de Thomas, consistente en la
aspiración de médula ósea a través de punciones
seriadas en las crestas ilíacas del donante o de
sangre periférica mediante citoféresis. 3
Controles pre-donación
1) Sistema HLA
El sistema de antígenos leucocitarios humanos
(HLA) y el conocimiento de sus moléculas de clase
I y II han permitido el actual desarrollo del injerto
alogénico. 4
El Banco de Sangre en la Obtención y Acondicionamiento
de Células Progenitoras Hematopoyéticas
Banco Central de Sangre del CMN, Siglo XXI
Correspondencia: QFB Javier Bautista. Av. Cuauhtémoc No. 331, Col. Doctores CP 06720, México D.F. Tel. 56 27 69 00 Ext. 2609, Fax 55 19 20 63
Correo Electrónico: bautista.javier@correoweb.com
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001: 59-62
59

El Banco de Sangre en la Obtención y Acondicionamiento
de Células Progenitoras Hematopoyéticas
Se ha reconocido desde hace tiempo que la
disparidad dentro del sistema HLA representa una
importante barrera para el éxito del trasplante. Por
lo que es necesario la similaridad HLA y la
compatibilidad entre el donante y el receptor del
injerto para prevenir la enfermedad injerto contra
hospedero (EICH). Sin embargo, ciertos grados de
rechazo siguen siendo problemas comunes para
los receptores de estos injertos a pesar del
acondicionamiento inmunosupresor. Los
candidatos a donantes y los receptores son
sometidos a pruebas para los antígenos HLA-A, -
B, -C, -DR, y DQ. La meta es el apareamiento
preciso de los seis antígenos HLA-A, -B y DR del
receptor y del potencial donante. La tipificación
DNA se lleva a cabo en muestras del donante y
del receptor para la evaluación óptima de la
compatibilidad de la región de la clase II.
Los métodos para la detección de antígenos
HLA conforman tres grupos:
1. Ensayos serológicos (microlinfocitotoxicidad),
que son usados para detectar anticuerpos en el
donador y el receptor.
2. Ensayos celulares (cultivo linfocitario mixto o
reacción linfocitaria mixta), usadas para
seleccionar donadores vivos y puede detectar
diferencias HLA no identificadas mediante
técnicas serológicas.
3. Ensayos de DNA (RFLP y PCR), usados para tener
alta sensibilidad y especificidad con pequeños
volúmenes de muestra, poco tiempo de espera,
y la ausencia de necesidad de expresión
antigénica en la superficie celular o de
viabilidad celular. 5
2) Inmunohematología
En cuanto a la inmunohematología de la serie
roja, es importante la tipificación para el sistema
ABO con objeto de disminuir reacciones
provocadas por la incompatibilidad mayor y menor
post-infusión, si se detecta alguna diferencia, se
tendrían que realizar los títulos de aglutininas y de
hemolisinas tanto en el donador como en el
receptor para saber así, el momento de la
realización de plasmaféresis del receptor y/o del
donador para disminuir el grado de las reacciones
por este sistema sanguíneo. Así como la tipificación
de otros sistemas inmunogénicos tanto del donador
como del receptor para evitar la aloinmunización
de antígenos como: Sistema Rh/Hr (CDEce), P1,
Lewis, Kell, Düffy y Kidd. Realizando también una
detallada investigación de anticuerpos tanto en
donador como en receptor para recomendar
plasmaféresis en caso de ser necesario. 6,8,10
3) Obtención de CPH
La obtención de precursores hematopoyéticos
a partir de la médula ósea (MO) es un
procedimiento estandarizado por Thomas y cols.
en 1970. El número de células a cosechar depende
del tipo de procesamiento posterior. En general, se
trabaja con cifras de 2.5x10 8 CT/kg para trasplante
autólogo en que no haya tratamientos in vitro
posteriores, y de 4.5x 10 8 en el caso de que sí los
haya. Los volúmenes obtenidos suelen oscilar entre
10-20 ml/kg del receptor/paciente.
Las complicaciones de una recolección de MO
son muy raras y, en general, están asociadas a la
anestesia general. Complicaciones graves con
riesgo de vida se han visto en el 0.27% de 3,290
extracciones. Obviamente en todos los casos habrá
dolor local durante unos días. A consecuencia del
procedimiento puede producirse anemia cuando
es necesario recoger grandes cantidades de MO.
Lo cual puede corregirse transfundiéndose
concentrados eritrocitarios, autóloga si fuera
posible.
Una alternativa al trasplante de MO es el
trasplante de células madre o totipotenciales
hematopoyéticas de sangre periférica (CTHSP). En
este caso la obtención se hace por hemaféresis.
Los separadores celulares pueden ser de flujo
continuo o de flujo discontinuo. La cantidad de
progenitores mieloides (CFU-GM) en sangre
periférica es de 10 a 100 veces inferior a la de la
MO, pero es posible recogerlos en cantidades
suficientes usando separadores celulares. El
número de CFU-GM necesario para garantizar un
injerto es incierto, y variable por las distintas
técnicas utilizadas para su detección. Así, las cifras
oscilan entre 0.6x10 4 CFU-GM/kg (Kessinger),
19.7x10 4 CFU-GM/kg (Reiffers) y 25x10 4 CFU-GM/
kg (To y Juttner). Ciertos equipos consideran
aconsejable infundir un mínimo de 7-8x10 8 CMN/
kg aunque el número de progenitores puede ser
muy variable en esa muestra. 8,9,10
Para el éxito de buenas cosechas durante el
procedimiento de aféresis, la capacidad de los
factores estimulantes de colonias permite la
recolección de células totipotenciales de sangre
periférica sin las complicaciones derivadas de la
toxicidad por quimioterapia aumentando hasta 100
veces los valores basales de las CTHSP. La
combinación de quimioterapia y factores
estimulantes de colonias aumenta las CTHSP entre
60 y 200 veces su valor basal. 7
La determinación de las CTHSP en el donador
y en el producto a administrar, asegura un trasplante
con mayor posibilidad de éxito, para lo cual existen
varios métodos, el más sencillo y utilizado es la
cuantificación de las células mononucleares (CMN)
60
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

totales, donde se incluye a las células progenitoras.
El número blanco de células nucleadas puede
variar, para todos los transplantes alogénicos es
usual extraer por lo menos 2x10 8 cels. nucleadas /
kg. De peso corporal del receptor; para la infusión
autóloga por lo menos 1x10 8 cels. nucleadas/kg.
Si la médula requiere depuración de células
tumorales o linfocitos T, se necesitan 4-6x10 8 Cels.
nucleadas/kg. Por ejemplo: si un procedimiento de
aféresis recolecta 4x10 8 CMN/kg, 4.4x10 5 serán
UFC-GM/kg. y 4x10 6 serán CD34+/kg.
En condiciones normales, el número de células
progenitoras circulantes es menor del 0.5%. 5 La
forma de cuantificar las CMN es en un contador
celular en el cual se deberá realizar una prueba
directa y una prueba con la muestra diluida 1:10
para corroborar resultados. Tanto de una muestra
directa del donador recolectada en un tubo con
EDTA o con heparina, así como del producto
colectado por aféresis tomando en cuenta la
dilución que con un buen control de calidad debe
de tener un hematócrito de 25 a 35%. 8,9
Concentración y purificación
de productos
Cuando se habla de concentración y
purificación de células madre hematopoyéticas,
generalmente nos referimos a un enriquecimiento
de células nucleadas (CN)o de la fracción de
células mononucleadas (CMN), donde se
encuentran las células progenitoras hematopoyéticas.
Los diferentes métodos tienen como
objeto la eliminación de células indeseables o
inútiles, para conseguir que en un volumen menor,
aumente la proporción de dichas células
mononucleadas.
Reducción de volumen.- Repercute directamente
en el consumo de reactivos y material a
utilizar, el DMSO a inyectar finalmente al paciente
y la cantidad de espacio destinado a almacenamiento.
Reducción de hematíes.- Habitualmente en el
trasplante es conveniente reducir la masa
eritrocitaria, fundamentalmente para disminuir la
difusión al paciente de grandes cantidades de
hemoglobina libre y el riesgo de reacciones
transfusionales y/o de aloinmunización. La
eliminación completa de hematíes no es siempre
preceptiva, pero es imprescindible en el caso de
trasplante alogénico con incompatibilidad mayor
donante-receptor ABO, donde puede producirse una
hemólisis intravascular. En el caso de que el producto
vaya a recibir un tratamiento ex vivo, los hematíes
pueden interferir en la acción específica de la droga,
por lo que suele estar indicado un hematócrito previo
a tratamiento que oscila entre 1 a 5%.
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:
Eliminación de polimorfonucleares.- Estas
células que se lisan durante el proceso de
congelación, pueden producir fenómenos de
agregación por liberación enzimática en el proceso
de la descongelación, con pérdida secundaria de
células y/o interferir igualmente en el tratamiento
ex vivo.
Purificación de CMN.- La elección de este
método es preceptiva en el tratamiento ex vivo y
puede ser aconsejable en caso de receptores
pediátricos y/o si existen problemas en la
disponibilidad de almacenamiento.
Existen diferentes métodos de separación de
células nucleadas que pueden ser de tipo manual
o automático.
Concentración de células nucleadas.- Se
efectúa una extracción parcial de glóbulos rojos y
plasma sobrenadante con el fin de aumentar la
concentración de CN y disminuir el volumen inicial
del producto, que facilitará su posterior tratamiento,
congelación y administración.
Purificación de células mononucleadas.- La
purificación de estas CMN, tiene como objeto
eliminar glóbulos rojos (Hto menor de 1%),
polimorfonucleares contaminantes y lograr una
reducción máxima de volumen. 4
Técnicas de remoción y expansión
celular
Depleción de células T.
El rechazo injerto contra hospedero y el uso de
donantes no relacionados HLA han renovado el
interés por la depleción de las células T. Todo
método de depleción de células T debe ser capaz
de alcanzar el nivel deseado de depleción, por lo
general menor de 1x10 5 cels T/kg. Desde una carga
inicial máxima anticipada de células T.
Los métodos para eliminar las células T
comprenden protocolos basados en:
• Anticuerpos mononucleares (CD3, CD5, CD2,
CD8) los cuales pueden ser inmovilizados en
fase sólida que comprenden placas de
poliestireno; partículas de sefarosa y
microesferas, partículas o coloides
paramagnéticos.
• Con aglutinación por lectina de soya (SBA,
soybean lectin aglutination) o sin ella. La
depleción de glóbulos rojos se alcanza primero
con ficoll-hypaque o sedimentación
gravitacional con hidroxihetilalmidón o
gelatina.
• Y otras como depleción de Rosetas E y
decantación por contraflujo.
El Banco de Sangre en la Obtención y Acondicionamiento
de Células Progenitoras Hematopoyéticas
61

El Banco de Sangre en la Obtención y Acondicionamiento
de Células Progenitoras Hematopoyéticas
Depleción de células tumorales
Las técnicas de depuración, que dependen de
la discriminación entre las células malignas y
precursoras normales se desarrollaron primariamente
para la MO, pero se están usando en forma
creciente para la sangre periférica. En algunas
afecciones, la separación aprovecha los antígenos
de superficie celular presentes en las células
tumorales y no en las Stem Cells.
Requerimientos clínicos.- Un agente depurador,
inmunológico o farmacológico, debe tener las
siguientes propiedades:
1) El agente debe exceptuar las células
hematopoyéticas necesarias para la
recuperación hematológica luego del
tratamiento con altas dosis.
2) El agente debe ser capaz de matar células
tumorales durante la breve exposición
usualmente disponible antes de la
criopreservación.
3) El agente no debe ser tóxico en infusión cuando
las células medulares se reinfunden o debe ser
eliminable. 11
Selección de células CD 34+.- Las células T no
deseadas o las células malignas se pueden
disminuir en forma efectiva en los preparados de
Stem Cells mediante la selección positiva de células
CD 34+. Diversas técnicas inmunofísicas pueden
efectuar una disminución de 100 veces en el
número total de células y una disminución de 1000
veces (3 logs) en las células T o en las malignas. 11
Técnicas de expansión ex vivo.- Se han
desarrollado sistemas de cultivo que permiten a
las células hematopoyéticas tempranas proliferar
y diferenciarse en una ambiente ex vivo. Estos
sistemas se pueden clasificar en dos categorías: 1)
Cultivos de MO, en los cuales una mezcla de
células accesorias soporta el crecimiento de las
poblaciones precursoras y 2) Cultivos en los cuales
un medio enriquecido con citoquina soporta la
multiplicación de los progenitores. 10
La utilización de Stem Cells para restablecer
las funciones hematopoyéticas en pacientes
Bibliografía:
1. Alexander J, Indrikovs, M.D. Desarrollo e implementación de un programa
de transplante de MO. En: II Encuentro de Inmunohematología y Medicina
Transfusional. The University of Texas. MD Anderson. Cancer Center. The
University of Texas Medical Branch at Galvenston. U.S.A. 2000.
2. Enrique Alvarez, F. BS, MT, CL. Monitores de programas de Calidad En: II
Encuentro de Inmunohematología y Medicina Transfusional. The University
of Texas. MD Anderson. Cancer Center. (NCA) U.S.A. 2000.
3. Beatty PG., Arthur C., Hess E., Meyer DM, Slichter SJ. Recruiting blood
donors into a local bone marrow donor registry. Transfusion 1989; 29: 778-
782.
4. Juan García, Rafael Bornstein, Maruja Lamana, Juan Maldonado. Obtención
y manipulación de precursores hematopoyéticos. (manual de Técnicas).
Grupo de Criobiología y Biología del T.M.O, Asocición Española de
Hematología y Hemoterapia, Sociedad Española de Transfusión Sanguínea.
España 1998.
5. Manual técnico de la AABB. Sistema HLA.12ª Edición 1997;15: 300-320.
sometidos a altas dosis de quimio y/o radioterapia,
tiene como requisito fundamental la conservación
de los precursores hematopoyéticos en condiciones
óptimas que garanticen su almacenamiento durante
el tiempo que sea necesario, sin la pérdida
de sus capacidades de autorregulación y
diferenciación, cuyo método más idóneo es la
criopreservación.
El DMSO (10%) se ha mostrado un crioprotector
valioso para muchas células y tejidos. La rápida
penetración del DMSO minimiza las tensiones
osmóticas asociadas con su introducción y
remoción y concentraciones de 1.5 M o menos
parecen ser relativamente no tóxicas. La
temperatura de almacenamiento debe ser
suficientemente baja (-196 °C) como para limitar
el hielo extracelular, que puede ocasionar lesión
por deshidratación.
La concentración de células nucleadas suele
ajustarse antes de la criopreservación a 3-4x10 7
por ml, pero se han congelado concentraciones
de 3x10 8 sin efectos adversos. 4,10
Conclusiones
La tendencia actual es que los bancos de sangre
diversifiquen sus funciones y trabajen con mayor
control de calidad que garantice el éxito transfusional.
De acuerdo a la NOM , el banco de sangre
adquiere el compromiso y responsabilidad del
manejo de las CPH´s, de tal suerte que los grandes
bancos de sangre o hemocentros deben contar con
la infraestructura necesaria para garantizar la
calidad de la cosecha de CPH´s y de la
criopreservación. Sin olvidar que el soporte transfusional
debe brindar la mayor bioseguridad
mediante controles más estrictos.
La necesidad actual de contar con bancos de
sangre de CPH´s y particularmente de células de
cordón umbilical, deben apegarse estrictamente a
la ley y a las normas internacionales de ética.
Los comités de trasplantes de las instituciones
de salud tienen que adecuar la infraestructura para
enfrentar la demanda cada vez mayor de
trasplantes de médula ósea.
6. Protocolos de Transplantes. Banco Central de Sangre del Centro Medico
Nacional Siglo XXI. IMSS México D,F, 2000.
7. Eugenio Vázquez Meraz. Trasplante de Médula Ósea. En: Hematología
Básica. México D,F, 2000; V, II (46).
8. Ambriz, Mtz-Murillo, Bautista. Manual de procedimientos. Laboratorio de
Criopreservación. Banco Central de Sangre del Centro Médico Nacional
Siglo XXI. IMSS Mexico, D.F.
9. Acosta, Aurora. Capacitación en servicio en el laboratorio de
criopreservación. Instituto Nacional de Cancerología. Secretaría de
Salubridad y Asistencia. México, D,F. 1999.
10. Células Tronco. (Stem Cells) y Progenitoras Hematopoyéticas. Manual
Técnico de la AABB. 12ª Edición 1997; 23: 481-503.
11. Collins NH, Gee AP, Henslee-Downwy PJ. T cell depletion of allogeneic
bone marrow transplants by inmunologic and physical techniques. MD:
AABB 1995: 149-168.
62
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

