actualizaciones farmacológicas - Aula de la Farmacia

ACTUALIZACIONES FARMACOLÓGICAS
Hiperplasia benigna de próstata
Antonio Barbero González
Farmacéutico Comunitario. Miembro de SEFaC. Miembro de la REAP.
Patrono Fundación Pharmaceutical Care
1. Síntesis de testosterona
Para entender tanto el desarrollo de la hiperplasia
benigna de próstata, como los mecanismos
de acción de los medicamentos utilizados
en su tratamiento, conviene que previamente
estudiemos cómo es el ciclo de la síntesis
y regulación de las hormonas masculinas
(figura 1).
La testosterona y los andrógenos pueden
formarse en los ovarios, en los testículos y en
las cápsulas suprarrenales. Pero para ello se
hace necesario que desde el hipotálamo se segregue
la hormona liberalizadora de la hormona
luteinizante (LH-RH). Ésta dará la señal en la
glándula pituitaria (hipófisis) para segregar,
entre otras hormonas, la hormona luteinizante
(LH) y la folículo estimulante (FSH) que a nivel
de testículos y ovarios segregarán testosterona;
en las cápsulas suprarrenales, por acción de la
Figura 1.
Hipotálamo
LH
FSH
LH-RH
Glándula pituitaria
ACTH
Ovarios
Testículos
LH
FSH
PROL
GH
Glándulas
suprarrenales
Testosterona
Andrógenos
5α-reductasa
Dehidrotestosterona
DHT
R
DHT
R
R
DHT
Núcleo
34
OCTUBRE 2010

hormona adrenocorticotropa (ACTH), se sintetizarán
andrógenos, especialmente androstenodiona.
La testosterona y los andrógenos no son
las verdaderas hormonas activas, sino que tienen
que ser transformados por medio del enzima
5α-reductasa en la dehidrotestosterona
(DHT), que es la verdadera hormona sexual activa.
La DHT formada se une a su receptor específico
y dentro del núcleo de las células facilitará
la síntesis proteica para dar lugar al efecto
sexual masculino correspondiente.
Existen dos tipos de 5α-reductasa:
• Tipo I. Se localiza en los folículos pilosos,
glándulas sebáceas del cuero cabelludo frontal,
hígado y piel. La DHT producida en
estos tejidos es responsable del acné, incremento
del pelo corporal y facial y la calvicie
androgénica.
• Tipo II. Se localiza en la próstata, tejido genital
y cuero cabelludo. La DHT producida
en la próstata es la responsable del agrandamiento
y crecimiento de la misma.
2. Hiperplasia benigna de
próstata (HBP)
Figura 2. Aparato reproductor masculino vejiga
Próstata
Uretra
Pene
Epididimo
Vejiga
Algunos autores la denominan hipertrofia
benigna de próstata. Sin embargo, la mayoría
prefieren el término de hiperplasia benigna de
próstata, ya que describe mejor el proceso que
se produce cuando se visualizan las células
epiteliales a través del microscopio electrónico.
El término hiperplasia puede indicar la formación
de un tejido nuevo a expensas de tejido
sano, no diferenciándose en nada, ni en su
forma ni en sus funciones, de sus generadores;
la segunda acepción indica un desarrollo
exagerado de un tejido o de un órgano.
Sin embargo, la hipertrofia indica un aumento
de nutrición de un órgano. Es decir,
aumento de gasto en el consumo de nutrientes,
aunque se emplea normalmente como sinónimo
de aumento de volumen de un órgano.
Otro término mal utilizado es el de prostatitis.
Este término implica una inflamación de
la glándula prostática, pero el origen en algunos
casos son infecciones bacterianas y se conoce
como prostatitis bacteriana; la prostatitis
no bacteriana es un proceso que cursa con
dolor y es conocido también como síndrome
de dolor crónico pélvico.
2.1. ¿Qué es la próstata?
Ano
Conductos deferentes
Testículo
Escroto
Facia espermática
La próstata es una glándula sexual masculina
que tiene dos funciones: segregar fluidos
que forman una parte, hasta un 20-40%,
del volumen total del líquido de la eyaculación,
y dar lugar a secreciones con un posible
efecto antibacteriano debido a las altas concentraciones
de zinc.
La próstata se encuentra situada detrás
de la vejiga urinaria y rodeando a la uretra
(ver figura 2) Al nacer, la próstata pesa 1 g
aproximadamente. En la pubertad aumenta el
volumen hasta llegar a los 15-20 g. Desde la
Vesículas
Seminales
Recto
OCTUBRE 2010 35

ACTUALIZACIONES FARMACOLÓGICAS
edad de 25-30 años, la próstata permanece
en ese tamaño hasta los 40 años que comienza
su segundo crecimiento que continúa hasta
que el hombre tiene 70-80 años. Durante este
período, el tamaño de la próstata puede doblarse
o incluso triplicarse.
La glándula prostática está formada por
tres tipos de tejidos: tejido epitelial, estroma
(músculo liso) y cápsula. Al tejido epitelial también
se le conoce como tejido glandular, y es
el que produce las secreciones prostáticas.
Estas secreciones se eliminan a la uretra durante
la eyaculación y contribuyen al volumen
del líquido eyaculatorio, que se compone de
este fluido y el que se produce en las vesículas
seminales y los espermatozoides de los testículos.
El tejido epitelial se encuentra bajo el
control de andrógenos, es decir, los andrógenos
estimulan el crecimiento de tejido epitelial.