El Genoma Humano
Dr. Enrique Miranda-Peralta
Resumen
La búsqueda del conocimiento de cómo es que
los factores genéticos contribuyen a las
enfermedades humanas se ha acelerado
recientemente. Una versión preliminar del genoma
humano está actualmente disponible. Esta nos
permitirá un mayor entendimiento del desarrollo
embrionario, la fisiología, la medicina y la
evolución de nuestra especie. Nuestros 46
cromosomas abarcan alrededor de 3 billones de
pares de bases de ADN, conteniendo
aproximadamente 30,000 a 40,000 genes que
codifican para proteínas. Actualmente se han
logrado identificar 971 genes, asociados a
padecimientos y algunos de ellos se utilizan para
el diagnóstico molecular, teniendo impacto en el
pronóstico y la terapéutica. A la fecha dos
cromosomas (el 22 y el 21) han sido secuenciados
en su totalidad y se espera que todos los
cromosomas estén completados para el año 2003.
Esta información se encuentra disponible sin
ninguna restricción para toda la humanidad y se
deben tener en cuenta también las consecuencias
éticas, legales y sociales para un adecuado manejo
de ella.
Abstract
The quest for an understanding of how genetic
factors contribute to human disease is gathering
speed. The draft sequence of the human genome
is now available. This rough sketch will provide us
information about human development, physiology,
medicine and evolution. The 46 human chromosomes
between them house almost 3 billion
base pairs of DNA that contains about 30,000 –
40,000 protein-coding genes. Now has been identified
971 human disease genes, some of them can
be applied to molecular diagnosis having influence
on prognosis and therapeutics. Two chromosomes,
22 and 21, have already been sequenced. All chromosomes
should be essentially completed by 2003.
This information is available without restriction and
serious attention must be paid to the many ethical,
legal and social implications.
Antecedentes
El conocimiento de la secuencia de nuestro
genoma nos permite en la actualidad tener una
valiosa herramienta para lograr un mayor
entendimiento del desarrollo embrionario así como
de la fisiología, medicina y evolución de nuestra
especie. Para llegar a esto, primero se tuvieron que
establecer las bases celulares (cromosomas) y
moleculares (la doble hélice del ADN) de la
herencia, esto durante la primera mitad del siglo
XX. Posteriormente se definieron los mecanismos
biológicos mediante los cuales las células leen la
información contenida en los genes. Finalmente
con el desarrollo de la tecnología del ADN
recombinante, la clonación y la secuenciación, se
logró descifrar la información de algunos genes y
después de genomas completos. Los frutos de este
trabajo incluyen las secuencias genómicas de 599
virus y viroides, 205 plásmidos naturales, 185
organelos, 31 eubacterias, 7 arqueobacterias, un
hongo, 2 animales, una planta y por concluirse,
nuestro genoma. 1
Aprobado en 1988 2 , como un programa que
incluiría la creación de un mapa genético, físico y
la secuencia completa del genoma humano, se
recomendó además la secuenciación del genoma
de otros organismos (bacteria, levadura, lombriz,
mosca y ratón), así como la investigación de los
aspectos éticos, legales y sociales que surgieran
como consecuencia de esto. Sin embargo, no fue
sino hasta 1990 en que el proyecto del genoma
humano dio inicio con la participación de varios
países (EUA, Reino Unido, Francia, Japón y
posteriormente Alemania y China), y con la
fundación de la Organización del Genoma
Humano (HUGO, del Inglés “human genome organization”)
la cual representa un foro para la
coordinación internacional del proyecto. 3
Estado actual
Actualmente (al 7 de octubre del 2000) se ha
logrado secuenciar alrededor del 94% (tabla 1) de
las aproximadamente 3,200 Mb (~3.2 billones de
El Genoma Humano
Laboratorio de Biología Molecular, Servicio de Hematología, Hospital General de México.
Correspondencia: Dr. Enrique Miranda. Hospital General de México, Hematología, Lab. Biología Molecular U-204. Dr. Balmis 148 Col. Doctores 06726, México, D. F.,
Tel.: 5588-01-00 Ext. 1163. Correo electrónico: pmiranda@servidor.unam.mx
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001: 63-66
63

El Genoma Humano
pares de bases) que constituyen nuestro genoma. 1
También se ha logrado determinar que existe una
marcada variación en el porcentaje de GC. Por
ejemplo: en la porción distal del brazo largo del
cromosoma 17 existe una región de 10.3 Mb con
el 50% de contenido de GC, pero al lado existen
3.9 Mb con el 38%. 1
Otra observación es que la tasa de
recombinación es altamente variable en nuestro
genoma: por un lado se incrementa mientras que
el tamaño del brazo cromosómico disminuye; y
por el otro tiende a estar suprimida cerca de los
centrómeros, pero es mucho más alta en las
porciones distales de la mayoría de los
cromosomas. 4 Adicionalmente se observó que
existe una mayor tasa de recombinación en el mapa
meiótico masculino. 5
Las secuencias codificadoras comprenden
menos del 5% de nuestro genoma, mientras que
las secuencias repetidas representan al menos el
50%. La secuenciación de nuestro genoma ha
permitido saber que el 45% son secuencias
repetidas derivadas de elementos transposables. 6
Por ejemplo, el 20% de nuestro genoma son
transposones largos (~6Kb), algunos de los cuales
generan ARN y proteínas que regresan al núcleo
insertando fragmentos de cADN (~1Kb) en nuestros
cromosomas mediante reversotranscripción. Estos
elementos son los responsables de la mayoría de
la reversotranscripción que ocurre en nuestro
genoma y de la creación de pseudogenes, aunque
globalmente su actividad se encuentra disminuida
en nuestro genoma (en comparación con el de otras
especies).
Uno de los propósitos finales del proyecto
genoma humano es el de completar una lista de
todos los genes humanos y de sus proteínas
codificadas. Siendo este un trabajo muy difícil, por
el momento se ha logrado encontrar que nuestro
genoma contiene entre 30,000 y 40,000 genes que
codifican para proteínas (contra los 100,000 que
se habían estimado anteriormente). Muchos de
estos genes son muy complejos, pudiendo producir
mediante edición alternativa un gran número de
productos proteicos. 1 Adicionalmente se ha logrado
conocer el número exacto de genes que dan origen
a los ARNs no codificadores (ARN de transferencia,
ARN ribosomal, ARN telomerasa, etc). Por ejemplo:
ahora se sabe que existen sólo 497 genes de ARN
de transferencia, contra los 1,310 que se habían
estimado con anterioridad.
La tasa de mutación es alrededor de dos veces
más alta en las meiosis masculinas que en las
femeninas, y a la fecha se han identificado más de
1.4 millones de polimorfismos de una simple base. 1
El conocimiento de todas estas características
aporta una herramienta útil para el mapeo de genes
asociados a enfermedades 7 y a la historia de las
poblaciones humanas. 8
Aplicaciones a la medicina
Muchos de los desórdenes genéticos son el
resultado de una mutación en un gen. Sin embargo,
uno de los más difíciles problemas por resolver es
averiguar como es que los genes contribuyen al
desarrollo de padecimientos que tienen un patrón
complejo de herencia, como en los casos de diabetes,
asma, cáncer y enfermedad mental. En todos
estos casos, ningún gen único tiene el poder de
desencadenar o no el desarrollo de la enfermedad
en una persona. Es muy probable que más de una
mutación sea requerida antes de que la enfermedad
se manifieste, y cada uno de varios genes podría
contribuir sutilmente para el desarrollo de una
enfermedad por una persona susceptible; de hecho
los genes podrían afectar las reacciones de las personas
ante los factores medioambientales (por
ejemplo: el riesgo aumentado para desarrollar
trombosis durante la terapia de reemplazo con
estrógenos, en individuos con mutaciones en el
factor V de la coagulación).
Una aplicación clave de la investigación del
genoma humano ha sido la capacidad para
encontrar genes asociados a enfermedades (tabla
2). En muchos de los casos la función bioquímica
de tales genes todavía se desconoce. 9 Actualmente
se han logrado identificar 971 genes asociados a
padecimientos y al menos 30 de ellos han sido ya
clonados y secuenciados en su totalidad. 1 Algunos
de estos genes se utilizan para el diagnóstico molecular
de enfermedades (por ejemplo: para el
cáncer mamario 10 , trombofilias 11,12 y leucemias 13
(tabla 3). Otros representan una oportunidad para
una posible intervención terapéutica, tal es el caso
de los intentos realizados para reactivar los genes
de la hemoglobina que se expresa fetalmente en
individuos con β-talasemia, causada por
mutaciones en el gen de la β-globina. 14
64
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

El Genoma Humano
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:
65

El Genoma Humano
Perspectiva
El proyecto del genoma humano representa la
parte más reciente de un programa científico
iniciado hace unos 100 años con el
redescubrimiento de las leyes de Mendel. A la fecha
dos cromosomas, el 22 y el 21 han sido
secuenciados en su totalidad 15,16 y los cromosomas
20, Y, 19, 14, y 7 están por terminarse en los
próximos meses. De tal manera que todos los
cromosomas podrían estar secuenciados para el
2003. Con ello se podrá completar el catálogo de
nuestros genes y proteínas, así como el catálogo
de la variación genética humana. Esto permitirá
lograr un mayor conocimiento de nuestro
desarrollo embrionario, fisiología y medicina, sin
desatender las consecuencias éticas, legales y
sociales que trae el conocimiento de esta
información, que por ahora está disponible en
forma libre y sin restricciones para toda la
humanidad.
Bibliografía:
1. International Human Genome Sequencing Consortium. Initial sequencing
and analysis of the human genome. Nature 2001; 409:860-921.
2. National Research Council. Mapping and sequencing the human genome.
National Academy Press, Washington DC, 1988.
3. Cook Deegan R. The gene wars: science, politics and the human genome.
WW Norton & Co, New York, 1994.
4. Yu A. Comparison of human genetic and sequence-based physical maps.
Nature 2001; 409:951-953.
5. Lynn A. Patterns of meiotic recombination on the long arm of human
chromosome 21. Genome Res 2000; 10:1319-1332.
6. Prak EL y Haig HK. Mobile elements and the human genome. Nature Rev
Genet 2000; 1:134-144.
7. Collins A, Lonjou C, Morton NE. Genetic epidemiology of single nucleotide
polymorphisms. PNAS(USA) 1999; 96:15173-15177.
8. Dunning AM. The extent of linkage desequilibrium in four populations with
distinct demographic histories. Am J Hum Genet 2000; 67:1544-1554.
9. Reider MJ, Taylor SL, Clark AG, Nickerson DA. Sequence variation in the
human angiotensin converting enzyme. Nature Genet 1999; 22:59-62.
10. Wooster R. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2.
Nature 1995; 378:789-792.
11. Duperat VG, Fauchon M, Nurden AT, Vergnes C. Blood Coagul Fibrinolysis
1998; 9:549-551.
12. Glueck CJ, Bell H, Vadlamani L. Heritable thrombophilia and
hypofibrinolysis. Possible causes of retinal vein occlusion. Arch Ophthalmol
1999; 117:43-9.
13. Rosas A, Ayala M, Vela J, Rodríguez R, Martínez M, Gonzalez J, Miranda E,
Gariglio P. Analysis of the clinical relevance of the type of chimeric mRNA
in chronic myeloid leukemia in one mexican population. Cancer Res Ther &
Control 1999; 10:73-80.
14. Olivieri NF, Weatherall DJ. The therapeutic reactivation of fetal haemoglobin.
Hum Mol Genet 1998; 7:1655-1658.
15. Hattori M. The DNA sequence of human cromosome 21. Nature 2000;
405:311-319.
16. Dunham I. The DNA sequence of human chromosome 22. Nature 1999;
402:489-495.
66
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

Empleo de Productos de Coagulación: ¿Cuál elegir
Dra. Sandra Quintana G., Dr. Carlos Martínez-Murillo, Dr. Raúl Ambriz F., Dr. Juan Collazo J.
QFB Manuel Moreno Hernández
Resumen
Pacientes con hemorragias agudas debido a la
ausencia o mal funcionamiento de los factores de
coagulación como la hemofilia A y B, enfermedad
de von Willebrand (EvW), inhibidores adquiridos
de la coagulación no pueden controlar las
hemorragias agudas espontáneamente, porque
carecen de la capacidad para formar un coágulo
estable de plaqueta-fibrina. Actualmente, existen
productos de coagulación disponibles
comercialmente para el control o prevención de
las hemorragias en estos pacientes. Los productos
pueden ser de origen humano, animal, por
tecnología recombinante o de origen sintético
como la desmopresina (DDAVP). El tipo de
producto de la coagulación depende del tipo de
enfermedad del paciente y la dosis dependerá del
sitio de la hemorragia y la duración del producto
depende de la vida media del factor deficiente, la
farmacocinética de los productos de coagulación,
de la magnitud de la hemorragia y de factores
específicos del paciente. Los productos de
coagulación se pueden clasificar de acuerdo a su
pureza, es importante conocer el origen y los
procesos de inactivación viral. Las guías de la
indicación de los productos, la dosificación, la
farmacocinética de los productos son discutidos
en esta revisión.
Introducción
Los pacientes con hemofilia A y B, enfermedad
de von Willebrand (EvW) e inhibidores adquiridos
de la coagulación no pueden controlar las
hemorragias agudas espontáneamente, porque
carecen de la capacidad para formar un coágulo
estable de plaqueta-fibrina. Los productos de
coagulación empleados para controlar la
hemorragia en estos pacientes incluyen los
concentrados de factor VIII, factor IX, concentrado
de factor VIIa, complejos de factor IX, complejos
anti-inhibidor, desmopresina (DDAVP) y fibrinas
adhesivas, entre otros. Estos productos se
encuentran disponibles comercialmente para
controlar las hemorragias agudas o prevenir
hemorragias durante la cirugía. La dosis y duración
de los productos de coagulación depende del sitio
de la hemorragia, de la vida media del factor
deficiente y de factores específicos del paciente.
Los productos de coagulación pueden ser de
origen humano, animal o recombinante. El objetivo
de este artículo es señalar las indicaciones, la
farmacocinética de los productos de coagulación
actualmente disponibles y sus complicaciones.
Hemostasia normal
La hemostasia representa el cese fisiológico de
la hemorragia, por medio de un mecanismo
complejo que involucra un cambio de estado físico,
de líquido a sólido con la formación de fibrina y el
enlace del coágulo en una malla insoluble. Las
propiedades de la coagulación sanguínea requieren
que los componentes de las reacciones sean de
una manera localizada, amplificada y modulada.
En la actualidad las superficies celulares (plaquetas,
células endoteliales, fibroblastos, monocitos)
juegan un papel esencial en la coagulación
sanguínea. Las células juegan dos papeles básicos
en la hemostasia. Uno es proporcionar los factores
esenciales para la hemostasia normal que no están
presentes en el plasma normal y, el segundo es
proporcionar una superficie para el ensamblaje de
los complejos enzima/cofactor y su interacción con
los sustratos para formar el coágulo de fibrina.
La vasoconstricción inicial, la función de células
endoteliales y la formación del coágulo plaquetario
juegan un papel en la hemostasia temprana, las
plaquetas se adhieren al subendotelio expuesto por
medio del factor de von Willebrand (FvW) y otras
proteínas de adhesión, promoviendo la agregación
a través de la GpIIb/IIIa que tiene receptor para el
fibrinógeno o del FvW, liberando productos que
agregan un número mayor de plaquetas formando
un coágulo plaquetario, sin embargo, la formación
del coágulo de fibrina a través de una serie de
reacciones bioquímicas es esencial para una
hemostasia adecuada. La coagulación sanguínea
es un proceso que involucra múltiples enzimas,
Empleo de Productos de Coagulación: ¿Cuál elegir
Clínica de Hemofilia. Banco Central de Sangre, CMN SXXI, IMSS, México, D.F.
Correspondencia: Dra. Sandra Quintana González. Banco Central de Sanfre del CMN Siglo XXI Av. Cuauhtémoc No. 330, Col. Doctores CP 06720,
México, D.F. Tel. 56 27 69 00 Ext. 2618, Fax 55 19 20 63
Correo Electrónico: sanquin@prodigy.net.mx
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001: 67-79
67