El tejido del estroma, formado por tejido
muscular liso, es abundante en receptores α-
adrenérgicos. La estimulación de estos receptores
por noradrenalina da a lugar a una contracción
del músculo liso produciéndose una
compresión de la uretra, reduciéndose la luz
del lumen y disminuyendo el vaciado de la vejiga
urinaria.
La cápsula, o capa externa de la próstata,
está compuesta por tejido conectivo fibroso y
músculo liso que también está lleno de receptores
α-adrenérgicos. Por lo tanto, cuando es
estimulado por noradrenalina, la cápsula también
se contrae alrededor de la uretra.
2.2. ¿Cómo se produce la hiperplasia
benigna de próstata?
Durante la primera fase de la HBP, debido
a la edad y por estimulación androgénica, el
tejido prostático crece produciendo un agrandamiento
(aumento del tamaño) de la próstata.
Esto provoca una presión sobre la uretra,
disminuyendo la luz de la misma, como resultado
de la obstrucción mecánica. Si la presión
se incrementa, los pacientes pueden experimentar
dificultad para comenzar a orinar o
puede dar lugar a una disminución del flujo
urinario. Algunos pacientes tienen que presionar
ellos mismos la vejiga para comenzar a
orinar. A medida que los síntomas empeoran,
la vejiga urinaria podría hacerse más reactiva.
Esto da lugar a la siguiente fase de la HBP, en
la que siempre queda un remanente de orina
en la vejiga que puede causar que este órgano
se haga hipersensible. Es decir, que incluso pequeñas
restos de orina, junto con la presión
del agrandamiento de la próstata, hace que
los pacientes experimenten poliuria (sensación
de tener ganas de orinar muy a menudo).
Por otro lado, un excesivo tono α-adrenérgico
bloquea el cuello de la vejiga urinaria
y la uretra posterior, dando lugar a una contracción
de la glándula prostática alrededor de
la uretra estrechando el lumen uretral.
2.3. Signos y síntomas
Es necesario comentar que existen hombres
que, aunque tienen agrandamiento de la
próstata, no llegan a tener síntomas significativamente
molestos. Sin embargo, lo normal es
lo contrario. Los signos y síntomas más característicos
de la hiperplasia benigna de próstata
(HBP) son:
Síntomas obstructivos:
• Retraso en el inicio de la micción.
• Disminución del calibre y fuerza del chorro.
• Micción intermitente o prolongada.
• Goteo postmiccional.
• Sensación de micción incompleta.
• Retención urinaria.
36
OCTUBRE 2010

Figura 3.
HBP
Síntomas leves
Síntomas
moderados
Síntomas severos
y complicados
Esperar y ver
Antagonistas α-adrenérgicos
o Inhibidor 5α-reductasa
Antagonistas α-adrenérgicos
e Inhibidor 5α-reductasa
CIRUGÍA
Si responde, continuar
Si no responde
• Incontinencia por rebosamiento.
Síntomas irritativos:
• Polaquiuria.
• Nicturia.
• Urgencia miccional.
• Incontinencia por urgencia.
Evidentemente estos síntomas pueden ser
indicativos de otros problemas de salud: prostatitis,
cáncer de próstata e infección del tracto
urinario. Para realizar un diagnóstico diferencial,
el médico tendrá que realizar algunos
procedimientos como el examen rectal digital
y la determinación de la PSA (antígeno específico
de la próstata) para descartar otras condiciones.
2.4. Tratamiento de la hiperplasia
benigna de próstata
El objetivo principal del tratamiento de la
hiperplasia benigna de próstata es aliviar o
mejorar los síntomas, además de parar la progresión
y prevenir las complicaciones. En líneas
generales, lo que se busca es mejorar la calidad
de vida de estos pacientes. Por ello, los
tratamientos que se plantean deberían ser
aceptados también por los pacientes.
El algoritmo que aparece en la figura 3 es
quizás el más utilizado entre los médicos a la
hora de decidir el tratamiento de estos pacientes.
El médico, para poder discernir entre síntomas
leves, síntomas moderados o síntomas severos,
utiliza cuestionarios validados que intentan
clasificar a los pacientes de acuerdo a los
síntomas que presentan. El cuestionario más
utilizado y validado en España es el Baremo Internacional
de los Síntomas Prostáticos (IPSS)
(Figura 4). En él se pregunta al paciente por
síntomas que haya padecido en el mes anterior
y se le indica que lo clasifique en una escala de
0 a 5. Posteriormente se sumarán los puntos
obtenidos y se clasificarán los síntomas en
leves, moderados y severos según las puntuaciones:
OCTUBRE 2010 37

ACTUALIZACIONES FARMACOLÓGICAS
Figura 4. Baremo Internacional de los síntomas prostáticos (IPSS)
Ninguna
Menos de 1 vez
cada 5 veces
Menos de la mitad
de las veces
Alrededor de la
mitad de las veces
Más de la mitad
de las veces
Casi
siempre
1. Durante el último mes ¿con
qué frecuencia ha tenido la
sensación de no vaciar
completamente su vejiga al
acabar de orinar?
2. Durante el último mes, ¿con
qué frecuencia ha tenido que
orinar de nuevo en menos de
2 horas después de haberlo
acabado de hacer?
3. Durante el último mes, ¿con
qué frecuencia ha
interrumpido y reanudado
varias veces el chorro
mientras orinaba?
4. Durante el último mes,
¿con qué frecuencia ha
tenido dificultad para
retrasar o aguantar
las ganas de orinar?