Empleo de Productos de Coagulación: ¿Cuál elegir
Figura 1. Mecanismo actual de la coagulación. Microdosis y macrodosis de trombina
IIa: trombina, IVFT: inibidor de la vía del factor tisular FT: factor tisular
cofactores y superficies celulares para la formación
del coágulo insoluble. El mecanismo actual de la
coagulación inicia con la expresión del Factor
Tisular (FT), el cual es de origen extravascular, este
es expresado y se une rápidamente al FVII
activándose el complejo FT/VIIa, este complejo en
presencia de fosfolípidos y calcio es capaz de
activar a dos sustratos inicialmente al FX y
posteriormente al factor IX. Al activarse el factor X
se forma el complejo protrombinasa con su cofactor
el FV, fosfolípidos y calcio quienes actúan sobre
la protrombina para formar dosis bajas de trombina,
debido a que la activación de esta vía, la formación
de Xa, genera la liberación del inhibidor de la vía
del factor tisular (IVFT), un potente inhibidor del
FT/VIIa lo que limita la formación de dosis altas de
trombina. Esta dosis baja de trombina permite
activar los cofactores V y VIII, factor XI y activación
de las plaquetas, además de generar fibrina a partir
del fibrinógeno. La generación de dosis altas de
trombina se forma a partir de la vía alterna formada
por la activación del FIXa que junto con su cofactor
VIII, fosfolìpidos y calcio sobre una superficie
de plaquetas activadas se genera una cantidad
suficiente de complejo protrombinasa
(Xa+Va+Fosfolípidos y calcio) y generando una
cantidad importante de trombina en donde el IVFT
no actúa. 1-4 Figura 1
Tipo de tratamiento
El objetivo del tratamiento en pacientes con
hemofilia es incrementar el nivel plasmático del
factor deficiente mediante la administración de
concentrados que contengan el tipo de factor que
se encuentre disminuido o, como en algunos casos,
medicamentos que faciliten la liberación a la
circulación del factor como la desmopresina en
pacientes con hemofilia “A” leve y enfermedad de
von Willebrand. Toda hemorragia en el paciente
con hemofilia es una urgencia por lo que el
tratamiento debe iniciarse de inmediato desde la
casa con la aplicación de medidas locales
(taponamiento, inmovilización, aplicación de
compresas frías, etc.) y medidas generales
(analgésicos, antiinflamatorios y en casos que
reciben tratamiento en casa; concentrados de factor,
etc.). El tipo de tratamiento que debe recibir el
paciente está en relación con el tipo de hemofilia,
el tipo de EvW, el porcentaje de actividad, el sitio
de la hemorragia y la presencia de inhibidores. El
tratamiento ha permitido a los pacientes con
hemofilia y EvW integrarse a la vida social,
ocupacional y educativa de manera adecuada,
además ha disminuido considerablemente la
mortalidad y la morbilidad causadas por las
hemorragias.
Lane, en 1840 fue el primero que describió un
tratamiento útil en un paciente con hemofilia,
cuando transfundió con sangre total a un joven
hemofílico con hemorragia postoperatoria. 5 En
1911, fue demostrado por Addis que la hemofilia
era causada por la deficiencia de un factor
plasmático. En 1920 los pacientes fueron tratados
con plasma citratado. A finales de los años 50 se
tuvo acceso al plasma por medio del
fraccionamiento de la sangre y desde 1966 se
obtuvieron los crioprecipitados obtenidos a través
del plasma fresco congelado. Para retirar las
grandes cantidades de fibrinógeno que contenían
los crioprecipitados, más tarde éstos se liofilizaron
lo que permitió obtener los concentrados de
liofilizado de FVIII, mejorando la calidad de vida
de los enfermos. La obtención del plasma para
procedimientos industriales era procedente de la
mezcla de miles de donadores y aunque estos
68
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

concentrados fueron eficaces no fueron seguros ya
que la mayoría se asociaron con la transmisión de
hepatitis B y hepatitis no A y no B (hepatitis C). En
1980, por la alta frecuencia de pacientes infectados
con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
fue necesario la inactivación viral de estos
productos con diferentes métodos: calor (seco y
húmedo), pasteurización y métodos de inactivación
química (solvente/detergente) y, en la actualidad
algunos liofilizados de factor utilizan doble
inactivación viral. Recientemente, el factor VIII se
ha obtenido por tecnología recombinante 6 , el factor
es producido por células hamster en cultivo y
posteriormente es purificado por cromatografía por
inmunoafinidad con anticuerpos monoclonales y
estabilizado en albúmina humana. Actualmente,
existen en el mercado productos recombinantes
libres de albúmina. Desafortunadamente, los
métodos de inactivación viral no pueden ser
totalmente efectivos contra virus termoresistentes
y sin envoltura lipídica como los virus de hepatitis
A y el parvovirus B19.
Para evitar la transmisión de enfermedades
asociadas con la transfusión se han utilizado varias
estrategias para incrementar la seguridad de los
concentrados de factor, sin embargo, existen varios
problemas a los que nos enfrentamos para evitar
la transmisión de virus, algunas de estas se deben
al pequeño tamaño de las partículas virales que
hace más difícil separarlos de las proteínas
plasmáticas, algunos virus son relativamente
resistentes a la inactivación viral, las pruebas de
laboratorio habituales no pueden identificar a los
virus, etc. Algunas de las estrategias para mejorar
la seguridad viral son señaladas en la figura 2.
Las técnicas del proceso de purificación
también pueden remover una cantidad importante
de virus transmitidos por transfusión, que pueden
contaminar el pool de plasma, esta forma de remover
virus no es suficiente para eliminar el riesgo
de infección, por lo tanto, existen métodos más
efectivos de inactivación viral que preservan la
actividad biológica de los factores de coagulación.
Estas técnicas son complementarias a la selección
y estudio del donador, pero por ningún motivo
deben de reemplazadas. La cantidad de virus puede
ser removida por diferentes métodos de producción
y fraccionamiento; precipitación, adsorción,
separación por cromatografía y, recientemente la
producción de factores provenientes por tecnología
recombinante, tabla 1. 6-8
Empleo de Productos de Coagulación: ¿Cuál elegir
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:
69

Empleo de Productos de Coagulación: ¿Cuál elegir
Concentrados de Factor VIII
Los concentrados de factor VIII son usados en
pacientes con hemofilia A o clásica para el manejo
de algunas hemorragias agudas o para evitar o
controlar las hemorragias en pacientes quirúrgicos.
En circunstancias especiales, cuando se carece de
otro tipo de tratamiento, los pacientes con
inhibidores adquiridos al FVIII pueden ser tratados
con concentrados de factor VIII para control de
hemorragias agudas. Algunos concentrados de
FVIII contienen FvW por lo tanto son utilizados en
este tipo de pacientes.
Los concentrados de FVIII se clasifican de
acuerdo a su pureza. El término pureza se refiere a
la actividad específica o sea al contenido de FVIII:C
en UI/mg de proteína, sin embargo, la actividad
específica no es una buena medida de pureza
porque la albúmina es agregada como una proteína
acarreadora y algunos factores contienen FvW.
70
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

Pureza intermedia contiene de 1-50 UI de FVIII:C;
alta pureza presenta actividad específica de 50-
200 UI y los concentrados ultrapuros o de muy
alta pureza los cuales pueden contener de 1,000 a
3,000 UI de factor, estos son obtenidos con
anticuerpos monoclonales y por último los factores
recombinantes. 10 Entre los factores recombinantes
algunos son estabilizados con albúmina, mientras
que otros se estabilizan con sucrosa, recientemente
fue introducido el Refacto que es un concentrado
recombinante de segunda generación, en donde
se pierde el gran dominio B del factor VIII y de
esta manera es más fácil que se secrete por las
células del ovario de Hamster Chino (CHO) y no
requiere de la estabilización de albúmina
humana. 11 En la tabla 2 se especifican los
concentrados de factor VIII.
El Factor VIII tiene una vida media de 8 a 12
horas, la forma de calcular la dosis depende del
sitio de la hemorragia y la duración del tratamiento
así como de la gravedad de la misma, tabla 3. Para
alcanzar el nivel de actividad deseado se calcula
que 1 UI de FVIII/kg incrementa el 2% o 2 UI/dL la
actividad en plasma de factor VIII. La mayoría de
los pacientes alcanzan la concentración sérica
dentro de los 10 minutos después de la
administración del factor VIII. 12-15
En caso de que el paciente requiera tratamiento
prolongado con factor VIII la recomendación actual
es con infusión continua IV más que la
administración intermitente con bolos de factor. 16
Hathaway y cols. 17 reportaron que los pacientes
que recibieron bolos cada 12 horas requieren una
dosis total de 30% más alta que los pacientes que
recibieron infusión continua, debido a que se
mantiene un nivel hemostático estable.
Concentrados de Factor IX
Los concentrados de Factor IX se clasifican en
concentrados de pureza intermedia también
conocidos como complejos protrombínicos porque
contienen otros factores dependientes de la
vitamina K; II, VII, IX y X y los complejos de factor
IX purificado (alta pureza y recombinante) que
tienen la ventaja de mejorar la hemostasia y evitar
el riesgo de trombosis asociados con los complejos
protrombínicos 12 , tablas 4 y 5.
Los concentrados pueden ser usados para
controlar hemorragias agudas o prevenir y/o
controlar las hemorragias durante cirugía en
pacientes con hemofilia B. Los complejos
protrombínicos como más adelante lo detallaremos
pueden ser usados por su efecto de bypass en
pacientes con hemofilia e inhibidor, otra de las
indicaciones son en pacientes con deficiencia de
factores dependientes de vitamina K hereditario o
adquirido como sucede en pacientes con
hemorragia asociada al empleo de anticoagulantes
orales, las hepatopatías crónicas como la cirrosis
Empleo de Productos de Coagulación: ¿Cuál elegir
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:
71

Empleo de Productos de Coagulación: ¿Cuál elegir
hepática, en pacientes con deficiencia de factor
VII la recomendación principal es con Proplex, por
su alto contenido de factor VII en su composición,
tabla 5.
La dosis del factor IX se calcula de acuerdo al
sitio de la hemorragia y su frecuencia depende de
la vida media del factor IX y la severidad de la
hemorragia. El cálculo de la dosis depende del nivel
de actividad del factor que se desea, 1 UI de factor
IX/kg incrementa a 1% o 1 UI/dL la actividad del
factor en plasma 12,15,18 , la vida media es de 18 a 24
horas y la guía de tratamiento se describe en el
cuadro 3. 15 Los pacientes con hemorragia grave
requieren dosis más altas y durante más tiempo.
Concentrado de complejo
protrombínico
El concentrado de complejo protrombínico es
un producto sanguíneo obtenido del pool del
plasma humano o del sobrenadante del
crioprecipitado, es purificado para obtener un
concentrado de factor II, formas activadas de factor
VIIa, IXa y Xa. El concentrado de complejo
protrombínico (CCP) se obtuvo después de obtener
la fracción de Cohn en 1959, 10 años más tarde se
aceptó su uso por la FDA en los Estados Unidos de
Norteamérica, sin embargo, un año más tarde se
reportan algunas de sus complicaciones. Los
complejos protrombínicos se han utilizado por más
de 25 años para el tratamiento de pacientes con
inhibidor.
Existen dos tipos de CCP los activados y los no
activados, la diferencia entre ambos es que los CCP
no activados contienen menor cantidad de
componentes activados; factor VIIa, IXa, y Xa. En
el tabla 5 se anotan las características de los dos
tipos de CCP que existen a nivel mundial.
Indicaciones.- La indicación más importante
para el uso del CCP es el tratamiento de episodios
hemorrágicos en pacientes con inhibidor
(anticuerpo) contra el factor VIII o factor IX, la
presencia de estos inhibidores bloquean el factor
VIII o IX que se transfunde por lo que la hemorragia
no puede ser controlada adecuadamente. La
prevalencia de los inhibidores en pacientes con
hemofilia A se informa entre 5-30% y en hemofilia
B del 1-3%. Existen factores de riesgo conocidos
para el desarrollo de inhibidores en estos pacientes,
los cuales incluyen; la severidad de la hemofilia
(más frecuente en pacientes con hemofilia grave

línea se ha considerado para los agentes que
producen un bypass, de estos principalmente los
CCP activados; AUTOPLEX T (Nabi, Boca Ratón,
FL, USA) y FEIBA VH (Baxter, Glendale, CA, USA),
y sin activar; PROPLEX T (Baxter Healthcare),
BEBULIN (Baxter Healthcare) y KONYNE 80 (Bayer
Biological, USA). 12 Así mismo, el FVIII porcino se
ha empleado para el control de las hemorragias
debido a que estos inhibidores son específicos de
especie. Recientemente, la FDA aprobó el uso del
rFVIIa (NOVOSEVEN, Novo Nordisk) para
tratamiento de pacientes con inhibidor.
La elección de algún producto para tratar las
hemorragias en pacientes con inhibidor depende
del tipo y severidad de la hemorragia, el grado de
reactividad cruzada, disponibilidad del producto
y costo.
La eficacia de los CCP en los pacientes con
inhibidor se ha aprobado por varios estudios
clínicos, en 1981 Smajsoedin y cols. 19 demostraron
en un estudio controlado, doble ciego, placebo
contra la utilidad del FEIBA en una dosis de 80
UI/kg en el tratamiento de la hemorragia articular
y muscular, la respuesta fue del 64 vs. 52%.
Resultados similares fueron reportados por Lusher
y cols. 20 quienes observaron una respuesta clínica
del 50% en todos los casos que recibieron dos
CCP no activados (Proplex y Konyne, Cutter Laboratories,
Berkeley, CA, USA) mientras que el uso
del placebo (albúmina) tuvo una respuesta del
25%. Hilgartner y cols. en 1983 21 , realizaron un
estudio multicéntrico en 49 pacientes con
hemofilia (46 con hemofilia A y 3 con hemofilia
B), se les administró CCPa (FEIBA) 50-70 UI/kg ,
de 165 episodios de hemorragia, 93% de ellos
fueron controlados, 36% requirieron sólo una
transfusión en las siguientes 12 horas, 42%
necesitaron una o más transfusiones en 36 horas y
14% requirieron hasta más de 36 horas después
del evento. Aunque los ensayos controlados durante
20 años han demostrado pocas diferencias
entre los CCP y los CCPa, ambos han sido seguros
para el tratamiento en casa. 22
Los CCP se han seguido considerando como el
tratamiento de primera línea para este tipo de
pacientes; son menos costosos que el factor VIIa
recombinante y el factor VIII porcino. En el cuadro
6 se sugieren las opciones terapéuticas para el
tratamiento de hemorragias agudas en pacientes
con hemofilia e inhibidor. 23,24,
Los CCP y CCPa se han utilizado satisfactoriamente
en pacientes con hemofilia B e
inhibidor. 23 Sin embargo, el 50% de los pacientes
con hemofilia B e inhibidor tienen anafilaxia, por
lo tanto, no es recomendable como primera
elección los CCP, en este caso es más
recomendable el uso de Factor VIIa
recombinante. 23-26
Por otro lado, los inhibidores en pacientes con
hemofilia A ó B se presentan posterior a la
administración de factor VIII o FIX respectivamente,
Empleo de Productos de Coagulación: ¿Cuál elegir
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:
73

Empleo de Productos de Coagulación: ¿Cuál elegir
como aloanticuerpos. En pacientes sin
antecedentes previos de alteración en la hemostasia
pueden ocurrir autoanticuerpos dirigidos contra
FVIII y menos frecuente contra factor IX (hemofilia
adquirida). La incidencia de autoanticuerpos se
estima de 0.2-0.4/1 000 000 de habitantes, en
pacientes con hemorragia aguda los CCP, el factor
VIII porcino y el FVIIa recombinante han salvado
la vida de estos enfermos. 23
Otras indicaciones de los CCPa son pacientes
con otros tipos de autoanticuerpos contra factor
VII, X y XI, los cuales son muy raros. Otra
indicación es para revertir los efectos secundarios
de los anticoagulantes orales que inhiben a la
vitamina K, pacientes con hepatopatías y pacientes
con deficiencia de factor VII, en esta última es
recomendable el Proplex por su alto contenido de
factor VII.
Complicaciones.- En 1980, se reportó el primer
caso de trombosis relacionado a CCP y a partir de
entonces se han reportado casos aislados de
trombosis; trombosis venosa profunda, embolismo
pulmonar, infarto agudo al miocardio y
coagulación intravascular diseminada. 27-29
La trombogenicidad se ha asociado con los CCP
principalmente con los no activados, se ha
reportado trombosis venosa, CID e infarto agudo
al miocardio, sin embargo, son eventos que están
asociados con factores de riesgo como; la
coexistencia de enfermedad hepática, factores de
riesgo conocidos para el desarrollo de trombosis
venosa como la intervención quirúrgica, mayores
de 45 años, preexistencia de enfermedad cardiovascular.
El desarrollo de trombosis en estos
pacientes está en relación con dosis altas y
repetidas del concentrado, por lo que no se
recomienda su empleo por más de 4 dosis para un
evento hemorrágico en particular y la dosis diaria
no deberá exceder de 200 UI/kg 22,23 , Asimismo,
evitar su uso en situaciones con factores de riesgo
para trombosis.
Se recomienda que en los pacientes que reciben
tratamiento con CCP deberá investigarse el
desarrollo de coagulación intravascular subclínica
monitoreando con estudios de laboratorio
marcadores de activación, sobretodo en los
pacientes que reciben dosis repetidas del
concentrado.
La causa de la trombosis no se conoce con
exactitud, sin embargo, es posible que los CCP la
causa sea por el contenido de sustancias
trombogénicas, entre estos se incluyen las formas
activadas de los factores vitamina K dependientes
(FII, VII, IX y X), fosfolípidos activados, sobrecarga
de zimógenos proporcionando una cantidad muy
Figura 3. Efectos adversos de los productos utilizados en el tratamiento del inhibidor
importante de sustratos en el sistema de
coagulación para que los factores activados del
CCP interactúen con ellos.
Entre otros efectos adversos se ha reportado
esporádicamente hipertensión arterial y
alteraciones hepáticas transitorias.
En la figura 3, se comparan los dos CCPa que
existen, el factor VIII porcino y el factor VIIa
recombinante y algunos de los principales efectos
adversos.
Ventajas del CCPa.- Los productos se han
utilizado por un largo periodo de tiempo, es eficaz
en el control de las hemorragias de pacientes que
desarrollan inhibidores, es seguro para recibir
74
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