5. Durante el último mes,
¿con qué frecuencia ha
tenido un chorro con menos
fuerza de lo habitual?
0
0
0
0
0
1 2 3 4 5
1 2 3 4 5
1 2 3 4 5
1 2 3 4 5
1 2 3 4 5
6. Durante el último mes, ¿con
qué frecuencia ha tenido que
esforzarse o apretar para
comenzar a orinar?
7. Durante el último mes,
¿Cuántas veces ha tenido
que levantarse para orinar
desde que se acuesta por la
noche hasta que se levanta
por la mañana?
0
0
1 2 3 4 5
1 2 3 4 5
Entre aceptable
Placentero Agradable Aceptable
e inaceptable
Inaceptable Desgraciado Terriblemente
mal
Si tuviera que pasar el resto
de su vida con los problemas
urinarios que ahora tiene,
¿cómo se sentiría?
0 1 2 3 4 5 6
38
OCTUBRE 2010

• 0-7 puntos: síntomas leves
• 8-19 puntos: síntomas moderados
• 20-35 puntos: síntomas severos
Existe una última pregunta que tiene que
ver con la calidad de vida del paciente y que
sirve para decidir si es conveniente dar o no
tratamiento al paciente según la puntuación
obtenida:
• 0-2 puntos: ligera
• 3 puntos: moderada
• 4-6 puntos: severa
Para aquellos pacientes cuyos síntomas
son muy leves o poco molestos (ver figura 3), lo
que se propone es no dar tratamiento y hacer
lo que se llama espera vigilante o esperar y ver.
Es decir, que al paciente se le recomienda visitas
al médico cada 6-12 meses para revisión. En
estas revisiones se hará el examen rectal digital
y la determinación del PSA. En estas consultas
se aprovecha para dar educación sanitaria al
paciente, ampliando los conocimientos del paciente
sobre su enfermedad y la modificación
de los estilos de vida. Entre éstos podemos
citar: restricción de ingesta de líquidos antes de
acostarse; evitar las bebidas con cafeína y alcohol;
orinar frecuentemente durante las horas
del día para evitar la incontinencia por desbordamiento
y por urgencia; evitar medicamentos
que pueden empeorar los síntomas de la hiperplasia
benigna de próstata. Entre estos últimos
podemos citar:
• Aporte externo de testosterona (la propia
testosterona, anabolizantes, etc.).
• Agonistas α-adrenérgicos utilizados como
descongestionantes nasales: pseudroefedrina,
efedrina y fenilefrina. Estos medicamentos
pueden estimular los receptores α-adrenérgicos
de la próstata produciendo contracción
y por lo tanto provocarán una disminución
del calibre de la uretra, impidiendo
el normal vaciamiento de la vejiga urinaria.
• Medicamentos con efecto anticolinérgico.
Entre ellos podemos citar: antihistamínicos
de primera generación, fenotiazinas, antidepresivos
tricíclicos, anticolinérgicos utilizados
como antiespasmódicos (butilescopolamina)
y los medicamentos para el tratamiento del
Parkinson.
Para el tratamiento de la HBP existen
principalmente los siguientes tratamientos:
• Antagonistas α-adrenérgicos (alfa-bloqueantes).
• Inhibidores de la 5α-reductasa.
• Combinaciones de los grupos anteriores.
• Antimuscarínicos: tolterodina y oxibutinina.
• Fitoterapia: Serenoa repens y Pygeum Africanum.
2.4.1. ANTAGONISTAS ALFA-ADRENÉRGICOS
Estos medicamentos evitan que la noradrenalina
se una al receptor α-adrenérgico y de esta
manera disminuya el tono vascular de la próstata
y de la uretra. Son muy utilizados como primera
opción, ya que su efectividad es muy rápida. Su
acción se basa en relajar la musculatura, pero no
disminuyen el tamaño de la próstata.
Existen dos subtipos de receptores α-
adrenérgicos: el alfa 1, que se subdivide en
1a, 1b y 1d; y el alfa 2.
En las células prostáticas humanas el más
prevalente es el alfa 1a, siendo el objetivo de los
tratamientos. Históricamente los antagonistas α-
adrenérgicos de primera generación, como fenoxibenzamina,
bloqueaban ambos subtipos
alfa-1 y alfa-2. De esta manera producían efectos
adversos importantes: hipotensión ortostática,
taquicardia refleja, arritmias cardíacas. Por
eso se limitó su uso y se desecharon.
Los de 2ª generación tienen más afinidad
por el receptor alfa-1 que por el alfa-2. De
OCTUBRE 2010 39

ACTUALIZACIONES FARMACOLÓGICAS
esta manera han mejorado considerablemente
su perfil toxicológico. Estos de 2ª generación
incluyen los siguientes medicamentos: prazosina,
terazosina, doxazosina y alfuzosina. De
todas maneras todavía siguen produciendo los
efectos hipotensores. Estos efectos se pueden
minimizar comenzando con dosis bajas e incrementándolas
poco a poco durante varias semanas
y tomando estas dosis a la hora de acostarse
para prevenir la incidencia de síncopes.
También es necesario hacer seguimiento de los
efectos sinérgicos que se producen cuando se
añaden medicamentos antihipertensivos que
tome el paciente. Otros efectos adversos de
estos compuestos de 2ª generación son: mareos,
astenia, hipotensión postural, síncope, dolor de
cabeza, rinitis y disfunciones sexuales. El mareo
y la astenia son los más frecuentes.
En un metanálisis de ensayos clínicos controlados
con placebo con 6333 pacientes,
tanto la terazosina, doxazosina, alfuzosina y
tamsulosina mostraron igual eficacia en mejorar
los síntomas y en incrementar el flujo urinario.
La tasa de discontinuación debido a
efectos adversos cardiovasculares (efecto de 1ª
dosis, hipotensión ortostática y mareos) fue
más alta con terazosina, doxazosina y alfuzosina
(liberación inmediata). Los efectos adversos
fueron menores con alfuzosina de liberación
retardada y tamsulosina, medicamentos que
pertenecen ya a la 3ª generación 1,2 .
Las características farmacocinéticas, dosificación
y marcas comerciales existentes en
nuestro país las podemos ver en la tabla 1.
Prazosín
Fue el primer medicamento de la segunda
generación de antagonistas α-adrenérgicos.
Su empleo se vio muy limitado debido a su
corta vida media (t1/2=2.5 h), lo que requería
administrarlo varias veces al día (tres veces) y
por otro lado por sus habituales reacciones
adversas: hipotensión ortostática, mareos y
síncope, náuseas, vómitos, vértigo. Hoy día no
se utiliza.
Terazosina
También como la prazosina es un antagonista
selectivo del receptor α1-adrenérgico. Se
ha convertido en el medicamento de elección
en aquellos hombres con hipertensión e hiperplasia
benigna de próstata. Los efectos secundarios
más comunes son: vértigos, mareos,
sueño, dolor de cabeza, estreñimiento, pérdida
de apetito, fatiga, congestión nasal y ojos
secos. Apenas se producen efectos secundarios
de tipo sexual.
Se debe tener precaución en pacientes
con insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal.
Se han notificado interacciones con propanolol,
verapamilo e inhibidores de la fosfodiesterasa,
aumentando el efecto de hipotensión
ortostática.
Doxazosina
Está indicado tanto para la hipertensión
como para la HBP. Tiene un efecto muy favorable
sobre el perfil lipídico: aumenta el índice
HDL-colesterol/colesterol total y disminuye los
niveles de triglicéridos, colesterol total y LDLcolesterol.
Sólo deben utilizarse las formulaciones
retard debido al potente efecto de hipotensión
ortostática. Por este motivo se deben
tener precauciones con el uso simultáneo de
antagonistas de calcio, especialmente nifedipino,
betabloqueantes (propanolol) e inhibidores
de la fosfodiesterasa.
Sin embargo, en el estudio ALLHAT
2009 3 , la rama de pacientes en tratamiento
con doxazosina fue interrumpida debido a importantes
reacciones adversas cardiovasculares:
25% más alto que con la clortalidona y dos
40
OCTUBRE 2010

Tabla 1 Antagonistas α-adrenérgicos
Farmacocinética Posología Marcas comerciales
PRAZOSIN
Biodisponibilidad: 40-70%
Unión a proteínas: 90-95%
Vd: 0.63 l
Metabolismo: hepático amplio
T1/2= 2-4 h
Biodisponibilidad:
60-70% (liberac. rápida)
Unión a proteínas: 98%
Metabolismo: hepático intenso
T1/2= 18-22 h
Biodisponibilidad: 90%
Unión a proteínas: 90-94%
Metabolismo: hepático escaso
Eliminación: heces: 40 %;
orina: 60%
T1/2 = 10-18 h
Biodisponibilidad: 64%
Unión a proteínas: 87%
Metabolismo: hepático
Eliminación: heces: 75-91%,
orina: 11%
T1/2 = 3-5 h
Biodisponibilidad: 57%
Unión a proteínas: 99%
Metabolismo: parcialmente
hepático
T1/2 = 14-15 h
FORMAS RETARD
Biodisponibilidad: 32%
Unión a proteínas: 97%
Metabolismo: hepático intenso
Eliminación orina: 76%
T1/2 = 13 h
0.5 mg/12 h
1 mg/12 h
Dosis mantenimiento: 2-3 mg/día
DOXAZOSINA
Las formas de liberación inmediata
ya no se utilizan.
Dosis máxima:16 mg
Liberación modificada:
4 mg/24 h---8 mg/24 h
TERAZOSINA
Empezar con 1 mg/ 24 h al acostarse.
Cada 3-4 días ir aumentando la
dosis:
2 mg/ 24 h,
luego 5 mg/ 24 h
Liberación normal: 2.5 mg/8 h
Max: 10 mg/24h
Formulación retard:
5 mg/ 12 h ó 10 mg/24 h
0,4 mg/24 h
ALFUZOSINA
Presentaciones:
Cápsulas retard
Comprimidos OCAS
0.4 mg/12 h
0.8 mg/24 h
TAMSULOSINA
SILODOSINA
Minipres 1 mg
Minipres 2 mg
Minipres 5 mg
Carduran neo 4 mg
Carduran neo 8 mg
Doxazosina (EFG) 2 mg
Doxazosina (EFG) 4 mg
Deflox 2 mg
Deflox 5 mg
Magnurol 2 mg
Magnurol 5 mg
Terazosina (EFG): 2 mg, 5 mg
Benestan 5 mg retard
Unibenestan 10 mg retard
Alfuzosina (EFG) 2,5 mg
Alfuzosina (EFG) 5 mg
Alfuzosina (EFG) 10 mg
Omnic 0.4 mg cap
Omnic 0.4 mg OCAS
Urolosin 0.4 mg cap
Urolosin 0.4 mg OCAS
Urolosin 0.4 mg (EFG) cap
No comercializado aún en España
veces más insuficiencias cardíacas que con diuréticos.