tratamiento en casa. Las desventajas de los CCPa
son las siguientes: 1) En ninguno de los CCP y CCPa
puede ser predecible su eficacia; 2) No hay pruebas
de laboratorio para monitorear su eficacia; 3) Dosis
altas o repetidas pueden producir trombosis, las
recomendaciones para evitar esta complicación
son especificadas con anterioridad.
Concentrado de Factor VIIa
recombinante
Recientemente, la FDA aprobó el uso comercial
en EUA para el tratamiento de hemorragias en
pacientes con inhibidor y hemofilia. 12 Este factor
es obtenido por tecnología recombinante por la
empresa Novo-Nordisk (NovoSeven). La dosis
promedio es de 90 mg/kg/dosis 12 , sin embargo,
existen reportes de su eficacia con dosis menores,
la dosis se recomienda cada 2 horas por la vida
media corta del factor VII. 30-32 Una desventaja del
factor VII es la falta de monitoreo de su eficacia,
evidencias preliminares sugieren que la hemostasia
ocurre cuando el factor VII alcanza una
concentración de 8 UI/ml; otra forma de monitoreo
es con tromboelastograma.
El rFVIIa es administrado en pacientes con
inhibidor contra FVIII, FIX iniciando la coagulación
y produciendo trombina en cantidades suficientes
por que la cantidad de rFVIIa rebasa la producción
de IVFT.
Otras indicaciones del rFVIIa es en pacientes
con otros inhibidores adquiridos, trombocitopenia
y trombocitopatías (trombastenia de Glanzman,
Bernard Soulier) en donde se observa un
acortamiento del tiempo de sangrado.
Recientemente, Ingerslev y cols. 33 reportan la
eficacia de este tratamiento para su uso en casa en
pacientes con inhibidor y hemorragia aguda, el
tratamiento consistió de dos inyecciones de rFVIIa
a intervalos de 2 a 3 horas.
Concentrado de Factor VIII
porcino (Hyate:C)
Está indicado para pacientes con hemofilia
quienes desarrollan inhibidor, debido a la
especificidad del inhibidor por la especie, sin embargo,
se ha reportado reactividad cruzada al factor
VIII porcino y, de acuerdo a las series reportadas,
varía de 0-75% en promedio 25%. 12 La
recomendación actual de factor VIII porcino se
detalla en el cuadro 6. Kernoff y cols. 34
recomiendan el factor VIII porcino de acuerdo a
los niveles de inhibidor del factor VIII, pacientes
con inhibidor 50 UB de 100 a
600 UI/kg, sin embargo, por lo general pacientes
con >50 UB de inhibidor no responden
adecuadamente con factor VIII porcino por lo que
se deben buscar otras alternativas de tratamiento.
Otros concentrados
Existen actualmente en otros países
concentrados específicos de factores de
coagulación, los cuales deben de administrarse a
pacientes con deficiencias de estos factores, tabla 7.
Desmopresina (DDAVP)
El acetato de desmopresina (1-deamino-8-D-arginina
vasopresina; DDAVP)es un análogo sintético de la
vasopresina que fue sintetizado en 1967 con gran
Empleo de Productos de Coagulación: ¿Cuál elegir
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:
75

Empleo de Productos de Coagulación: ¿Cuál elegir
capacidad hemostática , en 1977, este derivado de la
hormona antidiurética fue usado por primera vez para
tratar pacientes con hemofilia A y EvW. 35 Después del
artículo original, la Organización Mundial de la Salud
(OMS) la incluyó como droga esencial por su capacidad
de incrementar los niveles de factor VIII y de factor de
von Willebrand sin productos sanguíneos, esto fue
especialmente atractivo en los años 1980 en el tiempo
en donde se reportó el primer caso de SIDA en hemofilia
asociado a transfusión de concentrados de factor. 36
Se ha comprobado que la desmopresina puede
mejorar las manifestaciones hemorrágicas en los
padecimientos congénitos o adquiridos de la hemostasia
como enfermedad de von Willebrand 37 , hemofilia A 38,39 ,
defectos hereditarios de la función plaquetaria 40,42 ,
uremia 35 , cirrosis 43 y cirugía cardiovascular. 44
Mecanismo de acción.- Los mecanismos de acción
de la desmopresina aún no se conoce con exactitud. El
incremento en los niveles plasmáticos del factor VIII y
del FvW ocurre no solamente en pacientes con
deficiencia, sino también ocurre en personas sanas y en
pacientes con niveles altos de estos factores. La
desmopresina acorta el tiempo de sangrado (Tiempo de
sangrado) y el tiempo de tromboplastina parcial activado
(TTPa) 45,46 , esto se debe a la liberación del FvW y al
FVIII:C, los cuales participan en la hemostasia primaria
y secundaria, respectivamente. La desmopresina no tiene
efecto sobre la cuenta de plaquetas y en la agregación
plaquetaria, pero se ha reconocido su efecto sobre la
adhesividad plaquetaria. 47 La liberación en plasma de
grandes cantidades de activador del plasminógeno tisular
(t-PA) es un efecto de vida corta de la desmopresina 36 , lo
cual genera la formación de plasmina, la cual
rápidamente se une en complejo con su inhibidor la α2-
antiplasmina sin producir fibrinogenolisis en
circulación. 48 Por lo tanto, resulta innecesario inhibir la
fibrinólisis cuando la desmopresina es usada.
El mecanismo por el cual es liberado el FVIII y el
FvW de su sitio de almacenamiento no es claramente
definido, el endotelio vascular es la fuente principal del
FvW, la desmopresina actúa por medio de un receptor
que se encuentra localizado en la superficie de la célula
endotelial , el receptor de la vasopresina V 2
del endotelio,
el FvW es rápidamente liberado de los sitios de
almacenamiento del endotelio, sin embargo, los cultivos
de células endoteliales al adicionar desmopresina no hay
liberación del FvW, por lo que se ha postulado que la
desmopresina estimula la liberación de un segundo
mensajero que es el responsable de la liberación del
FvW del endotelio. Este segundo mensajero parece ser
derivado de los monocitos, probablemente del factor
activador de plaquetas (PAF; platelet activator factor). 36,46
Una pregunta aún sin resolver es cómo la
desmopresina actúa en otras enfermedades hemorrágicas
fuera de la hemofilia y la EvW, la interacción plaquetaendotelio
la desmopresina modifica los glucorreceptores
plaquetarios, sin embargo, su efecto es controversial. 49
La desmopresina incrementa de 2 a 10 veces las
concentraciones basales de FVIII:C con una vida media
de 2 a 5 horas. El FvW incrementa entre 3 a 5 veces con
una vida media de 6 a 9 horas. El t-PA se incrementa de
3.5 a 6 veces con un pico máximo a los 30 minutos.
La dosis recomendada de desmopresina se resume
en el tabla 8. 36
Es importante conocer que no todos los pacientes
responden adecuadamente a la desmopresina, por lo
tanto, es fundamental realizar antes de su utilización
terapéutica, la prueba a la desmopresina para conocer
cual es el nivel que se incrementa, de esta manera
determinar el grado de respuesta. Las indicaciones en
pacientes con EvW se detallarán más adelante.
Complicaciones.- Se ha reportado taquifilaxia o
disminución en la respuesta a dosis repetidas, la cual
fue documentada por Mannucci y col. 35 El mismo reportó
en una población de 433,000 pacientes que recibieron
DDAVP que 10 presentaron efectos trombóticos (riesgo
0.0023%), por lo que no se recomienda utilizar el
producto en pacientes con riesgo trombótico. Otros
efectos poco significativos están relacionados a la
vasodilatación.
76
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

Tratamiento en la enfermedad
de von Willebrand
La elección del tratamiento depende del subtipo de
la EvW y la naturaleza de la diátesis hemorrágica, tabla
9. A pesar de la alta prevalencia de la EvW, existen pocos
estudios bien controlados sobre la duración e intensidad
del tratamiento, los niveles de FVIII deben tener un nivel
hemostático adecuado de 30 UI/dL y el objetivo principal
es corregir los defectos de la hemostasia primaria;
corregir el TH (tiempo de hemorragia) e incrementar los
niveles de FvW:RiCof a 50 UI/dL son los parámetros más
importantes, en el caso de la EvW tipo 3 en el cual el
comportamiento es semejante a la hemofilia y tienen
hemorragia por defectos de hemostasia secundaria los
niveles del FVIII deben estar entre 30-50 UI/dL
dependiendo del sitio de la hemorragia. Hay dos
tratamientos de elección en la EvW; la desmopresina
(DDAVP) y la terapia transfusional con productos
sanguíneos. 50
Hemostáticos locales
Actualmente, los hemostáticos locales o sistémicos
se han administrado en pacientes con defectos de la
hemostasia (hereditaria o adquirida) para evitar o
disminuir los requerimientos transfusionales y evitar los
riesgos inherentes a la transfusión de componentes
sanguíneos. Entre los hemostáticos locales se
encuentran; las fibrinas adhesivas (producidas en bancos
de sangre o salas de cirugía también denominadas
caseras y las de origen comercial), el alginato, el lápiz
estíptico, bismuto, cementos, colágena, antifibrinolíticos,
esponjas, celulosa oxidada, veneno de la víbora de
Russell y trombina tópica entre otros. 51
El objetivo de las fibrinas adhesivas es imitar la última
fase de la coagulación sanguínea, estas fibrinas pueden
ser producidas en forma casera, utilizando
crioprecipitados en forma autóloga o alogénica, en países
europeos generalmente son fibrinas producidas
comercialmente. En términos generales, las fibrinas
Empleo de Productos de Coagulación: ¿Cuál elegir
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:
77

Empleo de Productos de Coagulación: ¿Cuál elegir
adhesivas están formadas por fibrinógeno, trombina,
cloruro de calcio, algunas con factor XIII (FXIII) y
antifibrinolíticos de administración local 52-56 ,figura 4. En
el tabla 10 se detalla la composición de las fibrinas
adhesivas de origen comercial, actualmente estas fibrinas
son inactivadas viralmente, en 1998 las fibrinas adhesivas
fueron aprobadas por la FDA en EUA.
Figura 4. Componentes de las fibrinas adhesivas. Las fibrinas
adhesivas contienen fibrinógeno, trombina, algunos con FXIII y
antifibrinolíticos (recuadros rellenos), la trombina convierte el
fibrinógeno en monómeros de fibrina, así mismo la trombina activa
al FXIII permitiendo la estabilización de la fibrina, el empleo de
antifibrinolíticos evita la destrucción prematura del coágulo.
Las fibrinas adhesivas se han utilizado ampliamente
en cirugía para disminuir las hemorragias en estos
pacientes y por otro lado disminuir los requerimientos
transfusionales, entre las cirugías más empleadas se
encuentran en neurocirugía, ortopedia, cirugía cardiovascular,
en otorrinolaringología, cirugía plástica y
otras, así mismo, en pacientes heparinizados o que
reciben anticoagulantes orales, en pacientes con
enfermedades hemorrágicas hereditarias (hemofilia,
disminución de otros factores de coagulación,
enfermedad de von Willebrand, etc.), enfermedades
hemorrágicas o adquiridas. Recientemente, otras
indicaciones del uso de las fibrinas adhesivas son
combinar las fibrinas adhesivas con antibióticos en
dehiscencias de heridas o heridas infectadas.
Esta combinación produce mayor concentración
del medicamento en la herida, además de promover
la cicatrización de las mismas. Las fibrinas adhesivas
actúan como un sistema de liberación lenta para los
antibióticos e incrementa la concentración local y
extiende su periodo de tiempo, esto también permite la
erradicación de infecciones que son resistentes a terapia
sistémica por los mismos antibióticos que se incorporan
a las fibrinas adhesivas. Las fibrinas adhesivas también
pueden utilizarse para liberar localmente quimioterapia
como taxol, otro uso es la combinación de fibrinas
adhesivas con citocinas como el factor de crecimiento
de fibroblastos para promover la endotelización del
injerto vascular in vivo. 52 En el año de 1990 nosotros
desarrollamos en el Banco Central de Sangre un
hemostático local al cual le denominamos “Coagulite”
constituido por crioprecipitados (Fibrinógeno y FXIII),
trombina y ácido aminocaproico aplicándolo sobre una
matriz de algodón como apoyo para la formación del
coágulo in situ. 57,58 No se utilizaron antifibrinolíticos en
enjuagues orales o sistémicos, fue útil en extracciones
dentales, en pacientes con inhibidores y en algunos
pacientes no ha sido necesario terapia de reemplazo. Se
ha empleado en pacientes con hemofilia y otras
deficiencias heredadas y en alteraciones hemostáticas
adquiridas con buenos resultados. 55-58 El Coagulite es una
mezcla que contiene crioprecipitados obtenidos de
plasma fresco congelado por el método de congelación
y descongelación rápida. En una jeringa se mezclan los
crioprecipitados 5 cc con 3 cc (750 mg) de ácido
aminocaproico y en la segunda jeringa se prepara la
trombina 50 UI diluida en 2 cc de solución fisiológica.
El contenido de ambas jeringas simultáneamente se vierte
sobre una torunda de algodón la cual inmediatamente
se coloca en el sitio de la hemorragia y debe permanecer
por lo menos durante 4-6 horas aproximadamente 57 ,
figura 5.
78
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