Por todo ello, no es un medicamento
que se recomiende como de primera línea de
tratamiento.
Los efectos adversos más notificados son
dolor abdominal, dispepsia, sequedad de
boca, náuseas, palpitaciones, taquicardia, hipotensión,
prurito y vértigo.
Alfuzosina
Está clasificado como un bloqueante α1
selectivo 4 . Al absorberse se produce una distri-
OCTUBRE 2010 41

ACTUALIZACIONES FARMACOLÓGICAS
bución alta del medicamento en la próstata.
Alfuzosina relaja el músculo en la próstata y
cuello de la vejiga, permitiendo de esta manera
orinar. Los efectos secundarios más importantes
son los mareos, debidos a la hipotensión
postural, infección del tracto respiratorio
superior, dolor de cabeza y fatiga. Los efectos
secundarios menos frecuentes (0,6-7%) son
astenia y eyaculaciones anormales.
Lo deben tomar con precaución aquellos
pacientes con insuficiencia renal y está contraindicado
en pacientes con historia conocida
de prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma.
Alfuzosina se metaboliza extensamente
en hígado, por los que aquellos pacientes
con insuficiencia hepática deberían comenzar
con dosis lo más bajas posibles y realizar
seguimientos de las enzimas hepáticas.
Diltiazem enlentece el metabolismo hepático
de alfuzosina y éste provoca aumento de
los niveles séricos de diltiazem. Además los inhibidores
del citocromo P450 3A4 (ketoconazol,
itraconazol, ritonavir) aumentan los niveles
séricos de la alfuzosina.
Tamsulosina
Pertenece a la 3ª generación de antagonistas
α-adrenérgicos. Es un bloqueador selectivo
con gran afinidad por los receptores α-1a
y α-1d de la próstata especialmente. Este mecanismo
único comparado con los anteriores
compuestos hace que se reduzca la incidencia
de efectos vasculares. Por eso es rara la hipotensión
como efecto adverso.
El uso conjunto con antihipertensivos no da
lugar a un riesgo significativo de hipotensión.
Hay que tener precauciones en:
• Anestesia general: se requiere una vigilancia
especial en estos pacientes.
• Insuficiencia renal grave: no requiere ajuste
de dosis.
• Insuficiencia hepática grave: no requiere
ajuste de dosificación.
Los efectos adversos más comunes descritos
de la tamsulosina son:
• Síndrome del iris flácido intraoperatorio. En
aquellos pacientes que van a ser operados
de cataratas, convendría que dejaran la tamsulosina
2 semanas antes de la operación,
ya que se han observado problemas durante
la operación quirúrgica y complicaciones en
el postoperatorio. Este efecto puede ser extensible
a todos los antagonistas alfa adrenérgicos.
• Disfunciones sexuales: eyaculación retrógrada
unida a la dosis: 8,4% con dosis de 0,4
mg; 18,1% con 0,8 mg. Además ocurre
más frecuentemente que con placebo en los
estudios llevados a cabo (4,5% con tamsulosina
0,4 mg vs 0,5% con placebo).
• Los efectos de hipotensión postural ocurren
menos frecuentemente con tamsulosina.
La tamsulosina se encuentra comercializada
en dos formas retard: cápsulas de liberación
retardada y comprimidos de liberación
gradual (OCAS). Las cápsulas retard pueden
ver alterada su absorción por los alimentos,
mientras que esto parece que no ocurre con
los comprimidos OCAS. Por ello, se aconseja
tomar las cápsulas siempre 30 minutos después
del desayuno o de la comida, pero siempre
a la misma hora.
Finalmente comentar que existen estudios
que demuestran la efectividad de tamsulosina
0,4 mg tomándola en días alternos 5 .
Silodosina (aún no comercializado en España)
Estructuralmente muy parecido a la tamsulosina
6 . Comparado con otros antagonistas α-
adrenérgicos (terazosina y doxazosina), silodosina
es 1400 veces más selectivo sobre los receptores
α1A y 40 veces más que la tamsulosina.
42
OCTUBRE 2010

Figura 5.
Testosterona
Célula
prostática
En los estudios clínicos ha demostrado
una efectividad similar a la tamsulosina.
Se metaboliza a través de la citocromo
P450 3A4 por lo que está contraindicado su
uso junto a inhibidores potentes de esta enzima
(ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir),
ya que se produce un aumento de 3,8
veces de silodosina en plasma. También está
contraindicado su uso junto con ciclosporina.
Las principales reacciones adversas son alteraciones
en la eyaculación, mareos y diarreas.
Al igual que otros antagonistas α-adrenérgicos,
puede llegar a producir el síndrome del
iris flácido intraoperatorio.
Siladosina se encuentra contraindicado en
pacientes con grave insuficiencia renal (aclaramiento
de creatinina < 30 ml/min).
2.4.2. INHIBIDORES DE LA 5-ALFA REDUCTASA
Según se puede ver en la figura 5, la testosterona,
que no es la hormona activa, necesita
transformarse en dehidrotestosterona
(hormona activa) por efecto del enzima 5 α-
reductosa. La dehidrotestosterona tiene un
papel importante en el desarrollo normal de
las células de la próstata. Además está asociada
con la hiperplasia benigna de próstata y
con la alopecia androgénica.
Existen dos isoformas de la 5α-reductasa:
tipo I y tipo II. La inhibición de ambos tipos en
los hombres con hiperplasia benigna de próstata
lleva a un resultado más satisfactorio en
el tratamiento de la misma.
Los inhibidores de la 5α-reductasa interfieren
con el efecto estimulatorio de la testosterona
sobre el agrandamiento de la próstata y de
esta manera se produce una disminución del tamaño
de la misma, llevando a una reducción
efectiva de los síntomas, disminuyendo el riesgo
de retención urinaria y evitando en muchos
casos la intervención quirúrgica. Pero estos medicamentos
para ser del todo efectivos y poder
observar resultados requieren que su utilización
se realice durante varios meses (6 meses). Los
efectos no son inmediatos.
Finasteride
R
5α-reductasa
DHT
Núcleo
( - )
Es un antiandrógeno que actúa más específicamente
sobre la 5α-reductasa tipo II.
Este medicamento está clasificado como de
categoría X en mujeres embarazadas, por lo
que ninguna mujer en estado fértil debe manipular
ni tocar trozos de un comprimido roto.
Las tabletas enteras no tienen este problema
debido al lacado del comprimido.
En un estudio de 4 años de duración 7 , los
pacientes recibieron 5 mg de finasteride frente a
placebo. El estudio encontró una reducción significativa
en el riesgo de retención urinaria y de
operaciones quirúrgicas en los pacientes tratados
con finasteride en comparación con placebo.
En otro estudio se comprobó el efecto de
la dosis (de 1 a 5 mg) en la reducción de síntomas
y en el flujo urinario en cualquiera de
las dosis, siendo más efectiva la disminución
de los síntomas con dosis de 5 mg, dejando la
de 1 mg para el tratamiento de la alopecia 8 , 9 .
El estudio PROWESS midió el efecto a
Dehidrotestosterona (DHT)
R
Finasteride
Dutasteride
R
DHT
OCTUBRE 2010 43

ACTUALIZACIONES FARMACOLÓGICAS
largo plazo de finasteride 5 mg diarios versus
placebo en más de 3000 hombres con HBP
durante 2 años 10 . Finasteride mostró una mejora
más grande y significativa en la disminución
de los síntomas que el placebo a los 4 y a
los 24 meses. Los efectos secundarios relacionados
con el sexo, como cambios en la libido,
alteraciones de la eyaculación, impotencia y
disfunción en el orgasmo fueron experimentados
por 273 pacientes (165 en el grupo de finasteride
y 108 en el grupo placebo).
En el estudio PROSPECT 11 se evaluó el uso
de finasteride en el tratamiento de la HBP moderada
durante 2 años. Los pacientes (613) estuvieron
un mes con placebo para posteriormente
aleatorizarse a recibir 5 mg de finasteride
o continuar con el placebo. El principal objetivo
del estudio fue ver cambios en los síntomas de
HBP, cambios en el flujo urinario y cambios en el
volumen de la próstata. Los cambios en los síntomas
fueron más significativos a los 12 y a los
16 meses de la terapia. Los pacientes que recibieron
finasteride mostraron una mayor y más
significativa mejora en los síntomas que en los
pacientes tratados con placebo. Después de dos
años, el volumen medio de la próstata se había
reducido en un 21% en el grupo de finasteride
y un incremento del 8,4% en el grupo placebo.
Ambos valores fueron estadísticamente significativos.
Más pacientes en el grupo de finasteride
tuvieron efectos secundarios de tipo sexual: alteraciones
en la eyaculación e impotencia.
Últimamente a finasteride se le ha puesto en
duda al relacionar su uso con una potenciación
de tumores de próstata más agresivos que si no
se utiliza este tratamiento 12 y también el que se
han empezado a dar casos de cánceres de mama
en hombres tratados con este fármaco.
Dutasteride
Inhibidor potente y selectivo irreversible
de los dos subtipos de la 5α-reductasa, tipo I
y tipo II. Sin embargo, es menos rápido y selectivo
que finasteride. Se utiliza una dosis de
0,5 mg diarios.
En un estudio de 24 semanas, dutasterida
0,5 mg diarios mostró una mayor reducción
de dehidrotestosterona sérica comparado con
finasteride 5 mg diarios (95% frente a 71%
respectivamente; P

2.4.3. TERAPIA COMBINADA
Normalmente es utilizada esta opción terapéutica
cuando a pesar de usar un antagonista
α-adrenérgico a dosis máxima, se observa que
todavía no se consigue disminuir los síntomas
de obstrucción urinaria. En estos casos se
añade un inhibidor de la 5α-reductasa.
El estudio MTOPS 17 mostró un incremento
de la eficacia en aliviar los síntomas y reducir
la progresión de la enfermedad con la utilización
de ambos tipos de medicamentos citados
anteriormente, comparándolo con la utilización
de una sola clase de medicamentos. En
este caso se utilizó la combinación de doxazosina
y finasteride. Los efectos adversos aumentan,
pero los pacientes obtienen un beneficio
palpable por ellos mismos.
En un estudio donde se estudió la combinación
de dutasterida y tamsulosina 18 frente a
cada uno de ellos por separado, la combinación
obtenía un beneficio mayor que la de
cada medicamento por separado. También observaron
que las reacciones adversas que se
producían con la combinación eran muy similares
a las que se producían para cada medicamento
por separado.
En un estudio multicéntrico aleatorizado
no se evidenció un efecto aditivo con la combinación
de terazosina y finasterida 19 .