Bibliografía:
1. Rapaport SI, Rao LVM. The tissue factor pathway: How it has become a
“Prima ballerina”. Thromb Haemost 1995: 74: 1-6.
2. Quintana GS, Martínez MC. Fisiología de la Hemostasia Secundaria. En:
Manual de Hemostasia y Trombosis. México, Editorial Prado; 1996: 23-48.
3. Nemerson Y. The tissue factor and haemostasia Blood 1988; 71: 1-8.
4. Roberts HR, Monroe DM, Oliver JA, Chang JY, Hoffman M. Newer concepts
of blood coagulation. Haemophilia 1998; 4: 331-334.
5. Lane S. Haemorrhagic diathesis, successful tranfusion of blood. Lancet 1840:
185.
6. Schwartz R, Abildgaard C, Aledort L y cols. Safety and efficacy of human
recombinant DNA-derived factor VIII in treatment of hemophilia A. N Engl J
Med 1990; 323: 1800.
7. Busch MP. Incidence of infectious disease markers in blood donors,
implications for residual risk of viral transmission by transfusion. In: Mc
Curdy PR, Elliot JM (Eds); Proceedings of NIH Consensus Development
Conference of infectious disease testing for blood transfusion. Bethesda,
Maryland: National Institute of health 1995; 29-30.
8. Teitel JM. Safety of coagulation factor concentrates. Haemophilia 1998; 4:
393-401.
9. Suomela H. Inactivation of viruses in blood and plasma products.
Transfusion Med rev 1993; 7: 42-57.
10. Berntrop E. Why prescribe highly purified factor VIII and IX concentrates.
Vox Sang 1996; 70:61-68.
11. Lusher JM. Advances in the treatment of Hemophilia. In: American Society
of Hematology 2000; 246-248.
12. Shord SS, Celeste LM. Coagulation products and their uses. Am J Health-
Syst Pharm 2000; 57: 1403-1420.
13. Peterson CW. Treatment hemophilia. Am Pharm 1994; NS34 (8): 57-67.
14. Prowse CV. In vivo recovery of factor VIII following transfusion:a survey of
recent data and publications to assess the influence of standards used for
potency assignment. Thromb Haemost 1995; 74: 1191-1196.
15. Giangrande PLF. The managemen of haemophilia, Christmasdisease and
von Willebrand´s disease in: Hemophilia and other in herited bleeding
disorders. Ed. Charles Rizzaand Gordon Lowe. Sanders 1997:201-206.
16. Martinowitz UP, Schulman S. Continuous infusion of factor concentrates:
review of use in hemophilia A and demonstration of safety and efficacy in
hemophilia B. Acta Haematol 1995; 94 (suppl 1): 35-42.
17. Hathaway WE, Christian MJ, Clarke SL y cols Comparison of continuous
and intermittent factor VIII concentrate therapy in hemophilia A. Am J
Hematol 1984; 17: 85-88.
18. Roberts HR, Eberst ME: Current management of hemophilia B. Hematol
Oncol Clin North Am 1993; 7: 1269-1280.
19. Sjamsoedim LJ, Heijnen L, Mauser-Bunschoten, van Geijswijk JL, van
Houwelingen H, van Asten P, Sixma JJ. The effect of activated prothrombincomplex
concentrate (FEIBA) on joint and muscle bleeding in patients with
haemophilia A and antibodies to factor VIII. A double-blind clinical trial. N
Engl J Med 1981; 305: 717-721.
20. Lusher JM, Shapiro SS, Palascak JE, Rao AV, Levine PH, Blatt PM, The
Haemophilia study group. Efficacy of prothrombin complex concentrates in
hemophiliacs with antibodies to factor VIII; a multicenter therapeutic trial.
N. Engl. J Med 1980; 303: 421-425.
21. Hilgartner MW, Knatterud GL and FEIBA study Group. The use of factor
eight by-passing activity (FEIBA Immuno) product for treatment of bleeding
episodes in hemophiliacs with inhibitors. Blood 1983; 61: 36-40.
22. Lusher JM. Inhibitor antibodies to factor VIII and Factor IX: Management.
Sem Thromb Hemost 2000; 26: 179-188.
23. Hay CRM, Baglin TP, Collins PW, Hill FG, Keeling DM. The diagnosis and
management of factor VIII and factor IX inhibitors. A guideline from the UK
haemophilia center Doctors Organization. Br J Haematol 2000; 111: 78-90.
24. Mannucci PM, Tuddenham GD. The Hemophilias: Progress and Problems.
Sem in Hematol 1999; 36: 104-117.
25. Giddings JC, Bloom AL, Kelly MA and Spratt HC. Human factor IX
inhibitors. Immunochemical characteristics and treatment with activated
concentrate. Clin lab and Hematol 1983; 5: 165-175.
26. Warrier I. Management of haemophilia B patients with inhibitor and
anaphylaxis. Haemophilia 1998; 4: 574-576.
27. Chavin SI, Siegel DM, Rocco TA. Acute myocardial infarction during
treatment with an activated prothrombin complex concentrate in a patient
with factor VIII deficiency and a factor VIII inhibitor. Am J Med 1988; 85:
244-249.
28. Mizon P, Goudemand J, Jude B, Marey A. Myocardial infarction after FEIBA
therapy in a hemophilia-B patient with factor IX inhibitor. Annal of Hematol
1992; 64: 309-311.
29. Lusher JM. Use of prothrombin complex concentrates in management of
bleeding in hemophiliacs with inhibitors benefits and limitations. Sem in
Hematol 1994: 31: 49-52.
30. Hedner U. Dosing and monitoring NovoSeven treatment. Haemostasis
1996; 26 (suppl 1):102-108.
31. Bech RM. Recombinant Factor VIIa in joint and muscle bleeding episodes .
Haemostasis 1996; 26 (suppl 1): 135-138.
32. Ingerslev J, Freidman D, Gastineau D y cols. Major surgery in haemophilic
patients with inhibitors using recombinant factor VIIa. Haemostasis 1996;
26 (suppl 1): 118-123.
33. Ingerslev J, Sneppen O, Hvid I, Fredberg U, Kristensen HL, Sindet-Petersen
S. Treatment of acute bleeding episodes with rFVIIa. Vox Sang 1996; 77
(suppl 1): 42-46.
34. Kernoff PBA, Thomas ND, Lilley PA et al. Clinical experience with
polyelectrolyte-fractionated porcine factor VIII concentrate in the treatment
of hemophiliacs with antibodies to factor VIII. Blood 1984; 63:31-41.
35. Mannucci PM, Ruggeri ZM, Pareti FI, Capitanio A. DDAVP. A new
pharmacological approach to the management of hemophilia and von
Willebrand disease. Lancet 1977; 1: 869-872.
36. Mannucci PM. Desmopressin (DDAVP) in the treatment of bleeding
disorders: the first twenty years. Haemophilia 2000; 6 (suppl 1): 60-67.
37. Ruggeri ZM, Mannucci PM, Lombardi R, Federici AB, Zimmerman TS.
Multimeric composition of factor VIII/von Willebrand factor following
administration of DDAVP: Implications for Pathophysiology and therapy of
von Willebrand’s disease subtypes. Blood 1982; 59: 1272-1278.
38. Lusher JM, Warrier I. Haemophilia A. Hematol Oncol Clin North Am 1992;
67: 1021-1034
39. Quintana GS, Martínez MC, Collazo JJ. Hemofilia. Medicine1998;
15:43-53.
40. Mannucci PM, Desmopressin (DDAVP) for treatment of disorders of
hemostasis. Prog Hemost Thromb 1996; 8:19.
41. Mannucci PM. DDAVP in congenital and acquired disorders of platelet
function: Indications and limits. In The Education program of American
Society of Hematology. Hematology 1992; 41-42.
42. Martínez MC, Quintana GS, Arzate HG, Guitérrez RM, Ambriz FR.
Tratamiento con DDAVP en los defectos hereditarios de la función
plaquetaria que cursan con plaqueta gigantes. Rev Invest Clin 1997; 49.
43. Mannucci PM, Vicente V, Vianello L. Controlled trial desmopressin
(DDAVP) in liver cirrosis and other conditions associated with a prolonged
bleeding time. Blood 1986; 67: 1148-53.
44. Hackman T, Gascoyne RD, Nayman SC, Growe GH, Burchill L, Jamieson E.
A trial of desmopressin (1-desamino-8-D-arginine vasopresine) to reduce
blood loss in uncomplicated cardiac surgery. N Engl J Med 1989; 321: 1437-
1443.
45. Mannucci PM, Pareti FI, Holmberg L, Ruggeri ZM, Nilsson IM: Studies on
the prolonged bleeding time in von Willebrand Disease. J Lab Clin Med
1976; 88:62.
46. Martínez-Murillo C, Quintana GS, Ambriz FR. Empleo terapéutico de la
desmopresina y hemostáticos locales. En: Carlos Martínez Murillo y Sandra
Quintana González (Eds): Manual de hemostasia y Trombosis “Bases
fisiopatológicas y clínicas de las enfermedades hemorrágicas y trombóticas”.
Ed. Prado 1996: 393-404.
47. Sakariassen KS, Cattaneo M, van der Berg A, Ruggeri ZM, Sixma JJ. DDAVP
enhances platelet adherence and platelet aggregate growth on human artery
subendothelium. Blood 1984; 64: 229.
48. Levi M, de Boer JP, Roem D, ten cate JH, Hack CE. Plasminogen activation
in vivo upon intravenous infusion of DDAVP Quantitative assessment of
plasmin-a-antiplasmin complex with a novel monoclonal antibody based
radioimunoassay.Thromb haemost 1992; 67: 111.
49. Mannucci PM. Desmopressin (DDAVP) in the treatment of bleeding
disorders: The first 20 years. Blood 1997; 35: 281-285.
50. Quintana GS. Enfermedad de von Willebrand. Gaceta Med Mex 2000; 136
(suppl 2):121-126.
51. Green D, Wong CA and Twardowski P. Efficacy of hemostatic agents in
improving surgical hemostasis. Transf Med Rev 1996; X: 171-182.
52. Alving BM, Weinstein MJ, Finlayson JS, Menitove JE, Frantantoni JC. Fibrin
sealant: Summary of a conference on characteristics and clinical uses.
Transfusion 1995; 35: 783-790.
53. Fernández-Palazzi F, Rivas S, Norma B de Bosch, Fernández DI, .
Haemostasis and suture of mouth lesions with an adhesive preparation.
Abstract book XIX International Congress of the World Federation of
Hemophilia. Washington DC 1990; August: 64.
54. Martinowitz U, Varon D, Jonas P, Bar-Maor A, Brenner B, Leibovitch I,
Heim M. Circumcision in hemophilia: The use of fibrin glue for local
hemostasis. The J of urology 1992; 148: 855-857.
55. Martinowitz U, Varon D, Heim M. The role of fibrin tissue adhesives in
surgery of haemophilia patients. Haemophilia 1998; 4: 443-448.
56. Martínez-Murillo C, Quintana GS, Ambriz FR. Empleo terapéutico de la
desmopresina y hemostáticos locales. En: Carlos Martínez Murillo y Sandra
Quintana González (Eds): Manual de hemostasia y Trombosis “Bases
fisiopatológicas y clínicas de las enfermedades hemorrágicas y trombóticas”.
Ed. Prado 1996; Pag. 393-404.
57. Domínguez GV, Ambriz FR, Mejía AM, Quintanar GE, Rodríguez MH,
Espinoza CC, Pérez TR: A coagulant mixture in situ (Coagulite). In vitro
evaluation. Abstract book XXI International Congress of the World federation
of Hemophilia. México 1994; April: 96.
58. Quintana GS, Ambriz FR, Hernández S, Martínez MC, Collazo JJ,
Domínguez GV, Arias AA, Rodríguez MH,. Local treatment for controlling
open hemorrhages without replacement therapy in hemophiliacs with or
without inhibitors. Abstract book XXI International Congress of the World
federation of Hemophilia. México 1994; April: 97.
Empleo de Productos de Coagulación: ¿Cuál elegir
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:
79

El Programa de Intercambio de Hematólogos Latinoamericanos
El Programa de Intercambio de Hematólogos Latinoamericanos
Creación, trascendencia, declinación y resurgimiento
Dr. Guillermo Ruiz Reyes
Agradezco mucho al Dr. Carlos Martínez
Murillo su amable invitación a escribir sobre un
tema interesante de la hematología de los países
latinoamericanos: La creación, significado e
importancia de las actividades de los hematólogos
de los países de habla española y portuguesa, que
desarrollamos en un programa de intercambio, que
el próximo mes de septiembre habrá de cumplir
33 años de fundado. Para la porción veterana de
hematólogos mexicanos, esta información es
conocida. Para el resto de ellos está dirigido el
relato de su creación y desarrollo.
El Programa fue idea del maestro Luis Sánchez
Medal (qepd), en la ciudad de Nueva York, durante
el congreso de la Sociedad Internacional de
Hematología de 1968. Con el propósito de ofrecer
información de primera mano, transcribo un
fragmento de las palabras que, en mayo de 1987,
en Belo Horizonte, Brasil, pronunció el maestro
Sánchez Medal cuando los hematólogos brasileños
le ofrecieron un merecido homenaje. Tuve la
fortuna de estar presente y de conservar una copia
de lo que leyó en esa ocasión.
“Durante el congreso de 1968 en Nueva York
se discutió con varias figuras hematológicas de
Iberoamérica: Arends y Jamra entre los que
recuerdo, y se decidió iniciar un programa de
intercambio de hematólogos iberoamericanos.
Durante una cena en la casa del Dr. Dameshek le
pedimos su apoyo para que Stratton diera un
donativo para el programa. No le gustó la idea.
No daría su apoyo. Allá en la cena estaba el director
de Hyland-Travenol, Dr. Eduardo Shambron,
contestó que no. Eufórico como estaba en ánimo,
que no como consecuencia de las respuestas, le
dije a Shambron: “¿quieres apostar a que en las
próximas 48 horas consigo cinco mil dólares de
tus competidores”. No le gustaba apostar, pero
aceptó asistir a la comida del día siguiente,
organizada por mi, para recabar los fondos para el
programa. Al llegar a la comida Shambron me dijo:
“No trates el asunto del intercambio, nosotros lo
cubriremos íntegro”. El donativo anual de cinco
mil a diez mil dólares, siempre aportado por
Hyland-Travenol, terminó en 1980. El Intercambio
tuvo, creo yo -dijo el maestro Sánchez Medalmuchos
aspectos positivos y permitió dar a conocer
a numerosos hematólogos iberoamericanos a sus
hermanos de otros países”. Hasta aquí la cita.
El Programa se formó con la finalidad de “crear
entre los hematólogos iberoamericanos el
conocimiento mutuo, el intercambio de ideas y de
experiencias, el trabajo en colaboración, el
conocimiento de los recursos técnicos disponibles
en los diferentes países y la utilización, en lo
posible, de tales recursos por todos ellos”.
A lo largo de su existencia permitió el
conocimiento y los contactos directos entre los
hematólogos latinoamericanos en forma regular y
adecuada y los objetivos de sus viajes que, en
número de 107 fueron patrocinados por el
programa, apoyaron: 1) Profesores visitantes en
cursos cortos; 2) Ponentes oficiales en simposia;
3) Asistencia de alumnos a cursos de postgrado; 4)
Asistencia a reuniones para efectuar trabajos
cooperativos; 5) Entrenamiento en métodos
especiales de laboratorio; 6) Establecimiento de
relaciones con hematólogos de otros países y para
conocer sus sitios de trabajo; 7) Promoción de
estudios cooperativos; 8) Participación en
congresos y jornadas anuales y 9) Educación
complementaria a postgraduados en hematología
en centros hematológicos de otros países.
Un buen ejemplo de esas labores de
intercambio fueron las Primeras Jornadas
Latinoamericanas de Trabajos Cooperativos,
celebradas en La Habana, Cuba, en febrero de
1973, de donde surgieron los Grupos Cooperativos
en número de seis: 1) el Grupo Cooperativo
Latinoamericano de Hemopatías Malignas,
coordinado por el Dr. Santiago Pavlovsky, de Argentina;
2) el de Trasplante de Médula Osea,
coordinado por el Dr. Ricardo Pasquini, de Brasil ;
3) el de Enseñanza de la Hematología, coordinado
por la Dra. María Soledad Córdova, de México; 4)
el de Hemoglobinopatías y Eritroenzimopatías,
coordinado por la Dra. Gisela Martínez, de Cuba
y 5) el de Hemostasia y Trombosis, coordinado por
el Dr. Raúl Altman, de Argentina.
Laboratorios Clínicos de Puebla. 72530 Puebla, Pue., México Tel. (522) 243 8100. Fax (522) 243 8428. gruizr@puebla.megared.net.mx.
80
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001: 80-83

Algunos de estos grupos han destacado por sus
actividades y contribuido a mejorar el ejercicio de
las subespecialidades en Latinoamérica. De ellos
el de hemostasia y trombosis ha sido, sin duda, el
más activo. Entre sus logros se encuentran la
edición de un “Manual de Hemostasia”, que ha
llegado a su segunda edición, y un libro de texto,
multiautorial, sobre “Hemostasia y Trombosis”,
editado en México por los Dres. Pizzuto Chávez y
Dorantes Mesa. El grupo cooperativo de enseñanza
de la hematología, coordinado por la Dra. María
Soledad Cordova, celebró tres reuniones en la
ciudad de Puebla.
Desde su fundación, ocurrida en 1968 hasta
1976, el programa de intercambio de hematólogos
latinoamericanos, fue coordinado por el Dr. Luis
Sánchez Medal. Al asumir la secretaría general de
la división interamericana de la sociedad
internacional de hematología, lo sucedió en el
cargo el Dr. Tulio Arends (qepd), de Venezuela,
quien lo atendió hasta 1978. El autor de este
artículo lo sustituyó en la responsabilidad de 1978
a 1984 y el Dr. Alberto Restrepo (qepd), de
Medellín, Colombia, se encargó de coordinar el
programa de 1984 a 1987.
Así pueden resumirse las actividades que
desarrolló el programa de intercambio de
hematólogos latinoamericanos (PIHL) durante los
primeros 12 años de su fructífera labor, gracias al
generoso apoyo que Hyland-Travenol le otorgó.
Por otro lado, y con motivo de la penuria
económica del PIHL que presagiaba su
desaparición, el maestro Michel Jamra (qepd), de
Brasil, en el congreso internacional de hematología
de 1986, celebrado en Sydney, Australia, propuso
la constitución de un organismo que agrupara las
actividades de las sociedades latinoamericanas de
hematología relacionadas con la sociedad
internacional de la especialidad. Dicha propuesta
fue aprobada en la reunión de consejeros de la
división interamericana del congreso aludido.
En octubre de 1986, durante el Primer Congreso
Iberoamericano de Hematología celebrado en Salamanca,
España, el Dr. Antonio López Borrasca,
extendió la idea de promover el intercambio de
hematólogos a todos los países de habla castellana
y portuguesa de América y Europa. Su iniciativa
fue recibida con gran simpatía y se inició el
proyecto de reglamento del que fue encargado de
redactar al autor de este artículo. Un año después,
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:
en mayo de 1987, en la ciudad de Belo Horizonte,
Brasil, durante el XI Congreso del Colegio Brasileño
de Hematología, se aprobó el reglamento del
comité, como un organismo cuyo objetivo principal
era establecer el intercambio de ideas y
experiencias entre las sociedades iberoamericanas
de hematología y que estaría constituido por un
coordinador, los presidentes de las sociedades de
hematología de los países americanos y europeos
de habla hispana y portuguesa, los consejeros o
representantes, ante la sociedad internacional de
hematología de los mismos países; el secretario
general de la división interamericana de la sociedad
internacional de hematología y los coordinadores
de los grupos cooperativos reconocidos por el
comité. Como coordinador del primer comité fue
designado el Dr. Guillermo José Ruiz Argüelles. A
partir de entonces este organismo se ha encargado
de difundir las actividades de las sociedades
iberoamericanas de hematología y propiciado el
intercambio de hematólogos iberoamericanos. En
mayo de 1989, durante su III Reunión Ordinaria,
efectuada en La Habana, fue reelecto como
coordinador el Dr. Guillermo José Ruiz Argüelles.
Durante ese lapso se logró publicar la
Enciclopedia Iberoamericana de Hematología,
tratado internacional del máximo nivel científico,
avalada por la universidad de Salamanca, en la
que colaboraron más de 300 autores
iberoamericanos, especialistas en diversas áreas,
estructurada en cuatro volúmenes, editada por
hematólogos de Argentina, Brasil, España, México,
Portugal y Venezuela, que conjuntaron un esfuerzo
editorial extraordinario de la medicina
iberoamericana. A este importante logro hay que
agregar otra publicación multiautorial, de
hematólogos iberoamericanos también, publicado
por la Editorial Médica Panamericana,
“Actualización en Leucemias”, editada por los
Dres. Guillermo J. Ruiz Argüelles y Jesús San
Miguel, de México y España, en la que participaron
autores argentinos, brasileños chilenos, españoles,
mexicanos, norteamericanos y portugueses.
Durante el período en que se suspendió el
apoyo económico de Hyland-Travenol y se
buscaba obtener ayuda de otras fuentes, el autor
de este artículo propuso a la Agrupación Mexicana
para el Estudio de la Hematología (AMEH) que,
para mantener viva la mística iberoamericana de
intercambio que había prevalecido en nuestro país,
resultado del intercambio que durante muchos
años se había mantenido con otros hematólogos
El Programa de Intercambio de Hematólogos Latinoamericanos
81