En el estudio PREDICT, se evaluó doxazosina,
finasterida y la combinación de ambos
durante 1 año. Se valoró el flujo urinario y el
cuestionario específico para la HBP, el IPSS (Baremo
Internacional de Síntomas Prostáticos).
Los pacientes que recibieron doxazosina y
aquellos que recibieron la combinación mostraron
mejoras significativas en el cuestionario
IPSS y en el flujo urinario comparado con la finasterida
sola. No obstante, no se pudieron
observar diferencias estadísticamente significativas
entre la doxazosina y la terapia combinada
20 . Sin embargo, como ya hemos comentado
antes, en el estudio ALLHAT 3 , el grupo de doxazosina
tuvo que interrumpirse debido a que
el medicamento no reducía la enfermedad coronaria,
ni la mortalidad total, sino que existía
un 80% de incremento en el riesgo de desarrollar
insuficiencia cardíaca en los pacientes en
tratamiento con dicha doxazosina.
En el estudio SMART-1 21 se quiso estudiar
la efectividad de utilizar la combinación de dutasterida
y tamsulosina y posteriormente dejar
sólo la dutasterida. Se llevó a cabo un estudio
aleatorizado en el que se valoró o utilizar dutasterida
y tamsulosina durante 36 semanas
(DT36), o bien, utilizar la dutasterida y tamsulosina
durante 24 semanas seguido sólo de dutasterida
y placebo otras 12 semanas
(DT24+D12). Se observó que en los pacientes
con síntomas moderados, se podría prescindir
del antagonista α-adrenérgico, y el alivio de los
síntomas continuaba. Sin embargo, en los pacientes
con síntomas severos, no se mantenía el
alivio de los síntomas, por lo que se podría continuar
con la combinación durante más tiempo.
Como conclusión, podemos decir que,
cuando los síntomas no son muy severos, los
bloqueantes α-adrenérgicos de tercera generación
(alfuzosina retard y tamsulosina) serían los
más recomendables. Cuando los síntomas sean
más severos, la combinación de medicamentos
antagonistas α-adrenérgicos y los inhibidores
5α-reductasa no han demostrado su efectividad.
Sin embargo, para los pacientes la mejora es
apreciable, ya que mejoran algunos síntomas. Se
requerirían más estudios para verificar esto.
2.4.4. ANTIMUSCARÍNICOS
(ANTIESPASMÓDICOS)
Actúan sobre las fibras del músculo de la
pared de la vejiga urinaria y bloquean los efectos
muscarínicos de la acetilcolina sobre el
OCTUBRE 2010 45

ACTUALIZACIONES FARMACOLÓGICAS
músculo de la vejiga, lo que origina una relajación
del detrusor, aumentando, en los pacientes
con vejiga inestable, la capacidad de la vejiga
y disminuyendo la frecuencia de las contracciones
espontáneas del detrusor y por
tanto de las emisiones de orina 22,23 .
No son medicamentos que se puedan utilizar
en todos los pacientes, porque estará
contraindicada en muchos de ellos, especialmente
aquellos que tengan obstrucción urinaria.
Según los citados estudios, estos compuestos
se utilizan en aquellos pacientes con síntomas
irritativos, junto con medicamentos antagonistas
α-adrenérgicos y vigilando estrechamente
los síntomas de obstrucción.
Los principios activos utilizados son:
• Tolterodina. Las dosis más utilizadas son 2
mg/12 h, o bien, 4 mg/24 h.
• Oxibutinina. Se utiliza en dosis de 5 mg/8 h.
2.4.5. FITOTERAPIA
Existen dos tipos de medicamentos a
base de plantas medicinales que son:
• Serenoa Repens
• Pigeum Africanum
Serenoa Repens
Se piensa que inhibe la 5α-reductasa bloqueando
la conversión de testosterona a dehidrotestosterona
que es la responsable del estímulo
del crecimiento de la glándula prostática 24 .
Entre los efectos secundarios se incluyen
dolor de cabeza y malestar gastrointestinal.
En algunos estudios han encontrado que
el tratamiento con esta planta aumenta el
flujo máximo urinario 24,25 . Sin embargo, en un
estudio doble ciego, aleatorizado frente a placebo,
225 hombres con HBP tomaron 160 mg
de Serenoa Repens o placebo dos veces al día
durante 1 año 26 . No se observaron diferencias
significativas entre el tratamiento con la planta
y el grupo placebo en cuanto al flujo urinario,
tamaño de próstata, calidad de vida o niveles
de PSA.
Parecidos resultados se obtuvieron en un
estudio de Mark y cols. 27 . Los pacientes con
HBP fueron tratados durante seis meses o con
Serenoa Repens o con placebo. Serenoa Repens
no produjo diferencias significativas en
cuanto a los parámetros clínicos, volumen
prostático y PSA frente a placebo.
Sin embargo, en un metaanálisis se sugería
que esta planta produciría mejoras en aliviar
los síntomas de HBP sólo a corto plazo 28 .
Pygeum Africanum
El concentrado de extracto ha sido estudiado
por su eficacia en HBP 29 . Sin embargo,
problemas de metodología (poco tiempo, evaluación
incompleta de resultados, falta de estandarización
del extracto, etc.) han impedido
sacar conclusiones válidas.
Bibliografía
1. Djavan B, Marberger M. A meta-analysis on the efficacy and tolerability of alpha1 adrenoceptor antagonists in patients
with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Eur Urol 1999;36:1-13.
2. Lukacs B. Using a large clinical database to assess the effectiveness of alfuzosin. Eur Urol 1997;32(suppl 2):45-47.
3. ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin
vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT).
JAMA 2000;283:1967-1975.
4. Kirby RS. Clinical uroselectivity of alfuzosin in the treatment of benign prostatic hyper-plasia. Eur Urol
1998;33(suppl 2):19-27.
5. Yanardag H, Goktas S, Kibar Y, Kilic S, Erduran D. Intermittent tamsulosin therapy in men with lower urinary tract
46
OCTUBRE 2010

symptoms. J Urol 2005;173:155-7.
6. Cantrell MA, Bream-Rouwenhorst HR, Hemerson P, Magera JS. Silodosin for benign prostatic hyperplasia. Ann
Pharmacother 2010;44:302-10.
7. McConnell JD, Bruskewitz R, Walsh P, et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the
need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 1998;338:557-563.
8. Gormley GJ, Stoner E, Bruskewitz RC, et al. The effect of finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. N
Engl J Med 1992;327:1185-1191.
9. The Finasteride Study Group. Finasteride (MK-906) in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Prostate
1993;22:291-299.
10. Marberger MJ. Long-term effects of finasteride in patients with benign prostatic hyper-plasia: a double-blind, placebo-controlled,
multicenter study. Urology 1998;51:677-686.
11. Nickel JC, Fradet Y, Boake RC, et al. Efficacy and safety of finasteride therapy for benign prostatic hyperplasia: results
of a 2-year randomized controlled trial (the PROSPECT study). Can Med Assoc J 1996;155:1251-1259.
12. Rubin MA, Kantoff PW, Roehrborn CG, Burke HB, Schwartz DT, Ross RK, Skinner E, Cote RJ, Lee SC, Ellis RJ, Barzell
WE, Thompson IM Jr, Goodman PJ, Coltman CA Jr. Prevention of prostate cancer with Finasteride. N Engl J
Med 2003;349:1569.
13. Clark RV, Hermann DJ, Cunningham GR, et al. Marked suppression of dihydrotestosterone in men with benign prostatic
hyperplasia by dutasteride, a dual 5alpha-reductase inhibitor. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2179-2184.
14. Gilling PJ, Jacobi G, Tammela TL, van Erps P. Efficacy of dutasteride and finasteride for the treatment of benign
prostate hyperplasia: results of the 1-year Enlarged Prostate International Comparator Study (EPICS). J Urol
2004;171(suppl 4):356. Abstract 1353.
15. Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC, et al. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2
(dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. ARIA 3001, ARIA 3002 and ARIA 3003 study investigators.
Urology 2002;60:434-441.
16. Roehrborn CG, Boyle P, Gould AL, Waldstreicher J. Serum prostate-specific antigen as a predictor of prostate volume
in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 1999;53:581-589.
17. Andriole GL, Kirby R. Safety and tolerability of the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride in the treatment of
benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2003;44:82-88.
18. Roehrborn CG, Siami, P, Barkin J, Damiao R, Major-Walker K, Nandy I, Morrill B, GagnierR, Montorsi F. The effects
of combination therapy with dutasteride and Tamsulosin on clinical outcomes in men with syntomatic benign prostatic
hyperplasia: 4-year results from the CombAT Study. Eur Urol 2010;57:123-131.
19. Lepor H, Williford WO, Barry MJ et al. The efficacy of terazosin, finasteride, or both in benign prostatic hyperplasia.
N Engl J Med 1996;335:533-539.
20. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination
therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003;349:2387-2398.
21. Barkin J, Guimarães M, Jacobi G, et al. Alpha-blocker therapy can be withdrawn in the majority of men following
initial combination therapy with the dual 5alpha-reductase inhibitor dutasteride. Eur Urol 2003;44:461-466.
22. Kaplan SA, Walmsley K, Te AE. Tolterodine extended release attenuates lower urinary tract symptoms in men with
benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005;174:2273-2276.
23. MacDiarmid SA, Peters KM, Chen A, Armstrong RB, Orman C, Aquilina JW, Nitti VW. Efficacy and safety of extended-release
oxybutynin in combination with tamsulosin for treatment of lower urinary tract symptoms in men: randomized,
double-blind, placebo-controlled study. Mayo Clin Proc 2008;83:1002-1010.
24. Wilt T, Ishani A, Stark G, et al. Saw palmetto extracts for treatment of benign prostatic hyperplasia: a systematic review.
JAMA 1998;280:1604-1609.
25. Gordon AE, Shaughnessy AF. Saw palmetto for prostate disorders. Am Fam Physician 2003;67:1281-1286.
26. Bent S, Kane C, Shinohara K, et al. Saw palmetto for benign prostatic hyperplasia. New Eng J Med. 2006;354:557-
566.
27. Marks LS, Partin AW, Epstein JI, et al. Effects of a saw palmetto herbal blend in men with symptomatic benign
prostatic hyperplasia. J Urol 2000;163:1451-1456.
28. Ernst E. The risk-benefit profile of commonly used herbal therapies: ginkgo, St. John's wort, ginseng, echinacea,
saw palmetto, and kava. Ann Intern Med 2002;136:42-53.
29. Ishani A, MacDonald R, Nelson D, et al. Pygeum africanum for the treatment of patients with benign prostatic
hyperplasia: a systematic review and quantitative meta-analysis. Am J Med 2000;109:654-664.
OCTUBRE 2010 47