El Programa de Intercambio de Hematólogos Latinoamericanos
latinoamericanos, era preciso mantener vigente un
símbolo, un rescoldo, de ese esfuerzo común. La
propuesta fue aceptada y explica que durante varios
años haya sido dictada una conferencia magistral,
a la que se le confiere el nombre de un hematólogo
latinoamericano, presente o desaparecido, digno
de reconocimiento, que se hubiese distinguido por
sus aportaciones al desarrollo de la hematología
iberoamericana. El invitado a dictar dicha
conferencia debe ser otro distinguido hematólogo
latinoamericano. De esta manera el acto honra en
forma simultánea a dos personalidades. Se creó el
mecanismo de selección y se han efectuado
conferencias que cumplen estos objetivos.
La primera, en las bodas de plata de nuestra
agrupación, celebradas en 1984 en la ciudad de
México, se designó, con toda justicia con el nombre
del maestro Luis Sánchez Medal y un entrañable
amigo de la hematología latinoamericana, el Dr.
Tulio Arends, de Venezuela (qepd), fue invitado a
dictarla. Al año siguiente, en 1985, el Dr. Carlos
Marcos Morgenfeld, pocas semanas antes de morir
y efectuando un increíble esfuerzo de
responsabilidad, se desplazó de Buenos Aires a
Tuxtla Gutiérrez, Chiapas, a dar la conferencia en
memoria de otro hematólogo argentino recién
desaparecido en esa fecha, y que había influido
en forma importante en el progreso de la
especialidad en Argentina: el Dr. Gregorio Bomchil.
Estableciendo las relaciones siempre deseadas
con la península ibérica, en 1986 fue invitado el
Dr. Antonio López Borrasca, catedrático de
hematología de la universidad de Salamanca y
presidente entonces de la Sociedad Española de
Hematología y Hemoterapia, a dictar la
conferencia “Dr. Antonio Raichs”, otro destacado
hematólogo español, editor de la revista “Sangre”,
ligado a la hematología mexicana, como a la de
otros países de habla española y portuguesa del
continente americano, por su esfuerzo editorial de
superación, acercamiento y promoción de la
especialidad en nuestros países.
En los años siguientes, con criterios similares
de selección, las conferencias anuales nominativas
de la AMEH se resumen en la tabla siguiente:
82
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

Financieramente hablando, después de
suspendido el apoyo que por años mantuvo
Hyland-Travenol, las actividades del comité se
pudieron sostener gracias a que el comité de
educación y entrenamiento de la división
interamericana de la Sociedad Internacional de
Hematología, a través de su entonces secretario
general, el Dr. Miguel Pavlovsky (Argentina),
destinó dos mil dólares para financiar una parte
de la reunión de Belo Horizonte, Brasil, en mayo
de 1987. El comité organizador del 11o. Congreso
Brasileño de Hematología, presidido por el Dr.
Romeu Ibrahim de Carvalho, Brasil, decidió donar
mil dólares para el apoyo de las actividades del
comité. Esa cantidad, sumada al monto del premio
“Eustacio Gonzaga”, de $196.80 dólares,
concedido al Dr. Guillermo J. Ruiz Argüelles
(México) durante el mismo congreso, integraron
el fondo inicial del comité, que ha sido coordinado
de 1987 y 1993 por el Dr. Guillermo J. Ruiz-
Argüelles (México); de 1993 a 1997 por la Dra.
Anabel Arends de Pérez-Jiménez (Venezuela) y de
1997 a la fecha por el Dr. Rafael Jiménez (Costa
Rica).
En los últimos años, la división interamericana
de la sociedad internacional de hematología se ha
preocupado por el desarrollo de la hematología
latinoamericana, apoyando diversas acciones.
Entre ellas cabe señalar la desarrollada en Caracas,
Venezuela, en octubre de 1999, el primer
congreso de la división interamericana de la
sociedad internacional de hematología, celebrado
de manera conjunta con el VI Congreso
Venezolano de la especialidad. Asimismo, la
sociedad americana de hematología, a través de
su comité ad hoc de extensión internacional -del
que forman parte dos hematólogos latinoamericanos-
apoyó ese mismo evento académico, a
solicitud del comité organizador del congreso
venezolano, para cubrir los gastos de transporte
de tres profesores norteamericanos.
Bibliografía:
1. Arends T, de la Torre E, Elizondo J, Morgenfeld MC, Sánchez Medal L.
Primeras jornadas latinoamericanas de trabajos cooperativos en
hematología. Sangre. 1974, 19 (1): 111-124.
2. Ruiz Reyes G. Apuntes para la historia de la hematología en Iberoamérica:
México. En: Enciclopedia Iberoamericana de Hematología. Edits. López
Borrasca A, Arocha Piñango CL, Parreira A, Pavlovsky S, Ruiz Argüelles GJ,
San Miguel JF. Ediciones de la Universidad de Salamanca. 1992; IV: 730-
737.
En agosto de 2000, durante el XXVIII Congreso
de la Sociedad Internacional de Hematología,
celebrado en Toronto, Canadá, la división
interamericana de la sociedad, organizó un
simposio sobre “Tópicos Selectos de la Práctica
de la Hematología en Latinoamérica”, en el que
participaron hematólogos de Argentina, Brasil,
Costa Rica y México.
En ocasión del IV Congreso Nacional y VI
Jornada Latinoamericana de Hematología,
Inmunología y Medicina Transfusional; el
Encuentro Internacional de Inmunodiagnóstico; el
VI Congreso Iberoamericano de Hematología y el
Congreso de la División Interamericana de la
Sociedad Internacional de Hematología,
efectuados en La Habana en mayo de 2001, la
secretaria general de esta última concedió apoyo
para organizar el primer simposio de hematólogos
jóvenes latinoamericanos (menores de 40 años)
designados por las sociedades latinoamericanas de
la especialidad. A solicitud del comité organizador
del evento, la sociedad americana de hematología
también apoyó esta actividad académica,
patrocinando la participación de cinco profesores
norteamericanos en la reunión.
El PIHL, como fue concebido en sus inicios, ha
sufrido modificaciones que le han permitido
adaptarse a las circunstancias actuales. Sin embargo,
sus principios y propósitos básicos
permanecen vigentes. La cooperación
iberoamericana ha mostrado una gran capacidad
para lograr objetivos importantes y es indudable
que, con un fortalecimiento económico adecuado
y un genuino afán de colaboración de los
hematólogos, particularmente los que integran las
nuevas generaciones, habrá de recuperar y superar
el ritmo de actividades que logró desarrollar en su
etapa inicial.
3. Ruiz Reyes G. Informe del coordinador del programa de intercambio de
hematólogos latinoamericanos. XX Congreso de la Sociedad Internacional
de Hematología. Buenos Aires, Argentina. 1984.
4. McArthur J., Ponzinibbio C., Symposium. Selected topics in the practice of
hematology in Latin America. ISH 2000. 28th World Congress of the
International Society of Hematology. Toronto, Canada, Agust 30, 2000.
El Programa de Intercambio de Hematólogos Latinoamericanos
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:
83

Etica e Investigación
Etica e Investigación
MCs. Pilar Lavielle Sotomayor
El código de Nuremberg fue formulado en respuesta
a las atrocidades cometidas por los nazis durante la
Segunda Guerra Mundial. La Organización Mundial de
la Salud (OMS) adoptó una versión de dicho código en
1964 en la declaración de Helsinki, la cual señala que
se debe privilegiar la salud y los derechos de los pacientes
participantes de un estudio, sobre los beneficios a la
sociedad, de futuros pacientes o sobre los objetivos de
la ciencia: “en cualquier estudio médico... a cualquier
paciente – incluyendo los del grupo control, si este
existiera- se le debe proporcionar el mejor diagnóstico
y tratamiento existentes”. Con esta declaración se proscribe
el uso de placebo cuando existe un método
terapéutico probado. La declaración también señala que
los estudios que violen este precepto no deberán ser
aceptados para publicación. 1
Es importante retomar esta declaración ya que
siempre existe la tentación, por parte de los
investigadores, de anteponer los objetivos de los estudios
a los derechos de los pacientes, sobre todo cuando la
pregunta de investigación es de suma importancia y
podría beneficiar futuros pacientes. Lo antes dicho puede
ejemplificarse con el debate que se suscitó por una
serie de estudios que se llevaron a cabo en países en
desarrollo.
La controversia se inició cuando en abril de 1997, el
Wachdog Public Citizen se quejó de los ensayos clínicos
para prevenir la transmisión prenatal por VIH, que se
estaban llevando a cabo en los países del tercer mundo,
los cuales eran financiados por agencias
gubernamentales de Estados Unidos. La Public Citizen
argumentó que si en Estados Unidos se había
comprobado la eficacia de la zidovudina en la
prevención de la transmisión prenatal, este medicamento
debía ser utilizado en el grupo control en cualquier
ensayo clínico. En ese mismo año, Lurie y Wolfe 2
consideraron este tipo de estudios anti-éticos y
posteriormente, Marcia Angell 3 , en una editorial de New
England, los comparó con el experimento Tuskegee, en
el cual se siguieron a hombres afroamericanos de escasos
recursos que padecían sífilis, para determinar la historia
natural de la enfermedad. Las violaciones de este estudio
fueron múltiples: los sujetos del estudio no dieron su
consentimiento informado, se les negó el mejor
tratamiento conocido y el estudio continuó cuando un
tratamiento altamente efectivo estuvo disponible. Los
argumentos a favor de ese estudio fueron que esos
hombres no hubieran sido tratados de cualquier manera
y que los investigadores sólo observaban lo que pasaría
si no estuvieran en el estudio. La consternación fue mayor
cuando un médico participante sugirió que lo único que
lamentaban era que muchos de los sujetos habían
recibido tratamiento de otros médicos.
El punto central del debate es: ¿es ético conducir un
ensayo clínico controlado para prevenir la transmisión
prenatal por VIH, utilizando para el grupo control un
placebo, cuando ya se ha comprobado que la zidovudina
es altamente efectiva, ¿se deben tener dos estándares
éticos en la investigación: uno para los ricos y otro para
los pobres... es posible para el mundo industrializado
pagar una investigación que podría no ser considerada
ética en su país. 4
Existen muchos puntos de acuerdo entre aquéllos
que defienden o conducen estudios con placebo en
países en desarrollo y entre los que se oponen a tales
estudios. Ambos grupos están de acuerdo que la
transmisión prenatal por VIH es un grave problema que
requiere la atención internacional, que el régimen 076
es el mejor método terapéutico conocido para prevenir
la transmisión, que identificar una intervención
terapéutica menos costosa e igualmente efectiva al
régimen 076 sería de gran utilidad, dado lo limitado de
los recursos para la atención médica en muchos países
en desarrollo y que los ensayos clínicos aleatorizados
pueden ayudar a identificar tales intervenciones. El único
punto de desacuerdo es cuál debe ser el grupo de
comparación para evaluar la efectividad de un nuevo
régimen que sea menos costoso e igualmente efectivo
que el 076. Los investigadores que llevan a cabo ensayos
clínicos con placebo, aseguran que, este diseño es el
más apropiado para contestar la pregunta: ¿es el régimen
corto mejor que nada. Sin embargo, investigadores de
la escuela de salud pública de Harvard consideran que
la pregunta más adecuada es la que establece: ¿podemos
reducir la duración de la profilaxis con zidovudina, sin
incrementar el riesgo de transmisión prenatal de VIH,
esto es, sin comprometer la eficacia del régimen 076. 2
Los defensores de este tipo de estudios consideran
que las críticas a estas investigaciones, reflejan una falta
de comprensión de las realidades de atención a la salud
en los países en desarrollo y de los principios éticos de
la investigación. Argumentan que debido a que la
efectividad de un régimen modificado del 076 no es
conocido, es necesario la comparación con placebo.
Además, en los países en desarrollo, la zidovudina y
otros medicamentos antirretrovirales no están
disponibles, a las mujeres que están participando en esos
estudios se les informó ampliamente sobre su condición
(la infección por VIH), sobre el propósito del estudio y
Unidad de Epidemiología Clínica, Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS. Correo Electrónico- pilaviel@yahoo.com
84
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001: 84-85

de la probabilidad de recibir medicamento o placebo.
Por último, los protocolos de los estudios fueron
revisados por los comités de ética locales, el NIH, CDC
y la OMS. Por lo que cualquier comparación con el
estudio Tuskegee es ofensivo (Halsey y cols.).
A pesar del conflicto ético entre beneficencia (la
minimización de los riesgos y la maximización de los
beneficios para los sujetos que participan en una
investigación) y de justicia (las investigaciones
terapéuticas no deben involucrar personas para el
beneficio de subsecuentes aplicaciones) de llevar a cabo
ensayos clínico con placebo en los países en desarrollo,
consideran que los Estados Unidos podrían financiar un
estudio en otros países, que no son permitidos llevar a
cabo en esa nación, debido a que el peso de la
enfermedad podría hacer que ese tipo de estudio fuera
muy necesario en esos países. Además aunque existieran
riesgos asociados, tal ensayo clínico podría pasar la
prueba de beneficencia. 5
El argumento que Lurie y Wolfe 2 proporcionan para
considerar anti-éticos estos estudios, se basa en la idea
de que las diferencias en la duración y la vía oral (en
oposición a la vía intravenosa del 076) de los tratamientos
antirretrovirales en el régimen corto, no justifica el uso
de placebo, ya que el conocimiento del periodo de
transmisión prenatal del VIH y los datos de la
farmacocinética de los medicamentos, los investigadores
deberían haber tenido suficiente información para creer
que un régimen corto bien diseñado podría ser más
efectivo que el placebo. Esta información pone en duda
la “equipoise” (incertidumbre acerca de los resultados
de un ensayo clínico), la cual es un requisito indispensable
para la utilización del placebo en un ensayo
clínico. 7
Para Marcia Angell 3 existe un retroceso de los
principios enunciados en Nuremberg y de la declaración
de Helsinki, en la investigación que se realiza en los
países del tercer mundo; este retroceso se debe a las
exigencias de la investigación clínica en un ambiente
competitivo, donde los ensayos clínicos se han
convertido en un negocio y para sobrevivir es necesario
hacer el trabajo lo más rápido posible con un mínimo
de obstáculos. Cuando estas condiciones prevalecen,
menciona Angell, parecería que no nos encontráramos
tan lejos de Tuskegee después de todo, ya que este
relativismo ético podría dar como resultado la
explotación de la vulnerable población del tercer mundo.
Queda claro, que mientras aquéllos que están a favor
de la utilización de placebos en los ensayos clínicos,
cuando existe un tratamiento efectivo justifican su
posición en base a las características de la atención a la
salud en los países donde se llevan a cabo dichos
ensayos, aquéllos que los consideran anti-éticos lo hacen
en base a los principios de la declaración de Helsinki.
No cabe duda que al llevar a cabo un ensayo clínico,
es necesario respetar aquellos principios éticos que
permiten el respeto a los derechos de los participantes,
por la simple razón que de no hacerlo podríamos caer
en la situación de permitir ensayos que no cumplan
siquiera con el principio de beneficencia.
Por otro lado, en los argumentos que se dan para
justificar el uso de placebo, podrían no existir principios
científicos que requieran de la comparación con placebo
en vez de un tratamiento activo. La FDA ha
argumentado que con el uso del placebo, es más fácil
demostrar una significancia estadística del efecto, sin
embargo, tal herramienta no es una buena medida para
determinar la eficacia. Cuando un placebo es utilizado,
en lugar de un tratamiento activo, el efecto del
medicamento podría parecer mayor. Este beneficio
científico es ilusorio, ya que los resultados podrían ser
estadísticamente significativos, aun en estudios
pequeños, los cuales están sujetos a un gran número de
errores, por lo que el efecto seguiría permaneciendo
oscuro y no responde a la pregunta de si el nuevo
tratamiento es efectivo. Este tipo de estudios sólo
benefician a la industria farmacéutica, ya que pueden
obtener la aprobación de un medicamento de eficacia
dudosa y el costo que se ahorran estas compañías puede
ser cargado a los pacientes que reciben el placebo y a la
larga al público, el cual está obteniendo un medicamento
de eficacia indeterminada. 1
También se ha argumentado que usar placebo no
lleva a daño alguno, sin embargo, al tratar el dolor o la
náusea con placebo, se le está concediendo al
investigador el derecho de determinar cuanto malestar
o incapacidad debe aguantar el paciente para los
propósitos de la investigación.
Por último, otra de las justificaciones ofrecidas es si
el paciente está plenamente informado acerca de los
riesgos de participar en el estudio y aún así está de
acuerdo en participar, no hay razón para disuadirlo. El
peso de la decisión se le transfiere al paciente. El
consentimiento informado es siempre deseable, pero el
investigador no puede poner al paciente en la posición
en la cual su salud y bienestar puedan verse
comprometidos, ya que a pesar de los mejores esfuerzos
para informar al paciente, éste nunca estará tan bien
informado como su médico. Así que
independientemente de los méritos científicos de un
estudio, éstos nunca deben preceder a los éticos. 1
Bibliografía:
1. Rothman K., Michel K. The continuing unethical use of placebo controls. N
Engl J Med (1994); 331: 394-397.
2. Lurie P, Wolfe S. Unethical trials of interventions to reduce perinatal
transmission of the human inmunodeficiency virus in developing countries.
N Engl J. Med (1997); 337 (12): 853-856.
3. Angell M. The ethics of clinical research in third world. N Engl. J. Med 1997;
337 (12): 847-849.
4. Pragmatism in code on research ethics. Lancet 1998; 351: 225.
5. Varmus H., Satcher D. Ethical complexites on conducting research in
developing countries. N Engl J Med 1997; 337 (14): 1003-1005.
6. Freedamn E . Equipoise and the ethics of clinical research. N Engl J Med
1987; 317 (3): 141-145.
Etica e Investigación
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:
85

La Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, AC (AMEH)
La Agrupación Mexicana para el Estudio
de la Hematología, AC (AMEH)
“Hacia un Proyecto de Desarrollo Nacional de la Hematología”
La Agrupación Mexicana para el Estudio de la
Hematología es una organización médica que integra
a profesionales de la salud interesados en el
estudio e investigación de la fisiología del sistema
hematopoyético y de las enfermedades
relacionadas. Esta organización representa la
mayoría de los intereses de la hematología del país
e integra a médicos hematólogos, patólogos
clínicos, médicos internistas, químicos y
profesionistas afines a este campo de la medicina.
Misión
La AMEH es una organización médica que
trabaja de manera multidisciplinaria con
profesionales comprometidos con las actividades
asistenciales, docentes y de investigación con el
objetivo de lograr el desarrollo de la hematología
del país a un nivel de excelencia, que permita
cubrir las necesidades de salud de la población
mexicana.
Visión
A través de comités de trabajo de la AMEH y
representantes regionales, realizar un diagnóstico
situacional de las enfermedades hematológicas más
importantes que están impactando a la población
mexicana, que permita priorizar las tareas a seguir
por parte de la AMEH.
Objetivos
• Lograr la integración plena de los miembros de
la AMEH con actividades específicas a llevar a
cabo para lograr el desarrollo de la hematología
en México.
• Fomentar las actividades de trabajo de los
comités de la AMEH.
• Efectuar registro nacional de las enfermedades
más comunes que afectan a la población
mexicana.
• Estimular el desarrollo de proyectos colaborativos
de investigación.
• Mantener la publicación de la revista de
hematología como un órgano de difusión de la
AMEH y como un foro de discusión entre sus
agremiados.
• Fomentar las actividades docentes en
hematología a través de congresos, cursos,
consensos, etc., con la participación de
instituciones de salud y universidades del país.
• Sostener relaciones de trabajo con otras
sociedades de hematología del mundo.
• Elaborar un programa nacional de desarrollo de
la hematología con la participación de sus
agremiados, que incluya metas específicas que
brinden respuestas a los problemas de salud en
el área de la hematología que afectan a la
población mexicana.
La filosofía de la AMEH es el trabajo
multidisciplinario a través de los comités de trabajo
y establecer un diagnóstico hematológico
situacional del país que permita establecer las
medidas necesarias para afrontar las principales
enfermedades que afectan a la población
mexicana.
Actualmente la AMEH se encuentra en
transición hacía una nueva etapa de desarrollo con
la integración de nuevas ideas y una apertura
democrática e incluyente. El desarrollo llegará más
pronto con la colaboración de sus miembros a
través de ideas y propuestas de trabajo. Trabajemos
juntos en la elaboración de un programa nacional
de hematología.
Mesa Directiva
1999-2001
AMEH. Calle San Francisco No.1626, despacho 406 Col Del Valle, C.P. 03100, México, D.F. Tel. 55 24 11 12, 55 34 18 56 fax. 55 34 18 56
Correo Electrónico: ameh@mail.cpesa.com.mx
www.cmht.org/ameh
86
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001: 86

Curso:
Sede:
Adiestramiento en trasplante de
células hematopoyéticas Marzo 2002 a febrero 2003
Hospital de especialidades
Centro Médico Nacional Siglo XXI
Instituto Mexicano del Seguro Social
Dirigido a: Hematólogos, Oncólogos certificados
Informes:
Dr. Enrique Gómez Morales
gomenr@prodigy.net.mx
NOMBRE COMERCIAL Y GENERICO
Fludara ®
Fludarabina FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION Cada
frasco contiene fosfato de fludarabina equivalente a 50 mg de
fludarabina. INDICACIONES TERAPEUTICAS Fludara ® está
contraindicado para el tratamiento de pacientes con leucemia
linfocítica crónica de células B (CEL) que no hayan respondido o
hayan empeorado, durante o después, de un tratamiento que
contenga un agente alquilante. CONTRAINDICACIONES
Fludara ® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad
a este fármaco o a alguno de sus componentes y en pacientes
con función restringida con aclaramiento de creatinina < 30 ml/
min. Fludara ® está contraindicado durante el embarazo y la
lactancia. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES
DE EMPLEO Durante los estudios de dosis/respuesta en
pacientes afectos de leucemia aguda, la administración de dosis
elevadas de Fludara ® se acompañó de efectos neurológicos
graves que incluyeron ceguera, coma y muerte. Estos efectos
neurotóxicos graves se observaron en el 36% de los pacientes
tratados con 96 mg/m 2 /día durante 5-7 días, dosis que
corresponde aproximadamente a cuatro veces la recomendada para
el tratamiento de la CLL. En los pacientes tratados con dosis dentro del
rango de las recomendadas, la comunicación de estos fenómenos
graves de neurotoxicidad ha sido muy infrecuente (< 0.2%). Los
pacientes deberán ser estrechamente observados respecto a
indicios de efectos secundarios neurológicos. Se desconoce el
efecto de la administración crónica de Fludara ® sobre el sistema
nervioso central. Sin embargo, algunos pacientes han recibido
hasta 15 ciclos de terapia con la dosis recomendada. En los
pacientes tratados con Fludara ® se ha informado de casos de
mielosupresión grave, especialmente con anemia,
trombocitopenia y neutropenia. En un estudio de Fase I en
pacientes con tumores sólidos, el tiempo medio transcurrido hasta
que se produjeron los recuentos globulares mínimos fue de 13
días (rango de 3 a 25 días) para los granulocitos y de 16 días
(rango de 2 a 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los
pacientes ya tenían deterioro hematológico previo al tratamiento,
debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresivos
anteriores. Puede observarse mielosupresión acumulativa. A
pesar de que la inhibición medular inducida por la quimioterapia
sea reversible en muchos casos, la administración de fosfato de
fludarabina requiere de una cuidadosa vigilancia hematológica.
Fludara ® es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios
tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes sometidos a
tratamiento deben ser observados estrechamente en relación con
posibles signos de toxicidad hematólógica y no hematológica. Se
recomienda evaluar periódicamente los recuentos de sangre
periférica para detectar el desarrollo de anemia, neutropenia y
trombocitopenia. De forma excepcional (0.18%
aproximadamente) se han observado casos de reacción de injerto
contra huésped tras transfusión de sangre completa sin irradiar
a pacientes tratados con Fludara ® . Dado que con mucha
frecuencia se ha informado de casos de desenlace fatal a
consecuencia de este proceso, en aquellos pacientes que
precisen transfusiones y que estén siendo o hayan sido tratados
con Fludara ® , sólo se debe administrar sangre previamente
irradiada. Se ha informado de la aparición de síndrome de lisis
tumoral, asociado al tratamiento con Fludara ® en pacientes de
CLL con gran carga tumoral. Puesto de Fludara ® puede inducir
una respuesta ya durante la primera semana de tratamiento,
deben tomarse precauciones en aquellos pacientes que
presenten riesgo de desarrollar esta complicación.Durante o
después del tratamiento con Fludara ® , e independientemente de
la existencia o no de antecedentes de anemia hemolítica
autoinmune o del resultado de la prueba de Coombs, se ha
informado sobre la aparición de casos de anemia hemolítica
autoinmune que han puesto en peligro la vida del paciente, con
desenlace fatal en ocasiones. La mayoría de estos pacientes
reexpuestos al tratamiento con Fludara ® volvieron a presentar el
cuadro hemolítico. Por lo tanto, los pacientes en tratamiento con
Fludara ® deberán ser monitorizados cuidadosamente en relación
a posibles signos de anemia hemolítica autoinmune (descenso
de la hemoglobina asociado a hemólisis y resultado positivo de
la prueba Coombs). En caso de hemólisis, se recomienda
suspender el tratamiento con Fludara ® . En el caso de anemia
hemolítica autoinmune las pautas de tratamiento más habituales
son transfusión de sangre irradiada (ver párrafo de reacción de
injerto contra huésped) y la administración de corticoides. El
aclaramiento corporal total del principal metabolito plasmático
2F-ara-A muestra correlación con el aclaramiento de creatinina,
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

lo que indica la importancia de la vida de excreción renal para la
eliminación de esta sustancia. Los pacientes con función renal
disminuida mostraron un incremento de la exposición corporal
total al fármaco (AUC de 2F-ara-A). La disponibilidad de datos
clínicos en pacientes con alteración de la función renal
(aclaramiento de creatinina menor de 70 ml/min) es limitada. Por
ello, en pacientes con sospecha clínica de alteración renal o de
edades superiores a 70 años, debe determinarse el aclaramiento
de creatinina. Si éste estuviera entre 30 y 70 ml/min, debería
reducirse la dosis hasta en un 50% vigilando cuidadosamente
los parámetros hematológicos para evaluar la toxicidad. El
tratamiento con Fludara ® está contraindicado si el aclaramiento
de creatinina es < 30 ml/min. Puesto que son limitados los datos
de que se dispone sobre el empleo de Fludara ® en personas de
más de 75 años, la administración del preparado en este tipo de
pacientes se realiza con precaución. Tanto las mujeres en edad
de concebir como los varones en edad fértil deben adoptar
medidas anticonceptivas durante el tratamiento con Fludara ® y
los seis meses posteriores como mínimo. Durante y después del
tratamiento con Fludara ® debe evitarse la vacunación con
organismos vivos. PRECAUCIONES Y RESTRICCIONES DE
USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA No hay
experiencia sobre el empleo de Fludara ® durante el embarazo
en seres humanos. Fludara ® no debe emplearse durante el
embarazo. Las mujeres con probabilidad de concebir deben ser
prevenidas para que eviten el embarazo y para que, si esto
ocurriera, informen inmediatamente de ello al médico que las
está tratando. * Empleo durante la lactancia.- Se desconoce si
este fármaco se excreta en la leche materna. No obstante, los
datos preclínicos ponen de manifiesto que fosfato de fludarabina
y/o sus metabolitos pasan de la sangre materna a la leche. Por
lo tanto, deberá interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con
Fludara ® REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS Los efectos
secundarios más comunes son: Mielosupresión, (neutropenia,
trombocitopenia y anemia), fiebre, escalofríos e infección. Otros
efectos secundarios frecuentes incluyen malestar, fatiga, anorexia,
náuseas, vómitos y debilidad. En pacientes de CLL tratados con
Fludara ® se han observado infecciones oportunistas graves. Se
han comunicado casos de muerte a consecuencia de reacciones
adversas graves. Los efectos secundarios más frecuentes y las
reacciones más claramente asociadas al medicamento pueden
agruparse del modo siguiente, ordenados por sistemas
corporales: * Sistema hematopoyético En la mayoría de los
pacientes de CLL tratados con Fludara ® se han observado
trastornos hematológicos (neutropenia, trombocitopenia y
anemia). La supresión de la función medular puede ser grave y
acumulativa. En raros casos se ha observado anemia hemolítica
clínicamente significativa (ver advertencias y precauciones
especiales). * Metabolismo En algunos pacientes de CLL tratados
con Fludara ® se ha observado síndrome de lisis tumoral. Esta
complicación puede incluir hiperuricemia, hiperfosfatemia,
hipocalcemia, acidosis metabólica, hiperpotasemia, hematuria,
cristaluria (uratos) e insuficiencia renal aguda. La aparición de
este síndrome puede ser precedida por dolor de costado y
hematuria. Pueden presentarse alteraciones de las enzimas
hepáticas y pancreáticas. * Sistema nervioso En raros casos se
han presentado debilidad, agitación, confusión y trastornos
visuales en pacientes de CLL. También se han observado casos
de neuropatía periférica y coma. * Aparato respiratorio Asociada
al tratamiento con Fludara ® se ha observado la aparición de
neumonía. Se han observado también reacciones de
hipersensibilidad pulmonar a Fludara ® , caracterizadas por disnea,
tos e infiltrado pulmonar intersticial. * Tracto gastrointestinal En
pacientes tratados con Fludara ® se han comunicado trastornos
gastrointestinales tales como náuseas y vómitos, anorexia,
diarrea, estomatitis y hemorragia gastrointestinal. * Aparato
cardiovascular Frecuentemente se ha comunicado edema. *Aparato
genitourinario En raras ocasiones se ha comunicado cistitis
hemorrágica. * Piel Se han observado erupciones cutáneas. En casos
extremadamente raros puede desarrollarse una necrólisis tóxica
epidémica (síndrome de Lyell). INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO Se desaconseja el empleo
de Fludara ® en combinación con pentostatina (desoxicoformicina),
debido a que en los ensayos clínicos en los que se asociaron estas
dos sustancias para el tratamiento de la CLL refractaria, se
observó una incidencia inaceptablemente alta de complicaciones
pulmonares fatales. La eficacia terapéutica de Fludara ® puede
ser reducida por dipiridamol y otros inhibidores de la captación de
adenosina. PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE
CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y
SOBRE LA FERTILIDAD Los resultados de estudios de
embriotoxicidad en animales revelaron un potencial teratogénico
de fosfato de fludarabina. En vista del escaso margen de seguridad
entre la dosis teratogénica en animales y la dosis terapéutica
humana, así como por analogía con otros antimetabolitos que
presuntamente interfieren con el proceso de diferenciación, el
empleo terapéutico de Fludara ® se asocia con un riesgo relevante
de efectos teratogénicos en humanos. En un ensayo citogenético
in vitro se ha observado que fosfato de fludarabina induce
aberraciones cromosómicas causando daños en el DNA, en una
prueba de intercambio de cromátidas hermanas y un aumento
de la tasa de micronúcleos en la prueba in vivo de micronúcleos
de ratón. Sin embargo, las pruebas de mutación genética no han
puesto de manifiesto resultados negativos. En vista de estos
resultados, la ya conocida actividad del compuesto a nivel de
DNA y en analogía con otros antimetabolitos, en previsible que
fosfato de fludarabina tenga potencial mutagénico. La conocida
actividad de fosfato de fludarabina sobre el DNA y los resultados
del test de mutagénesis forman la base de la sospecha de un
potencial tumorígeno. No se ha realizado ningún estudio en
animales que investigue directamente la cuestión de
tumorigénesis, puesto que la sospecha de un mayor riesgo de
segundas neoplásias debidas al tratamiento con Fludara ® puede
verificarse exclusivamente por datos epidemiológicos. DOSIS Y VIA
DE ADMINISTRACION Fludara ® debe administrarse bajo la
supervisión de un médico calificado, con experiencia en el tratamiento
antineoplásico. Se recomienda encarecidamente administrar Fludara ®
exclusivamente por vía intravenosa. Aunque no se ha informado
de ningún caso en el que la administración paravenosa de
Fludara ® haya dado lugar a efectos locales adversos graves,
debe evitarse la administración paravenosa inintencionada del
preparado. Adultos.- La dosis recomendada es de 25 mg de
fosfato de fludarabina/m 2 de superficie corporal, administrada
diariamente por vía intravenosa, durante 5 días consecutivos en
cada período de 28 días. El contenido del vial se disuelve en 2
ml de agua para inyectables. Cada ml de la solución resultante,
contiene 25 mg de fosfato de fludarabina. La dosis requerida
(calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente)
se aspira en una jeringa. Para la inyección intravenosa en bolo,
esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro sódico
al 0.9%. Alternativamente, la dosis requerida aspirada en una
jeringa puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico al 0.9% e
infundirse durante aproximadamente 30 minutos. No existe una
duración óptima fija de tratamiento. Se recomienda administrar
Fludara ® hasta conseguir una respuesta máxima (generalmente
6 ciclos) y después suspender la administración. Niños.- La
innocuidad y efectividad de Fludara ® en niños no ha sido establecida.
INSTRUCCIONES DE USO/MANIPULACION Fludara ® debe
prepararse para inyección parenteral añadiendo en condiciones
asépticas, agua estéril para inyectables. Al reconstituirse con 2
ml de agua estétil para inyectables, el liofilizado debe disolverse
totalmente en 15 segundos como máximo. Cada ml de la solución
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

esultante contiene 25 mg de fosfato de fludarabina, 25 mg de
manitol e hidróxido sódico para ajustar el pH a 7.7. El rango de
pH del producto final es 7.2-8.2. En estudios clínicos el producto ha
sido diluido en 100 ó 125 ml de solución de dextrosa al 5% para inyección
o de cloruro sódico al 0.9%. PRECAUCIONES DE MANEJO/
ELIMINACION Fludara ® no debe ser manipulado por personal gestante.
Deben observarse los procedimientos y medidas pertinentes para el
adecuado manejo y eliminación, que se efectuará de acuerdo
con las pautas empleadas para los medicamentos citotóxicos.
Cualquier porción derramada o sobrante puede eliminarse por
incineración. Ha de observarse precaución en el manejo y
preparación de la solución de Fludara ® . Se recomienda el empleo
de guantes de látex y gafas de seguridad, para evitar el riesgo
de contacto en el caso de rotura del vial, o de derramamiento
accidental. Si la solución entrara en contacto con la piel o las
mucosas, se lavará a fondo el área afectada, con agua y jabón.
En el caso de contacto con los ojos, se lavará con abundante
cantidad de agua. Debe evitarse también la exposición por
inhalación. SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:
MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTO) Las dosis elevadas
de Fludara ® se han asociado con efectos tóxicos irreversibles sobre
el sistema nervioso central, caracterizados por ceguera retardada,
coma y muerte; asimismo también se han asociado con
trombocitopenia y neutropenia graves, debido a la supresión de
la médula ósea. No se conoce ningún antídoto específico para la
sobredosificación con Fludara ® . El tratamiento consiste en
suprimir la administración e instaurar una terapia de
mantenimiento. PRESENTACION (ES) Caja con 5 viales de 6
ml. Periodo de validez.- La estabilidad de Fludara ® como masa
sólida liofilizada, conservada en viales de vidrio, es de 24 meses
a temperatura no superior a 30 °C. Después de la reconstitución,
Fludara ® deberá emplearse dentro de las 8 horas siguientes a la
disolución. Fludara ® no contiene ningún conservante
antimicrobiano. Ha de observarse la precaución necesaria para
garantizar la esterilidad de las soluciones preparadas.
LEYENDAS DE PROTECCION Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños. Este medicamento deberá
ser administrado únicamente por médicos especialistas en
oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCION Schering
Mexicana, S.A. de C.V.Calz. México Xochimilco No. 5019, C.P.
14370 México, D.F. SCHERING AG Alemania
NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO.
NUMERO DE AUTORIZACION DE LA IPPR
BEAR-204650/RM99 Reg. No. 164M97 SSA
®
Marca Registrada
CLEXANE
Enoxaparina INFORMACION PARA PRESCRIBIR REDUCIDA
CLEXANE® Enoxaparina. Solución inyectable. FORMULA: Cada jeringa
contiene: Enoxaparina sódica: 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg
(equivalente a 2000 UI, 4000 UI, 6000 UI, 8000 UI, 10 000 UI). Agua
para inyección c.b.p. 0.2 ml, 0.4 ml, 0.6 ml, 0.8 ml, 1.0 ml. Solución
inyectable estéril, libre de pirógenos, contenida en jeringas prellenadas
listas para usarse. INDICACIONES TERAPEUTICAS: • Profilaxis de
enfermedades tromboembólicas venosas, en particular las que pueden
asociarse con cirugía ortopédica o general. • Tratamiento de angina
inestable e infarto al miocardio no de onda Q, administrado de manera
concurrente con aspirina. • Tratamiento de trombosis venosa profunda,
con o sin embolia pulmonar. • Prevención de formación de trombos en
la circulación extracorporal durante la hemodiálisis.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica,
la heparina o sus derivados, incluyendo otras heparinas de bajo peso
molecular. • Sangrado mayor activo y condiciones con alto riesgo de
hemorragia incontrolada, incluyendo accidente cerebrovascular
hemorrágico reciente. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
ESPECIALES PARA EL USO: ADVERTENCIAS. Las heparinas de bajo
peso molecular no deben usarse intercambiándolas, dado que difieren
en su proceso de fabricación, peso molecular, actividad anti-Xa específica
unidades y dosificación. Esto produce diferencias en la farmacocinética
y las actividades biológicas asociadas (p. ej., actividad antitrombina e
infecciones plaquetarias). Por tanto se requiere atención especial y apego
a las instrucciones para el uso específico de cada producto medicinal
patentado. • Antestesia epidural. Igual que con otros anticoagulantes,
ha habido casos de hematoma neuraxial reportados con el uso
concurrente de enoxaparina sódica y anestesia espinal/epidural. Esto
puede provocar parálisis de largo plazo o permanente. Estos eventos
son raros con enoxaparina sódica a la dosificación de 40 mg o más
baja. El riesgo es más grande con enoxaparina sódica con
regímenes de dosificación más altos, con el uso de catéteres
epidurales postoperatorios permanentes o con el uso concomitante de
fármacos que afectan la hemostasis, como los antiinflamatorios no
esteroides (AINEs). El riesgo también parece aumentar con la punción
traumática neuraxial repetida. Para reducir el riesgo potencial de
sangrado asociado con el uso concomitante de enoxaparina sódica y
anestesia/analgesia epidural o espinal, el perfil farmacocinético de la
droga se debe considerar. La colocación o remoción del catéter se realiza
mejor cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina es bajo. La
colocación o remoción de un catéter debe ser postergado de 10-12
horas después de la administración de las dosis profilácticas de
enoxaparina sódica para la TVP, considerando que pacientes que
están recibiendo dosis más altas de enoxaparina sódica (1 mg/kg 2
veces al día o 1.5 mg/kg una vez al día), requerirán retrasos más
largos (24 horas). La dosis subsecuente de enoxaparina sódica debe
administrarse no antes de 2 horas después de retirado el catéter. Si el
médico decide administrar anticoagulación en el contexto de la
anestesia epidural/espinal, se debe ejercer vigilancia extrema y
monitoreo frecuente para detectar cualesquiera de los signos y
síntomas de daño neurológico como: dolor en la línea media de la
espalda, déficit sensorial y motores (entumecimiento o debilidad en las
extremidades inferiores), disfunción intestinal o de la vejiga urinaria. Debe
instruirse a los pacientes para que informen a su médico inmediatamente
si experimentan cualesquiera de los signos o síntomas anteriores. Si se
sospecha de signos o síntomas de hematoma neuraxial, es necesario
el diagnóstico y tratamiento urgente, incluyendo la descompresión de la
médula espinal. • La enoxaparina sódica ha de usarse con extrema
precaución en pacientes con antecedentes de trombocitopenia inducida
por heparina con y sin trombosis. El riesgo de trombocitopenia inducida
por heparina puede persistir por años. Si se sospecha de antecedentes
al respecto, las pruebas de agregación plaquetaria in vitro tienen un
valor limitado para pronóstico. En tal caso, la decisión de usar
enoxaparina sódica debe tomarse solo consultando a un experto en el
campo. PRECAUCIONES PARA EL USO: • No se administre por vía
intramuscular. • El tratamiento con enoxaparina sódica igual que cualquier
otra terapia antigoagulante debe usarse con precaución en condiciones
de mayor potencial de sangrado, tales como: insuficiencia hemostática,
antecedentes de úlcera péptica, accidente cerebrovascular isquémico
reciente, hipertensión arterial severa y controlada, retinopatía diabética,
neurocirugía o cirugía oftalmológica reciente.• Interacciones
medicamentosas y de otro género: • Monitoreo del conteo
plaquetario. Con la heparina de bajo peso molecular también existe el
riesgo de trombocitopenia inducida por heparina y mediada por
anticuerpos. De surgir trombocitopenia, generalmente ocurre entre los
días 5 y 21 después del inicio del tratamiento con enoxaparina sódica.
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

Por tanto se recomienda efectuar conteos plaquetarios antes de empezar
la terapia con enoxaparina sódica y después hacerlo con regularidad
durante el tratamiento. El la práctica, si se obtiene una reducción
significativa en el conteo plaquetario (30 a 50% del valor inicial), debe
descontinuarse inmediatamente el tratamiento con enoxaparina sódica
y administrársele al paciente una terapia alternativa. EMBARAZO Y
LACTANCIA: • Embarazo. Estudios en animales no han revelado
ninguna evidencia de fetotoxicidad o teratogenicidad. En la rata
ambarazada es mínima la transferencia de S 35 -enoxaparina sódica al
feto, a través de la placenta. En humanos no hay evidencia de que la
enoxaparina sódica atraviese la barrera placentaria durante el segundo
trimestre del embarazo. No hay información disponible sobre el primer y
tercer trimestre. Dado que no existen estudios adecuados y bien
controlados en mujeres embarazadas, y puesto que los estudios en
animales no siempre permiten pronosticar la respuesta humana, este
fármaco debe usarse durante el embarazo sólo si el médico ha
establecido una clara necesidad. • Lactancia. En ratas lactantes la
concentración de S 35 -enoxaparina sódica a sus metabolitos marcados
en la leche es muy baja. Se desconoce si la enoxaparina sódica inalterada
se excreta en la leche humana. Es improbable la absorción oral de
enoxaparina sódica. Sin embargo, como medida precautoria a las madres
que estén recibiendo enoxaparina sódica debe recomendárseles que
eviten amamantar. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: •
Hemorragia. Durante la terapia con enoxaparina sódica puede ocurrir
sangrado o presencia de factores de riesgo asociados tales como:
lesiones orgánicas susceptibles de sangrar, procedimientos invasivos o
uso de medicamentos que afecten la hemostasis. Debe investigarse el
origen del sangrado e instituirse el tratamiento adecuado. Ha habido
reportes de hematomas neuroaxiales con el uso concurrente de
enoxaparina sódica y anestesia epidural o punción espinal. Tales eventos
han desembocado en grados variables de lesiones neurológicas que
incluyen parálisis de largo plazo o permanente. • Trombocitopenia. Se
ha reportado trombocitopenia leve, transitoria y asintomática durante
los primeros días de terapia. También ha habido reportes de casos raros
de trombocitopenia inmunoalérgica, con o sin trombosis. • Reacciones
locales. Después de la inyección subcutánea de enoxaparina sódica
puede haber dolor, hematoma e irritación local y leve. Raras veces se
han observado en el sitio de inyección nódulos inflamatorios que no son
encapsulamientos quísticos de enoxaparina sódica. Se resuelven
después de pocos días y no deben causar la descontinuación del
tratamiento. Se han reportado casos excepcionales de necrosis cutánea
en el sitio de inyección y con las heparinas y heparinas de bajo peso
molecular. Estos fenómenos son precedidos generalmente de placas
púrpura o eritematosas, infiltradas y dolorosas. Debe descontinuarse el
tratamiento con enoxaparina sódica. • Otros. Aunque raras, pueden
ocurrir relaciones alérgicas cutáneas (erupciones bulosas) o sistémicas,
incluso anafilactoides. En algunos casos puede ser necesario
descontinuar el tratamiento. Se han reportado aumentos asintomáticos
y reversibles en los conteos plaquetarios y los niveles de enzimas
hepáticas. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO
GENERO: A menos que estén estrictamente indicados, antes de la
terapia con enoxaparina sódica se recomienda descontinuar los agentes
que afecten la hemostasis. Tales agentes incluyen medicamentos como:
• Salicilatos sistémicos, ácido acetilsalicílico y AINEs incluyendo
ketorolaco • Dextrán 40 y ticlopidina • Glucocorticoides sistémicos •
Trombolíticos y anticoagulantes. Si está indicada la combinación, la
enoxaparina sódica debe usarse con un cuidadoso monitoreo clínico y
de laboratorio, cuando proceda. PRECAUCIONES Y RELACION CON
EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS,
TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: De acuerdo a los
estudios efectuados con enoxaparina no es carcinogénica, mutagénica,
teratogénica ni tiene efectos sobre la fertilidad. DOSIS Y VIA DE
ADMINISTRACION: POSOLOGIA • Profilaxis de trombosis venosa.
En pacientes con riesgo moderado de tromboembolismo, la dosis
recomendada de enoxaparina sódica es de 20 mg una vez diaria,
mediante inyección subcutánea. En pacientes con alto riesgo de
tromboembolismo, la dosificación de enoxaparina sódica debe ser de
40 mg administrados una vez diaria mediante inyección subcutánea. En
cirugía general, la primera inyección debe administrarse 2 horas antes
del procedimiento quirúrgico. En cirugía ortopédica la dosis inicial debe
administrarse 12 horas antes del procedimiento quirúrgico. El tratamiento
con enoxaparina sódica generalmente se prescribe para un periodo
promedio de 7 a 10 días. La mayor duración del tratamiento puede ser
apropiado en algunos pacientes y la enoxaparina sódica debe seguirse
administrando mientras haya riesgo de tromboembolismo venoso y hasta
que el paciente sea ambulatorio. La terapia continuada con 40 mg una
vez diaria por 3 semanas después de la terapia inicial ha demostrado
ser benéfica en cirugía ortopédica. • Tratamiento de trombosis venosa
profunda con o sin embolia pulmonar. La enoxaparina sódica puede
administrarse subcutáneamente en una sola inyección de 1.5 mg/kg o
en dos inyecciones diarias de 1 mg/kg. En pacientes con alteraciones
tromboembólicas complicadas se recomienda administrar una dosis de
1 mg/kg dos veces al día. El tratamiento con enoxaparina sódica
generalmente se prescribe para un periodo promedio de 10 días. La
terapia anticoagulante oral debe iniciarse cuando sea apropiado y el
tratamiento con enoxaparina sódica debe continuarse hasta alcanzar
un efecto anticoagulante terapéutico (Relación Internacional de
Normalización 2 a 3). Tratamiento de angina inestable e infarto al
miocardio no de onda Q. La dosis recomendada de enoxaparina sódica
es de 1 mg/kg cada 12 horas, mediante inyección subcutánea
administrada de manera concurrente con aspirina oral (100 a 325 mg
una vez diaria). En estos pacientes el tratamiento con enoxaparina sódica
debe prescribirse por un mínimo de 2 días y continuarse hasta la
estabilización clínica. La duración habitual del tratamiento es de 2 a 8
días. • Prevención de trombos extracorporales durante la
hemodiálisis. La dosis recomendada es de 1 mg/kg de enoxaparina
sódica. En pacientes con alto riesgo de hemorragia, la dosis debe
reducirse a 0.5 mg/kg para acceso vascular doble ó 0.75 mg/kg para
acceso vascular sencillo. Durante la hemodiálisis, la enoxaparina sódica
debe introducirse en la línea arterial del circuito, al principio de la sesión
de diálisis. El efecto de esta dosis generalmente es suficiente para una
sesión de 4 horas, sin embargo, si se encuentran anillos de fibrina, por
ejemplo después de una sesión más prolongada que la normal puede
administrarse una dosis adicional de 0.5 a 1 mg/kg. POBLACIONES
ESPECIALES: • Pacientes seniles. En pacientes seniles no se requiere
ajuste de dosificación con dosis de hasta 60 mg diarios. En ausencia de
datos farmacocinéticos con dosis mayores, la enoxaparina sódica debe
usarse con precaución en esta población de pacientes. • Niños. No se
han establecido la seguridad y eficacia de la enoxaparina sódica en
niños. • Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal no se
requiere ajuste de dosificación con dosis de hasta 60 mg diarios. En
ausencia de datos farmacocinéticos con dosis mayores, la enoxaparina
sódica debe usarse con precaución en esta población de pacientes. •
Insuficiencia hepática. En ausencia de estudios clínicos debe tenerse
precaución en pacientes con insuficiencia hepática. METODO DE
ADMINISTRACION SUBCUTANEA: La jeringa prellenada está lista para
su uso inmediato. La inyección debe administrarse preferentemente con
el paciente recostado. La enoxaparina sódica se administra mediante
inyección subcutánea profunda. No se expulse la burbuja de aire de la
jeringa antes de la inyección, para evitar la pérdida de fármaco al usar
jeringas prellenadas de 20 y 40 mg. La administración debe alternarse
entre la pared anterolateral y la posterolateral. La aguja debe introducirse
totalmente en sentido vertical, en un pliegue de piel sostenido con
delicadeza entre los dedos pulgar e índice. El pliegue de piel no debe
soltarse sino hasta que se haya completado la inyección. No debe rozarse
el sitio de la inyección después de administrada. Al usar ampolletas o
viales de enoxaparina sódica, el volumen por inyectar debe medirse
con precisión usando una jeringa graduada que tenga una aguja
apropiada para inyección subcutánea. SOBREDOSIFICACION O
INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO
(ANTIDOTOS): Síntomas y gravedad. La sobredosificación accidental
de enoxaparina sódica después de la administración intravenosa,
extracorporal o subcutánea puede conducir a complicaciones
hemorrágicas. Es improbable que la enoxaparina sódica sea absorbida
después de la administración oral, incluso de grandes dosis. • Antídoto
y tratamiento. Los efectos anticoagulantes pueden neutralizarse
considerablemente mediante la inyección intravenosa lenta de protamina.
La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica
inyectada; 1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 1
mg de enoxaparina sódica. Sin embargo, incluso con dosis altas de
protamina, nunca se neutraliza completamente la actividad anti-Xa de
la enoxaparina sódica (máximo de aproximadamente 60%).
PRESENTACIONES: Caja con 2 jeringas prellenadas de 20 mg/0.2 ml.
Caja con dos jeringas prellenadas de 40 mg/0.4 ml. Caja con dos jeringas
prellenadas de 60 mg/0.6 ml. Caja con dos jeringas prellenadas de 80
mg/0.8 ml. Caja con dos jeringas prellenadas de 100 mg/1.0 ml.
LEYENDAS DE PROTECCION: Literatura exclusiva para médicos. No
administrar por vía intramuscular. Su venta requiere receta médica. No
se deje al alcance de los niños. RHONE-POULENC RORER, S.A. de
C.V. José María Rico 611, 03100 México, D.F. Tel. 559 49 88 ®Marca
Registrada. Reg. Núm. 037M92 SSA IPPR: EEAR-403458/99 No. E.
403089.
Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001:

Revista de Hematología Vol. 2, No. 2 • Año 2001: