Avances en Diabetología - Sociedad Española de Diabetes

Avances en DiabetologíaÓRGANO DE EXPRESIÓN DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE DIABETESVol. 21 Núm. 4 Octubre-Diciembre 2005S U M A R I OEditorialEl estudio PROactive: la importancia de escoger bien las variablesde observaciónR. Carmena 251RevisiónInsulin resistance as an independent risk factor for cardiovasculardisease: clinical assessment and therapy approachesE. Bonora 255Seminarios de diabetes: Metodología para el diagnóstico y seguimiento de la neuropatíaTécnicas diagnósticas autonómica cardiovascular en pacientes con diabetesen diabetes (II) J. Cabezas-Cerrato 266Utilidad de la monitorización ambulatoria de presión arterial en laevaluación inicial y en el seguimiento del paciente diabéticoJ. Redón 275Indicaciones para la realización de la ecografía-Doppler de lasarterias carótidas y transcraneal en pacientes con diabetesM. Ribó, J. Álvarez-Sabín 285Evaluación de la disfunción endotelial en pacientes con diabetesE. Dalli Peydró 292Métodos diagnósticos para la detección de enfermedad coronariaen los pacientes diabéticosV. Serra, J.L. Zamorano 302Artículo especialFactores relacionados con la calidad asistencial del pacientecon diabetes mellitus tipo 2 en España: la opinión del médicoX. Badia, F.J. Ampudia-Blasco, N. Lara, M. Layola 315Originales Resultados analíticos en la población con diabetes del área 3de Madrid: un análisis de calidad asistencial atendiendo al GRDJ.A. Rubio, I. Arribas, N. Peláez, E. Maqueda, V. Peña,A. García-Manzanares 323Tratamiento con insulina glargina vs infusor continuo deinsulina en niños y adolescentes con diabetes tipo 1E. Colino, M. López-Capapé, M.A. Álvarez, L. Golmayo,E. Lara, R. Barrio 331Notas clínicasAdaptación de la tasa basal frente a dosis elevadas de corticoidesen mujer con diabetes pregestacional, embarazo gemelar y tratamientocon infusión subcutánea continua de insulina (ISCI)P. Martín Vaquero, L. Sáez de Ibarra, V. Martín Borge,L. Felipe Pallardo 338Consejos para la conservación de la insulina glargina en la prácticaclínica diariaF.J. Ampudia-Blasco, R. Carmena 342Informe de los becarios de la SED 2005 345Cartas al Director 349

256Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005E. BonoraEPIDEMIOLOGY OF INSULIN RESISTANCEInsulin resistance is the experimental or clinical conditionin which the hormone exerts a biological effect less thanexpected. It can be observed and measured in the wholebody, an organ, an isolated tissue, or a cell culture. Insulinresistance of glucose metabolism is also a statistical predictor,a pathogenic factor and a biological hallmark of type 2diabetes, where it can be found in more than 80% of subjects,but it can be observed in several other clinical conditions.As many as 80% of subjects with isolated hypertriglyceridemiaand/or isolated low HDL cholesterol are insulinresistant, at least half of subjects with isolated overweight orobesity are insulin resistant, and about 20% of subjects withisolated high blood pressure or isolated hyperuricemia areinsulin resistant 1 . Yet, there are other common or less commonclinical conditions featured by insulin resistance, e.g.polycystic ovary syndrome or non-alcoholic fatty liver disease2,3 . Moreover, also 20-25% of apparently healthy individuals,depending upon the diagnostic criteria and the methodsused, have insulin resistance 1,4 .If we speculate about the epidemiology of insulin resistanceof glucose metabolism, we can reasonably estimatethat subjects affected are 30 to 40%, i.e. a large proportionof the general population. Insulin resistance, in other words,is not a problem confined to diabetes, but is a sort of massphenomenon. In fact, if we consider how diffuse are diabetesand the prediabetic conditions (impaired fasting glucose,IFG, and impaired glucose tolerance, IGT), overweightand obesity, dyslipidemia, hypertension and hyperuricemia,and if we consider that many other metabolic and non-metabolic,endocrine and non-endocrine diseases and that alsoapparently healthy subjects are quite often featured by insulinresistance, we can conclude that hundreds of millionspeople and probably billions of people have insulin resistancethroughout the world.CLINICAL ASSESSMENT OF INSULIN RESISTANCEThe above mentioned conclusion certainly applies toinsulin resistance of glucose metabolism, i.e. the abnormalbiological effect of insulin which was the subject of countlessresearches, and the one which is less complicated tobe detected. Nevertheless, as discussed below, also theassessment of insulin resistance of glucose metabolism is noteasy, especially in the clinical setting.The hyperinsulinemic euglycemic clamp is the gold standardtechnique in the assessment of insulin resistance. Subjectsto be examined undergo a prime-constant i.v. infusionof insulin to raise the hormone to a steady state level of 50-100 µU/ml which is maintained for at least 2 hours, while plasmaglucose is prevented to fall by a variable i.v. glucose infusionwhich keeps (or “clamps”) glucose at euglycemia. In diabeticpatients plasma glucose can be clamped at its initial value(“isoglycemic clamp”) or can be let to drop until euglycemiais reached and than it is clamped at such level. The overallamount of glucose infused during the infusion of insulin equalsglucose metabolized by the body for the effect of the hormoneand gauges whole body insulin sensitivity. It representsboth the suppression of endogenous glucose production andthe increase in glucose utilization in the insulin sensitive tissues(mainly the skeletal muscle) 5 . The method requires twopumps, a bed-side glucose analyzer and trained physiciansand/or nurses. The proband (patient) must stay in a bed atthe hospital for about 3 hours. Results are immediately available.The test is cumbersome, costly and time-expensive. Itis, however, precise and accurate and is not based upon anykind of assumptions, it measures the amount of glucose metabolized(mg, µmol) in a given time (minute, hour) per kg bodyweight or m 2 surface area. The combined use of a glucose tracer(e.g., tritiated or deuterated glucose) allows the separateassessment of both hepatic and peripheral insulin sensitivity 6 .The additional use of indirect calorimetry generates informationon oxidative and non-oxidative glucose disposal duringinsulin infusion 6 .Alternative methods in the assessment of insulin sensitivityare: a) the intravenous glucose tolerance test with theminimal model analysis of glucose and insulin kinetics(IVGTT+MinMod) 7 ; b) the insulin suppression test (IST),based upon the triple i.v. infusion of glucose, insulin andsomatostatin and the calculation of steady state plasma glucose8 ; c) the short insulin tolerance test (ITT), which measuresthe rate constant of glucose disappearance from plasmaafter i.v. insulin injection 9 . The IVGTT+MinMod is themost widely used among these three alternative tests becauseit also generates information on insulin secretion. The test,however, is less accurate in diabetic subjects in whom ani.v. bolus injection of tolbutamide or insulin during the testis necessary for appropriate modelling. Although IVGTT+Min-Mod, IST and ITT generate data on insulin sensitivity whichare quite well correlated to those achieved with the goldstandard (i.e., the clamp), they are not substantially less complexthan the clamp and, therefore, cannot be used in epidemiologyor in clinical practice.In the epidemiological and the clinical setting the assessmentof insulin sensitivity must necessarily rely on a single

Resistencia a la insulina y enfermedad cardiovascular Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 257blood sample. Upon the assumption that an homeostatic compensationdoes exist between impaired insulin sensitivity andbeta-cell hypersecretion, the assessment of fasting plasmainsulin was used in several studies as a surrogate measure ofinsulin sensitivity 10 . In fact, the lower is insulin sensitivity, thehigher is insulin secretion and, therefore, plasma insulin.However, when beta-cell secretion is impaired, as in type 2diabetes, this homeostatic compensation is disrupted or totallylost, and fasting plasma insulin is not as good in the estimateof insulin sensitivity as in nondiabetic subjects. In type2 diabetes, and also in non-diabetic subjects, a better estimatecan be achieved with the use of formulas or modelsbased upon glucose and insulin levels in the fasting stateand/or after oral glucose load 11 . The most popular of theseapproaches is the Homeostatic Model Assessment (HOMA) 12 ,which generates data on insulin sensitivity which are verywell correlated to data achieved with the glucose clamp inboth nondiabetic and diabetic subjects 13 . Moreover, the HOMAapproach is able to predict the future development of diabetesas well as the glucose clamp does 14 .The HOMA has the virtue of simplicity in the assessmentof insulin sensitivity and has good reproducibility within thesame laboratory. However, it remains a surrogate method,which does not provide information on the amount of glucosemetabolized during insulin exposure. It just allows areliable categorization of subjects according to their insulinsensitivity. The major drawback of the HOMA approach isthe poor reproducibility of plasma insulin measurementacross laboratories 15 . This problem is a serious obstacle inthe definition of a generalized threshold for hyperinsulinemiaand of a standardized cut-off for HOMA insulin resistancescore (HOMA-IR). At present, each laboratory shouldidentify, based upon its own studies in healthy individuals,its range of normality for insulin and HOMA-IR and its cutofffor hyperinsulinemia and insulin resistance. This makeshard the use of HOMA in the estimate of insulin resistancein the clinical setting.A simple approach in the clinical evaluation (in the estimaterather than in the assessment) of insulin resistancemight be the identification of features typically associatedwith this metabolic disorder in the single individual. Manyepidemiological studies have documented that type 2 diabetesand the prediabetic conditions, overweight/obesity,dyslipidemia (high triglycerides, low HDL cholesterol), hyperuricemiaand hypertension are often associated with insulinresistance, especially when they cluster 1 . Therefore, thefinding of three or more of these features in a given subjectis a reasonable demonstration of the presence of insulin resistance1 . This approach, as well as the finding of unquestionablehyperinsulinemia or high HOMA-IR, has a good specificity(up to 90%) but a poor sensivity (50-60%). In otherwords, all these approaches have few rates of false positivesbut, unfortunately, high rates of false negatives. Predictiveequations based upon the use of simple clinical featureswere also developed but they do not provide a clearadvantage 16 .ANTI-ATHEROGENIC EFFECTS OF INSULINWhen we speculate about the association of insulin resistancewith cardiovascular disease, we should always rememberthat insulin has a wide spectrum of biological effects thatgo far beyond the well known hypoglycemic effect of thehormone. Insulin also impacts on lipids, amino acids, ketonbodies, uric acid, cations, DNA, genes, and it modulates biologicalfunctions within the skeletal muscle, the adipose tissue,the liver, but also within the heart, the vasculature,the kidney, the brain, the skin, the bone, the blood cells.Virtually, all cells are a target of insulin and, hence, all cellscan be involved in insulin resistance. Insulin resistance, therefore,is not a matter only of glucose, but also of lipids andurate, blood pressure, coagulation and fibrinolysis, inflammationand endothelial function. In other words, insulin resistanceimpacts not only glucose metabolism, but also otheraspects of human physiology and is thought to play a majorrole in the pathogenesis of several metabolic and non-metabolicabnormalities.Interestingly, an array of insulin actions can be regardedas anti-atherogenic. It is well know that insulin modulateslipid metabolism in several ways, including the inhibition oftriglycerides hydrolysis in the adipose tissue, the inhibitionof apoprotein B-100 synthesis in the liver and the stimulationof lipoprotein lipase in the endothelium 17 . These effectshave a strong impact on lipid profile. Moreover, insulin reducesplatelet aggregation 18 and fibrinogen synthesis 19 , possessesanti-inflammatory and anti-oxidant properties 20,21 andfavorably influences the endothelial function and the physiologyof the vascular wall 22,23 . If we assume that insulinresistance is not generally confined to glucose metabolismbut extends to many, if not all, biological effects of the hormone,these anti-atherogenic effects of insulin would beblunted in insulin resistant states. In other words, if few ormany of the potentially anti-atherogenic effects of the hormoneare impaired due to insulin resistance, an acceleratedatherosclerosis is expected to occur.

Resistencia a la insulina y enfermedad cardiovascular Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 259formation and rupture. There is good experimental evidencethat a bulk of adverse effects is promoted by insulin resistancein the arterial wall.INTERVENTION STUDIES AND TRIALSIn order to corroborate the existence of a mechanisticlink between insulin resistance and all of these abnormalitiesone should document that improving insulin resistanceyields an amelioration of many of these disturbances.Accordingly, it was observed that changes in life-style resultingin weight loss and improved insulin sensitivity yield anamelioration of most of the abnormalities typically associatedwith insulin resistance 37 . As to drugs, insulin sensitizerslike metformin and, to a greater extent, the thiazolidinediones,have several beneficial effects that go far beyondtheir hypoglycemic effect. These drugs do not only reduceglucose and HbA 1c in blood, but they also reduce FFA andtriglycerides levels, increase HDL-cholesterol concentrations,reduce blood pressure, increase the size of LDL making theseparticle less susceptible to oxidation and less atherogenic,reduce PAI-1 and a number of markers of oxidative stress,inflammation and endothelial dysfunction 38-41 . In other words,these compounds have potentially favorable effects on severalactors on the atherosclerotic scene.The association between insulin resistance and cardiovasculardisease is supported by many experimental studies,many clinical studies and many observational studies. Theconclusive proof that this association is causal and not casualor without any mechanistic implication must come from interventiontrials. Unfortunately, few intervention trial specificallyaddressed the issue of the effect of ameliorating insulinresistance on cardiovascular outcome. There are studiesin progress but, few data are currently available. We havesome evidence from the UKPDS. In this trial, intensive treatmentwith sulphonylureas and insulin did not significantlyreduce the incidence of myocardial infarction as comparedto conventional treatment in overweight patients, whereasintensive treatment with metformin, a drug capable to improveinsulin sensitivity, yielded a significant reduction in theincidence of myocardial infarction 42 . In the only trial completedso far with a thiazolidinedione, pioglitazone was ableto reduce the occurrence of cardiovascular disease in type2 diabetes 43 . Accordingly, pioglitazone and rosiglitazone wereable to prevent progression of carotid atherosclerosis andcoronary restenosis in type 2 diabetes 44,45 .CONCLUSIONSSeveral routes seem to link insulin resistance to cardiovasculardisease, one is going through classic risk factors (e.g.,diabetes, dyslipidemia and hypertension), another one is goingthrough non-classic risk factors (e.g. coagulation and fibrinolyticabnormalities). The assessment of insulin resistancemay help identifying subjects at high risk of cardiovasculardisease. Insulin sensitizing strategies seem to be able to favorablyinterfere at different levels and to make these routesmore difficult to go through. These strategies are based uponchanges in life-style and the use of drugs like metformin andthiazolidinediones, alone or in combination.CONSIDERACIONES PRÁCTICAS• La resistencia a la insulina es una condición clínicaanormal, de elevada prevalencia en la población, yse asocia con numerosos factores de riesgo cardiovascularclásicos y no clásicos.• La determinación en la clínica de la resistencia a la insulinapuede permitir la identificación de un grupo depacientes con riesgo cardiovascular elevado.• La reducción de la resistencia a la insulina mediante lamodificación del estilo de vida y/o la utilización de fármacosinsulin-sensibilizadores como la metformina ylas glitazonas (solas o en combinación) puede mejorarel riesgo cardiovascular elevado de los pacientescon diabetes.BIBLIOGRAFÍA1. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, Oberhollenzer F, Egger G, TargherG, et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders.The Bruneck Study. Diabetes 1998; 47: 1643-1649.2. Schroder AK, Tauchert S, Ortmann O, Diedrich K, Weiss JM. Insulinresistance in patients with polycystic ovary syndrome. Ann Med2004; 36: 426-439.3. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Bugianesi E, LenziM, et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolicsyndrome. Diabetes 2001; 50: 1844-1850.4. Zavaroni I, Bonora E, Pagliara M, Dall'Aglio E, Luchetti L, BuonannoG, et al. Risk factors for coronary artery disease in healthypersons with hyperinsulinemia and normal glucose tolerance. NEngl J Med 1989; 320: 703-706.

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Seminarios de diabetes Av Diabetol 2005; 21: 266-272Técnicas diagnósticas en diabetes (II)J. Cabezas-Cerrato Metodología para eldiagnóstico y seguimientode la neuropatía autonómicacardiovascular en pacientescon diabetesHospital Clínico Universitario de Santiago. DepartamentoUniversitario de Medicina. Servicio de Endocrinologíay Nutrición. USC y SERGASCorrespondencia:Prof. Dr. José Cabezas-Cerrato. Servicio de Endocrinología y Nutrición.Hospital Clínico Universitario de Santiago. Travesía da Choupana, S/N15706 Santiago de Compostela (A Coruña)e-mails: me836jcc@usc.es // jose.cabezas.cerrato@sergas.esRESUMENLa neuropatía autonómica cardiovascular (NACV) ha sido objetodel mayor interés en las tres últimas décadas debido a su extensaexpresión clínica, a su asociadas morbilidad, mortalidad cardiovascular,y a la simplicidad de la metodología utilizada en su diagnósticoy seguimiento. Como los síntomas y signos son inespecíficosde NACV, su diagnóstico precoz y seguimiento son instrumentales,utilizando el estudio de la sensibilidad barorrefleja, análisisespectral de la variabilidad RR, estudio de la inervación simpáticamediante SPECT (Single-Photon-Emission-Computed-Tomography)ó PET (Positron-Emission-Tomography), análisis de vectores, respuestade la frecuencia cardiaca a la inhalación de CO 2 o estudio delos reflejos cardiorrespiratorios (considerado el “estándar oro”). Todavíahoy el diagnóstico de NACV está a menudo ausente del dossierclínico de los pacientes diabéticos. Sin embargo, sería suficienteel registro electrocardiográfico en una desviación estándardurante 3 minutos en reposo seguido inmediatamente de una maniobrade Valsalva y el test de las respiraciones profundas, seleccionandoluego al menos dos de los cuatro parámetros siguientes:RMSSD (root mean square successive difference), PV (proporción deValsalva), Max-min (máximo menos mínimo promedio FC durantelas respiraciones profundas) e I/E (FC en inspiración/FC en espiración),para su diagnóstico y estudios sucesivos.Palabras Clave: Neuropatía autonómica cardiovascular; VariabilidadRR; Sensibilidad barorefleja; Maniobra de Valsalva; Respiracionesprofundas.ABSTRACTDiabetic autonomic cardiovascular neuropathy (ACVN) hasbeen focused with great interest in the last three decades due toits wide clinical expression, associated morbidity, cardiovascularmortality and the simplicity of diagnostic and follow-up methodology.Because of symptoms and signs are mostly non-specific,early ACVN diagnosis and follow-up are instrument-based. Someof the explorations used are the study of baroreflex sensitivity,spectral analysis of heart rate variability, assessment of sympatheticcardiac innervations by SPECT (Single-Photon-Emission-Computed-Tomography)or by PET (Positron-Emission-Tomography),vector analysis, heart rate response to CO 2 inhalation or assessmentof cardiorespiratory reflexes (considered as the “gold standard”).Even today, the diagnosis of ACVN is often absent in theclinical dossier of diabetic patients. However, it would enoughto make an electrocardiographyc register on one standard lead, atrest, during at least 3 minutes, followed by Valsalva maneuver (VM)and the heart deep breathing (HRDB) test. It’s necessary to selectat least 2 of these 4 parameters for diagnosis and successive studies:RMSSD (root mean square successive difference), Valsalvaproportion, Max-min (mean of the maximum minus minimumduring deep breathing) and I/E quotient (heart frequency duringinspiration/heart frequency during expiration).Key Words: Autonomic cardiovascular neuropathy; Heart ratevariability; Baroreflex sensitivity; Valsalva maneuver; Heart ratedeep breathing.Recibido: 22 de Noviembre de 2005 / Aceptado: 19 de Enero de 2006Acrónimos: DM, diabetes mellitus; FC, frecuencia cardiaca; HO, hipotensiónortostática; I/E, FC en inspiración/FC en espiración; 123 I-MBG, metayodobencilguanidina;Max-min, máximo menos mínimo promedio FCdurante las RP; MV, maniobra de Valsalva; NACV, neuropatía autonómicacardiovascular; OA, ortostatismo activo, PA, presión arterial; PA-D, presiónarterial diastólica; PA-S, presión arterial sistólica; PS, parasimpático; PV,proporción de Valsalva; RMSSD, root mean square successive difference;RP, respiraciones profundas; S, simpático; SBR, sensibilidad barorefleja.

Diagnóstico de neuropatía diabética autónomica cardiovascular Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 267INTRODUCCIÓNEn la polineuropatía diabética se afecta el sistema nerviosoperiférico (raquídeo y autonómico). De todos los posiblesterritorios autonómicos afectados, el cardiovascular haadquirido especial relevancia clínica en las últimas 3 décadasdebido a la multiplicidad de manifestaciones clínicas(Tabla I) y por la aparente simplicidad de su diagnóstico enetapa subclínica (Tabla II).MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA NEUROPATÍAAUTONÓMICA CARDIOVASCULAR (NACV)La mayoría de las manifestaciones clínicas son de mecanismoincierto e inespecíficas de NACV. Veamos de consideraralgunas de ellas.Disminución de la arritmia respiratoriaConstituye uno de los signos más precoces de NACV,y es fácil de explorar mediante la prueba de las respiracionesprofundas (RP).Taquicardia en reposoLa menor elevación de la frecuencia cardiaca (FC) duranteel ejercicio físico, su recuperación retrasada (bradicardia),y una menor tolerancia al mismo, han sido repetidamentereferidas en el paciente diabético con NACV 1-3 . Recientemente,advierten Maser y Lenhard 4 que el control de la cargade actividad física mediante la medición de la FC en el diabéticocon NACV es un proceder inadecuado, sugiriendocomo sustituto el Rating of Perceived Exertion Scal y, aúnmejor el % de la Heart Rate Reserve 3 .En un estudio reciente, la reducida elevación de la FC(< 89 l/min) tras una carga ergométrica durante 10 minutosy el descenso insuficiente post-ejercicio (< 25 l/min) eranpredictivos de muerte en el curso de un IAM 5 . Aunque secarece de estudios semejantes en el paciente diabético, esbien conocido que un perfil similar es propio de la NACVdiabética y que, por lo mismo, puede tener parte de responsabilidaden la mayor frecuencia de muerte súbita enesta situación.Labilidad cardiovascular intraoperatoriaEs un aspecto controvertido ya que, pese a que se hancomunicado casos de parada cardiorrespiratoria durante lainducción a la anestesia y la mayor frecuencia de inestabilidadhemodinámica e hipotermia en el transcurso de la intervenciónquirúrgica, su importancia clínica ha sido tambiénnegada 6 .TABLA I. Manifestaciones clínicas atribuidasa la NACVDisminución de la arritmia respiratoriaTaquicardia en reposoIncompleta recuperación de la frecuencia cardiaca (FC) postejerciciofísicoDisminución o falta de respuesta de la FC y de la PA durante elejercicio físicoPérdida del ritmo circadiano de la FC y de la variabilidad de la FCLabilidad cardiovascular intraoperatoriaHipotensión ortostática (frecuentemente acompañada de HTAen decúbito)Hipotensión ortostática postprandialHipertensión ortostática (respuesta paradójica)Pérdida del ritmo circadiano de la PAInestabilidad eléctrica miocárdicaIsquemia silenteIAM indoloro o con dolor atípicoMayor mortalidad cardiovascularTABLA II. Métodos utilizados en el diagnósticode la NACV en etapa subclínicaEstudio de la sensibilidad barorreflejaAnálisis espectral de la variabilidad de la frecuencia cardiaca(VRR)Estudio de la inervación simpática mediante SPECT (Single-Photon-Emission-Computed-Tomography) y PET (Positron-Emission-Tomography)Otros (análisis vectorial, respuesta de la FC a la inhalación decarbónico) 21,22Exploración funcional estándar de los reflejos cardiorespiratorios(“estándar oro”)Hipotensión ortostática (HO)Se define como el descenso tensional (PA-S ≥ 20 mmHg, o PA-D ≥ 10 mmHg) inducido por el cambio de la posiciónde decúbito a la de sentado o de pie. Pueden acompañarseo no de sensación de mareo, visión borrosa, aturdimientoy pueden terminar en la pérdida de conciencia.Los síntomas suelen ser particularmente manifiestos por lamañana al levantarse, sobre todo si el reposo fue más prolongadode lo habitual. También pueden ocurrir en el perio-

268Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005J. Cabezas-CerratoTABLA III. Otras manifestaciones clínicas de la HOmenos frecuentesHipoperfusión muscularDolor suboccipital y en escaleno (distribución “en percha”).Dolor lumbosacro y en glúteosManifestaciones que remedan el “robo de la subclavia”Hipoperfusión renalOliguriaHipoperfusión de la médula espinalDolor y déficit de distribución variableInespecíficasAsteniaCaídas por debilidad musculardo postprandial en ancianos que, con frecuencia, presentanalteraciones ateroscleróticas del árbol vascular cerebral, y enlos que las manifestaciones clínicas mencionadas puedenpresentarse con descensos tensionales mucho menores a losreferidos.La clínica referida obedece al descenso en la perfusióncerebral. Pero no debe olvidarse que el defecto en la perfusiónpuede ser más general, y abigarrar la expresividadclínica de tal manera que obligue a plantear un no pequeñonúmero de diagnósticos diferenciales (Tabla III) 7 . En laexperiencia de mi grupo los casos observados se agrupanen 3 tipos: a) HO asintomática, diagnosticados de acuerdocon los criterios manométricos de la Tabla IV. Son los másfrecuentes, y pueden permanecer asintomáticos durante años;b) HO sintomática, y cuya sintomatología en ausencia defactores agravantes (Tabla V) suele tolerarse con el tiempo,salvo en los ancianos con enfermedad vascular cerebral;c) HO sintomática, grave, incluso incapacitante.Isquemia silenteHa sido puesta en evidencia repetidamente en la diabetesmellitus (DM) mediante el registro electrocardiográficocontinuo de 24 horas. La existencia de NACV parece tener suparte de responsabilidad en ella 8,9 . En el estudio DIAB 9 seobservó que uno de cada 4-5 pacientes asintomáticos con DMtipo 2 presentaron isquemia miocárdica silente; y, lo que esmás importante, uno de cada 16 de la muestra global y unode cada 12, si eran hombres, presentaron marcadas anormalidadesde la perfusión miocárdica. Todo lo anterior era especialmenteevidente en individuos con NACV. Subrayan losautores que, de haber seguido para el estudio los criterios deselección de la ADA (pacientes diabéticos con dos o más factoresde riesgo cardiovascular), hubieran pasado desapercibidosel 41% de los pacientes con isquemia silente.IAM indoloro o escasamente dolorosoEn otro trabajo 10 , nuestro grupo puso de manifiesto laserie de malentendidos que condujeron, en otro tiempo, aresponsabilizar a la neuropatía diabética de esta situación.Seguimos pensando que el IAM, que pasa desapercibido,no es más frecuente en los pacientes diabéticos que en lapoblación general, y mucho menos que se deba a la existenciade NACV.Mortalidad cardiovascularDesde la comunicación original de Ewing 11 , se ha descritorepetidamente una mayor mortalidad cardiovascularasociada a la NACV, asociación corroborada en un recientemetaanálisis 12 . También aquí la crítica ha sido una constante,puesto que se trata de pacientes en la mayoría delos cuales estaban presentes otras complicaciones vasculares,especialmente cardiopatía isquémica y nefropatía. Esmuy difícil eliminar con seguridad estos y otros factores.MÉTODOS INSTRUMENTALES UTILIZADOS EN ELDIAGNÓSTICO DE LA NACV (TABLA II)Medición de la sensibilidad barorrefleja (SBR)Estimación farmacológicaTras la administración de fenilefrina o nitroprusiato(según se desee elevar o bajar la PA) y registro electrocardiográficocorrespondiente durante 10-15 minutos, se procedea la identificación computacional de secuencias de almenos 3 latidos sucesivos en los que la PA-S se eleve o descienda1 mm Hg y la longitud de los intervalos RR aumenteo disminuya en 6 ms. La media de la pendiente de la rectade regresión de la PA-S e intervalo RR durante el estudio setoma como un índice de la SBR.Estimación de los cambios espontáneosSe procede como en la estimación farmacológica, peroen ausencia de la administración de fármaco alguno. Aunqueéste sea el método primero y más frecuentemente usadoen la valoración de la SBR, existen otros que han sido recientementecomparados entre sí 13 .El coeficiente de correlación de los 2 más frecuentementeutilizados, el farmacológico y el espontáneo, supera el 0,95 14 .La introducción en la clínica del Finapres, instrumento que

Diagnóstico de neuropatía diabética autónomica cardiovascular Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 269TABLA IV. Valores de normalidad obtenidos en una amplia muestra de sujetos normales de ambos sexosy edades comprendidas entre los 11 a 88 años 20Parámetro Edad divisora Patológico para≤ Ed. Divisoria> Ed. DivisoriaMax-min 43 < 8,22 > 3,88I/E 43 < 1,05 < 1,00PV 53 < 1,26 < 1,08∆FC, OA 46 < 14,44 < 7,19RMSSD 55 < 1,40 < 0,69Descenso PAS, OA > 14,24Descenso PAD, OA > 10,82TABLA V. Condiciones óptimas en las que se debenrealizar las pruebas con fines diagnósticos o decontrol evolutivo de NACV• Temperatura ambiente: 22-24º C• Vaciamiento previo de la vejiga urinaria (para evitarinterferencias reflejas)• Reposo previo (en decúbito o sentado)• Cronometrado preciso de la prueba (el mejor sistema paracontrolar los 5 segundos inspiratorios y espiratorios consisteen seguir una columna luminosa que suba y baje en 5/5segundos)• El paciente deberá estar (idealmente) en ayunas y habiéndoseabstenido de fumar o tomar alcohol y bebidas excitantes almenos en las 12 horas previas a la prueba. En todo caso, éstano debe ser realizada hasta 3 horas después de una comidaligera• Falsearán las pruebas las situaciones siguientes:La malnutrición de grado moderado-graveCiertas endocrinopatías (acromegalia, Cushing, hiper ehipotiroidismo, hiperpara e hipoparatiroidismo)Episodio de hipoglucemia y períodos de descompensaciónmetabólicaLa hipertensión arterialLa toma de miméticos o bloqueantes del S y PSCualquier situación, temporal o no, que pudiera incidir sobrela regulación neural cardiovascularLa insuficiencia respiratoria o cardíacaExistencia de cualquier forma de dolor• Impedirán la valoración de las pruebas:La existencia de fibrilación auricularLa existencia de extrasístoles frecuentes• Contraindicarán la realización de la MVLa existencia de glaucomaSi hubiera peligro de hemorragia intraocularpermite el registro pletismográfico latido/latido de la PA,junto la simultánea detección electrocardiográfica de la FCtambién latido/latido, ha facilitado el estudio de la SBR. Aúnasí, este método, que estudia esencialmente la actividad delparasimpático (PS), difícilmente estará disponible (salvoen una minoría de centros) para el diagnóstico precoz de laNACV.Análisis espectral de la variabilidad RR (VRR)Al igual que la determinación de la sensibilidad espontáneade los barorreflejos, el análisis espectral del registrosimultáneo (electrocardiográfico y de la PA), tanto si esde larga como de corta duración, tiene también la ventajade no precisar de la cooperación activa del paciente. Esmás, el análisis espectral puede realizarse en cada uno delos registros mencionados de forma independiente. Se utilizandos modelos para este tipo de análisis: la transformadarápida de Fourier y el modelo autorregresivo. Esteúltimo es estadísticamente más robusto, en particular si losregistros son de corta duración: 5 minutos en decúbito supinoy 5 minutos en bipedestación. Es el modelo que, deacuerdo con Task Force 15 , nosotros hemos utilizado en unaamplia muestra 16 .El método ha permitido detectar alteraciones en aquellospacientes diabéticos no diagnosticados de neuropatíaautonómica por el “estándar oro” actual. Sin embargo, sedebe hacer notar que, hasta que no se diseñen mejores algoritmos,se automatice el método en la totalidad de sus detallesy, además, a coste reducido, también quedará restringidoa la esfera de la investigación. Hoy día presenta, comoaspecto más negativo, su débil reproductibilidad 17 .

270Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005J. Cabezas-CerratoFigura 1. Registro de los intervalos RR de un hombre normal de 42 años.Debe observarse la secuencia siguiente: Reposo sentado, MV x 2, reposo sentado, RP x 2, reposo en decúbito supino seguido del O. activo.La MV ha sido estandarizada en 15 segundos y elevación de una columna de mercurio a 40 mm Hg. Las RP lo fueron en sendosciclos de 1 minuto de duración, siguiendo una columna luminosa estandarizada en 5 segundos para la inspiración y otros 5 para la espiración.Los períodos de descanso previos a la primera maniobra y los intercalados entre una y otra prueba no deben ser inferiores a 2 minutos.El registro en decúbito y en posición erecta es de 5 minutos. Con el objeto de detectar los cambios en la PA al pasar del decúbito ala posición erecta, se hace una medición tensional en el minuto 4 del decúbito y otra en el minuto 1 en bipedestación (para otros detallesvéase texto).Estudio gammagráfico de la inervación cardiacaCon el método SPECT, utilizando la metayodobencilguanidina(123-I MBG) como radionuclido marcador, es posibleobjetivar defectos precoces en la inervación simpáticocardíaco, especialmente de la región postero-inferior delmiocardio. Su validez radica en la objetividad y precocidadlesional que proporciona 18 . El PET, utilizando otro análogode la norepinefrina (11-C-hidroxiefedrina) ofrece datosaún más precisos y precoces de la denervación simpáticacardíaca. Más recientemente se han introducido otros radionuclidosque, como el metil-quinuclidinil bencilato, está permitiendotambién la evaluación del PS cardíaco. Se comprendeque, dada la carestía, tanto de los sistemas como delos radionuclidos utilizados, ni uno ni otro método formenparte de la rutina diagnóstica de la NACV diabética.Exploración funcional estándar de los reflejoscardio-respiratorios (“estándar oro”)También conocida como “batería de Ewing” 19 . En su versiónoriginal comprendía 4 pruebas: maniobra de Valsalva(MV), ciclo de respiraciones profundas (RP), respuesta de laFC y de la PA al paso del decúbito supino a la posición depie –ortostatismo activo– y respuesta de la FC y de las PAdurante la contracción muscular isométrica mantenida–handgrip–). De ellas, se derivaron 5 parámetros fundamentales:la proporción de Valsalva, la diferencia entre elpromedio de la FC inspiratoria y de la FC espiratoria, la proporción15:30 (FC en el latido 15: FC latido 30 del ortostatismoactivo), el incremento de la PA con el ortostatismoactivo y el handgrip.Hoy la proporción 15:30, si se utiliza de FC, ó 30:15, sise utiliza la longitud de los intervalos RR, se tiene comoun parámetro erróneo y sin valor. En cuanto al handgrip,debido a que PA, tomada en el brazo contralateral, se elevade forma anárquica a causa de la vasodilatación refleja yvariable que en él se produce durante la maniobra, tambiénha quedado obsoleto en la práctica.Siguiendo el tacograma correspondiente a los intervalosRR de la Figura 1 (en el ámbito de la investigación puedehacerse un registro simultáneo, también latido-latido, de lasPA) correspondiente a un varón normal de 42 años de edad,vemos la estandarización de las pruebas más utilizadas enla actualidad y los parámetros de ellas derivados (Tabla IV).En mi opinión, debe seleccionarse la más normal de las MVy RP. Por lo tanto, basta realizar una sola MV o ciclo de RP.Eso si, repitiéndola si fuera necesario (que lo será frecuentemente)hasta conseguir que salga bien. Un detalle importantea tener en cuenta es que entre prueba y prueba debe

Diagnóstico de neuropatía diabética autónomica cardiovascular Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 271haber una separación mínima de 2 minutos. En la Tabla Vse exponen las condiciones óptimas en que se deben realizarlas pruebas para la correcta valoración de los parámetrosderivados.Del análisis de este registro se pueden derivar múltiplesparámetros, aunque los más útiles para el diagnóstico dela NACV son los que se especifican en la Tabla IV. Comotodos los parámetros son dependientes de la edad, se especificanlos valores patológicos según la edad divisoria respectiva20 . En mi opinión, la PA no se debe utilizar en el diagnósticode NACV sino en de la HO. Igualmente y, dado quenos aproximamos al componente neural del arco barorreflejode un modo indirecto con todas estas pruebas, junto aque el coeficiente de variación de los respectivos parámetrosno es precisamente óptimo, debe hacerse el diagnósticode NACV si ≥ 2 parámetros están alterados. Si sólo 1 delos parámetros fuera patológico, debe consignarse así: Parámetro“tal” alterado, debe repetirse el estudio dentro de 1 añoa más tardar.CONCLUSIONESLa NACV es frecuente en la diabetes mellitus, y sonmuchas las evidencias de que conlleva unas elevadas morbilidady mortalidad. Pese a ello, su diagnóstico está a menudoausente en la documentación clínica del diabético. Unregistro electrocardiográfico en una de las derivaciones estándardurante al menos dos minutos en reposo, seguido dedos pruebas (MV y RP), permite seleccionar cuatro parámetros(RMSSD, PV, maximo-mínimo e I/E) útiles en el diagnósticoprecoz de la NACV, utilizando los valores de normalidadde la Tabla IV.CONSIDERACIONES PRÁCTICAS• Dada la elevada morbimortalidad que la neuropatíaautonómica cardiovascular supone en los pacientes condiabetes, se hace imprescindible su despistaje en elseguimiento clínico habitual de aquéllos.• Para el diagnóstico de NACV es suficiente con un registroelectrocardiográfico en una desviación estándardurante 3 minutos (en reposo) seguido inmediatamentede una maniobra de Valsalva y del test de las respiracionesprofundas, valorando al menos dos de estoscuatro parámetros: RMSSD, PV, max-min, e I/E.BIBLIOGRAFÍA1. Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomicneuropathy. Diabetes Care 2003; 26: 1553-1579.2. Vinik AI, Freeman R, Erbas T. 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272Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005J. Cabezas-Cerrato16. Cabezas-Cerrato J, González Quintela A, Calle A, Faure E, VázquezJA on behalf of the Spanish Study Group of the SpanishDiabetes Association (SDA). Proposal for the diagnosis of thediabetic cardiac neuropathy combining a reduced number ofparameters of cardiorespiratory reflexes and the LF componentof the heart rate variability. Diabetología 2005; 48 (Suppl 1): A366(abstract).17. Gerritsen J, Ten Voorde BJ, Dekker JM, Kingma R, Kostense PJ,Bouter LM, et al. Measures of cardiovascular autonomic nervousfunction: agreement, reproducibility, and reference values in middleage and elderly subjects. Diabetologia, 2003; 46: 330-338.18. Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. En: BoultonJM, ed. Diabetic Neuropathy. Edit by Aventis Pharma, Inc 2001:140-169.19. Ewing DJ, Martyn CN, Young RJ, Clarke BF. The value of cardiovascularautonomic function tests: 10 years experience in diabetes.Diabetes Care 1985; 8: 491-498.20. Iglesias M, Arauxo D, Lado J, Cabezas-Cerrato J. Computerizedsimultaneous determination of natural age groups for 32 baroreflexarc function parameters and of the corresponding normal rangesfor use in the diagnosis of cardiovascular autonomic neuropathy.Diabet Res Clin Pract 1987; 3: 167-173.21. Weinber CR, Pfeifer MA. An improved method for measuring heartratevariability: assessment of cardiac autonomic function. Biometrics1984; 40: 855-861.22. Kaye JM, Corrall RJ, Lightman SL. A new test for autonomic cardiovascularand neuroendocrine responses in diabetes mellitus: evidencefor early vagal dysfunction. Diabetologia 2005; 48: 180-186.

Seminarios de diabetes Av Diabetol 2005; 21: 275-280Técnicas diagnósticas en diabetes (II)J. Redón Utilidad de la monitorizaciónambulatoria de presiónarterial en la evaluacióninicial y en el seguimientodel paciente diabéticoUnidad de Hipertensión. Servicio de MedicinaInterna. Hospital Clínico Universitario de ValenciaCorrespondencia:Josep Redón. Unidad de Hipertensión. Servicio MedicinaInterna. Hospital Clínico Universitario.Avda. Blasco Ibáñez, 17. 46010 Valenciae-mail: jredon@uv.esRESUMENLa prevalencia de hipertensión en la diabetes es muy elevaday diversos estudios de intervención han demostrado el beneficioque comporta el control de la presión arterial ya que el diabéticoes un paciente altamente vulnerable a las elevaciones dePA, por lo que se precisa de una evaluación adecuada y de lamayor precisión. La monitorización ambulatoria de PA permite realizarmúltiples medidas durante las actividades normales del individuo.Este método ha proporcionado una mayor información respectoal riesgo de sufrir daño orgánico por la elevación de la PAy a la importancia clínica de establecer un control adecuado y mantenidode los mismos a lo largo de las 24 horas. En el paciente diabéticoexiste un predominio marcado de la elevación a expensasde la PA sistólica que se acompaña de una gran amplitud en lapresión del pulso como consecuencia de una alteración precoz ysevera de la elasticidad de los grandes vasos y frecuente alteraciónde la variabilidad circadiana. Se proponen indicaciones para el usode la monitorización ambulatoria de la presión arterial tanto endiabetes mellitus tipo 1 como tipo 2.Palabras Clave: Monitorización ambulatoria de la presión arterial;Diabetes mellitus; Hipertensión arterial; Presión arterial; Nefropatíadiabética; Microalbuminuria.ABSTRACTThe prevalence of arterial hypertension in diabetes is very high.Several interventional studies have demonstrated the benefits ofblood pressure (BP) control in diabetes, because diabetic patientsare especially vulnerable to elevations of BP. Then, an appropriateand accurate evaluation of BP is mandatory. The ambulatory BPmonitoring is a technique which permits frequent determinationof BP during normal activities of subjects. This method has shownmore information on the risk of end-organ lesion by elevationsof BP and the clinical relevance of an appropriate and sustainedBP control during 24 h. In the diabetic patient there is a markedsystolic BP elevation besides an augmented pressure pulse in relationto an early and severe disruption of large vessels elasticity andthe frequent alteration of circadian variability. Indications for theambulatory blood pressure monitoring both in type 1 and type 2diabetes are proposed.Key Words: Ambulatory blood pressure monitoring; Diabetes mellitus;Arterial hypertension; Blood pressure; Diabetic nephropathy;Microalbuminuria.Recibido: 26 de Enero de 2006 / Aceptado: 31 de Enero de 2006Acrónimos: DM, diabetes mellitus; EUA, excreción urinaria de albúmina;MAPA, monitorización ambulatoria de PA; PA, presión arterial; r, coeficientesde correlación.

276Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005J. RedónINTRODUCCIÓNLa importancia de la presión arterial (PA) en el desarrollode complicaciones macrovasculares y microvascularesde la diabetes mellitus (DM) se ha puesto de manifiesto a lolargo de las dos últimas décadas. La prevalencia de hipertensiónen la diabetes es muy elevada y diversos estudios deintervención han demostrado el beneficio que comporta elcontrol de la presión arterial en la reducción de accidentescerebrovasculares, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiacacongestiva y arteriopatía periférica, así como de las dosmanifestaciones microvasculares princeps, la nefropatía y laretinopatía. En el paciente diabético, en comparación con lospacientes no diabéticos, la reducción de la PA comporta mayoresbeneficios, considerándose que se trata de un pacientealtamente vulnerable a las elevaciones de PA. Es ésta la razónpor la cual los valores de PA que requieren intervención y,por tanto, los objetivos terapéuticos, son inferiores a los establecidospara la población general. Valores de PA < 130/80mmHg se consideran los más adecuados para los pacientesdiabéticos, e incluso < 125/75 mmHg en presencia de proteinuria> 1 g/24 horas 1,2 . Estos objetivos terapéuticos son difícilesde alcanzar, siendo el paciente diabético calificado confrecuencia de resistente al tratamiento.PRESIÓN ARTERIAL PARÁMETRO VARIABLEEl parámetro básico sobre el que basamos el diagnósticoy el control de la hipertensión, la medida de la PA, estásujeta a un gran número de limitaciones que derivan tantode la variabilidad del parámetro como del método de medida.Con el fin de obviar en parte estas limitaciones se haextendido durante la última década la monitorización ambulatoriade PA (MAPA), que permite realizar múltiples medidasdurante las actividades normales del individuo 3 . Estemétodo ha proporcionado una mayor información respectoal riesgo de sufrir daño orgánico por la elevación de laPA y a la importancia clínica de establecer un control adecuadoy mantenido de los mismos a lo largo de las 24 horas.En el presente artículo vamos a revisar los fundamentos parael uso de la MAPA, las alteraciones de la PA ambulatoriacaracterísticas del paciente diabético y cuáles son las indicacionesde la MAPA en estos pacientes a la luz de los conocimientosactuales.FUNDAMENTOS PARA LA UTILIZACIÓN CLÍNICADE LA MAPALa introducción para el uso clínico de una técnica demayor coste precisa que a priori se demuestren sus ventajaspotenciales frente a los métodos establecidos. En el caso dela MAPA, varios han sido los caminos elegidos, por una parte,demostrar que las medidas de presión arterial obtenidas sonmás reproducibles que las obtenidas con las medidas clínicasy que la MAPA ofrece una información más precisa sobre eldaño orgánico y el riesgo cardiovascular de los pacienteshipertensos. En función de la reproducibilidad y de su valorindicativo y pronóstico, se deriva su utilidad clínica.Reproducibilidad de la MAPADiversos estudios han demostrado que la reproducibilidadde los valores de PA obtenidos con la MAPA es muy superiora la lograda con las PA clínicas 4,5 , tanto cuando se estudiangrupos de pacientes, como cuando se estima de manera individual.Ello es debido al número de medidas que se consiguencon una o con la otra forma ya que, mientras que con las medicionesclínicas de PA se requiere habitualmente la media de3, con una MAPA se obtienen valores medios de entre 60 o70 medidas, utilizando los protocolos más habituales.La importancia del número de medidas fue puesta demanifiesto observando que la reproducibilidad de los valoresde PA mejoraba progresivamente según se incrementabael número de medidas hasta alcanzar 20 . A partir deeste número no se lograban mejores índices de reproducibilidad.Si bien la reproducibilidad de los valores medios de PAobtenidos con la MAPA son superiores a los obtenidos conlas PA clínicas, es necesario llamar la atención sobre la reproducibilidadde otras medidas que pueden obtenerse con laMAPA y que están alcanzando gran difusión. Es el caso dela estimación de la variabilidad circadiana o ritmo mictameral.El descenso de PA que se produce coincidente conel reposo y el sueño puede no estar presente en todos lospacientes, tanto normotensos como hipertensos, y tenerun significado clínico y pronóstico de interés 6,7 . Ello ha llevadoa clasificar a los pacientes como dipper o no dipper enfunción de que exista o no este descenso fisiológico de PA.La reproducibilidad como grupo de la variabilidad circadianaes aceptable, sin embargo la individual es escasa, sea cualsea el método utilizado para su cálculo, por lo que se aconsejaposeer más de una MAPA cuando se quiera valorar elparámetro de variabilidad circadiana 4,5 .Presión arterial ambulatoria y presencia de dañoorgánicoLos valores de PA en la consulta no siempre reflejan laseveridad de repercusiones cardiovasculares y/o renales

MAPA en el paciente diabético Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 277en los hipertensos, siendo frecuente encontrar a pacientescon valores de PA superiores a 180/105 mmHg sin repercusionesorgánicas. Los coeficientes de correlación (r) delos valores de PA como marcadores sensibles de daño orgánico,como son el índice de masa ventricular o la microalbuminuria,no sobrepasan valores de 0,20 y no son, generalmente,significativos. Sin embargo, cuando consideramoslos valores de PA de 24 horas en un individuo vemosque se relacionan más estrechamente con la presencia dedaño orgánico que no los obtenidos en la clínica. Diversosestudios han demostrado que los valores de PA sistólicade 24 horas se correlacionan significativa y positivamente,tanto con el índice de masa ventricular (expresiónde la masa del ventrículo izquierdo), como con el grosorrelativo de la pared (expresión del remodelado ventricular).Los valores de los coeficientes de correlación oscilande 0,30 a 0,45 en los diferentes estudios 8 . Del mismo modo,se ha demostrado una correlación significativa de 0,36 entrelos valores de PA de 24 horas y la excreción de microalbuminuria,muy superior a los 0,16 observados con las PAclínicas 9 .La importancia en la producción del daño orgánico delos valores de PA durante las 24 horas viene, además, refrendadapor la observación de que los pacientes con menordescenso de PA durante el descanso nocturno muestranmayor grado de repercusiones, tanto en el ventrículo izquierdocomo en la excreción urinaria de albúmina. Durante eldescanso nocturno se produce un descenso fisiológico delos valores de PA, que suele ser de magnitud superior al 10%de los valores de PA observados durante la actividad. Diversosestudios han demostrado que, para valores similares dePA durante el periodo de actividad, en individuos con descensosmenores a este 10%, no-dippers, presentan índicesde masa ventricular mayores 10 , especialmente en las mujeres,y mayor excreción urinaria de albúmina 9 .Presión arterial ambulatoria y pronósticoen la hipertensiónSi importante es el hecho de que los valores de PA de24 horas se correlacionan mucho mejor que los valores dePA clínica con el daño vascular, de mayor trascendenciaes su valor pronóstico como marcador de riesgo cardiovascular.Hasta la actualidad, pocos son los estudios que hanabordado este aspecto, pero los existentes demuestran conclaridad que los valores de PA durante las 24 horas superande forma clara y sin ambigüedades al valor pronóstico delos valores de PA clínica.El primero de estos estudios fue publicado por Perlof ySokolow 11 . En un estudio retrospectivo, los pacientes convalores de PA medios de 24 horas, medidos con un equiposemiautomático, que eran mayores que los valores de PAmedidos en la clínica, tenían mayor riesgo cardiovascularque aquellos en que los valores de PA ambulatoria y clínicaeran similares o menores. Posteriormente Verdecchia ycols. 7 , observando más de 1.300 pacientes con HTA en laclínica y un grupo de normotensos, comprobaron que elriesgo de sufrir accidentes cardiovasculares era similar enlos normotensos que en los pacientes con hipertensión de“bata blanca”, los cuales sólo tenían valores de hipertensióndurante la consulta, siendo normales los valores durante elresto del día. El riesgo cardiovascular fue superior en loshipertensos y, entre éstos, en los clasificados como no-dipper.De nuevo las diferencias eran más evidentes entre lasmujeres que entre los varones.Un estudio de nuestro grupo 12 ha demostrado la superioridadde los valores de PA de las 24 horas en el pronósticode pacientes hipertensos refractarios al tratamiento antihipertensivo.En un grupo de 86 pacientes con valores dePA diastólica en clínica superior a 100 mmHg, durante el tratamientocon tres o más fármacos antihipertensivos, aquellosen los que la PA de 24 horas era mayor, presentaronmayor riesgo cardiovascular, demostrando de nuevo la importanciade los valores de PA ambulatoria.Presión arterial ambulatoria durante el tratamientoantihipertensivo y reducción del daño orgánicoPara establecer la importancia de la elevación mantenidade los valores de PA, quedaba por demostrar que la regresióndel daño orgánico obtenida durante el tratamiento antihipertensivoes superior cuando se consigue un adecuado controldurante las 24 horas. Mancia y cols. 13 , en el estudio SAM-PLE, demostraron que la reducción de la masa del ventrículoizquierdo en hipertensos con hipertrofia ventricular alo largo de un año de tratamiento se correlacionaba con lareducción en los valores de PA de 24 horas pero no con losobtenidos en las PA clínicas. Además, también se correlacionabacon índices que indican que la reducción de la PAha sido equilibrada durante las 24 horas.VALORES DE NORMALIDAD DE LA PRESIÓNARTERIAL AMBULATORIAEl establecimiento de los valores de “normalidad” de laPA ambulatoria presenta las mismas dificultades que ha tenidola definición de los valores de normalidad con las PA clí-

278Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005J. Redónnicas, los cuales han ido cambiando a lo largo del tiempo ala luz de los nuevos conocimientos adquiridos.Actualmente se considera que en la MAPA1. Los valores de PA para definir la presencia de hipertensióndeben ser la media de las medidas realizadas duranteel periodo de actividad ya que, si se consideran los valoresmedios de 24 horas la mayor o menor duración delreposo nocturno y sueño, puede introducir variacionesde consideración en los valores medios obtenidos.2. El valor límite umbral a partir del que se considera unpaciente como hipertenso es de 135/85 mmHg en lapoblación general. Aunque no existe un valor claramenteestablecido en los pacientes con DM se asume que, almenos los valores de actividad, deberían mantenerse pordebajo de los 130/80 mmHg.El descenso fisiológico nocturno de la PA suele ser superioral 10% de los valores de PA que se tienen durante elperiodo de actividad.ALTERACIONES DE LA PRESIÓN ARTERIALAMBULATORIA EN LA DIABETESEl paciente diabético con elevación de los valores de PAdebe considerarse como un paciente hipertenso de alto riesgoy, frecuentemente, refractario al tratamiento. En esta hipertensiónexiste un predominio marcado de la elevación aexpensas de la PA sistólica que se acompaña de una granamplitud en la presión del pulso como consecuencia de unaalteración precoz y severa de la elasticidad de los grandesvasos. Debido a esta alteración frecuente de la presión depulso, se debe tener presente que los valores de PA sistólicaambulatoria pueden infravalorarse, debido al uso de métodososcilométricos, que son los más utilizados en MAPA.La alteración más característica de la PA ambulatoriaen el paciente diabético es la frecuencia elevada de anormalidadesen la variabilidad circadiana de PA, con un frecuentepatrón no-dipper. La frecuencia de patrón no-dipperen los pacientes con DM tipo 1 sigue paralela al grado deafectación renal 14 , incrementándose al mismo tiempo queaumenta la excreción urinaria de albúmina y se deteriora lafunción renal. La presencia de neuropatía autonómica contribuyea la aparición de estas alteraciones. Lo importanteen este caso es el hecho de que la presencia de un patrónno-dipper en pacientes con excreción urinaria de albúminaen rango normal indica un elevado riesgo de desarrollarnefropatía incipiente y, por tanto, debería ser tributariode intervención terapéutica 15 . En los pacientes con DM tipo2, el patrón no-dipper aumenta en aquellos con reduccióndel filtrado glomerular, en los que presentan arteriosclerosissevera por disminución de la sensibilidad de los barorreceptores,o cuando existe neuropatía severa. Por lo tanto,cuando la alteración de la variabilidad circadiana se encuentrapresente indica la presencia de daño orgánico subyacentemás o menos marcado.La consecuencia de mantener valores de PA más elevadosdurante el periodo de reposo nocturno es la aceleracióndel deterioro de los órganos diana de la diabetes, especialmenteel riñón. La elevación de la PA nocturna puede conducira un incremento de la lesión renal por el hecho de quedurante la noche se produce la mejor transmisión de la PAsistémica al glomérulo y a las estructuras tubulointersticialesdebido a la menor actividad del sistema adrenérgico y delsistema renina-angiotensina 16 . Por todo ello, la PA nocturna,además de ser un marcador de daño orgánico subyacente,debe ser una diana terapéutica en el control de los pacientescon diabetes, aunque es cierto que no existe un valor dePA nocturna definido como objetivo terapéutico. En general,en pacientes jóvenes con neuropatía incipiente éste tiene queser el más bajo posible, mientras que en pacientes de edadavanzada con un elevado grado de afectación vascular sedebe tener mayor precaución en el descenso de los valoresde PA para evitar fenómenos isquémicos, especialmente enla retina, con la consecuente amaurosis.USOS DE LA MONITORIZACIÓN AMBULATORIA DEPRESIÓN ARTERIAL EN LA DIABETESLa utilización de la MAPA a la luz de los conocimientosactuales la podemos agrupar delimitando su uso parafines clínicos, ensayos con nuevos fármacos antihipertensivosy en investigación clínica. Lo que resulta de mayor interésy vamos a describir con mayor detalle es su utilizacióndurante el proceso diagnóstico y el control del tratamiento,diferenciando las indicaciones en los dos tipos de diabetes.Pacientes con DM tipo 1Basados en la experiencia pronóstica de la PA ambulatoriaacumulada, se recomienda la MAPA bien para la detecciónde sujetos en riesgo en estadios iniciales, o bien paraoptimizar el control en situaciones más avanzadas que yarequieren un tratamiento de intervención sobre las PA sistólicas17 :1. Normoalbuminúricos• Primera monitorización a los 5 años del “debut”.

MAPA en el paciente diabético Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 279• Repetir cada dos años hasta los 11 años desde el“debut”.• Caso de ser normales, no se aconseja seguir con la vigilanciamediante MAPA a no ser que cumplan alguno delos criterios posteriores.Serán criterios de normalidad PA “de actividad” inferioresa 130/80 mmHg y que presenten patrón dipper (cocientedía/noche para PAS y PAD > 1,10).2. Microalbuminúricos persistentes• Pacientes en que, tras introducir tratamiento para reducirla excreción urinaria de albúmina (EUA), no se consiganllevar al rango de normoalbuminuria.3. Proteinúricos• HTA refractaria definida por PA clínicas > 140/90 mmHgdurante tratamiento antihipertensivo con al menos 3 fármacosbien combinados a dosis máximas y, uno de ellos,diurético.Pacientes con diabetes tipo 2La experiencia pronóstica de la PA ambulatoria acumuladaen este grupo es escasa por lo que se recomienda seguirlas mismas indicaciones que en pacientes con hipertensiónarterial esencial:• Diagnóstico de HTA de “bata blanca”, siendo los valoresde normalidad para la PA ambulatoria de 130/80mmHg durante el periodo de actividad.Diagnóstico de la HTADurante el proceso del diagnóstico y evaluación de laHTA las dos situaciones en que la MAPA puede ser de mayorutilidad son:1. Evaluación de pacientes con sospecha de una reacciónde alarma exagerada, el llamado fenómeno de “bata blanca”,que puede llevar a considerar a un paciente comohipertenso cuando no lo es, o a considerar que su hipertensiónes de mayor severidad. Este fenómeno debe sospecharseen paciente con:• Valores de PA elevados, que se refieren desde variosaños antes, en ausencia de daño en los órganos diana.• Discrepancias marcadas entre las PA de la clínica y lasaportadas por el paciente y obtenidas en ambientes fueradel ámbito sanitario.• Pacientes con efectos secundarios a todo tipo de fármacos.2. Evaluación de pacientes con hipertensión en crisis, conel fin de poder comprobar algunos de los picos.Evaluación del tratamiento antihipertensivoDurante el tratamiento antihipertensivo, en un porcentajeelevado de pacientes, persiste el fenómeno de “batablanca”, lo que dificulta la correcta evaluación de los fármacosadministrados, llevando en ocasiones a incrementarinnecesariamente la dosis o el número de fármacos. En otrasocasiones, el descenso de PA puede ser insuficiente o excesivocondicionando síntomas. Durante el tratamiento estaráindicada la MAPA en:• Estudio de refractariedad al tratamiento farmacológicodefinida por PA clínicas > 140/90 mmHg durante tratamientoantihipertensivo con al menos 3 fármacos biencombinados a con dosis máximas y uno de ellos, diurético.• Pacientes con síntomas de hipotensión durante el tratamiento.• Pacientes con angor nocturno• Progresión de la excreción urinaria de albúmina con PAclínicas aparentemente controladas.Otros usos en la DMEnsayos de nuevos fármacos antihipertensivosLa utilidad de la MAPA en los ensayos clínicos se ha venidodemostrando a lo largo de los últimos años. Aunque enla actualidad no son obligatorios estudios con MAPA parael registro de nuevos fármacos antihipertensivos, ofrece unaserie de ventajas como son: ausencia de efecto placebo, permitereducir el número de pacientes necesarios en el estudio,y observar el perfil temporal de la actividad antihipertensivadel fármaco.Investigación clínicaEn investigación clínica, cuando uno de los parámetrosa controlar sea la presión arterial, la MAPA ofrece la posibilidadde valores más precisos.CONCLUSIONESAunque la medida clínica de la PA sigue siendo el elementocentral en el proceso diagnóstico y en la evaluacióndel tratamiento antihipertensivo de los pacientes con DM,sin duda alguna la MAPA va alcanzando un papel preponderanteen la evaluación y seguimiento terapéutico deestos pacientes de alto riesgo. Con el mejor conocimientode las ventajas y de sus limitaciones podremos obtenerel rendimiento más óptimo de esta técnica de medida dela PA.

280Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005J. RedónCONSIDERACIONES PRÁCTICAS• Los valores de PA obtenidos con la MAPA son muy superiores a los obtenidos con las PA clínicas. Además, nos proporcionainformación sobre los pacientes dipper o no dipper, es decir, aquellos que tienen o no variabilidad circadiana.• Criterios de normalidad de PA: < 130/80 mmHg y que haya un patrón dipper (cociente día/noche para PAS y PAD >1,10). Si existe anormalidad, el daño orgánico subyacente es más marcado.• Los valores de PA sistólica de 24 h se correlacionan significativamente con el índice de masa ventricular, el grosorrelativo de la pared y con la excreción de microalbuminuria, reflejando mejor la severidad de las complicaciones cardiovasculares.BIBLIOGRAFÍA1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA,Izzo JL Jr, et al. and Blood Institute Joint National Committee onPrevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High BloodPressure; National High Blood Pressure Education Program CoordinatingCommittee. The Seventh Report of the Joint NationalCommittee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatmentof High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560-2572.2. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management ofarterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011-1053.3. Weber MA. Whole-day blood pressure. Hypertension 1988; 11:288-298.4. Lurbe E, Aguilar F, Gómez A, Tacons J, Álvarez V, Redón J. Reproducibilityof ambulatory blood pressure monitoring in children. JHypertension 1993; 11(Suppl 5): S288-S289.5. Staessen J, Bulpitt ChJ, O’Brien E, Cox J, Fagard R, Stanton A, etal. The diurnal blood pressure profile. A population study. Am JHypertens 1992; 5: 386-392.6. Lurbe E, Redón J, Pascual JM, Tacons J, Álvarez V, Batlle DC. Alteredblood pressure during sleep in normotensive subjects with type1 diabetes. Hypertension 1993; 21: 227-235.7. Verdecchia P, Porcellati C, Schillaci G, Borgioni C, Ciucci A, BattistelliM, et al. Ambulatory blood pressure. An independent predictorof prognosis in essential hypertension. Hypertension 1994;24: 793-801.8. Devereux RB, Pickering Th G. Relationship between ambulatoryor exercise blood pressure and left ventricular structure: prognosticimplications. J Hypertens.1990; 8(Suppl 6): S125-S134.9. Redón J, Miralles A, Liao Y, Lozano JV, Pascual JM, Cooper RS. Circadianvariability and microalbuminuria in essential hypertension.J Hypertens 1994; 12: 947-95410. Verdecchia P, Gotteschi C, Benemio G, Baldrini F, Guerreri M, PorcellatiC. Circadian blood pressure changes and left ventricular hypertrophyin essential hypertension. Circulation 1990; 81: 528-536.11. Perloff D, Sokolow M, Cowan RM, Juster RP. Prognostic value ofambulatory blood pressure measurements: further analysis. J Hypertens1989; 7(Suppl 3): S3-S10.12. Redón J, Campos C, Narciso M, Pascual JM, Rodicio JL, RuilopeLM. Prognostic value of ambulatory blood pressure monitoringin refractory hypertension. Hypertension 1998; 31: 712-71813. Mancia G, Zanchetti A, Agabiti-Rosei E, Benemio G, De Cesaris R,Fogari R, et al. Ambulatory blood pressure is superior to clinicblood pressure in predicting treatment-induced regression of leftventricular hypertrophy. Circulation 1997; 95: 1464-1470.14. Lurbe E, Redon J, Pascual JM, Tacons J, Álvarez V, Batlle DC. Alteredblood pressure during sleep in normotensive subjects with typeI diabetes. Hypertension 1993; 21: 227-235.15. Lurbe E, Redón J, Kesani A, Pascual JM, Tacons J, Álvarez V, et al.Increase in nocturnal blood pressure and progression to microalbuminuriain Type 1 diabetes. N Engl J Med. 2002; 347: 797-805.16. Redón J, Lurbe E. Ambulatory blood pressure: Implications for renaldysfunction. En: Calcium Channel Blockers in Clinical Medicine. Ed:M Epstein. Handley & Belfus. Philadelphia. 2003. p. 665-681.17. National High Blood Pressure Education Program Working Groupon High Blood Pressure in Children and Adolescents. The FourthReport on the Diagnosis, Evaluation and Treatment of High BloodPressure in Children and Adolescents. Pediatrics 2004; 114: 555-576.

Seminarios de diabetes Av Diabetol 2005; 21: 285-291Técnicas diagnósticas en diabetes (II)M. Ribó, J. Álvarez-Sabín Indicaciones para larealización de la ecografía-Doppler de las arteriascarótidas y transcranealen pacientes con diabetesUnitat Neurovascular. Servicio de Neurología.Hospital Vall d’Hebron. BarcelonaCorrespondencia:Marc Ribóe-mail: marcriboj@hotmail.comRESUMENLa diabetes mellitus es uno de los principales factores de riesgode ictus isquémico. Las técnicas ultrasonográficas nos puedenpermitir conocer el estado de los vasos encargados del flujo sanguíneocerebral y, en caso necesario, indicar la adopción de lasmedidas terapéuticas más oportunas. Dada la elevada incidenciade enfermedad vascular en los pacientes diabéticos, estas técnicasaumenta su rendimiento y pueden ofrecer una información muyútil para el pronóstico y manejo terapéutico de estos pacientes.Palabras Clave: Diabetes mellitus; Accidente vascular cerebral;Ictus; Eco-doppler; Carótidas; Doppler transcraneal.ABSTRACTDiabetes mellitus is one of the main risk factors for ischemicstroke. Ultrasonographic techniques are useful to examine the structureof the vessels responsible to bring blood into the brain and,if necessary, to indicate the most appropriate therapeutic measures.Due to the elevated incidence of stroke in diabetic patients,this technique is even more cost-effective and may offer usefulinformation to ascertain prognosis and therapeutic managementof these patients.Key Words: Diabetes mellitus; Stroke; Echo-doppler; Carotid artery.Recibido: 22 de Diciembre de 2005 / Aceptado: 16 de Enero de 2006Acrónimos: ACC, arteria carótida común; ACI, arteria carótida interna;AIT, accidente isquémico transitorio; IMT, intima-media thickness.

286Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005M. Ribó, J. Álvarez-SabínFigura 1. Estenosis grave de carótida interna. Imagen de arteriografía (a) y dupplex (b). El estudio con eco-Doppler muestra unas velocidadessistólicas máximas superiores a 300 cm/segundo y diastólicas de 100 cm/segundo (c).INTRODUCCIÓNLa diabetes mellitus es uno de los más importantes factoresde riesgo vascular. Alrededor de un 80% de los pacientesdiabéticos morirán por un episodio aterotrombótico. Lasenfermedades vasculares son el principal motivo de ingresode estos pacientes y representan un enorme coste socialy económico. La probabilidad de sufrir un ictus, una de lasdos primeras causas de muerte en nuestra sociedad, se multiplicapor 3 en esta población, que ya representa un 20%de los fallecidos por ictus. Los pacientes diabéticos que padecenun ictus, además de tener una mortalidad más alta, tienenuna menor recuperación funcional, más discapacidad alargo plazo y una tasa de recurrencia mucho más alta queaquellos que no son diabéticos 1 . Ante estas cifras alarmantesse hace necesario promover y mejorar las medidas deprevención de enfermedad vascular.Las diferentes técnicas de examen por ultrasonidos, tantode los troncos supra-aórticos como de las arterias intracraneales,ofrecen de forma rápida, fiable y económica, informaciónsobre el estado estructural y funcional de los vasosencargados del aporte sanguíneo cerebral. Esta informaciónpermite cuantificar el riesgo de padecer un ictus, guiar lasactitudes terapéuticas y monitorizar su efecto. La utilizaciónde estas técnicas en un colectivo tan vulnerable a las enfermedadesvasculares cerebrales multiplica su rendimientoconvirtiéndolas en una herramienta muy útil en el manejomédico del paciente diabético.ECOGRAFÍA DE TRONCOS SUPRA-AÓRTICOSLa ecografía transcutánea de troncos supra-aórticos permiteel estudio rápido y fiable del estado de las arterias carótidas(común, interna y externa) y de las arterias vertebralesen su porción extracraneal. Al ser una exploración no invasivay reproducible, su uso se ha generalizado convirtiéndoseen la prueba idónea para realizar un despistaje de grandespoblaciones. Aunque las placas de ateroma pueden desarrollarsea cualquier nivel, las lesiones estenóticas suelenlocalizarse a nivel del bulbo carotídeo, donde el ensanchamientode la luz provoca una pérdida del flujo laminar creandoturbulencias que con los años acaban lesionando elendotelio. La ecografía en “modo B” ofrece una imagen bidimensionalque permitirá observar el tamaño de la placa,su grado de calcificación, la regularidad de su superficie eincluso la presencia de un trombo asociado que en ocasionespuede ser móvil (Figura 1). Por otra parte, el eco-Dopplercarotídeo cuantifica el grado de estenosis en función delas velocidades del flujo sanguíneo a nivel de la estenosisy su relación respecto a la velocidad en la carótida común(Tabla I).La prevalencia de estenosis carotídea extracraneal decualquier grado se incrementa paulatinamente con la edady pasa de un 8% en la década de los 40 a un 40% en la delos 50 llegando a ser una lesión muy frecuente entre losmayores de 70 años (80%) 2 . En pacientes diabéticos la incidenciade alteraciones hemodinámicas a nivel carotídeo identificadaspor dúplex es todavía más alta, sobre todo si elpaciente ya presenta otros signos de macroangiopatía comoclaudicación intermitente (64%) 3 . En cambio, la diabetesparece tener una importancia relativamente menor comofactor de riesgo de lesión aterosclerótica en la porción extracranealde las arterias vertebrales 4 . Estos datos demuestranla necesidad de realizar un estudio ultrasonográfico de los

Ecografía-Doppler de carótidas y transcraneal en diabetes Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 287TABLA I. Consenso sobre criterios ultrasonográficos para medir la estenosis carotídea 38Grado de estenosis ACI ACI/ACC ACI PlacaVel pico sístole Vel pico sístole Vel fin DiástoleNormal < 125 cm/s < 2,0 < 40 cm/s No< 50% < 125 cm/s < 2,0 < 40 cm/s < 50% reducción diámetro50-69% 125-230 cm/s 2,0-4,0 40-100 cm/s ≥ 50%70 –Sub-oclusión > 230 cm/s > 4,0 > 100 cm/s ≥ 50% reducción diámetroSub-oclusión Puede ser baja o indetectable Variable Variable Significante, lumen detectableOclusión Indetectable No aplicable No applicable Significante,lumen no detectableACI: arteria carótida interna, ACC: arteria carótida común.troncos supra-aórticos a los pacientes diabéticos mayores de50 años sobre todo si presentan otros signos de afectaciónde cualquier otro territorio vascular. En laboratorios conmucha experiencia, que han demostrado una alta concordanciacon la arteriografía convencional, se puede llegarincluso a indicar cirugía de revascularización sin necesidadde realizar ninguna otra prueba de imagen 5 .La presencia de una lesión estenótica de la carótidainterna superior al 70% indica un alto riesgo de padecerun ictus. El estudio NASCET 6 demostró el beneficio de losprocedimientos de revascularización en los pacientes conuna estenosis síntomática > 70%, sobre todo en ausenciade otras patologías, síntomas de accidente isquémico transitorio(AIT) hemisférico, presencia de lesiones en tándem(extra e intracraneales) o circulación intracraneal colateralpobre. El riesgo de ictus perioperatorio es más elevadoen pacientes con leucoaraiosis, oclusión de la arteria carótidainterna contralateral o presencia de trombo intraluminal,pese a ello estos pacientes también se benefician dela revascularización. Los pacientes con estenosis de entre50 a 69% se beneficiarán en menor grado y su indicaciónes menos clara y, en casos de estenosis inferior al 50%, larevascularización no está indicada 7 . Los resultados del estudioACAS 8 demostraron que en los pacientes con una estenosiscarotídea asintomática superior al 60% la endarterectomíaredujo el riesgo de ictus del 2 al 1% anual. Estosupone la realización de 20 operaciones para prevenir unictus en 5 años. Esta rentabilidad tan baja hace que la indicaciónde revascularizar en lesiones carotídeas asíntomáticassiga siendo controvertida.Independientemente de la presencia de lesiones estenóticas,los pacientes diabéticos presentan con frecuenciaun engrosamiento de la íntima-media que algunos estudioshan relacionado con niveles bajos de adipocitokinas,moléculas bioactivas cuyos niveles están disminuidos en ladiabetes 9 . La distancia entre las interfases del lumen-íntimay media-adventicia, medida mediante ultrasonografía en“modo-B”, es un método accesible para el estudio no invasivode la estructura de la pared vascular. En un corte longitudinala nivel de la arteria carótida común o carótida interna,se mide la distancia entre las dos líneas paralelas hiperecogénicasque corresponden a las interfases previamentecitadas 10 . El aumento del grosor íntima-media (IMT, intimamediathickness) a nivel carotídeo es un marcador de ateromatosisgeneralizada aceptado globalmente 11 . Su presenciase ha correlacionado con cardiopatía isquémica 12 , claudicaciónarterial intermitente 13 , hipertensión esencial 14 y enfermedadvascular cerebral 15 , entre otras entidades. El aumentodel IMT se ha utilizado en múltiples estudios para valorarla respuesta al tratamiento con diferentes fármacos, comolas estatinas 16 , en la progresión/regresión del proceso aterosclerótico.Estudios realizados en pacientes con estenosis carotídeamostraron que entre el 20 al 50% de ellos presentaban además,al menos una estenosis intracraneal 17-19 , siendo los porcentajesmás elevados en poblaciones asiáticas y en pacientescon estenosis carotídea síntomática. Los principales factoresde riesgo asociados a la presencia simultánea de lesionesintra y extracraneales fueron la coronariopatía y la diabetesmellitus 17 , de modo que los pacientes con estenosisde arteria carótida extracraneal tienen una probabilidad 4veces mayor de padecer una estenosis intracraneal asociadasi, además, son diabéticos 20 . Estos datos demuestran laimportancia de completar siempre los exámenes de la cir-

288Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005M. Ribó, J. Álvarez-SabínFigura 2. Eco-Doppler transcraneal de la arteria cerebral media. La imagen muestra una aceleración y turbulencias (círculo) del flujo en elDoppler transcraneal a nivel de la estenosis de la arteria cerebral media izquierda en comparación con la arteria cerebral media derecha.Figura 3. Vasorreactividad cerebral evaluada mediante el test de apnea. Test de apnea” en paciente con estenosis grave de arteria carótidaderecha. Mientras que se aprecia un incremento paulatino de la velocidad del flujo en la arteria cerebral media izquierda, la velocidaden la arteria cerebral media derecha apenas aumenta, reflejando una reserva vascular exhausta.culación extracraneal con un estudio de Doppler transcraneal,sobre todo en pacientes diabéticos.DOPPLER TRANSCRANEALMediante el Doppler transcraneal, un neurosonólogoexperimentado puede realizar en pocos minutos un examencompleto de la circulación intracraneal estudiando el flujosanguíneo en las principales arterias cerebrales (incluida lacirculación posterior), la circulación colateral a través delpolígono de Willis y localizar cualquier estenosis u oclusiónen estos vasos (Figura 2). Para diagnosticar una estenosisintracraneal debemos observar una aceleración circunscritadel flujo con cifras de velocidad máxima superiores a 80cm/seg, con existencia de un patrón de flujo preestenótico(disminución del componente diastólico) y un patrón postestenótico(aplanamiento de onda). Deberemos observar,además, una diferencia de velocidad media máxima de flujocon respecto al segmento equivalente contralateral superiora 30 cm/seg. Las estenosis se clasifican, según su gravedad,en función de las cifras de velocidad media máxima categorizandoen: ligeras (80-119 cm/seg), moderadas (120-139 cm/seg) y graves (> 140 cm/seg).Solberg y cols. 21 , describieron que las lesiones ateroscleróticasintracraneales aparecen alrededor de una déca-

Ecografía-Doppler de carótidas y transcraneal en diabetes Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 289da más tarde que a nivel cervical. Se ha demostrado que lapresencia y número de estenosis intracraneales predicenindependientemente el riesgo de ictus o muerte a los 6meses 22 . Se calcula que la estenosis intracraneal ateroscleróticacausa aproximadamente un 10% de todos los ictus contasas de recurrencia muy elevadas 23 . Pese a que los pacientesdiabéticos habitualmente tienen otros factores de riesgovascular asociados, existen estudios que demuestran quela diabetes es un factor de riesgo independiente de padecerestenosis intracraneal 24,25 . El 29% de los pacientes con estenosisintracraneal son diabéticos 17 convirtiendo a la diabetesen el principal factor de riesgo, muy por delante de lahipertensión intracraneal o la dislipemia. La presencia deestenosis intracraneal llega hasta el 20% entre pacientes diabéticosque nunca presentaron un ictus, de los que el 50%presentan lesiones en múltiples vasos 26 .El tiempo desde el inicio de la diabetes 26 , la presenciade microalbuminuria 27 o la asociación sinérgica con otrosfactores de riesgo, como los niveles de lipoproteína (a) 24 ,predicen la presencia y número de estenosis intracraneales.Es probable que la diabetes pueda promover y acelerar laformación de placas de ateroma intracraneales a través dediferentes mecanismos, entre los cuales parece especialmenterelevante la inhibición de la fibrinólisis relacionada con laresistencia a la insulina 28 . Es importante conocer la presenciade estas lesiones en el paciente diabético puesto que laintervención sobre los factores de riesgo modificables, comola diabetes o la hipertensión, ha demostrado reducir la apariciónde nuevos ictus 29,30 .ESTUDIO DE VASOREACTIVIDAD CEREBRALEl Doppler transcraneal, además del estudio del flujode las principales arterias cerebrales, permite conocer lavasorreactividad cerebral o capacidad que tienen las arteriolascerebrales de vasodilatarse ante circunstancias adversas,permitiendo así mantener un flujo constante de perfusióncerebral. El método más frecuentemente utilizadopara determinar la vasorreactividad cerebral es el test deapnea (durante 30 segundos), que consiste en determinarel cambio en la velocidad del flujo en la arteria cerebralmedia. En condiciones normales, el aumento de la pCO 2provoca una vasodilatación de las arteriolas y aumenta elflujo cerebral, lo que se traduce en una aceleración del flujoen la arteria cerebral media. Un incremento de esta velocidadmenor del 20% indica que este mecanismo compensatorioya está agotado y, por lo tanto, la reserva vascular,exhausta. La identificación de una vasorreactividaddisminuida (o reserva vascular exhausta) indica un alto riesgode padecer un ictus por mecanismo hemodinámico especialmenteen pacientes con una estenosis/oclusión carotídeaipsilateral. Un paciente con una estenosis de carótidainterna del 70% presenta un riesgo de padecer un ictus 3veces más elevado si, además, presenta una vasorreactividadcerebral disminuida 31,32 .La diabetes produce cambios en el vaso, tanto funcionalescomo histológicos, que afectan al endotelio y al músculoliso. Los cambios histológicos macro y microangiopáticosse caracterizan por hiperplasia de células endotelialesy engrosamiento de la membrana basal. Los cambios funcionalesafectan al control local del tono vascular por undesajuste en la síntesis y secreción de factores vasoactivospor el endotelio y una reactividad disminuida de las célulasdel músculo liso. En concreto se ha visto que, en los pacientesdiabéticos, está alterada tanto la vasoconstricción mediadapor calcio como la vasodilatación mediada por óxidonítrico 33 .Los pacientes diabéticos presentan una vasorreactividadcerebral disminuida y su grado de afectación está ligado ala gravedad de la diabetes 34 . Por otra parte, los pacientesdiabéticos que, además, padecen una neuropatía autonómicacon hipotensión ortostática, presentan inestabilidad enel flujo cerebral al ponerse de pie, lo que sugiere otro signode afectación de la autorregulación cerebral 35 .El estudio de la vasorreactividad cerebral en pacientesdiabéticos tiene, por consiguiente, importancia paraestimar el riesgo de padecer un ictus pero, además, permitemonitorizar los efectos del tratamiento farmacológico.Mejorar el control metabólico en diabéticos tiene efectospositivos en la función microvascular e incluso algunosfármacos, como la pioglitazona, ejercen efectos positivosadicionales sobre el endotelio 36 . El tratamiento con estatinaspuede mejorar la función endotelial en pacientes diabéticosaumentando la producción de O 2 y mejorando lavasorreactividad 37 .CONCLUSIONESEl estudio neurosonológico de los pacientes diabéticospermite de forma rápida, no invasiva y económica, determinarel riesgo de padecer un ictus, indicar procedimientosde revascularización en pacientes de alto riesgo o monitorizarlos efectos del tratamiento. Dada la alta incidencia delesiones extra e intracraneales, recomendamos realizar siempre,además del doppler de troncos supra-aórticos, un estudiocon Doppler transcraneal.

290Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005M. Ribó, J. Álvarez-SabínCONSIDERACIONES PRÁCTICAS• La incidencia elevada de lesiones ateroscleróticas en la población diabética hace recomendable la realización de estudiosultrasonográficos de los troncos supra-aórticos, sobre todo en pacientes mayores de 50 años que presentan signosde afectación de otro territorio vascular.• Uno de cada 5 pacientes tiene estenosis de arterias intracraneales, por ello también está indicada la realización de unDoppler transcraneal en estos pacientes.• La ecografía transcutánea, tanto de los troncos supra-aórticos como de las arterias intracraneales, ofrecen informaciónde forma rápida, fiable y económica, sobre el estado estructural y funcional de los vasos encargados del aporte sanguíneocerebral.• La presencia de una lesión estenótica de la carótida interna superior al 70% indica alto riesgo de padecer ictus y, enestos casos, está demostrado el beneficio de los procedimientos de revascularización.BIBLIOGRAFÍA1. Mankovsky BN, Metzger BE, Molitch ME, Biller J. 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Seminarios de diabetes Av Diabetol 2005; 21: 292-301Técnicas diagnósticas en diabetes (II)E. Dalli Peydró Evaluación de la disfunciónendotelial en pacientescon diabetesServicio de Cardiología. Hospital Arnau de Vilanova. ValenciaCorrespondencia:Ernesto Dalli Peydró. Servicio de Cardiología. C/ San Clemente 12Hospital Arnau de Vilanova. 46015 Valenciae-mail: er.nest@teleline.esRESUMENEl endotelio vascular controla la homeostasis del tono vascular,permeabilidad, coagulación, fibrinólisis, proliferación celulary la respuesta antiinflamatoria. En presencia de factores de riesgocardiovascular aparece un cambio fenotípico en las células endotelialeshacia un perfil inflamatorio, situación que se conoce comodisfunción endotelial. La diabetes mellitus, especialmente en elcontexto del síndrome metabólico, origina disfunción endotelialcon incremento de factores oxidantes, vasoconstrictores, proliferativosy procoagulantes. La disfunción endotelial guarda una estrecharelación con la presencia y evolución de la microalbuminuriaen la diabetes mellitus y con la aparición de eventos cardiovasculares.La disfunción endotelial precede a las complicacionesde la aterotrombosis y se puede considerar un objetivo terapéuticopara retrasar dichas complicaciones. En este artículo se revisala fisiopatología de la disfunción endotelial, con especial atencióna su relación con la diabetes mellitus, la metodología diagnósticay las posibles vías de actuación terapéutica.Palabras Clave: Disfunción endotelial; Diabetes; Estrés oxidativo;Aterotrombosis; Vasodilatación.ABSTRACTThe vascular endothelium controls vascular tone homeostasis,permeability, coagulation, fibrinolisis, cellular proliferation andanti-inflammatory response. In the presence of cardiovascular riskfactors, a phenotypic change, known as endothelial dysfunction,appears in endothelial cells, which leads to an inflammatory profile.Diabetes disease, especially in the context of the metabolicsyndrome, causes endothelial dysfunction which is associated withan increase of oxidant, vasoconstrictor, proliferative and procoagulantfactors. Endothelial dysfunction has a closed relationshipwith the development and progression of microalbuminuria andother vascular events in patients with diabetes mellitus. Furthermore,endothelial dysfunction occurs before atherothrombotic complicationsare present and might be considered as a therapeutictarget to prevention/retardation of these complications. In thiswork, we review the physiopathology of endothelial dysfunction,especially in association with diabetes mellitus, diagnosticmethodology and different ways for therapeutic action.Key Words: Endothelial dysfunction; Diabetes; Oxidative stress;Atherothrombosis; Vasodilation.Recibido: 24 de Octubre de 2005 / Aceptado: 2 de Noviembre de 2005Acrónimos: AGE, productos de glicosilación avanzada; DMF, dilataciónmediada por flujo; EDHF, factor hiperpolarizante derivado del endotelio;EGF, factor de crecimiento epidérmico; ICAM-1, molécula de adhesiónintercelular-1; IGF-1, factor de crecimiento similar a insulina-1; MCP-1,proteína quimiotáctica para monocitos; NEFAs, ácidos grasos no esterificados;NO, óxido nítrico; PAF, factor activador plaquetario; PAI-1, inhibidordel activador del plasminógeno-1; PGI 2,: prostaciclina; TGF-β 1, factortransformador de crecimiento β 1; TNFα, factor de necrosis tumoral α;VCAM-1, molécula de adhesión celular vascular-1; VEGF: factor de crecimientovascular endotelial.

Evaluación de la disfunción endotelial en pacientes con diabetes Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 293INTRODUCCIÓNEl endotelio forma una monocapa celular que recubrela superficie interior de los vasos sanguíneos. Constituyeel 1% de la masa corporal con una superficie de unos 5.000m 2 1 . El endotelio es un órgano endocrino, paracrino yautocrino cuya alteración representa el evento crítico inicialde la aterotrombosis. Las células endoteliales puedensintetizar sustancias con efectos antagónicos, de formaque existe un equilibrio que garantiza un adecuado tonomuscular y un estado anticoagulante, antiagregante plaquetario,fibrinolítico y antiinflamatorio en circunstanciasde salud 2 .Si las condiciones a las que son sometidas las célulasendoteliales se modifican, por hiperlipemia, estrés oxidativo,hipertensión, diabetes mellitus o tóxicos ambientales,estas células variarán su fenotipo hacia un estado proinflamatorio,lo cual implica una menor disponibilidad local deóxido nítrico (NO), mayor síntesis de moléculas de adhesiónque atraerán leucocitos y plaquetas, incremento de permeabilidady síntesis de citocinas, que favorecerán la proliferacióny migración de células musculares lisas y fibroblastos.Este conjunto de cambios reciben el nombre de disfunciónendotelial.La disfunción endotelial se relaciona con el riesgo cardiovascularde un sujeto determinado, lo cual sugiere quelos estudios de función endotelial podrían utilizarse en lavaloración de nuevas estrategias para el tratamiento de laaterotrombosis. En este artículo se repasará la fisiopatologíade la función endotelial, los métodos de evaluación y lostratamientos para revertir la disfunción endotelial, con particularatención a los aspectos relacionados con la diabetesmellitus.ORGANIZACIÓN DEL ENDOTELIO VASCULARCada célula endotelial tiene una superficie luminal yuna superficie hacia el espacio subendotelial con diferentesproteínas de membrana. Asimismo, entre las célulasendoteliales se establecen unos puentes de unión que regulanla permeabilidad. Su estructura y función pueden variaren función del territorio vascular considerado. Esta heterogeneidadtiene repercusiones en la estructura del citoesqueleto,uniones intercelulares, matriz de fibronectinay expresión de moléculas de adhesión 3 . El aspecto de lascélulas depende de las fuerzas de cizallamiento y está reguladapor proteínas contráctiles, similares a las encontradasen el músculo liso, que se continúan con las conexionesintercelulares 4 .FUNCIONES DEL ENDOTELIORegulación de la permeabilidad vascularLa barrera endotelial está constituida por las propias célulasy los mecanismos de unión intercelular, los cuales intervienenen la integridad de la estructura endotelial y en elcontrol de la migración, crecimiento y diferenciación celulares5 . La permeabilidad endotelial puede incrementarse portrombina o histamina, permitiendo el paso de macromoléculas(transporte paracelular). También existe paso de moléculasa través de formación de vesículas y endocitosis 6 .Numerosos nutrientes, incluyendo algunos ácidos grasoscomo el ácido linoleico, alteran la integridad endotelial 7 .El aumento de niveles de NO pueden incrementar la permeabilidadinducida por el factor de crecimiento vascularendotelial (VEGF) 8 o factor de necrosis tumoral α (TNFα) 9 .Otras moléculas que aumentan la permeabilidad son la angiotensinaII 10 o la interleucina 1β 11 .Regulación del tono vasomotorEl endotelio mantienen el tono vascular a través del equilibrioentre sustancias vasodilatadoras como NO, prostaciclina(PGI 2 ) y factor hiperpolarizante derivado de endotelio(EDHF) y sustancias vasoconstrictoras como angiotensina II,endotelina-1, aniones superóxido y tromboxano A 2 . Cuandoel equilibrio se rompe, por estrés oxidativo fundamentalmente,la balanza se inclina hacia una vasodilatación disminuida.Regulación de la hemostasia y la trombosisLas células endoteliales ejercen acciones antiagregantesa través de la síntesis de NO y PGI 2 , anticoagulantes pormedio de antitrombina III, proteína S, e inhibidor del factortisular, y fibrinolíticas, a través del activador tisular del plasminógeno(t-PA). Pero también, tras su activación, son capacesde desarrollar un estado protrombótico sintetizando cofactoresde adhesión para plaquetas como el factor de vonWillebrand, fibronectina, trombospondina y factores de lacoagulación como el factor V 12 . Pueden ser activadas porLDL oxidadas, citocinas o TNF-α, expresando factor tisularque interacciona con el factor VIIa para formar trombina 13 .Las LDL oxidadas disminuyen también la actividad del inhibidordel factor tisular 14 .Interacción con las células sanguíneasLos leucocitos interaccionan con las células endotelialesa través de sustancias quimiotácticas y moléculas de adhe-

294Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005E. Dalli PeydróExceso de caloríasSedentarismoDéficit micronutrientesAlteración metabolismo postprandial:• Hiperglucemia• Ácidos grasos libres• HipertrigliceridemiaEstrés oxidativoPredisposición genéticaDisfunción endotelialResistencia a insulina enadipocitos y miocitosDisfunción cél. β pacreáticaVasoconstricciónInflamaciónProliferación celularInhibición fibrinólisisTrombosisAterotrombosisSíndrome metabólicoDiabetesActivación PKCAGEVía sorbitolN-acetilglucosaminaLDL-oxFigura 1. Esquema de las interacciones entre estrés oxidativo, disfunción endotelial y diabetes, que pueden conducir al desarrollo ycomplicaciones de la aterotrombosis.sión celular expresadas por el propio endotelio. Entre lasprimeras se encuentra el factor activador plaquetario (PAF),interleucina 8 o la proteína quimiotáctica para monocitos(MCP-1,) que facilitan la migración de monocitos y linfocitosal interior del vaso 15 . Las moléculas de adhesión: selectinas,integrinas y miembros de la familia de inmunoglobulinas,median desde el contacto hasta la migración de losleucocitos a través del endotelio 16 . La molécula de adhesióncelular vascular-1 (VCAM-1) y la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), pertenecientes a la familia de las inmunoglobulinas,al igual que las selectinas, pueden regularseal alza por citocinas inflamatorias presentes en zonas dondese acumula LDL oxidada 17 . Las células endoteliales elaborantambién un amplio espectro de citocinas 18 , aunque su fuenteprincipal en la pared vascular son los monocitos activadosy macrófagos 19 .Disfunción endotelial y diabetesLa diabetes tipo 2 está aumentando rápidamente en elmundo 20 . Su impacto en la morbimortalidad cardiovascularimplica que pueda ser considerada actualmente como unaenfermedad cardiovascular 21 . El riesgo cardiovascular asociadoa la diabetes comienza años antes de su diagnóstico 22 .Se postula que, tanto la diabetes como la aterotrombosis,tienen un nexo etiopatógénico común 23 que se iniciaría porincremento del estrés oxidativo intracelular, seguido de activaciónde células inflamatorias 24 . Dichos cambios produciríandisfunción de las células β del páncreas y resistencia ala insulina en individuos más predispuestos genéticamentey, de forma paralela, el estrés oxidativo generará disfunciónendotelial sistémica 25 .Se ha observado que la disfunción de las células β ocurretras exposición a niveles elevados de glucemia y ácidosgrasos libres, especialmente en fase postprandial 26 . Recientementese ha demostrado que concentraciones elevadas deglucosa aumentan los radicales libres intramitocondriales, disminuyendola primera fase de la secreción de insulina, almenos en parte, a través de la supresión de actividad delenzima gliceraldehido 3-fosfato deshidrogenasa 27 . Los ácidosgrasos libres aumentan asimismo, la generación de radicaleslibres y, junto a niveles elevados de glucosa, producen a largoplazo daño pancreático 28 . Las células β son muy sensibles alestrés oxidativo por su bajo contenido en enzimas antioxidantes29 . El estrés oxidativo modifica directamente el fenotipoen las células endoteliales incrementando la expresióngénica de citocinas proinflamatorias y moléculas de adhesión,introduciendo el concepto etiopatogénico de inflamacióncrónica de bajo grado 30 , la cual también contribuye almecanismo patogénico de resistencia a la insulina y apariciónde la diabetes mellitus tipo 2 31 (Figura 1).

Evaluación de la disfunción endotelial en pacientes con diabetes Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 295La microalbuminuria podría considerarse un equivalentede disfunción endotelial sistémica y se relaciona con lainflamación crónica de bajo grado, independientementede la presencia o ausencia de diabetes 32 . En la diabetes mellitustipo 1 se podría decir que la disfunción endotelial precedea la aparición de microalbuminuria aunque existen estudioscontradictorios 33-36 . En los sujetos con diabetes mellitustipo 2 existe una relación directa y progresiva entre disfunciónendotelial, inflamación y excreción urinaria de albúmina32 .La hiperglucemia intracelular puede ocasionar disfunciónendotelial a través de varios mecanismos: en primerlugar, por incremento de la síntesis de sorbitol y fructosapor acción de la aldosa reductasa y sorbitol deshidrogenasa,procesos acompañados de oxidación de NADPH aNADP + y reducción de NAD + a NADH 37 . Se produce tambiénalteración de las vías de señalización intracelular, comoactivación de la protein cinasa C y sus múltiples consecuencias:síntesis de VEGF, disminución de la actividad dela sintetasa de NO o aumento de endotelina-1 38 , e inhibiciónde la fosforilación de la proteína cinasa akt, y con ellodisminución de la disponibilidad de NO 39 . En tercer lugar,se produce aumento de hexosamina-6-fosfato y, secundariamente,N-acetilglucosamina, con el consiguiente aumentode actividad del factor de transcripción SP-1, que aumentala expresión del inhibidor del activador del plasminógeno-1(PAI-1) y factor transformador de crecimiento β 1(TGF-β 1 ) 40 .Por último, la glicación no enzimática de proteínas, conformación de productos de glicosilación avanzada (AGE).Los AGE pueden ser reconocidos por receptores específicosen diferentes células, incluyendo macrófagos y células endotelialesy, a través de la vía de señalización intracelular delfactor de transcripción NF-kB, este proceso aumenta la expresiónde trombomodulina, factor tisular, ICAM-1 y citocinas 41 .La sobreproducción de anión superóxido en mitocondriases debida a la propia hiperglucemia intracelular y fundamentalpara la activación de las cuatro vías mencionadas 42 .Así pues, el estrés oxidativo estaría en la génesis de la disfuncióninicial pancreática, y la hiperglucemia generaría másestrés oxidativo, como se demuestra por niveles aumentadosde hidroperóxidos lipídicos 43 y excreción aumentada de8-iso-PGF 2α44en pacientes con diabetes mellitus.Los factores de crecimiento que se han relacionado conla evolución y complicaciones de la diabetes mellitus sonTGF-β, factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1)y factor de crecimiento endotelial (EGF), que juegan unTABLA I. Parámetros para la estimación de la funciónendotelial en pacientes diabéticosVasodilatación dependiente de endotelioDilatación mediada por flujo en la arteria humeralPletismografía de oclusión venosaMoléculas circulantes derivadas del endoteliot-PA y PAI-1TrombomodulinaFactor de von WillebrandVCAM-1ICAM-1E-selectinaFibronectina y fragmentos de colágeno tipo IVMicroalbuminuriapapel importante en la aparición de nefropatía 45 . El TNFαinterviene en la aparición de resistencia a la insulina ydisfunción endotelial y el VEGF interviene en la retinopatía46 . Recientemente se han publicado revisiones sobrela disfunción endotelial relacionada con la diabetes 47 y elpapel de las moléculas de adhesión en el síndrome metabólico48 .En el síndrome metabólico otros mecanismos agravanla disfunción endotelial. La hipertensión agrava la microangiopatía49 y a nivel renal se asocia a una menor disponibilidadde NO, favoreciendo una vasoconstricción glomerular,descenso de filtración y proteinuria 50 . La dislipemiadel paciente diabético se caracteriza por HDL bajo,triglicéridos aumentados y LDL pequeñas y densas, másaterogénicas. Especialmente en fase postprandial aumentanlos quilomicrones y VLDL, más susceptibles a la oxidación,con la consiguiente disfunción endotelial postprandial51 . La obesidad incrementa los niveles de TNF-α yácidos grasos no esterificados (NEFAs) que pueden causarresistencia a la insulina en las células endoteliales 52 .Los niveles disminuidos de adiponectina se han relacionadocon disfunción endotelial y peor pronóstico en sujetosdiabéticos 53 .Evaluación de la función endotelialExisten diversas posibilidades para el estudio de la disfunciónendotelial dado el espectro de alteraciones descritas.Podemos evaluar la función endotelial indirectamente através de técnicas invasivas o no invasivas, así como a travésde proteínas reguladas por el endotelio y, posiblemente,la microalbuminuria (Tabla I).

296Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005E. Dalli PeydróLa menor disponibilidad local de NO y, por tanto, unavasodilatación disminuida, puede ser detectada mediantediferentes métodos. Inicialmente se estudió en arterias coronariasla vasomotricidad tras infusión de acetilcolina 54 , o trasincremento de flujo sanguíneo secundario a infusión de papaverina55 . La infusión de acetilcolina producía una respuestavasoconstrictora paradójica en sujetos con enfermedad coronariapor menor actividad de NO y predominio de sustanciasvasoconstrictoras 54 , pero también debida a estímulodirecto de la síntesis de endotelina 56 .A nivel periférico, se emplea la pletismografía de oclusiónvenosa. Esta técnica requiere de un catéter intraarteriala través del que se inyectan sustancias como acetilcolina,que aumentan la liberación de NO 57 . Se coloca un manguitoque ocluye el retorno venoso en el brazo y otro en lamuñeca que ocluye el flujo arterial; de esta forma, medianteanillos de mercurio distensibles colocados en el antebrazo,se miden los cambios del perímetro braquial secundariosa vasodilatación arterial y se comparan con medidasdel brazo contralateral. Esta técnica tiene algún riesgo delesiones nerviosas o vasculares y consume tiempo, por loque no es aplicable a grandes grupos de población. Medianteesta técnica se ha demostrado disfunción endotelial enpacientes obesos con resistencia a la insulina 58 . Tanto Heitzery cols. 59 , como Perticone y cols. 60 , demostraron el valorpronóstico negativo de la disfunción endotelial medianteesta metodología.Un método más accesible para estudiar la función arteriales el estudio de la dilatación de la arteria humeral mediadapor hiperaflujo (DMF). Tras compresión del brazo duranteal menos 4 minutos y medio, la hiperemia reactiva, a travésde los receptores sensibles al rozamiento, provoca liberaciónde NO y vasodilatación, cuantificable mediante ecografíade alta resolución. Esta técnica fue introducida porCelermajer y cols. 61 , en 1992. Se ha publicado de forma profusasu metodología y limitaciones 62 , así como estudios decorrelación con la función endotelial coronaria y con la gravedadde las lesiones 63,64 . Se ha descrito alteración de la DMF,no sólo en presencia de los factores de riesgo clásicos 65-67 ,sino también en diversas situaciones 68-73 .Existen 3 estudios en los que se ha demostrado que la disfunciónendotelial, evaluada mediante DMF, tiene valor pronósticoindependiente. Neunteufl y cols. 74 , estudiaron 73pacientes con dolor torácico sometidos a coronariografía. Tras5 años de seguimiento, el 50% de pacientes con DMF < 10%,presentaron episodios coronarios (ACTP, bypass, IAM no fatal,comparado con el 15% de pacientes con DMF > 10%. Gokcey cols. 75 , observaron tras un seguimiento de 1,2 años a 199pacientes intervenidos quirúrgicamente por enfermedad arterialperiférica y observaron que la DMF era un potente predictorindependiente de eventos vasculares (muerte cardiovascular,infarto de miocardio, angina inestable, accidentecerebrovascular). Modena y cols. 76 , investigaron la DMF enmujeres posmenopáusicas hipertensas y observaron que, trastratamiento antihipertensivo, si no mejoraba la DMF existíaun riesgo cardiovascular aumentado en los 5 años siguientes.Aunque estrictamente no son técnicas para el estudio dela función endotelial, ya que miden un grado más avanzadode afectación arterial, merece comentar algún aspectodel estudio del grado de rigidez arterial o el grosor íntimamediacarotídeo. La determinación de la rigidez y la distensibilidadarterial, a través del estudio de la onda de pulsoo tonometría vascular, es no invasiva y, en parte, dependientede endotelio, aunque también intervienen otros factoresrelacionados con el grado de fibrosis o calcificaciónvascular. Estos cambios han mostrado en estudios prospectivosvalor pronóstico para la aparición de eventos isquémicosvasculares 77 y se encuentran alterados en pacientescon diabetes mellitus 78 . La rigidez arterial predice eventoscardiovasculares en sujetos con diabetes mellitus 79 . Sus valoresguardan relación con el grosor intima-media 80 y la funciónendotelial 81 . El grosor íntima-media carotídeo estudiadomediante ecografía es una medida indirecta de la funciónendotelial y probablemente es el método más eficazpara predecir complicaciones de aterotrombosis. El controlglucémico se ha relacionado recientemente con el grosoríntima-media en el estudio ARIC 84 . Se ha descrito un efectode la hiperinsulinemia sobre el crecimiento de las célulasmusculares lisas y la matriz extracelular 82,83 .La función endotelial puede también monitorizarse a travésde los niveles plasmáticos de proteínas reguladoras sintetizadaspor el endotelio. Diversos estudios prospectivosmuestran correlación entre alteración de la vasodilatacióndependiente de endotelio y elevación de dichas proteínaso, también, con microalbuminuria 24,85 . Como limitación deesta aproximación diagnóstica, hay que asumir el papelmenor de otras células como fuente de síntesis de estas proteínas,que la síntesis es más importante que su aclaramiento,o que todo el endotelio tiene igual capacidad de síntesis,cuando se sabe que el endotelio de la microvasculatura esmás extenso que el de arterias más grandes y es la principalfuente de estas moléculas.Dentro de los factores protrombóticos o inhibidores dela fibrinólisis derivados del endotelio, se ha observado que

Evaluación de la disfunción endotelial en pacientes con diabetes Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 297los niveles de PAI-1 están aumentados en sujetos diabéticosy con resistencia a la insulina 86 , especialmente en relaciónal síndrome metabólico 87 , contribuyendo al incrementode riesgo cardiovascular 88 . Otros factores asociados a la disfunciónendotelial y que incrementan el riesgo de eventostrombóticos son la trombomodulina y el factor de von Willebrand,que pueden medirse fácilmente en plasma. El factorde von Willebrand ha sido empleado en estudios prospectivos,relacionándose con un mayor riesgo de microalbuminuriay complicaciones en órganos diana, como retinopatíadiabética, neuropatía, eventos cardiovasculares ymuerte 89,90 . La trombomodulina es producida por las célulasendoteliales disminuyendo la actividad anticoagulante.En un estudio de Aso y cols. 91 , los niveles trombomodulinacorrelacionaron con el grado de resistencia a insulina(índice HOMA-IR) en mayor grado que el factor de vonWillebrand.Las moléculas de adhesión son expresadas fundamentalmentepor el endotelio activado, y juegan un importantepapel en el inicio de la aterotrombosis 92 . La resistencia ainsulina se asocia a incremento de VCAM-1, ICAM-1 y E-selectina 93 . Los niveles de dichas moléculas en plasma correlacionancon la presencia en la membrana de las célulasendoteliales y pueden medirse fácilmente 94,95 . En la diabetesestablecida ejercen un papel importante en la evolucióndel daño vascular. En el estudio Hoorn, los pacientes condiabetes mellitus tipo 2 y valores elevados de sVCAM-1 ysICAM-1 presentaron un riesgo más elevado de muerte cardiovascular85 . En otro estudio a 10 años, los niveles elevadosde sVCAM-1 y E-selectina también se asociaron conmayor mortalidad de los sujetos diabéticos 24 .Aunque los mecanismos exactos que dan lugar a microalbuminuriay disfunción endotelial no son del todo conocidos,el nexo etiopatogénico común permite la evaluaciónde este parámetro como indicador de disfunción endotelial.La albuminuria es un factor pronóstico independienteque predice mortalidad, tanto en sujetos diabéticos comono diabéticos 96 , guarda relación con la resistencia a la insulina97 y puede predecir el desarrollo de diabetes mellitus 98 .Comparado con los sujetos diabéticos sin microalbuminuria,su presencia identifica a aquellos sujetos con mayor resistenciaa la insulina, menor dilatación mediada por flujo yvalores más elevados de PAI-1, factor de von Willebrand yácidos grasos libres en plasma 99 .ASPECTOS TERAPÉUTICOSExisten diversos tratamientos que mejoran tanto el riesgocardiovascular como la función endotelial e, incluso, retardanla aparición de la diabetes. Sin embargo, aunque parecelógico, ningún estudio ha testado la hipótesis de que lamejoría de la función endotelial reduzca el riesgo cardiovasculara largo plazo.Las estrategias terapéuticas que disminuyen el riesgo cardiovasculary la disfunción endotelial en la diabetes compartenun común denominador: mejoran el estrés oxidativointracelular 25 . Hay que mencionar medidas no farmacológicascomo el ejercicio físico 100 e intervenciones dietéticas 101,102 ,en especial dietas de tipo vegetariano integral 103,104 , en contraposicióna aportes exógenos de vitaminas que no aportanbeneficio 105,106 . Ello es debido a una mejor protecciónantioxidante intracelular y antiinflamatoria 107-111 . Dentro delarsenal terapéutico se incluyen fármacos para el control dela diabetes como la propia insulina 112 , metformina 113 , glitazonas114-116 , acarbosa 117 , glinidas 118,119 , y fármacos sin efectosobre la glucemia, empleados para el control de otros factoresde riesgo asociados, como calcioantagonistas 120 , inhibidoresde la enzima conversora de angiotensina (IECA) 121 ,inhibidores del receptor de angiotensina 122 y estatinas 123 .CONSIDERACIONES PRÁCTICAS• La diabetes y la aterotrombosis parecen tener un nexoetiopatogénico común, que se iniciaría por el incrementodel estrés oxidativo intracelular seguido de activaciónde células inflamatorias.• En particular, las células β son muy sensibles al estrésoxidativo por su bajo contenido en enzimas antioxidantes.• La microalbuminuria puede considerarse un equivalentede disfunción endotelial sistémica y está relacionadacon la inflamación crónica de bajo grado.• Las estrategias terapéuticas dirigidas a la mejora delestrés oxidativo intracelular pueden disminuir el riesgocardiovascular y la disfunción endotelial asociadaa la diabetes.

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Seminarios de diabetes Av Diabetol 2005; 21: 302-310Técnicas diagnósticas en diabetes (II)V. Serra, J.L. Zamorano Métodos diagnósticospara la detección deenfermedad coronaria en lospacientes diabéticosUnidad de Imagen Cardiovascular. Hospital Clínico San Carlos.MadridCorrespondencia:José L. Zamorano. Servicio de Cardiología. Unidad de ImagenCardiovascular. Hospital Clínico San Carlos. C/ Profesor MartínLagos s/n. 28040 Madride-mail: jlzamorano@vodafone.esRESUMENEn los pacientes con diabetes mellitas tipo 2 (DM 2) la enfermedadcoronaria constituye la causa principal de muerte. La deteccióntemprana de la enfermedad coronaria podría mejorar el pronósticode estos pacientes. Entre los procedimientos para la detecciónde isquemia por imagen se encuentran: a) la tomografía computadapor emisión del fotón simple (SPECT), que permite analizarla perfusión miocárdica y en la modalidad gated SPECT lafunción sistólica global y segmentaria; b) la ecocardiografía deestrés con valor diagnóstico y pronóstico; y c) la ecocardiografíade contraste intramiocárdico con estrés que, con un agente ecopotenciador,permite valorar simultáneamente la función sistólicay la perfusión miocárdica y evaluar la extensión de la enfermedadcoronaria e identificar áreas funcionales de riesgo. Entrelas técnicas para la detección precoz de aterosclerosis destacanla tomografía con haz de electrones y la tomografía axial computadamulticorte para la detección de calcio en las arterias coronarias.La extensión de la calcificación coronaria puede orientaracerca de la magnitud de la enfermedad. Adicionalmente, la resonanciamagnética de alta resolución puede aportar informaciónsobre la composición de la placa e identificar las lesiones vulnerablesen arteria carótida y aorta. Finalmente, la eco-bidimensionalde la arteria carótida permite la detección del engrosamientode la íntima-media arterial, que constituye un marcadorde riesgo cardiovascular en pacientes con DM 2. En conclusión,ABSTRACTIn patients with type 2 diabetes, the coronary artery disease isthe main cause of death. An early diagnosis of coronary artery diseasemay be important to improve the prognosis of this population.Among the procedures for the detection of ischemia by image thereare: a) the simple photon emission computed tomography (SPECT),which analyzes the myocardial perfusion and also the global andsegmental systolic function in the modality of gated SPECT; b) thestress echocardiography with diagnostic and prognostic value; andc) the stress myocardial contrast echocardiography, which with anechopotentiator agent evaluates simultaneously the systolic functionand the myocardial perfusion, shows the extension of coronarydisease and identifies the ischemic areas at risk. On the otherhand, among the techniques for early detection of atherosclerosiswe have the electron beam computed tomography and the multislicecomputed tomography for coronary artery calcium detection.The extension of coronary artery calcification gives informationon the magnitude of the disease. Furthermore, the highresolution cardiac magnetic resonance may give information onplaque components and identify vulnerable plaques in carotid andaortic arteries. Finally, the B-mode ultrasonography of carotid arteryshows the degree of carotid artery intima–media thickness, whichis a cardiovascular risk marker in patients with type 2 diabetes.In conclusion, the integration of the different imaging methodsto detect ischemia and atherosclerosis might improve the progno-Recibido: 23 de Enero de 2006 / Aceptado: 24 de Enero de 2006Acrónimos: ADA, American Diabetes Association; CAC, calcificación de lasarterias coronarias; DM 2, diabetes mellitus tipo 2; ECD, ecocardiografíade contraste con dipiridamol; ECG, electrocardiograma; GMI, grosormedio-intimal; RM, resonancia magnética; SPECT, tomografía computadapor emisión del fotón simple; TACM, tomografía axial computada multicorte;THE, tomografía con haz de electrones.

Métodos diagnósticos de la coronariopatía en diabetes Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 303la integración de los métodos de detección de isquemia y aterosclerosispuede mejorar la evolución de los pacientes diabéticosde alto riesgo con la implementación temprana de la terapiamédica o intervencionista.Palabras Clave: Diabetes mellitus; Isquemia; Aterosclerosis;Métodos diagnósticos.sis of high-risk diabetic patients due to the early implementationof medical or instrumental measures.Key Words: Diabetes mellitus; Ischemia; Atherosclerosis; Diagnosticmethods.INTRODUCCIÓNLa diabetes mellitus constituye un factor de riesgo mayorde enfermedad cardiovascular 1,2 , siendo la cardiopatía isquémicala principal causa de muerte en los pacientes diabéticos3 . Por otra parte, existe una mayor incidencia de insuficienciacardiaca cuya etiología es incierta. De hecho, no sesabe si es consecuencia de la enfermedad coronaria asociadaa la diabetes, o si se trata de una “miocardiopatía diabética”ligada a la enfermedad. Otras manifestaciones cardiovascularesde la diabetes resultan de la neuropatía diabética.Ésta afecta al sistema nervioso autónomo y se traduce clínicamentepor hipotensión ortostática, menor tolerancia alejercicio y arritmias.En este trabajo haremos referencia a algunos de los métodosdiagnósticos disponibles para la detección de enfermedadcoronaria en los pacientes diabéticos.CARDIOPATÍA ISQUÉMICALos pacientes diabéticos tipo 2 representan el mayor porcentajede la población diabética, y en estos pacientes es laenfermedad coronaria la que constituye la causa principalde muerte. El comienzo de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) usualmente precede al diagnóstico clínico de la enfermedadpor varios años. Además, en estos pacientes la isquemiapor aterosclerosis coronaria es, frecuentemente, asintomática4 . Adicionalmente, en esta población se ha observadouna mayor incidencia de muerte súbita y una peor evoluciónde los pacientes (sobre todo en mujeres) que hansufrido un infarto de miocardio 5 .La detección temprana de la enfermedad coronaria enpacientes diabéticos asintomáticos está dirigida a la identificaciónde pacientes de alto riesgo de eventos en quienesuna terapia más agresiva podría mejorar el pronóstico.En este apartado vamos a realizar un breve análisis dealgunos de los procedimientos utilizados para la detecciónde isquemia por imagen, así como de los métodosde imagen en desarrollo dirigidos a la detección precoz deaterosclerosis.MÉTODOS DE DETECCIÓN DE ISQUEMIAEstán dirigidos a detectar las consecuencias hemodinámicasde las lesiones coronarias. Los distintos procedimientosutilizados hasta el momento incluyen detección de isquemiapor cambios electrocardiográficos (prueba ergométrica)o métodos que utilizan la imagen. Estos últimos se basan enla detección de cambios en la motilidad segmentaria inducidapor estrés (nuevas alteraciones o empeoramiento de lasexistentes), defectos de perfusión o ambas (Tabla I).El estrés puede ser inducido por ejercicio (bicicleta ocinta rodante) o por fármacos. El estrés farmacológico serealiza, tanto con vasodilatadores (adenosina, dipiridamol),como con estimulantes adrenérgicos (dobutamina). Aunquela modalidad de estrés con ejercicio es la prueba mas comúnmenteusada para la detección de enfermedad coronaria, eneste subgrupo de pacientes existen factores tales como lamayor prevalencia de enfermedad vascular periférica, lamenor capacidad de ejercicio y, en muchos casos, una mayorincidencia de falsos positivos, lo que nos sugiere que las técnicasde imagen podrían resultar más rentables a la hora deindicar una prueba de detección de isquemia. Sin embargo,no debemos olvidar que la prueba de esfuerzo con ejercicioaporta otros datos tales como la capacidad de ejercicioy recuperación de frecuencia cardiaca. Vamos a realizar unbreve análisis de los métodos más utilizados en la actualidad:SPECT, ecocardiografía de estrés y ecocardiografía deperfusión.TOMOGRAFÍA COMPUTADA POR EMISIÓN DELFOTÓN SIMPLE. SPECTEsta técnica ha sido clásicamente utilizada para la detecciónde anormalidades de la perfusión miocárdica que, porotra parte, es el primer escalón en la cascada isquémica. Conla introducción del ECG gated SPECT, es posible analizartambién la motilidad global y segmentaria. Los radiofármacosutilizados incluyen: talio 201 , tecnecio 99 sestamibi, y tecnecio99 tetrafosmin. Con este procedimiento, la identificaciónde un defecto reversible inducido por el estrés se relacionacon isquemia. Cuando el defecto es fijo, aparece en

304Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005V. Serra, J.L. ZamoranoTABLA I. Métodos diagnósticos para la detección de isquémicaSin imagen:ErgometríaCon imagen Anomalías de perfusión Perfusión con radioisótoposEcocardiografía de perfusiónValoración función sistólicaSPECT gateEcocardiografía de estrés}Ejercicio farmacológicoreposo y no se modifica con el estrés, puede interpretarsecomo una zona de necrosis (Figura 1). Esta técnica tiene unaparticular ventaja en un subgrupo de pacientes que incluyenmujeres, ancianos y pacientes diabéticos 6,7 . Por ello, hansido utilizadas en varios estudios con pacientes diabéticosdonde se analizó la prevalencia de isquemia silente y elimpacto pronóstico de las anormalidades de perfusión.El estudio DIAD 8 fue realizado con 1.124 pacientes asintomáticoscon DM 2, sin historia de enfermedad coronariaconocida y sin alteraciones eléctricas sugerentes de isquemia.Se observó que la isquemia silente está presente en 1de cada 5 pacientes, y es severa en 1 de cada 16. Los autoressugieren que, si se siguen las recomendaciones de laAmerican Diabetes Association (ADA) (Tabla II) para la utilizaciónde pruebas de detección de isquemia, un 40% deenfermos no serían diagnosticados.Respecto al impacto pronóstico de los resultados positivosde las pruebas, existen evidencias de que la detecciónde isquemia es un predictor de acontecimientos adversos,tanto en pacientes diabéticos como en no diabéticos (muertesúbita e infarto agudo de miocardio, necesidad de revascularización).Sin embargo, en el grupo de pacientes diabéticos,la incidencia de eventos es casi el doble que en elgrupo de no diabéticos 9,10 y está íntimamente relacionadocon la medida del defecto. En este sentido Kang y cols. 10 ,mostraron que la frecuencia de eventos en los pacientes diabéticoscon defectos de perfusión leves, moderados o severos,fue de 1-2, 3-4, y 7% anual, respectivamente.Teniendo en cuenta el alto índice de isquemia silenteen pacientes diabéticos asintomáticos en presencia de enfermedadcoronaria severa, la identificación precoz de lamisma tendría un impacto pronóstico significativo y la gammagrafíade perfusión podría ser una buena opción diagnóstica11 .ECOCARDIOGRAFÍA DE ESTRÉSSe trata de un método de detección de isquemia basadoen la inducción de nuevas anomalías de motilidad segmentariao empeoramiento de las ya existentes. Si bien ladeficiente ventana acústica ha sido una importante limitaciónpara su indicación, en la actualidad el desarrollo tecnológicoy la utilización de agentes ecopotenciadores hanreducido a un mínimo el porcentaje de pacientes que nopueden ser sometidos a esta prueba. La ecocardiografía deestrés en la población general ha demostrado una sensibilidady especificidad de 84/82%, respectivamente, para elestrés con ejercicio, de 80/84% para el estrés con dobutaminay 71% (1 vaso 64 %) / 93% para el dipiridamol. La sensibilidadaumenta también paralelamente al número de vasosafectados siendo del 7 % para enfermedad de un vaso y del92 % para enfermedad de tres vasos 6,9,10 .No existen muchos datos acerca de la ecografía de estrésen pacientes diabéticos, y la mayoría de ellos derivan deestudios realizados en grupos de población pequeños. Bigiy cols. 12 , analizaron una población de 259 pacientes diabéticoscon sospecha o diagnóstico de enfermedad coronaria,para valorar el pronóstico a largo plazo de los resultados dela ecocardiografía de estrés y comparar el valor pronósticode la misma con los de la prueba de esfuerzo. A 108 pacientesse les realizó ecocardiografía de estrés con dobutamina,y a 151, ecocardiografía de estrés con dipiridamol; 120pacientes fueron sometidos tanto a ecocardiografía de estréscomo a prueba de esfuerzo. Tras un control de seguimientodurante 24 ± 22 meses, se demostró que la ecocardiografíade estrés es una opción válida para el diagnósticode cardiopatía isquémica con un excelente valor predictivonegativo (la prueba fue negativa en 9 pacientes que experimentaroneventos [65%] y en 142 [65%] que evolucionaronsin incidentes. Además los resultados proveen informaciónpronóstica adicional a los datos clínicos y a la prueba deesfuerzo.Sozzi y cols. 13 , analizaron el valor pronóstico de la dobutaminaen un grupo de 396 pacientes diabéticos con enfermedadcoronaria conocida o sospechada con un seguimientomedio de 3 años. Los puntos finales fueron: predicción deeventos cardiacos y mortalidad por todas las causas. Los pre-

Métodos diagnósticos de la coronariopatía en diabetes Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 305TABLA II. Recomendaciones de la SociedadAmericana de Diabetes (ADA) para la utilización depruebas dirigidas a detección de isquemia enpacientes con diabetesEvidencia de enfermedad periférica o carotídeaVida sedentaria, más de 35 años y plan de realizar ejerciciosvigorososTener dos o más factores de riesgo, que incluyen: dislipemia,hipertensión, tabaco, historia familiar de enfermedad coronariaprematura o micro o macroalbuminuriacon ecocardiografía de ejercicio en quienes un estudio normalse acompaño de bajo índice de eventos, mientras queel mayor riesgo de eventos cardíacos estuvo en relación ala proporción de segmentos con isquemia.Marwick y cols. 15 , analizaron 937 pacientes diabéticosy encontraron en un análisis de multivarianza que la isquemiaes un factor independiente de mortalidad en este subgrupode pacientes. En este mismo estudio, se observó queen ausencia de isquemia inducida, la mortalidad fue del 4%anual, porcentaje mayor al que cabría esperar en un grupode pacientes no seleccionados. Estos hallazgos sugieren lanecesidad de una buena estratificación de riesgo así comouna selección de métodos diagnósticos alternativos en gruposde mayor riesgo.Figura 1. SPECT de reposo y esfuerzo donde se puede observardefecto apical reversible.dictores clínicos de eventos cardíacos fueron: historia deinsuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio previo,hipercolesterolemia y fracción de eyección. Los predictoresclínicos de mortalidad por todas las causas fueronedad, hipercolesterolemia, insuficiencia cardiaca congestivay fracción de eyección basal. Los resultados del ecocardiografíade estrés con dobutamina aportaron información pronósticapara la predicción de ambos puntos finales. La funciónsistólica basal y la extensión de la isquemia inducidapor dobutamina constituyeron importantes predictores independientesde eventos en este grupo de pacientes. Resultadossimilares habían sido obtenidos previamente porElhendy y cols. 14 , que evaluaron 563 pacientes diabéticosECOCARDIOGRAFÍA DE CONTRASTEINTRAMIOCÁRDICO CON ESTRÉSLa aparición de agentes ecopotenciadores capaces dellegar a las cavidades izquierdas ha permitido el desarrollode una nueva modalidad de imagen para la valoración dela microcirculación coronaria. Es bien conocido que el flujosanguíneo miocárdico puede permanecer en límites normalesen presencia de lesiones coronarias no-flujo limitantes.Sin embargo, es posible poner en evidencia esas lesiones,con la utilización de pruebas de estrés, tanto de ejerciciocomo farmacológicas. La ecocardiografía de estrés conperfusión es una técnica que nos permite valorar simultáneamentela función sistólica y la perfusión miocárdica.Numerosos estudios han demostrado la eficacia de estemétodo en la detección de isquemia 16-19 . Similar a lo que observamosen los estudios con SPECT, la presencia de defectosbasales sugiere necrosis (Figura 2), y los defectos inducidoscon estrés aluden isquemia permitiendo además, cuantificarel flujo sanguíneo miocárdico 20 . No existen muchos datos acercade la validez de esta técnica en pacientes diabéticos.

306Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005V. Serra, J.L. ZamoranoMÉTODOS DE DETECCIÓN PRECOZDE ARTERIOSCLEROSISEn los últimos tiempos se han ido desarrollando métodosno invasivos, algunos de los cuales describiremos, destinadosa detectar la existencia de aterosclerosis. Esto puedese posible mediante la identificación de calcio en la arteriacoronaria (tomografía con haz de electrones y tomografíaaxial computada multicorte), detección de placa vulnerable(resonancia magnética) o, indirectamente, con la medicióndel grosor medio-intimal de la arteria carótida(Eco-bidimensional).Figura 2. Ecocardiograma de perfusión donde se objetiva defectoapical fijo (flecha).Elhendy y cols. 21 , estudiaron 128 pacientes diabéticos con sospechade enfermedad coronaria a los que se les realizó ecocardiogramade estrés con dobutamina y perfusión. Ellos sugierenque esta técnica es prometedora para evaluar la extensiónde la enfermedad coronaria e identificar a pacientes diabéticoscon grandes áreas funcionales de riesgo.Scognamiglio y cols. 22 , estudiaron 1.899 pacientes conDM 2 asintomáticos, a los que se les realizó ecocardiografíade contraste con dipiridamol (ECD). Los pacientes con defectosde perfusión fueron sometidos a angiografía cuantitativa.Se dividieron en dos grupos: “A”: 2 ó más factores deriesgo asociados, y “B: 1 o ningún factor de riesgo asociado.En ambos grupos la prevalencia de anormalidad en ECDfue similar (59,4 vs 60 %, p = 0,96), así como la presenciade enfermedad coronaria significativa (64,6 vs 65,5%, p =0,92). Sin embargo, en el grupo con menos factores de riesgoexistió mayor frecuencia de enfermedad de un solo vaso,como así también una anatomía angiográficamente más favorabley susceptible de revascularización. Esto podría sugerirla conveniencia de realizar un estudio de perfusión apacientes con DM 2 asintomáticos independientemente dela existencia o no de otros factores de riesgo.TOMOGRAFÍA CON HAZ DE ELECTRONES YTOMOGRAFÍA AXIAL COMPUTADA MULTICORTEPARA LA DETECCIÓN DE CALCIO EN LAS ARTERIASCORONARIASLa calcificación de las arterias coronarias (CAC) es un procesoactivo fuertemente asociado con la evolución de la placaaterosclerótica. La tomografía con haz de electrones (THE)o tomografía computada ultrarrápida, y la tomografía axialcomputada multicorte (TACM) son técnicas que resultan apropiadaspara la detección y cuantificación del calcio en las arteriascoronarias. El método de cuantificación más comúnmenteutilizado (en investigación y ensayos clínicos) es el índice decalcio 23 . Se trata de un número abstracto que se obtiene multiplicandola suma del área calcificada por un cociente de densidad,escogido de manera arbitraria de 1 a 4. Las comparacionescon los datos de la autopsia sugieren que este índicese puede interpretar como una medida de extensión de la aterosclerosisavanzada. Un índice de “0” sugiere que no existeuna placa avanzada; un valor de “1 a 99” se considera unaprueba de enfermedad aterosclerótica leve; entre “100 y 400”,la enfermedad es moderada y, por encima de “400”, extensa.Sin embargo, hay que considerar que el calcio se acumula enlas arterias coronarias de manera proporcional con la edad,por lo tanto, las puntuaciones deben ajustarse por la edad yel sexo.La identificación de calcio nos proporciona una valiosainformación que permite descartar o confirmar la presenciade aterosclerosis en la pared del vaso, es decir, actúa comoun marcador de aterosclerosis (Figura 3). Además, la extensiónde la calcificación coronaria nos orienta respecto a lamagnitud de la enfermedad que, en presencia de un puntajeelevado sugiere lesiones significativas y está fuertementeasociado con el acontecimiento de eventos cardíacos 24,25 . Sinembargo, en un estudio realizado por Raggi y cols. 25 , dondecorrelacionaron puntaje de CAC e incidencia de eventos(infarto agudo de miocardio o muerte), se observaron quela mayoría ocurren con leve a moderada cantidad de CAC.Si bien la prevalencia de CAC es mayor en la poblaciónde pacientes diabéticos que en los no diabéticos 25 , el

Métodos diagnósticos de la coronariopatía en diabetes Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 307Figura 3. Tomografía axial computada multicorte. Detección de calcio en la arteria descendente anterior.significado pronóstico de la misma permanece en cuestión.Qu y cols. 27 , analizaron 1.312 individuos (269 pacientes diabéticos),para evaluar la significación de CAC en pacientesasintomáticos de alto riesgo. Encontraron que el puntaje deCAC fue significativamente mayor en pacientes diabéticos,y que había aumento del riesgo de eventos en los pacientescon CAC. Esto quiere decir que la diferencia en el riesgode eventos venía dada por la presencia o no de CAC, yno por el puntaje del mismo. En opinión de los investigadores,la diferencia podría estar en el hecho de que la diabetesaltera la composición de la placa haciéndola más vulnerable(aunque en este estudio no se realizó análisis dela placa). Por lo tanto, en este trabajo el significado pronósticodel puntaje de CAC fue menos relevante que en lapoblación de no diabéticos.Raggi y cols. 28 , realizaron un seguimiento de 5 ± 3,5 añosen 10.377 asintomáticos (903 pacientes diabéticos) que habíansido sometidos a THE y donde el punto final primariofue mortalidad por todas las causas. Observaron mayor puntajede CAC en los pacientes diabéticos. Además, para cadaincremento del puntaje de CAC, la mortalidad era mayoren ellos frente a los pacientes no diabéticos. Sin embargo, lasupervivencia de los pacientes diabéticos sin CAC detectablefue similar a la de los no diabéticos con las mismas características.En conclusión, la presencia de CAC es un marcadorde aterosclerosis, pero su significado pronóstico respectoal riesgo de eventos coronarios permanece sin dilucidar.RESONANCIA MAGNÉTICA (RM) PARA DETECCIÓNDE PLACAS CORONARIAS VULNERABLESEl término de placa vulnerable está limitado a un subgrupode placas constituidas por un casquete fibroso fino yun gran núcleo lipídico que le confiere mayor fragilidad. Porlo tanto, estas placas tienen mayor tendencia a la rotura,independientemente del tamaño de la misma 32 . Lo que setraduce en un síndrome coronario agudo o muerte súbita.Las placas vulnerables son a menudo pequeñas y no limitantesdel flujo, motivo por el cual usualmente no son detectadaspor los métodos diagnósticos estándar. Sin embargo,debemos tener en cuenta que la enfermedad coronaria esdifusa y puede presentar un elevado número de placas dealto riesgo.Existen técnicas de imagen tanto cruentas (angiografía,ecografía intravascular, angioscopia y tomografía de coherenciaóptica) como incruentas (ecografía, tomografía computarizadaultrarrápida) que permiten medir el diámetro delvaso, el espesor de la pared, la estenosis y el volumen de laplaca. Sin embargo, ninguna de esas técnicas nos aportadatos acerca de la composición de la placa y, por lo tanto,de la vulnerabilidad de la misma.La resonancia magnética de alta resolución provee informaciónanatómica de la luz y de la pared de los vasos. Además,puede caracterizar la composición de la placa e identificarlas lesiones vulnerables 33-36 , lo que ha sido demostradoen arteria carótida y aorta. La aplicación de la RM

308Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005V. Serra, J.L. Zamoranopodría significar un avance diagnóstico en la identificaciónde lesiones de alto riesgo, y ello permitiría dirigir la estrategiaterapéutica a la estabilización de las lesiones.ECO-BIDIMENSIONAL DE LA ARTERIA CARÓTIDA ENLA DETECCIÓN DEL ENGROSAMIENTO DE LAÍNTIMA-MEDIALa medición del grosor medio-intimal (GMI) de la arteriacarótida es una prueba no invasiva (ecografía bidimensional),sencilla y reproducible que constituye un marcadorde riesgo cardiovascular en pacientes con DM 2 29 . Elvalor predictivo para eventos coronarios es similar al puntajede Framingham, y la combinación de ambos índicesmejora significativamente la predicción de riesgos para esospacientes 30 . La identificación de un GMI aumentado en unpaciente con riesgo intermedio de enfermedad coronarianos obligaría a clasificarlo como de alto riesgo, traduciéndosepor un control más agresivo de los factores de riesgo31 .APLICACIÓN CLÍNICA DE LAS PRUEBASDIAGNÓSTICAS1. Las pruebas de esfuerzo pueden ser indicadas enpacientes con capacidad de realizar ejercicios y que no presentenanomalías en el electrocardiograma (ECG) de reposoque dificulten la interpretación de la prueba. Los cambiosen el segmento ST durante la prueba de esfuerzo son moderadamentesensibles para detectar enfermedad coronaria,pero tienen poca especificidad debido a la frecuencia de falsospositivos (10-35%), en especial en pacientes asintomáticosy en mujeres. Por esa razón, el diagnóstico de isquemiamiocárdica en pacientes asintomáticos debería ser confirmadocon una prueba de imagen 37 .2. Las pruebas de esfuerzo con imagen (medicina nuclearo ecocardiografía) están indicadas cuando existen alteracionesen el ECG de reposo (hipertrofia del ventrículoizquierdo, bloqueo de rama izquierda o síndrome de preexitación),o cuando están tomando alguna medicación comodigoxina o fenotiazina.3. Las pruebas de estrés farmacológicas (dipiridamol,adenosina o dobutamina), tanto en medicina nuclear comocon ecocardiografía, están indicadas en pacientes con incapacidadpara realizar ejercicio.4. Las pruebas de detección de aterosclerosis están dirigidasa identificar la enfermedad aterosclerótica en pacientesasintomáticos de alto riesgo.CONCLUSIONESLas técnicas convencionales para detección de isquemiacontinúan siendo una importante herramienta diagnósticaen la enfermedad coronaria con lesiones significativas. Sinembargo, sabemos que el riesgo de eventos agudos está relacionadocon la presencia de un árbol coronario de alto riesgo,donde las lesiones muchas veces no son visualizadasincluso por coronariografía, que es considerada como la técnicade referencia de la imagen anatómica.El desarrollo de técnicas capaces de detectar precozmentela enfermedad coronaria (TACM, RM) ofrecen la oportunidadde obtener importante información diagnóstica ypronóstica con repercusión en los tratamientos instaurados.La integración de los métodos de detección de isquemia yaterosclerosis, puede mejorar la evolución de los pacientesde alto riesgo con la implementación temprana de la terapiamédica o intervencionista 38,39 .CONSIDERACIONES PRÁCTICAS• La detección temprana de la enfermedad coronaria enpacientes diabéticos asintomáticos está dirigida a laidentificación de aquellos con alto riesgo de eventos,en quienes una terapia más agresiva podría mejorar elpronóstico.• Los métodos que utilizan la imagen se basan en la detecciónde cambios en la motilidad segmentaria inducidapor estrés (nuevas alteraciones o empeoramiento de lasexistentes), defectos de perfusión o ambas. Los métodosmás utilizados en la actualidad son: SPECT, ecocardiografíade estrés y ecocardiografía de perfusión.

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Artículo especial Av Diabetol 2005; 21: 315-321X. Badia 1 , F.J. Ampudia-Blasco 2 , N. Lara 1 , M. Layola 1 Factores relacionados con lacalidad asistencial delpaciente con diabetesmellitus tipo 2 en España: laopinión del médico1Health Outcomes Research Europe Group. 2 Unidadde Referencia de Diabetes. Hospital ClínicoUniversitario de ValenciaCorrespondencia:Xavier Badia. Avda. Diagonal 618, 1º C. 08021 Barcelonae-mail: xbadia@hor-europe.comRESUMENObjetivo: Conocer la opinión de los miembros de la SociedadEspañola de Diabetes (SED) sobre los factores que influyen en lacalidad asistencial en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).Método: Estudio transversal mediante encuesta telefónica sobreuna muestra aleatoria y representativa de médicos que atienden apacientes DM2 y prescriben antidiabéticos orales (ADO).Resultados: Un 95% de los médicos entrevistados reconociódisponer de fácil acceso a pruebas diagnósticas y complementarias,y un 75,7% indicó que contaba con personal de enfermería colaboradoren el seguimiento de los pacientes. Respecto al manejoterapéutico, el 91,9% no consideró suficiente mejorar sólo el controlglucémico, siendo necesario también tratar la resistencia a lainsulina (98,2%). Sin embargo, un 68,9% manifestó no tener tiempopara realizar un consejo higiénico-dietético apropiado. Para el97,2% de los médicos entrevistados, el tratamiento farmacológicodebe comenzar con metformina en los pacientes obesos o consobrepeso, y, en caso necesario, continuar posteriormente con metforminay glitazonas (59,5%) o con metformina y sulfonilureas(35,6%). La mayoría de los médicos (90%) señaló como muy importantedisponer de un medicamento que permita retrasar la insulinización.Al menos un 77% manifestó que la asociación a dosis fijasde rosiglitazona y metformina tiene un alto valor terapéutico y,en consecuencia, el 83% no consideraban coherente que dicha asociacióntuviera que necesitar visado de inspección. En opinióndel 71,2% de los miembros entrevistados, la retirada del visado dela asociación podría mejorar la calidad asistencial, siendo partidariosun 88,8% de la supresión de esta medida restrictiva.Recibido: 7 de Noviembre de 2005 / Aceptado: 14 de Noviembre de 2005ABSTRACTObjective: To assess the opinion of the members of SpanishDiabetes Society (SDS) on factors influencing healthcare quality inpatients with type 2 diabetes.Methods: Cross-sectional study using a telephone survey in arandomly selected sample of physicians with experience in thefollow-up and prescription of oral hypoglycemic agents (OHA) ofpatients with type 2 diabetic patients.Results: Ninety-five percent of physicians interviewed had aneasy access to diagnostical tests and 75.7% had nursing personnelthat collaborates in the follow-up of patients. Regarding therapeuticmanagement of type 2 diabetes, 91.9% did not consider enoughto improve glycemic control. Most physicians (98.2%) consideredthat is also important to treat insulin resistance. However, 68.9% saidthat they did not have enough time to provide an adequate lifestylemodification advice. Pharmacological treatment of obese or overweightpatients should start with metformin for 98.2% of interviewedphysicians and, if necessary, continue later in combination withmetformin with glitazones (59.5%) or sulphonylureas (35.6%). Mostphysicians (90%) considered as very important the existence of adrug, which delays significantly the initiation of insulin treatment.At least 77% believed that a fixed-dose combination of rosiglitazoneand metformin is therapeutically useful and, therefore, 83% didnot consider coherent the need of a prescription validation. Accordingto 71.2% of interviewed members, validation withdrawal wouldimprove health care quality favouring 88.8% the suppression of sucha restrictive measure.Conclusion: Improvement of healthcare quality in patients withtype 2 diabetes involves comprehensive management of the disease.Prescription validation of some OHA does not guarantee highstandardsof health care quality. For most members of the SDS, suppressionof these barriers will improve heath care outcomes of diabeticpatients in Spain.Acrónimos: SED, Sociedad Española de Diabetes; DM2, Diabetes Mellitustipo 2; ADO, Antidiabéticos orales.

316Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005X. Badia y cols.Conclusión: La mejora de la calidad asistencial del pacientecon DM2 implica realizar un control integral de la enfermedad.El visado de inspección de algunos ADO no garantiza la calidadasistencial. Para la mayoría de los miembros de la SED, la retiradade estas barreras puede mejorar el tratamiento de los pacientesdiabéticos en España.Key Words: Type 2 diabetes mellitus; Health care quality; Oralhypoglycemic drugs; Prescription validation.Palabras Clave: Diabetes mellitus tipo 2; Calidad asistencial; Antidiabéticosorales; Visado de inspección.INTRODUCCIÓNLa diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedadcrónica, progresiva, de elevada prevalencia en España 1 , yasociada frecuentemente con complicaciones cardiovascularesa largo plazo 2 . La DM2 es un problema de salud degran impacto socio-sanitario por su repercusión en elpaciente y en su calidad de vida 3 , en su morbi-mortalidad 4,5y en el importante uso de recursos sobre los sistemas desalud 6-8 . Por ello, las administraciones públicas, en especial,y las sociedades científicas deberían promover el tratamientode esta enfermedad en el marco de políticas decalidad asistencial.En términos de calidad asistencial el enfoque del tratamientoy seguimiento de la DM2 sugiere una estrategia orientadaa conseguir los objetivos de control deseados para evitarla progresión de la enfermedad y la aparición de complicaciones.Se trataría de alcanzar un control glucémico óptimo,actuando sobre los factores etiopatogénicos más importantescomo la resistencia a la insulina; realizar un adecuadoseguimiento de la evolución de la enfermedad con prevenciónde complicaciones micro y macrovasculares; y mejorarla calidad de vida del paciente 9 . El tratamiento inicial dela DM2 suele comenzar con consejo dietético y ejercicio físico.Sin embargo, con frecuencia, posteriormente es necesariala intervención farmacológica, primero con antidiabéticosorales (ADO) en monoterapia, después con combinacionesde 2 ó más ADO y, finalmente, con la insulinización10,11 .En cuanto a la prevención de las complicaciones crónicasde la diabetes, el estudio UKPDS 12 puso de manifiestoque el tratamiento con metformina era el único capaz dereducir las complicaciones macrovasculares de la DM2,posiblemente en relación con sus acciones sobre la reducciónde la resistencia a la insulina y factores asociados. Estadisminución de las complicaciones no fue observada conel tratamiento con sulfonilureas ni con el tratamiento coninsulina.El objetivo de este estudio fue analizar las actitudes delos médicos de la Sociedad Española de Diabetes (SED) respectoa la calidad asistencial en pacientes con DM2. El estudiopretende conocer su opinión sobre los indicadores aconsiderar en el control integral de la DM2, así como describirla disponibilidad de recursos, el manejo de la DM2 encondiciones de práctica clínica habitual, y el impacto derequerimientos adicionales a la prescripción como el visadode inspección.MATERIAL Y MÉTODOSEste estudio fue realizado siguiendo un diseño transversal,mediante entrevista telefónica, asistida por ordenador,a una muestra representativa de socios de la SED.Población de estudioLa población de estudio fue el colectivo de médicosmiembros de la SED que ejercen su actividad asistencialen España y que cumplían los siguientes criterios de inclusión(ambos): a) seguimiento habitual de pacientes con DM2;b) experiencia en la prescripción de ADO.Cálculo y selección de la muestraEl cálculo del tamaño muestral se realizó suponiendoel criterio de máxima variabilidad para variables dicotómicas,con una precisión del 6% y un nivel de significaciónde 0,05.Utilizando la base de datos de los socios registrados enel último anuario de la SED, con el consentimiento escritode ésta, se intentó contactar aleatoriamente con todos losmiembros, explicándoles el objetivo del estudio y solicitandosu conformidad para realizar la entrevista. En caso de norespuesta, se repetía la llamada hasta en 7 ocasiones en diferenteshorarios. Si el médico no podía atender la entrevistaen ese momento, ésta era aplazada. Este procedimiento fuerealizado de forma repetida hasta conseguir la mínima muestranecesaria.

Calidad asistencial del paciente con diabetes tipo 2 en España Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 317Diseño y pilotaje del cuestionarioEl cuestionario fue elaborado por un equipo de dos epidemiólogosy tres miembros de la SED tras revisar las guíasde práctica clínica de DM2 y la bibliografía existente sobrediabetes y calidad asistencial, así como su seguimiento, controly tratamiento.El cuestionario se programó en formato CATI (ComputerAssisted Telephone Interview). Se realizó un estudio pilotocon entrevistas monitorizadas por los investigadoresmediante escucha telefónica y supervisión simultánea dela introducción de datos, para comprobar si se entendíanbien las preguntas realizadas y asegurar la integridad y consistenciadel cuestionario.El cuestionario final incluyó 54 preguntas. El primer apartadorecogía información acerca del entrevistado como filtropara determinar el cumplimiento de los criterios de inclusión:especialidad, pacientes atendidos al día, proporciónde diabéticos y prescripción de ADO. Las preguntas restantesse estructuraron en 5 grupos: control y seguimiento delpaciente diabético y sus complicaciones, disponibilidad derecursos sanitarios para abordar a estos pacientes, tratamientomédico de la diabetes en la práctica habitual, su impactosobre la calidad de vida y, finalmente, sobre la opinión delos entrevistados respecto al visado en determinados ADOy su impacto sobre la calidad asistencial. El trabajo de campose desarrolló entre mayo y junio de 2005.Análisis de datosSe realizó un análisis descriptivo de las respuestas alcuestionario: las variables categóricas u ordinales se analizaronempleando el recuento de casos por categoría ysu frecuencia y las variables numéricas mediante medidasde tendencia central (media ± desviación estándar[DE]). Para ello se empleó el programa SPSS versión 10.1.En todas las pruebas se consideró un nivel de significaciónα =0,05.14.596 intentos de contacto para 805 socios de la SED23 (2,9%) No comunicación104 (12,9%) Número de teléfono erróneo678 socios contactados (84,2%)No cumplen criterios de inclusión:11 (1,6%) No es médico83 (12,2%) No visitan pacientes diabéticos2 (0,3%) No tratan con ADO582 socios válidos (72,3%)152 (26,1%) Rechazan realizar la entrevista208 (35,8%) Aplazamientos222 (38,1%) Responden la encuestaFigura 1. Proceso de selección de la muestra. Distribución delos criterios de inclusión y exclusión.RESULTADOSDel total de 805 socios de la SED, se consiguió contactarcon 678 (84,2%). De éstos, 96 (11,9%) no cumplían criteriosde inclusión. De los 582 socios evaluables contactados,152 (26,1%) rechazaron participar y 208 (35,7%) nopudieron realizar la entrevista dentro del período de estudiopor solicitar el aplazamiento de ésta. Finalmente, 222socios (38,1%) fueron entrevistados (Figura 1). La mayoríaeran endocrinólogos (80,2%) y, el resto, médicos de familia(12,2%). El mayor número de encuestados (53,2%) pertenecíana las Comunidades Autónomas de Madrid, Andalucía,Cataluña y Comunidad Valenciana.El análisis de la actividad asistencial de los médicos sociosde la SED reflejó que éstos atienden 25 ± 19,4 pacientes aldía (media ± DE) y 127 ± 112,9 pacientes diabéticos tipo 2al mes. De estos últimos, el 50,6% son tratados con insulinay el 52,4% con ADO.Control integral de la DM2 y de sus complicacionesEl 91,9% (IC95% = 88,3%-95,5%) de los encuestados manifestaronque mejorar el control glucémico no era suficientepara tratar la DM2. Asimismo, la práctica totalidad de éstos(99,1%) piensan que es muy o bastante importante el papel dela resistencia a la insulina en la fisiopatología de la DM2 y enla posterior aparición de complicaciones cardiovasculares.En su mayoría (98,2%), los médicos entrevistados se mostrarontotalmente o bastante de acuerdo con la necesidad de tratarla resistencia a la insulina para el control integral de la DM2.También se preguntó a los miembros de la SED sobrelas necesidades para el seguimiento y control de la diabetes,como la frecuencia de realización de autocontroles deglucemia en función del tipo de tratamiento y de pruebascomplementarias (Tabla I).Disponibilidad de recursosSe preguntó a los médicos sobre los recursos con quecontaban para el tratamiento y seguimiento de los pacientesdiabéticos. El 68,9% respondieron no disponer de tiemposuficiente para educar a los pacientes a implementar

318Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005X. Badia y cols.TABLA I. Periodicidad de realización de autocontroles de glucemia y de pruebas complementarias en el controly seguimiento de la DM22-4 veces/día 1 vez/día 1 vez/semana No necesario NS/NCAutocontroles de glucemiaTratamiento con insulina 60,8% 24,3% 14,9% 0% 0%Tratamiento con metformina 10,3% 24,8% 48,2% 16,7%) 0%Tratamiento con sulfonilureas 14,4% 36,5% 44,1% 4,5% 0,5%Tratamiento con glitazonas 9% 28,8% 46,4% 15,3% 0,5%Cada 3 meses Cada 6 meses Cada año No es necesario Depende del casoDeterminación hemoglobina glicosilada 31,5% 63,5% 1,8% 0% 3,2%Determinación perfil lipídico 13,5% 61,7% 10,8% 0% 14%Determinación proteinuria de 24 h 3,6% 24,8% 70,7% 1,1% 0%Cada 6 meses Cada año Sólo si antecedentes No es necesario Depende del casode C. Isquémica (a)Retinopatía (b)Realización de un electrocardiograma 5,4% 73,4% (a) 2,3% 0,9% 18%Realización de un fondo de ojo 2,7% 88,7% (b) 0,5% 0% 8,1%medidas higiénico-dietéticas, aunque el 75,7% contaban conpersonal de enfermería participando en el control de estospacientes. Respecto a las pruebas complementarias, la mayoríade los entrevistados (95%) reveló tener fácil acceso a larealización de analítica, electrocardiograma, fondo de ojo,etc, necesarias para el control integral del diabético.Manejo terapéutico en condiciones de prácticaclínica habitualEn cuanto al manejo de los pacientes diabéticos consobrepeso u obesos, el 97,3% manifestó comenzar el tratamientocon dieta y ejercicio físico adecuados, siempre queno presenten criterios de insulinización inmediata. En estospacientes, el 84,2% de los facultativos iniciarían tratamientofarmacológico si la HbA 1c es > 7% a los 3 meses, mientrasque un 8,6% esperaría 6 meses. Sólo un 5% introducirían fármacossi la HbA 1c es > 8% a los 3 meses. Tras fracasar lasrecomendaciones higiénico-dietéticas en el mantenimientodel control glucémico, en opinión de los facultativos entrevistados,el tratamiento farmacológico debe continuar tal ycomo se indica en la Tabla II.Respecto a la utilidad terapéutica de la asociación a dosisfijas de rosiglitazona y metformina, el 77% (IC95%=71,5%-82,5%)de los miembros de la SED, la consideraron de muy o bastantealta utilidad terapéutica, principalmente por la acción terapéuticacomplementaria de sus componentes (66,2%(IC95%=60%-72,4%)), la mejora que implica sobre el cumplimientoterapéutico (54,1% [IC95%=47,5%-60,7%]) o la comodidadde administración (37,4% [IC95%=28,4%-41%]). El potencialefecto de la asociación de rosiglitazona y metformina enla prolongación del tratamiento con ADO y en el retraso de lainsulinización, fue un aspecto considerado muy o bastanteimportante para la mayoría de los médicos entrevistados(90,1%), y medianamente o poco importante sólo para el 9%.Respecto a la baja incidencia de hipoglucemias con glitazonaspor su acción sobre la resistencia a la insulina, un 86,9% de losentrevistados consideró esta ventaja como muy positiva, frentea un 10,4% que lo consideraron como secundario y un 2,3%,como irrelevante. Hasta un 79,7% afirmaron que el no producirhipoglucemias es un aspecto que debe valorarse antesde iniciar el tratamiento con cualquier fármaco antidiabético.En cuanto al efecto de determinadas formas de tratamientosobre la calidad de vida de los pacientes diabéticos,el 75,2% (IC95%=69,5%-80,9%) de los miembros de la SED,afirmaron que la calidad de vida es un factor primordial antela toma de decisiones sobre tratamiento. Sólo un 16,7% respondióque lo verdaderamente importante era el controlmetabólico independientemente de la calidad de vida. Un8,1% de los encuestados consideró que la calidad de vidaes secundaria en la elección del tratamiento.

Calidad asistencial del paciente con diabetes tipo 2 en España Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 319TABLA II. Manejo farmacológico del paciente diabético tipo 2Pacientes con sobrepeso u obesidadInicio tratamiento farmacológicoTratamiento tras fracaso de la monoterapiaFrecuenciaFrecuenciaSulfonilureas 0,5% Metformina + Sulfonilureas/Glinidas 35,6%Metformina 97,2% Metformina + Glitazonas 59,5%Glinidas 0% Metformina + Otros 3,2%Acarbosa 0,9% Glitazona + Otros 0%Glitazonas 0,9% Insulina + Otros 1,4%Insulina 0% Insulina sola 0,5%Pacientes con normopesoInicio tratamiento farmacológicoTratamiento tras fracaso de la monoterapiaFrecuenciaFrecuenciaSulfonilureas 36,9% Sulfonilureas/Glinidas + Metformina 56,3%Metformina 30,6% Sulfonilureas + Glitazonas 20,3%Glinidas 22,1% Glitazonas + Otros 4,1%Acarbosa 3,6% Sulfonilureas/Glinidas + Otros 5%Glitazonas 5,4% Insulina + Otros 8,6%Insulina 1,4% Insulina sola 5,9%Efecto del visado de inspección sobre la calidadasistencialLos miembros de la SED realizaron 11,4 ± 11,4 prescripcionesal mes de ADO con visado. El tiempo adicionalinvertido en ello por prescripción fue de 4,6 ± 4,0 minutos.Respecto a las repercusiones del visado de inspecciónsobre la labor asistencial y la prescripción de determinadosfármacos, casi la mitad (45,7%) de los médicos entrevistadosveían el visado, siempre o casi siempre, como unobstáculo al prescribir un determinado fármaco. Además,hasta una tercera parte (34,8%) de los miembros de la SEDcontactados consideraron que el visado podía disuadir siempreo casi siempre de prescribir ciertos fármacos, derivándosela prescripción hacia otros tratamientos que no lorequieren (Tabla III). Por otra parte, el 58,8% de los encuestadosrelató que la práctica de derivar pacientes al especialistapara la obtención del visado entorpece mucho o bastantela labor asistencial.Ante los posibles motivos que llevan a la AdministraciónPública a implantar el visado para prescribir y dispensarla asociación a dosis fijas de rosiglitazona y metformina,la mayoría 92,3% (IC 95%=88,8%-95,8%) de losfacultativos lo atribuyó a motivos económicos y de contencióndel gasto farmacéutico. Sólo un 8,6% indicó quepodría deberse a criterios clínicos y un 6,8% a otras razonesdiversas. Por ello, un 82,9% (IC 95%=77,9%-87,9%)de los encuestados no considera coherente que, desdeun criterio clínico, ciertos antidiabéticos, como la asociacióna dosis fijas de rosiglitazona y metformina, necesitenvisado de inspección y otros no.Llegados a este punto, el 68% de los médicos consideraronque el visado no aportaba nada desde el punto devista de la calidad asistencial (Tabla III). Por ello, el 71,2%(IC 95% = 65,2%-77,2%) opinaba que mejoraría la calidadasistencial sobre el paciente con seguridad o probablementeen caso de retirarse el visado para la asociación a dosisfijas de rosiglitazona y metformina (Tabla III). En opiniónde la mayoría de los miembros de la SED (88,8%, IC95%=84,7%-92,9%), las Autoridades Sanitarias deberían retirarel visado de inspección de la asociación a dosis fijas rosiglitazona-metformina.DISCUSIÓNEste estudio ha permitido dar a conocer las opinionesde los socios de la SED sobre la calidad asistencial en elpaciente con DM2. Una revisión bibliográfica exhaustiva

320Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005X. Badia y cols.TABLA III. Efecto del visado de inspección sobre la calidad asistencialEfecto del visado de inspección sobre la prescripción de fármacosSiempre Casi siempre A veces Casi nunca NuncaEl visado representa un obstáculo a la hora deprescribir determinados fármacos que lo requieren 21,7% 24% 16,3% 15,4% 22,6%El visado disuade al médico de prescribirdeterminados tratamientos 13,1% 21,7% 32,1% 14,9% 18,1%Efecto del visado de inspección sobre la prescripción de antidiabéticos oralesSeguro que sí Probablemente sí Probablemente no Seguro que noEl visado de determinados antidiabéticos oralesmejora la calidad asistencial al paciente diabético 5,4% 5,5% 27,5% 58,6%No aporta nada Disminuye el gasto Da seguridad al clínico Asegura la correctaprescripciónAportación del visado de determinados antidiabéticosorales a la calidad asistencial al paciente diabético 68% 23,4% 2,7% 8,1%Efectos de la retirada del visado de inspección sobre la asociación a dosis fijas de rosiglitazona y metforminaSeguro que sí Probablemente sí Probablemente no Seguro que no NS/NCLa retirada del visado de la asociación mejoraríala calidad asistencial en pacientes con DM2 32% 39,2% 17,6% 8,1% 3,2%Las Autoridades Sanitarias deberían retirar el visadode inspección de la asociación 63,1% 25,7% 6,8% 1,8% 2,7%muestra la escasez de publicaciones que, como ésta, recojanlas opiniones de los facultativos en relación a la calidadasistencial sobre el paciente diabético.En opinión de la mayoría de los entrevistados, el tratamientode la resistencia a la insulina es básico para lograrun control integral de la DM2, al igual que diversas publicacionescientíficas que destacan el papel clave de la resistenciaa la insulina en la fisiopatología de la enfermedad 13,14 .La realización de los autocontroles de glucemia y las pruebascomplementarias son de gran importancia para el controlintegral del paciente diabético. Respecto al manejo terapéuticoa seguir en estos pacientes, casi la totalidad de losencuestados dijeron iniciar el tratamiento con medidas higiénico-dietéticasy, al fracasar éstas en el mantenimiento delcontrol glucémico, instaurar un tratamiento farmacológico.En consonancia con las recomendaciones de las guías depráctica clínica para el manejo del paciente con diabetesmellitus tipo 2 10,15,16 , la práctica totalidad de los participantesconsideran que, en los pacientes obesos o con sobrepeso,el tratamiento farmacológico debe comenzar con metforminaen monoterapia. En caso de fracaso secundario, losencuestados recomiendan continuar preferentemente con lacombinación de metformina y glitazonas y, en menor proporción,con metformina y sulfonilureas.El impacto de la DM2 y su tratamiento sobre la calidad devida del paciente han sido motivo de varias publicaciones.Para algunos pacientes, el inicio de la insulinización tiene granimpacto negativo en la calidad de vida 17,18 . No es, por tanto,sorprendente que la mayoría de los encuestados considerenmuy o bastante importante la existencia de un fármaco antidiabéticoque, como la asociación a dosis fijas de rosiglitazonay metformina, pueda retrasar la insulinización del pacientey produzca pocas hipoglucemias. Este medicamento, consideradoterapéuticamente entre los encuestados como muyo bastante útil, ya que mejora la resistencia a la insulina y elcontrol glucémico en los pacientes diabéticos tipo 2 19 .La falta de tiempo suficiente para atender debidamenteal paciente es una reivindicación habitual entre los profesionalesde la salud 20,21 . Así, la mayoría de los encuestadosdicen carecer de tiempo suficiente para realizar el consejohigiénico-dietético sobre el paciente. A esta situación de faltade tiempo, se añade la carga adicional de prescribir un fármacoantidiabético con visado (casi 5 minutos de tiempoadicional de visita).

Calidad asistencial del paciente con diabetes tipo 2 en España Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 321La tasa baja de respuesta podría ser considerada comolimitación del estudio. Sin embargo, otros estudios demuestranque esta tasa de respuesta es incluso elevada para estostrabajos descriptivos realizados a través de encuestas 23 . Porotra parte, las conclusiones obtenidas de las opiniones delos médicos participantes están en consonancia con otrasencontradas en la literatura acerca del establecimiento devisados de inspección a determinados medicamentos pormotivos no sanitarios 22 .Existe consenso acerca de que el visado de inspecciónpara determinados ADO no garantiza la calidad asistencialal paciente diabético tipo 2, sino que responde, sobre todo,a criterios económicos. En consecuencia, los facultativos consultadosse muestran favorables a la retirada de este visadoque actúa, según ellos, como una barrera que dificultael acceso al tratamiento indicado y entorpece el desarrolloadecuado de la consulta médica, sin que aporte nada a lacalidad asistencial.En conclusión, la mayoría de los socios de la SED opinanque el control integral del paciente con DM2 pasa por el tratamientode la resistencia a la insulina. La realización de futurosestudios acerca de la percepción del paciente sobre el visadode inspección puede ayudar aún más a evidenciar el impactode estas medidas sobre la calidad asistencial al paciente.AGRADECIMIENTOSA Marta Victorio, Secretaria de la Sociedad Española deDiabetes, por su gran ayuda y disposición en todo momento,a los miembros de la Sociedad Española de Diabetes quecon sus respuestas hicieron posible la realización de estetrabajo y, finalmente, al Laboratorio GlaxoSmithKline por elpatrocinio del estudio en el que se basa este artículo.BIBLIOGRAFÍA1. Goday A, Delgado F, Díaz Cadórniga F, De Pablos P, Vázquez JA,Soto E. Epidemiología de la Diabetes tipo 2 en España. EndocrinolNutr 2002; 49(4): 113-126.2. Viberti GC. Rosiglitazone: Potential beneficial impact on cardiovasculardisease. Int J Clin Pract 2003; 57(2): 128-134.3. King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulindependent diabetes. British Diabetic Association, 1996.4. UK Prospective Diabetes Study 6. Complications in newly diagnosedtype 2 diabetic patients and their association with differentclinical and biochemical risk factors. Diabetes Res 1990; 13(1):1-11.5. Stratton IM, et al. Association of glycaemia with macrovascular andmicrovascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospectiveobservational study. BMJ. 2000 12; 321 (7258): 405-412.6. Bolaños E, et al. Perspectiva de los pacientes sobre la diabetes tipo2 y relación con los profesionales sanitarios de atención primaria:un estudio cualitativo. Aten Primaria 2003; 32(4): 195-202.7. Mata A, Antoñanazas F, Tafalla M. El coste de la diabetes tipo 2 enEspaña. El estudio CODE-2. Gac Sanit 2002; 16(6) 511-520.8. Oliva J, Lobo F, Molina B, Monereo S. Direct health care costs ofdiabetic patients in Spain. Diabetes Care 2004; 27(11): 2616-2621.9. Campbell IW. Need for intensive early glycaemia control in patientswith type 2 diabetes. Br J Cardiol 2000; 7: 625-631.10. 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Artículo Original Av Diabetol 2005; 21: 323-330J.A. Rubio, I. Arribas 1 , N. Peláez, E. Maqueda, V. Peña,Álvaro García-ManzanaresResultados analíticos en lapoblación con diabetes delárea 3 de Madrid: un análisisde calidad asistencialatendiendo al GRDServicio de Endocrinología y 1 Análisis Clínicos.Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá deHenares (Madrid)Correspondencia:Dr. José Antonio Rubio García. C/Jovellanos 43. RivasVaciamadrid. 28529 Madrid. e-mail: josearubio@terra.esRESUMENRealizamos un estudio retrospectivo para evaluar los parámetrosde control glucémico, lipídico y excreción de albuminuria (EAU) asícomo el grado de objetivo de control conseguido en pacientes condiabetes del área 3 de la Comunidad de Madrid durante el año 2002,analizando los datos atendiendo al Grupo Relacionado con el Diagnóstico(GRD): 294, DM ≥ 36 años y 295, DM ≤ 35 años. Revisamoslos resultados de todas las peticiones analíticas (sistema informatizado)donde el diagnóstico figurará Diabetes Mellitus: 6.825 peticionesanalíticas correspondientes a 4.851 pacientes, 399 DM ≤ 35 años y4.452 DM ≥ 36 años, con una prevalencia ajustada a la edad del 0,25%and 3,1%, respectivamente. El porcentaje de pacientes con ≥ 2 determinacionesde HbA1c fue de 61 y 25%, realización de perfil lipídicocompleto 66 y 60%, EAU 72 y 46% de los pacientes con DM ≤ 35 yDM ≥ 36 años respectivamente. 29% y 37% de los pacientes teníanHbA1c < 7%, 45% y 19% cLDL < 100 mg/dL y 91% y 77% EAU < 30mg/g creatinina en DM ≤ 35 y DM ≥ 36 años respectivamente. Enconclusión, el análisis de las peticiones analíticas en pacientes condiabetes es útil para evaluar la calidad asistencial en esta población.En nuestra área de salud algunos indicadores de resultado intermedioy de proceso son inadecuados, habiendo encontrado diferenciasen los pacientes seguidos por médicos de Atención Primaria y endocrinólogos.Se precisa aumentar los esfuerzos y recursos de saludpública para mejorar estos resultados y de este modo contribuir a lareducción de las complicaciones crónicas de esta enfermedad.Palabras Clave: Diabetes Mellitus; Indicadores de calidad en lasalud; HbA1c; Lípidos; Albuminuria; Grupos Relacionados con elDiagnóstico; Médicos de Atención Primaria y endocrinólogos; Aspártica;Insulina glargina; Insulina detemir; Gestación; Inmunogenicidad;Teratogenicidad.ABSTRACTWe conducted a retrospective study to evaluate the adequacyof glycemic, lipid and albumin excretion (EAU) management inreference to target goals for diabetic patients in the area 3 of thecommunity of Madrid during 2002, this data were analysed accordingthe Diagnosis Related Group (DRG): 294, DM ≥ 36 years and295, DM ≤ 35 years. Review data from blood test were obtainedof all analytical results (computerized database) with diagnostic ofDiabetes Mellitus. 6825 analytical results and 4851 patients wereidentified, 399 DM ≤ 35 years and 4452 DM ≥ 36 years which reflectan age-adjusted prevalence of 0,25% and 3,1% respectively. Thepercentages of patients with ≥ 2 determinations of HbA1c were61% and 25%, complete lipid profile 66% and 60%, EAU in 72%and 46% in DM ≤ 35 and DM ≥ 36 years old respectively. 29% and37% of patients achieved HbA1c < 7%, 45% and 19% LDLc < 100mg/dL, 91% and 77% EAU < 30 mg/g creatinine in DM ≤ 35 andDM ≥ 36 respectively. In conclusion, analysis of the blood test indiabetic patients is useful to evaluate the quality of care for thispopulation. In our health area some indicators of intermediate outcomesand process of care outcomes were inadequate, and wefound differences in the patients followed by primary care physiciansand endocrinologists. It is necessary to increase to the effortsand resources of public health to improve these results, contributingto reduction of the chronic complications of this diseaseKey Words: Diabetes Mellitus, Quality indicators, Healthcare, HbA1C; Lipids; Albuminuria; Diagnosis Related Groups; Primary carephysicians and endocrinologists.Recibido: 7 de Septiembre de 2005 / Aceptado: 16 de Noviembre de 2005Acrónimos: DM, diabetes Mellitas; EAU, excreción de albúmina urinaria;GRD, grupos relacionados con el diagnóstico; HPLC, cromatografía líquidade alta eficacia.

324Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005J.A. Rubio y cols.INTRODUCCIÓNLa asistencia prestada a las personas con diabetes mellitus(DM) así como sus indicadores de control calidad distade ser adecuada 1 , puede diferir de una población a otra ydentro de una misma población entre etnias 2,3 y también siel seguimiento se realiza desde Atención Primaria o Especializada4 , reflejando en ocasiones diferencias en los indicadoresde proceso y de resultado intermedio que puedellevar a un aumento de la comorbilidad en la población conpeor control. El conocimiento de algunos indicadores decontrol de calidad puede incidir de forma directa en la canalizaciónde los recursos así como en el pronóstico de la enfermedad.El estudio de las peticiones y resultados analíticos de lospacientes con DM pueden constituir indicadores de procesoy de resultado intermedio que permitiría evaluar de formaadecuada la calidad asistencial prestada a esta población. Elestudio de estas peticiones podría permitir evaluar toda unapoblación y no sólo una muestra, evitando sesgos en la selecciónde la muestra. Esto es posible gracias a que la granmayoría de los mismos se encuentra en soporte informáticoy en muchas ocasiones están centralizados en un laboratorio.Asimismo el análisis atendiendo al Grupo Relacionadopor el Diagnóstico (GRD), 294: DM ≥ 36 años, y 295:DM ≤ 35 años 5 , nos permitiría aproximarnos a indicadoresde proceso y de resultados en la DM tipo 2 (GRD 294) y enla DM tipo 1 (GRD 295)En este trabajo evaluamos algunos indicadores de procesoy de resultados intermedios, parámetros de controlmetabólico y de excreción de albuminuria (EAU), en pacientescon DM en nuestra área de salud con el objetivo de analizarsi cumplen los criterios de control ampliamente consensuados6-8 .MATERIAL Y MÉTODOSSe revisaron todas las peticiones analíticas efectuadas enel área 3 de Madrid durante el año 2002 correspondiente apacientes con DM que fueron atendidos en cualquier centrode salud, centro de especialidades o en el Hospital Príncipede Asturias. Para ello se analizaron todos los volantesde petición donde constara el diagnóstico de “Diabetes Mellitus”con independencia del servicio o médico que lo solicitase.En nuestro estudio se asume que, en las peticionesdonde conste el diagnóstico DM, realmente refleja, pacientescon esta enfermedad. No se incluyeron las peticionescon diagnóstico de DM y gestación o aquellas que procedíandel servicio de Obstetricia con la finalidad de no incluiren nuestros resultados a pacientes con diabetes gestacionalo pregestacional.La población atendida en el área 3 Madrid durante el año2002 fue de 300.613 habitantes (149.925 varones y 150.688mujeres) según censo de 2001 de salud de la Comunidad deMadrid 9 y todas las analíticas efectuadas a la misma y solicitadasdesde cualquier centro de salud, centro de especialidadesperiféricas u hospital, están centralizadas en el Laboratoriode Análisis Clínicos del Hospital, teniendo acceso alos resultados a través del sistema informatizado. El análisisde los volantes de petición tiene, por tanto, una coberturadel 100% de la población atendida en el sistema públicode salud del área 3 de Madrid.Dado que había varias solicitudes analíticas que podíancorresponder a un mismo paciente identificado por unsolo número de historia, se consideró para el estudio la primeraanalítica solicitada durante el año 2002.Las variables estudiadas fueron: edad del paciente; serviciode petición (Atención Primaria, Endocrinología de adultoso infantil y otros servicios); HbA1c determinada por HPLC(valor de referencia 4-6%); glucemia y perfil lipídico siguiendotécnicas estandarizadas (Hitachi), colesterol total y triglicéridospor método enzimático (Boehringer Mannheim);colesterol HDL por precipitación de VLDL y LDL; y colesterolLDL determinado mediante fórmula de Friedewald,expresándose todos las determinaciones lipídicas en mg/dL.La EAU se determinó por nefelometría y se expresó comoratio EAU/cr en mg/g (valores de referencia < 30mg/g).Puesto que el servicio de petición nos indica donde estánsiendo seguidos mayoritariamente los pacientes con DM ypuesto que en un mismo paciente podían concurrir variasdeterminaciones solicitadas por diferentes servicios, se consideróque los pacientes eran seguidos en Endocrinología sial menos 1 de ellas procedían de ese Servicio; otros servicioscuando sólo existían analíticas solicitas desde dicho servicioy el resto de las situaciones se consideró que procedíandesde Atención Primaria.Todos los resultados se expresan como porcentajes, media(M) y desviación estándar (SD). Para el análisis estadísticose empleó el paquete estadístico SPSS para Windows, versión9.0. Se realizó análisis de las variables atendiendo al GRD,294: DM ≥ 36 años, y 295: DM ≤ 35, calculándose el porcentajede pacientes que tenían registrado cada una de las variablesasí como el porcentaje de pacientes con un control adecuadode cada una de las variables analizadas siguiendo criteriosde consensos internacionales: HbA1c < 7%, cLDL < 100mg/dL, triglicéridos < 150 mg/dL y cHDL > 40 mg/dL 4-6 . Para

Resultados analíticos como indicadores de control de calidad en pacientes con DM Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 325TABLA I. Datos básicos de la población con diabetesdel área 3 de Madrid durante el año 2002DM ≥ 36 añosDM ≤ 35 añosNº de peticiones analíticas 6088 737Nº de pacientes 4452 399Varones 2158 (49%) 221 (55%)Mujeres 2294 (51%) 178 (45%)Prevalencia ajustada a la edad* 3,1% 0,25%Origen de peticiones:Atención Primaria 3024 (68%) 70 (18%)Endocrinología adultos 1231 (27,5%) 269 (67%)Endocrinología infantil – 51 (13%)Otros 197 (4,5%) 9 (2%)Total 4452 (100%) 399 (100%)Para el cálculo de la prevalencia ajustada a la edad se consideró elcenso de 2001 correspondiente al área de salud 3 de la Comunidad deMadrid.el análisis comparativo de los indicadores de proceso y deresultado intermedio según el origen de la petición se empleóla t-Student para variables cuantitativas y la Chi cuadrado paralas variables cualitativas. Se consideró significativo para unap < 0,05.RESULTADOSSe identificaron 6.825 peticiones correspondientes a 4.851pacientes con DM (51% mujeres, 49% varones), 4.452 correspondíana pacientes con DM ≥ 36 años y 399 a pacientescon DM ≤ 35 años (Tabla I). La gran mayoría de las peticionesanalíticas de los pacientes con DM ≥ 36 años fueronsolicitadas desde Atención Primaria (70%), mientras quepara los DM ≤ 35 años fueron solicitadas fundamentalmentedesde Atención Especializada: Endocrinología de adultose infantil (80%)En la Tabla II se muestra el análisis de los indicadoresde proceso observando que casi la totalidad de los pacientestenían al menos 1 registro de HbA1c y ≥ 2 determinacioneslo tenían un 25 y un 60% de los pacientes con DM≥ 36 y DM ≤ 35 años, respectivamente. El porcentaje depacientes con perfil lipídico completo con determinación decHDL y cLDL fue menor (60%) en ambos grupos de pacientescon DM. Se realizó determinación de EAU en al menosen 1 ocasión al año en el 46% de los DM ≥ 36 años y en un72% de los DM ≤ 35 años.Los indicadores de resultado intermedio se presentan enla Tabla III y muestra que sólo un 37 y un 29% de los pacientescon DM ≥ 36 años y DM ≤ 35 años respectivamente teníanconcentraciones de HbA1c < 7% y que un 20 y un 45%de los mismos tenían valores de cLDL< 100 mg/dL, aunqueeste porcentaje aumentó a un 54 y a un 92% si se considerabancLDL< 130 mg/dL. La presencia de albuminuriadeterminada como EAU/cr fue negativa en un porcentajemayor de los pacientes DM ≤ 35 años que en los DM ≥ 36años.La comparación de los principales indicadores de procesoy resultados entre los dos servicios mayoritarios deseguimiento, Atención Primaria y Endocrinología en ambosgrupos de diabéticos (Tabla IV) muestra que existe un númerosignificativamente mayor de peticiones en ambos gruposde diabéticos en Endocrinología versus Atención Primaria,tanto en lo que se refiere HbA1c, lípidos y EAU. Los resultadosde Hba1c y pacientes con EAU positiva fueron peoresen los pacientes diabéticos seguidos en Endocrinología,sin embargo los resultados del perfil lipídico, cLDL, cHDL ytriglicéridos fueron mejores en Endocrinología.DISCUSIÓNLos resultados de este estudio realizado en un ampliamuestra de pacientes con diabetes seguidos en el área 3de Salud de Madrid muestra que una buena parte de los mismostienen indicadores de proceso por debajo de lo que serecomienda en los consensos, tanto en DM tipo 1 como DMtipo 2 6-8 y una gran parte de los mismos tienen parámetrosde control glucemico, lipídicos y de albuminuria desaconsejados,estando en riesgo para sufrir complicaciones crónicas.La población estudiada de 4.851 pacientes diabéticos denuestra área de salud, tiene una prevalencia ajustada a laedad según el GRD 294 y 295 de 3,1% y 0,25%, que coincidecon la prevalencia publicada para la DM tipo 2 y tipo1, respectivamente. Los datos que tenemos respecto la prevalenciade la DM tipo 2 conocida es del 4-6% y de la DMtipo 1 del 0,2-0,3% 10 , por lo que podemos estimar que lapoblación estudiada abarcaría entre un 50-75% de la DM tipo2 y entre un 80-100% de la DM tipo 1 conocida, por lo quela muestra es representativa de la totalidad de los diabéticosatendidos en el área y puede considerarse una manera adecuadade aproximarnos a los resultados analíticos de nuestrapoblación con DM y, por tanto, a algunos indicadores deproceso y de resultado intermedio.Nuestro estudio tiene algunas limitaciones: a) se asumeque todos las analíticas corresponden a pacientes con DM;b) faltan importantes indicadores no valorados al no revisar

326Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005J.A. Rubio y cols.TABLA II. Indicadores de proceso atendiendo al GRD en la población con diabetes del área 3 de Madrid duranteel año 2002DM ≥ 36 añosDM ≤ 35 añosn = 4452 n = 399HbA1c% pacientes con ≥ 1 determinación 94 97,2% pacientes con ≥ 2 determinaciones 25,1 61,7% pacientes con ≥ 3 determinaciones 6 36,4nº de análisis por paciente M (DE) 1,3 (0,6) 2,1 (1,1)cLDL% pacientes con ≥ 1 determinación 60,7 66,4nº de análisis por paciente M (DE) 1,28 (0,5) 1,38 (0,6)Triglicéridos% pacientes con ≥ 1 determinación 98,9 96nº de análisis por paciente M (DE) 1,34 (0,6) 1,7 (0,86)cHDL% pacientes con ≥ 1 determinación 62,4 66,4nº de análisis por paciente M (DE) 1,28 (0,5) 1,4 (0,6)EAU% pacientes con ≥ 1 determinación 46 72nº de análisis por paciente M (DE) 1,21 (0,4) 1,32 (0,7)EAU= excreción de albuminuriala historia clínica, como indicadores de proceso: registro depeso, presión arterial, examen de fondo de ojo, exploraciónde pies, etc., o de resultados intermedio: cifras de presiónarterial, IMC, tabaquismo, etc. Sin embargo, permite la posibilidadde estudiar casi la totalidad de la población, (al estarcentralizadas todas las peticiones analíticas en un mismolaboratorio) y no una pequeña muestra, en ocasiones norepresentativa de los diabéticos atendidos en un área desalud. El análisis por GRD es útil para aproximarnos a losindicadores de proceso y resultado intermedio en la poblacióncon DM tipo 1 y tipo 2 de un área de salud.Dentro de los indicadores de proceso encontramos unmayor número de determinaciones en el grupo de DM de ≤35 años que en el grupo de ≥ 36 años, probablemente porqueel primero está constituido fundamentalmente porpacientes con DM tipo 1, donde el número de revisionesrecomendadas, así como de controles analíticos, es mayorque en la población con DM tipo 2 7,8 ; sin embargo, en granparte de ellos no se realizó los mínimos recomendados: almenos 2 determinaciones anuales para la DM tipo 2 y 3-4para la DM tipo 1, según el grado de control. Aunque el porcentajede pacientes con alguna determinación de HbA1c,colesterol total y triglicéridos, es elevado en ambos grupos(> 90%), existe un importante grupo de diabéticos donde nose ha realizado perfil lipídico completo con cHDL (35-40%),aunque éstos son datos similares a los comunicados enpoblación estadounidense con DM no seleccionada 11 y muysuperiores a lo comunicado en el estudio CODE-2 realizadoen población europea 12 . Tampoco la determinación deEAU se realizó en gran parte de los pacientes, siendo superioren los diabéticos más jóvenes, 72 versus 46%. Estos resultados,que no son satisfactorios, son mejores que los encontradospor el grupo GEDAPS 13 en población con DM tipo2 atendida en Atención Primaria durante 1993-97 y sin mejorasen trabajos posteriores 14 ; son similares a los reseñadosen DM tipo 1 y tipo 2 atendidos por Atención Especializadaen Vizcaya durante 1996 15 , pero muy inferiores a loscomunicados recientemente en población diabética hospitalariadonde se determinó EAU en más de un 80% de lapoblación 16 . Aspectos que pueden explicar estas diferencias

Resultados analíticos como indicadores de control de calidad en pacientes con DM Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 327TABLA III. Indicadores de resultado intermedio atendiendo al GRD en la población con diabetes del área 3de Madrid durante el año 2002DM ≥ 36 añosDM ≤ 35 añosn = 4452 n = 399HbA1c (%)Valor medio (DE) 7,6 (1,4) 7,9 (1,7)% pacientes con HbA1c < 7 37,4 29% pacientes con HbA1c 7-7,9 27,2 27% pacientes con HbA1c 8-8,9 19 23% pacientes con HbA1c 9-9,9 9,7 11% pacientes con HbA1c > 10 6,7 10cLDL (mg/dL)Valor medio (DE) 128,6 (33) 105 (31)% pacientes con cLDL < 100 19,2 45,6% pacientes con cLDL < 130 54 92Triglicéridos (mg/dL)Valor Medio (DE) 151,6 (134) 97,5 (80)% pacientes con triglicéridos < 150 65 87cHDL (mg/dL)Valor medio (DE) 51,3 (13) 82% pacientes con cHDL > 40 58,3 (16) 92Ratio EAU/cr (mg/g)Valor medio (DE) 56,7 (213) 18,9 (72)% pacientes con ratio EAU/cr < 30 77,7 91,5% pacientes con ratio EAU/cr 30-300 18,3 7,3% pacientes con ratio EAU/cr > 300 4 1,2EAU= excreción de albuminuriaentre centros es el mayor cribaje de complicaciones que conmás frecuencia se realiza cuando los pacientes son seguidospor Atención Especializada que por Atención Primaria 17 opor médico especialista en diabetes versus médico de familia18 . El análisis según origen de la petición que se muestraen la Tabla IV está en la línea de esta hipótesis, así nosotrosdetectamos que la determinación de EAU fue el doble porel servicio de Endocrinología que por Atención Primariatanto en DM ≤ 35 años como DM ≥ 36 años.El análisis comparativo de los indicadores de proceso,cuantificado como número de determinaciones de HbA1c,perfil lipídico completo con cLDL y cHDL, así como EAU,según el origen de la petición analítica pone de relieve quefue significativamente mayor en Endocrinología que en AtenciónPrimaria y, por tanto, demuestra diferencias en la calidadasistencial prestada a los pacientes con diabetes, almenos en lo que se refiere a los indicadores del proceso 4,18 .Probablemente exista una “inercia” en el médico especialistaversus médico de familia, para intensificar todo lo queconcierne al control de esta enfermedad 19 .Los pacientes con buen control glucémico y HbA1c 9% hasta en un 16 y 21% de los sujetos, respectivamente,por lo que una gran proporción de nuestros pacientesestán en riesgo de tener complicaciones micro y macrovasculares.Estos resultados son discretamente mejores quelos publicados en población diabética finlandesa durante elperiodo de 1994-95 20 , similares a los detectados en poblaciónestadounidense durante 1999-2000 y no mejoradosdurante la década 1990 al año 2000, a pesar de la llegada denuevos fármacos para tratar la hiperglucemia 21 . En ambos

328Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005J.A. Rubio y cols.TABLA IV. Indicadores de proceso y de resultado intermedio analizados según origen de la petición analítica enla población con diabetes del área 3 de Madrid durante el año 2002DM ≥ 36 añosDM ≤ 35 añosAtención Primaria Endocrinología Atención Primaria Endocrinologían = 3024 n = 1231 n = 70 n = 320HbA1c% pacientes ≥ 1 determinación 95 97 87 100*% pacientes ≥ 2 determinaciones 16,2 49,5* 13 74*nº de análisis por paciente M (DE) 1,2 (0,43) 1,7 (0,8)* 1,2 (0,5) 2,34 (1)*% pacientes con HbA1c < 7 42 26* 50 25*Valor Medio (DE) 7,5 (1,4) 7,9 (1,4)* 7,5 (2,2) 7,9 (1,6)cLDL% pacientes ≥ 1 determinación 52,5 83,5* 30 74*nº de análisis por paciente M (DE) 1,17 (0,4) 1,46 (0,6)* 1,1 (0,3) 1,4 (0,65)**Valor Medio (DE) 134 (34) 121 (30)* 123,6 (45) 104 (29)***% pacientes con cLDL < 100 15 24*** 33 47***% pacientes con cLDL < 130 46 64* 71 82***Triglicéridos% pacientes ≥ 1 determinación 97 97 100 92***nº de análisis por paciente M (DE) 1,17 (0,4) 1,7 (0,7)* 1,1 (0,4) 1,8 (0,8)*Valor Medio (DE) 156 (150) 138 (89)* 128 (120) 88,9 (66,5)*% pacientes con triglicéridos < 150 63 69 77 91*cHDL% pacientes ≥ 1 determinación 53,6 86,5* 30 74*nº de análisis por paciente M (DE) 1,15 (0,4) 1,5 (0,65)*** 1 (0,3) 1,4 (0,63)**Valor medio (DE) 50,8 (13,5) 52,3 (13,6)* 53,5 (21) 58,8 (15,6)% pacientes con cHDL > 40 80,5 85,2 76 91*EAU% pacientes ≥ 1 determinación 35,7 75,3* 34,3 66,5*nº de análisis por paciente M (DE) 1,1 (0,34) 1,3 (0,5)* 1,04 (0,2) 1,3 (0,5)**Valor Medio (DE) 39,5 (135) 73,4 (276)* 11,3 (25) 21,5 (82,5)% pacientes con ratio EAU/cr < 30 81,2 58,1* 96 91*p < 0,001, *** p < 0,01 y ** p < 0,05 entre Atención Primaria y Endocrinología (adultos + infantil).estudios la población con diabetes era no seleccionada (eranatendidos tanto en Atención Primaria como Especializada)y los valores de referencia de la HbA1c eran similares a losde nuestro estudio (4-6%), permitiendo así realizar un análisiscomparativo.Algunos estudios recientes han comunicado concentracionesde HbA1c < 7% hasta en un 50% de los pacientes conDM tipo 2 seguidos en Atención Primaria 22 ; sin embargo,este tipo de estudio no es representativo de toda la poblacióncon DM tipo 2. Así, en este estudio tan sólo existía un30% de los pacientes tratados con insulina, mientras que enotros estudios donde la población analizada tiene mayorporcentaje de insulinización y años de evolución se demuestraque el grado de control glucemico empeora 23 . En estamisma línea observamos un mejor control glucemico ennuestros pacientes cuando son seguidos desde Atención Pri-

Resultados analíticos como indicadores de control de calidad en pacientes con DM Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 329maria versus Endocrinología. Esto se explica considerandoque en nuestra área existe un protocolo de atención alpaciente con diabetes, con criterios de derivación desde Primariaa Endocrinología cuando existe mal control o complejidadterapéutica. También hay que considerar que lospacientes con DM tipo 2 seguidos en nuestras consultasde Endocrinología tienen un porcentaje mayor de insulinización,65% 24 , que los seguidos habitualmente en AtenciónPrimaria 14 o en una población no seleccionada 17 .Con más frecuencia los pacientes con DM ≥ 36 años tienenconcentraciones más elevadas de lípidos que los de DM≤ 35 años, encontrando en nuestro estudio que un 20-50%y un 10-30% de los pacientes respectivamente (según atendamosa los criterios de cLDL, triglicéridos o cHDL) tienenresultados superiores a los objetivos perseguidos para el controlde la enfermedad y, por tanto, tienen un control deficientede este importante riesgo cardiovascular. Estos resultadoscoinciden con lo encontrado en población estadounidense11,21 , europea 12 ) y española 13,22 , donde se han comunicadoentre un 10-20% de los diabéticos con cLDL < 100mg/dL. Tambien observamos que los resultados en el perfillipídico fueron mejores para todos los pacientes seguidosen Endocrinología versus Atención Primaria, a pesar de lamayor complejidad que se supone tienen los primeros (criteriosde derivación), aunque no contamos con los datos clínicoscompletos para confirmarlo. Este mejor control de parámetroslípidos se puede deber a esta “inercia” y mayor “agresividad”que el médico especialista tiene versus el médicode familia 19 . En consonancia con esta hipótesis de trabajo esque se precisa utilizar hipolipemiantes entre un 60-90% delos pacientes (en un 50% de ellos 2 o más fármacos) paraconseguir que el porcentaje de pacientes con DM con cLDL< 100 mg/dL alcance al menos a un 50% de los mismos 25 .La presencia de aumento de EAU fue de forma globaldel 22 y del 8% para los pacientes con DM ≥ 36 años y ≤ 35años, respectivamente, prevalencia semejante a la descritaen nuestro entorno 10 , pero que pone de manifiesto que existeuna gran proporción de pacientes en riesgo cardiovasculary/o padecer insuficiencia renal. Datos de los que carecemoscomo el control de la presión arterial sería de granimportancia para valorar los indicadores de calidad en estaparcela.En conclusión, en este estudio y con las limitacionesanteriormente expuestas como la falta de datos clínicos, elanálisis de los resultados analíticos de la población diabéticade nuestra área de salud nos permite evaluar de formaadecuada la calidad asistencial prestada a dicha población.En nuestra área y de forma similar a lo descrito en la literatura,la mayor parte de los indicadores de proceso y deresultados son inadecuados, reflejando que una parte importantede nuestros pacientes presentan un mal control glucémicoy, fundamentalmente, un perfil lipídico desfavorable,con el mayor riesgo de complicaciones micro y macrovasculares.Tambien encontramos diferencias en los indicadoresde proceso en los pacientes seguidos en Endocrinologíaversus Atención Primaria, siendo más deficitarios eneste último. Por todo ello, sería importante aumentar losesfuerzos y recursos de salud pública para mejorar estosresultados y de este modo contribuir a la reducción de lascomplicaciones crónicas de esta enfermedad.Estos resultados fueron presentados en parte como comunicaciónoral en el XVII Congreso de la Sociedad Españolade Diabetes, celebrado en Valencia durante los días 8-11 demayo 2004.BIBLIOGRAFÍA1. Saaddine JB, Engelgau MM, Beckles GL, Gregg EW, Thompson TJ,Narayan KM. A diabetes report card for the United States: qualityof care in the 1990s. Ann Intern Med 2002; 8: 565-574.2. Kirk JK, Bell RA, Bertoni AG, Arcury TA, Quandt SA, Goff DC, etal. Ethnic disparities: control of glycemia, blood pressure, and LDLcholesterol among US adults with type 2 diabetes. Ann Pharmacother.2005; 9: 1489-1501.3. Heisler M, Smith DM, Hayward RA, Krein SL, Kerr EA. Racial disparitiesin diabetes care processes, outcomes, and treatment intensity.Med Care. 2003; 11: 1221-32.4. 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Artículo Original Av Diabetol 2005; 21: 331-337E. Colino, M. López-Capapé 1 , M.A. Álvarez, L. Golmayo,E. Lara, R. BarrioTratamiento con insulinaglargina vs infusor continuode insulina en niños yadolescentes con diabetestipo 1Unidad de Diabetes Pediátrica. Hospital UniversitarioRamón y Cajal. Madrid. 1 Beca INERGENCorrespondencia:Dra. Raquel Barrio Castellanos. Unidad de DiabetesPediátrica. Servicio de Pediatría. Hospital Ramón y Cajal.Ctra. de Colmenar km. 9,1 28034 Madride-mail: rbarrio.hrc@salud.madrid.orgRESUMENObjetivo: Evaluar la eficacia y la seguridad de dos tipos de terapiaintensiva: la infusión subcutánea continua de insulina (ISCI) y eltratamiento con múltiples dosis de insulina (MDI) utilizando análogosde acción rápida preprandiales e insulina glargina, en niños yadolescentes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1).Pacientes y métodos: Cuarenta y dos pacientes con DM1 en tratamientointensivo con MDI con NPH y análogos de acción rápidao insulina regular fueron trasferidos 21 a ISCI y 21 a MDI con insulinaglargina. No había diferencias significativas entre los dos gruposni en las características clínicas ni metabólicas al inicio. Se analizan:índice de masa corporal (IMC), dosis total de insulina al día, incidenciade hipoglucemias graves, descompensaciones cetoacidóticas,niveles de hemoglobina glicada (HbA1c) y grado de satisfacción alinicio y al año de la nueva terapia.Resultados: La HbA1c mejora en ambos grupos, más en el grupotratado con ISCI [7,89 ± 1,46 a 7,51 ± 0,79%] vs glargina [7,80 ± 0,53a 7,65 ± 0,62%]. El aporte de insulina disminuye un 17% en el grupode ISCI [0,98 ± 0,24 a 0,81 ± 0,16u/kg/d] (p < 0,05) y un 10,6% en elde glargina [0,94 ± 0,27 a 0,84 ± 0,22u/kg/d] (p < 0,05). La frecuenciade hipoglucemias graves fue más baja en el grupo tratado conISCI aunque disminuye en ambos grupos. El IMC no se modifica enel grupo de ISCI y disminuye en el de glargina. Solo evidenciamoscetoacidosis en un paciente con ISCI. El grado de aceptación de laterapia fue bueno en ambos grupos.Conclusiones: El tratamiento con ISCI o con MDI con glarginaconstituye una buena alternativa terapéutica en los pacientes pediátricoscon DM1. Permiten mejorar el control metabólico sin aumentarla incidencia de complicaciones agudas.ABSTRACTObjective: To evaluate the efficacy and safety of two differentforms of intensive therapy, continuous subcutaneous insulin infusion(CSII) and multiple daily injections (MDI) using premeal insulinrapid analogs and insulin glargine, in children and adolescentswith type 1 diabetes mellitus (1DM).Patients and methods: Forty-two diabetic patients, previouslytreated with MDI using NPH and premeal rapid insulin or shortactinganalogs, were changed to CSII (21 subjects) or MDI usingglargine. There were not significant differences between bothgroups, neither in the clinical characteristics nor in the metabolicdata at the beginning. Body mass index (BMI), total daily insulindose, severe hypoglycemic episodes incidence, ketoacidosis events,glycosidase hemoglobin (HbA1c) levels, and quality of life at thebeginning and after one year of treatment were analyzed.Results: HbA1c has improved in both groups. This improvementis more significant in the group treated with CSII [7,89 ± 1,46to 7,51 ± 0,79%] than in the glargine group [7,80 ± 0,53 to 7,65 ±0,62%]. Insulin dose has declined 17% in CSII patients [0,98 ± 0,24to 0,81 ± 0,16u/kg/d] (p < 0,05) and 10,6% in glargine patients [0,94± 0,27 a 0,84 ± 0,22u/kg/d] (p < 0,05). The number of hypoglycaemicepisodes was lower in the CSII group, although it has decreasedin both groups. BMI did not change in the CSII patients andwas reduced in the glargine patients. There was only one ketoacidosisepisode in one patient treated with CSII. The new treatmentwas very well accepted in both groups.Conclusions: CSII and MDI using insulin glargine are goodalternatives to control children and adolescents with type 1 diabetesmellitus. They improve metabolic control without increasingacute complications.Recibido: 20 de Diciembre de 2005 / Aceptado: 18 de Enero de 2006Acrónimos: ISCI, bombas de infusión continua de insulina; MDI, múltiplesdosis de insulina; DM1, diabetes mellitus tipo 1; IMC, índice demasa corporal.

332Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005E. Colino y cols.Palabras Clave: Diabetes mellitus 1; Bomba de insulina; Glargina;niños y adolescentes.Key Words: Type 1 diabetes mellitus; Continuous subcutaneousinsulin infusion; Glargine; Children and adolescents.INTRODUCCIÓNEl objetivo principal del tratamiento de la diabetes esconseguir la normoglucemia para evitar o retrasar la apariciónde las complicaciones crónicas 1 . La insulinoterapia intentaimitar, lo más posible, la secreción fisiológica de insulina.Hay que aportar una insulinemia basal para cubrir lasnecesidades a lo largo de las 24 horas e insulina prandialantes de cada ingesta. Este régimen de tratamiento es conocidocomo terapia basal-bolus. Ésta puede realizarse mediantela administración de múltiples dosis de insulina (MDI) utilizandouna insulina de acción prolongada (mejor análogos2,3 ) e insulina de acción rápida preprandial (la glucemiaprandial se controla mejor con los análogos de acción rápidaque con la insulina clásica regular 4 ) o mediante infusiónsubcutánea continua de insulina. La insulina glargina(Lantus ® ) ha sido el primer análogo de acción prolongadadisponible, tiene una duración de unas 24 horas sin picosde actividad en contraste con la insulina NPH con picoimportante y gran variabilidad de acción 5 .Los dispositivos de infusión continua de insulina (ISCI)usando análogos de insulina rápida ofrecen una maneramás fisiológica de liberación de insulina 6 . Aportan una insulinabasal que se puede ajustar en periodos cortos y distintostipos de bolos para cubrir la ingesta. Las ventajas deltratamiento con ISCI se han demostrado tanto en adultoscomo en la edad pediátrica 7-13 . Nosotros hemos evidenciadola mejoría del control metabólico con el uso de insulinaglargina en la edad pediátrica vs insulina NPH 14 . Losestudios comparando el tratamiento con ISCI vs MDI utilizandoNPH en niños y adultos han evidenciado una mejoríadel control metabólico en el grupo con ISCI 15,16 . Sinembargo, existen pocos datos comparando tratamiento conMDI con glargina y ISCI en la edad pediátrica. Lepore ycols. 17 , en adultos, encuentran una mejoría semejante tantoen el control metabólico como en la disminución del númerode hipoglucemias graves en los dos grupos de terapia.Sin embargo, Schiaffini 18 en la edad pediátrica ha evidenciadoun mejor control metabólico con ISCI vs MDI conglargina.El objetivo de nuestro estudio es comparar la eficacia dedos regímenes de tratamiento intensivo: MDI utilizando insulinaglargina y bolos de análogo de acción rápida preprandialy tratamiento con ISCI utilizando análogos de acciónrápida, en dos grupos de niños y adolescentes con DM1 tratadospreviamente con MDI con NPH como insulina basal.MATERIAL Y MÉTODOSSe incluyen en el estudio 42 niños y adolescentes conDM1 de edades entre 3 y 19 años, todos ellos con tratamientointensivo previo con MDI con NPH e insulina regular o análogosde acción rápida preprandiales, seguidos en nuestraUnidad de Diabetes Pediátrica. Se analizan los datos de 6meses antes así como los datos del primer año de tratamientocon ISCI o con MDI utilizando insulina glargina como insulinabasal. Para minimizar la contribución del periodo deluna de miel, la duración de la diabetes en todos fue superiora un año al comienzo del nuevo tratamiento.Transición a ISCI o MDI con glarginaInicialmente todos los niños eran tratados con MDI (> 3dosis/día) utilizando NPH como insulina de acción prolongaday cubrían las comidas con análogos de acción rápidao insulina regular. Todos ellos se monitorizaban la glucemiaun mínimo de 5 veces al día y se les realizaba una revisiónmédica cada dos meses. Ninguno de los pacientes había utilizadopreviamente ISCI o insulina glargina. Todos sabíancuantificar los hidratos de carbono y ajustar la insulina preprandialsegún índice de sensibilidad e índice insulina/hidratode carbono y habían recibido previamente la misma educacióndiabetológica. Los pacientes que iniciaron tratamientocon ISCI fueron seleccionados para este tipo de terapia portener una diabetes de difícil control tras haber intentado otrostipos de tratamientos, excluyendo la terapia con glargina,que no estaba disponible en España en dicho momento. Lasindicaciones fueron: diabetes inestable con importantesexcursiones glucémicas en 17 casos, frecuentes hipoglucemiasgraves en otro caso, altas necesidades de insulina enun paciente, necesidades de insulina muy diferentes cadadía en una niña con hepatitis autoimmune en tratamientoesteroide, y para intentar mejorar la calidad de vida en unapaciente que padecía también una artritis crónica grave. Posteriormente,se seleccionan 21 pacientes con característicasclínicas y analíticas semejantes al grupo de los tratados conISCI, que iniciaron tratamiento con insulina glargina másanálogos de acción rápida. Los pacientes que iniciaron eltratamiento con glargina lo hicieron para mejorar su control

Tratamiento con ISCI vs glargina en niños con DM1 Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 333glucémico, disminuir el número de hipoglucemias o flexibilizarel estilo de vida. Las indicaciones fueron: diabetesinestable o necesidad de mejorar control glucémico en 16casos, hipoglucemias graves repetidas en otro caso y en 5pacientes se comenzó tratamiento con insulina glargina paraflexibilizar los horarios.Inicio de tratamiento con glarginaAl comienzo del tratamiento con insulina glargina, lospacientes sólo fueron informados de los principios de acciónde la nueva insulina que iban a utilizar. No se les requirióque se realizaran adicionales controles glucémicos, visitasmedicas o contactos telefónicos.Todos los pacientes comenzaron el nuevo tratamientocon una única dosis al día de insulina glargina como insulinabasal. La dosis inicial se calculó basándose en las necesidadesde insulina NPH previas. Aquellos pacientes quesólo tenían una dosis de NPH, iniciaron el tratamiento conla misma dosis de glargina. En los niños y adolescentes quetenían más de una dosis de NPH, se disminuyó la dosis un20% del total de las unidades diarias de NPH previas. Inicialmente,casi todos los pacientes recibían la insulina glarginanocturna. Sin embargo, durante los primeros meses detratamiento, hubo que cambiar la inyección de glargina aldesayuno o la comida en algunos pacientes al comprobarla existencia de hipoglucemias nocturnas.Inicio de tratamiento con ISCILa instauración del tratamiento con ISCI se realizó entodos los pacientes en el Hospital de Día Pediátrico. Las familiasy los pacientes recibieron durante tres días educacióndiabetológica específica y entrenamiento en este nuevo tipode tratamiento. Se les facilitó un libro realizado en la mismaUnidad donde están recogidos todos los aspectos de estetipo de terapia. Los pacientes fueron controlados de manerahabitual cada dos meses.Dieciocho pacientes utilizaron dispositivo de infusióncontinua Minimed 508 y tres pacientes dispositivo Minimed512 (Minimed, Medtronic, Sylmar, CA). Todos ellos utilizaronanálogo de acción rápida (lispro o aspártico). Para calcularla dosis inicial de insulina se valoraron las necesidadesprevias de insulina. En los niños impúberes no se redujola dosis, y se programó un 50% como basal y el otro 50%como bolus preprandiales y en los adolescentes se redujola dosis un 20%; se comenzó administrando un 60% comoinsulina basal y un 40% como bolus 19,20 . Los ajustes posterioresse hicieron: para los bolus preprandiales según la glucemiaa las dos horas de la ingesta, y para ajustar la insulinabasal midiendo la glucemia a partir de 3 horas post-ingesta,a lo largo de la noche y en ayunas. Se les recomendó utilizarel índice insulina/hidratos de carbono para el ajuste debolus preingesta y el índice de sensibilidad para el ajustede los bolus correctores ante una hiperglucemia. Se les enseñóa valorar el remanente de insulina activa del bolus anteriorantes de poner un nuevo bolus. Los tres pacientes queutilizaban dispositivo Minimed 512 disponían del sistema de“ayuda de bolus” propio del sistema de infusión.Datos recogidosLos datos analizados son: índice de masa corporal (IMC),episodios de hipoglucemia grave, episodios de cetoacidosis,hemoglobina glicosilada bimensual, dosis de insulina,grado de satisfacción. Se comparan los datos al inicio deltratamiento y en los meses 2, 6 y 12 de nuevo tratamiento.Se realiza una exploración física cada 2 meses, recogiéndoseel peso y la talla, y calculándose el IMC. Para calcularla desviación estándar del IMC se utilizan las gráficasde Hernández y cols. 21 .La HbA1c se determina con periodicidad bimensual conmétodo HPLC (Menarini, estandarizado para el DCCT). Valornormal, 5,31 ± 0,31%.El grado de satisfacción se evalúa mediante preguntasdirectas a cada individuo incidiendo en si ha mejorado sucalidad de vida, cual es la percepción de su control glucémicoy si prefiere el tratamiento anterior.Se define hipoglucemia grave como aquel episodio dehipoglucemia clínica que precisó tratamiento con glucagónparenteral o glucosa intravenosa, o que fue asociadocon alteración del nivel de conciencia, incluyendo coma,convulsiones o imposibilidad del paciente de tomar glucosaoral por desorientación. Se compara el número de hipoglucemiasgraves durante los seis meses previos al inicio deISCI o de glargina con las hipoglucemias graves en los 6 y12 meses después de iniciar el nuevo tratamiento.Se define cetoacidosis diabética como aquel episodioconsistente en hiperglucemia > 250 mg/dl con cuerpos cetónicos> 1 mmol/l y pH < 7,3 que requiere ingreso hospitalario.Análisis estadísticoEl análisis estadístico se realizó mediante SPSS (Evanston,IL), versión 11.0 para Windows. Se utiliza test ANOVApara muestras no paramétricas. Los pacientes actuaron comosus propios controles para evitar los factores de confusión.

334Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005E. Colino y cols.TABLA I. Características de los dos grupos de pacientes al inicio del nuevo tratamiento (grupo preescolar < 6años, grupo prepuberal ≥ 6 años y estadio puberal Tanner 1, y grupo puberal ≥ estadio puberal Tanner 2)ISCI (n=21) MDI lantus (n=21) Valor pEdad (años) 13,9 ± 4,1 12,7 ± 4,2 nsVarón/mujer 11/10 13/8Puberal/prepuberal/preescolar 16/3/2 12/7/2Duración diabetes (años) 5,7 ± 3,2 7,0 ± 3,4 nsHbA1c (%) 7,9 ± 1,5 7,8 ± 0,5 nsIMC (DE) 0,9 ± 1,6 0,6 ± 0,9 nsDosis de insulina (U/kg/día) 1,0 ± 0,2 0,9 ± 0,3 nsHipoglucemias graves (episodios / paciente / 6 meses) 0,4 ± 1,1 0,3 ± 0,7 nsLas diferencias fueron consideradas estadísticamente significativassi p < 0,05. Los resultados se expresan en media ±desviación estándar.RESULTADOSDemografíaEn la Tabla I se pueden observar las características clínicasy analíticas de ambos grupos al inicio del nuevo tratamiento.Control metabólicoLa HbA1c disminuye en ambos grupos. El descenso esmás acusado en el grupo de pacientes tratados con ISCI, enel que se observa una disminución de 0,40% a los 12 mesesde tratamiento. En el grupo de glargina esta disminución estan sólo de 0,15% (Figura 1). Esta caída en la HbA1c ya seproduce a los dos meses de tratamiento, de hecho en lospacientes tratados con ISCI es cuando esta disminución esmayor. Si dividimos a los pacientes en prepúberes y púbereso postpúberes, la respuesta de la HbA1c es similar enambos grupos. Si dividimos el grupo prepuberal en preescolares(< 6 años) y pacientes en edad escolar prepúberes,es curiosamente en los pacientes preescolares dondeencontramos una mayor disminución de la HbA1c (0,75%en el grupo ISCI y 0,9% en el grupo MDI). Si estudiamos alos pacientes dependiendo de la HbA1c al inicio del nuevotratamiento, se puede observar que el mayor descenso enlas cifras de HbA1c se produce en aquellos pacientes conuna HbA1c inicial más elevada (Figura 2). Así, en los ochopacientes tratados con ISCI con HbA1c inicial ≥ 7,9%, seobserva una disminución en todos ellos, con una media dedescenso de 1,5% (p < 0,05). En los 11 sujetos con HbA1c≥ 7,9% tratados con glargina, ésta disminuye de 8,18 a 7,93%(- 0,25%) (Tabla II).Episodios de hipoglucemias gravesEn ambos grupos la incidencia de hipoglucemias gravesdisminuye. Es importante señalar que ninguno de lospacientes tratados con ISCI tuvo hipoglucemias graves enel periodo de 6 a 12 meses tras el inicio del nuevo tratamientoy sólo 1 en el grupo de glargina. Hubo dos pacientes(uno por grupo) que comenzaron nuevo tratamientopor la presencia de hipoglucemias graves. El adolescenteque cambió a ISCI no tuvo ningún nuevo episodio de hipoglucemiasevera durante el primer año de tratamiento. Elpreescolar que comenzó tratamiento con glargina tuvoun solo episodio de hipoglucemia grave en todo este primeraño.Episodios de cetoacidosis diabéticaEn el grupo de pacientes tratados con ISCI hubo un totalde 3 episodios de cetoacidosis diabética, todos ellos en elmismo paciente debido a la infra-insulinización por miedomaterno a las hipoglucemias. En el grupo de pacientes tratadoscon glargina no hubo ningún episodio.Dosis de insulinaSe produce una disminución de la dosis de insulina enambos grupos (- 17% en ISCI vs - 11% con glargina), significativoen ambos grupos. Este descenso sólo se da en lospacientes púberes o pospúberes.Índice de masa corporalExiste un pequeño incremento del IMC, aunque no estadísticamentesignificativo, en el grupo de pacientes tratados

Tratamiento con ISCI vs glargina en niños con DM1 Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 3358,287,87,67,47,27%10,950,90,850,80,75AInicio 2 meses 6 meses 12 mesesBInicio 2 meses 6 meses 12 meses9,598,587,576,5nsns*nsInicio 2 meses 6 meses 12 mesesHb > 7.9 ISCI (8)Hb < 7.9 ISCI (12)Hb > 7.9 MDI (11)Hb < 7.9 MDI (10)ISCIMDI con glarginaFigura 1. Evolución de la HbA1c (A) y de la dosis de insulina enu/kg/día (B) en ambos grupos durante 1 año.Figura 2. Evolución de la hemoglobina glicosilada según hemoglobinaprevia. Se puede observar que los pacientes en los queexiste una mayor mejoría son aquellos con peor control previo. *p< 0,05. ns = no significativo.con ISCI. En los tratados con glargina se produce un descensoprogresivo del IMC a lo largo del año.Si aceptamos la definición de obesidad como aquelloscon IMC superior a 2 desviaciones estándar para la edad ysexo, antes de las nuevas terapias 4 pacientes eran obesos,dos en cada grupo. Al finalizar el primer año de tratamiento,en el grupo tratado con ISCI hay tres pacientes obesos(14% del grupo) y en el grupo tratado con glargina hay sóloun paciente obeso (4,7%).Calidad de vidaTodos nuestros pacientes admitieron una mejoría en sucalidad de vida, fundamentalmente por la flexibilidad horariaque les permiten ambos tipos de tratamiento. Una adolescentetratada con ISCI abandonó este tipo de tratamientodurante un mes, tras lo cual decidió reiniciar el tratamientode nuevo dada la mejoría en la calidad de vida que habíaobservado. Ningún otro paciente decidió volver al tratamientoanterior.Otros efectos secundariosEn ninguno de los dos grupos se observaron efectossecundarios importantes. No hubo infecciones locales, nireacciones sistémicas de hipersensibilidad. Algunos pacientesmanifestaron que sentían más dolor al administrarse lainsulina glargina que la previa NPH pero esto no fue motivode abandono del nuevo tratamiento.En los pacientes tratados con ISCI los escasos problemasmecánicos fueron resueltos por los pacientes en sus domicilios.Una paciente tuvo problemas por cristalización dela insulina en dos ocasiones. Este problema se resolvió sustituyendola insulina lispro por insulina aspártico.DISCUSIÓNDada la necesidad de obtener un adecuado control glucémicodesde el inicio de la enfermedad 1 para evitar o retrasarla aparición de las complicaciones crónicas, es necesariala búsqueda de pautas de tratamiento intensivo que permitanun buen control glucémico sin incremento del riesgode hipoglucemias o cetoacidosis. Nuestro estudio indicaque, tanto la terapia con MDI con glargina como la infusiónsubcutánea continua de insulina (ISCI), pueden ser una herramientaeficaz para tratar la diabetes en la edad pediátrica,ya que permiten mejorar el control metabólico sin incrementarla incidencia de complicaciones agudas.No existen muchos estudios comparando ambos tipos deterapia en la edad pediátrica. En nuestra experiencia, comoen la mayoría de los estudios, hemos observado una mejoríadel control metabólico en los tratados con ISCI y con glarginavs NPH, siendo ésta mayor en los tratados con ISCI.Hasta la actualidad existen tres estudios que directamentecomparan ambos tipos de tratamiento en la edad pediátrica.Tanto Doyle y cols. 22 en un estudio randomizado a 16semanas en 32 niños o adolescentes, como Alemzadeh y

336Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005E. Colino y cols.TABLA II. Evolución de los dos grupos de pacientes durante el primer año de tratamientoISCIMDI con glarginaInicio 3 meses 6 meses 12 meses Inicio 3 meses 6 meses 12 mesesHBA1c (%) 7,9 ± 1,5 7,4 ± 0,9 7,4 ± 0,8 7,5 ± 0,8 7,8 ± 0,5 7,5 ± 0,6 7,3 ± 0,6 7,6 ± 0,6IMC (kg/m 2 ) 0,9 ± 1,6 0,9 ± 1,6 0,9 ± 1,6 1,0 ± 1,7 0,6 ± 0,9 0,6 ± 0,8 0,4 ± 0,8 0,4 ± 0,9Dosis de insulina (u/kg/día) 1,0 ± 0,2 0,8 ± 0,2 0,8 ± 0,2 0,8 ± 0,2* 0,9 ± 0,3 0,8 ± 0,2 0,8 ± 0,2 0,8 ± 0,2*Hipogluce-mias graves (episodios/paciente) 0,4 ± 1,1 0,2 ± 1,1 0,0 ± 0,0 0,3 ± 0,7 0,2 ± 0,5 0,1 ± 0,3*p < 0,05.cols. 23 en su estudio no randomizado a un año a 40 pacientescomo Schiaffini y cols. 18 en su estudio retrospectivo en36 pacientes, evidencian una disminución significativa de laHbA1c sólo en el grupo de los tratados con ISCI. La disminuciónde la dosis de insulina sólo es encontrada por Doyley Schiaffini y el descenso en la incidencia de hipoglucemiasgraves sólo la observa Alemzadeh.En nuestra experiencia la mejoría de la HbA1c tambiénes superior en el grupo de ISCI y constatamos que la mejoríaen los dos grupos es fundamentalmente, en aquellospacientes que inicialmente estaban peor controlados. Estotambién ha sido encontrado, tanto en pacientes tratados conISCI 20 , como en los tratados con glargina 14,24 . Si seguimos lasrecomendaciones de Chase 25 de considerar una HbA1c menorde 8% como aceptable para la edad pediátrica esto lo alcanzaríanal final del primer año de tratamiento el 71% de lospacientes tratados con ISCI y el 67% de los pacientes tratadoscon glargina, aunque este objetivo nos parece excesivoy nuestro intento es conseguir HbA1c próximas a 7%.El descenso de la HbA1c en el grupo de pacientes tratadoscon ISCI se produce en los 2 primeros meses con unaestabilización posterior durante todo el primer año. Esto tambiénha sido objetivado en otros estudios 26 y probablementese debe a la pérdida progresiva de la motivación inicialde estos pacientes al comienzo de un nuevo tratamiento 27 .El descenso en las necesidades de insulina, que es mayoren el grupo tratado con ISCI, se produce a expensas de lospacientes púberes o pospúberes mientras que se mantiene estableen los pacientes prepuberales y preescolares, ello puedesignificar la influencia de la insulinorresistencia en la pubertad,que puede mejorar por una administración más fisiológica dela insulina. Nosotros hemos encontrado una disminución delIMC en el grupo de glargina, hecho que no ha sido evidenciadopor otros autores y que no es fácilmente explicable. Hayque señalar que la prevalencia de obesidad en nuestro grupoglobal es semejante a la prevalencia en la población general 28,29 .La menor incidencia de hipoglucemias graves es concordantecon lo evidenciado en los otros estudios y puededeberse a la menor variabilidad en la liberación de la insulinacon ambos tipos de terapia.La limitación más importante del estudio es el hecho deno permitirnos comparar directamente los datos de lospacientes tratados con glargina y con ISCI debido a la faltade randomización al inicio de tratamiento. Aun así, los datosobtenidos están en consonancia con estudios previos en losque se ha demostrado que ambas terapias son eficaces. Seprecisan estudios prospectivos a largo plazo para confirmarlos datos y definir qué tipo de terapia puede ser la indicadaen cada edad y tipo de paciente.Como conclusión, podemos afirmar que, tanto el tratamientocon dispositivos de infusión continua de insulina,como la terapia de múltiples dosis utilizando insulina glarginay análogos de acción rápida, son dos herramientas eficaces,seguras y bien toleradas en la edad pediátrica.BIBLIOGRAFÍA1. The DCCT Research Group. The effect of intensive treatment ofdiabetes on the development and progression of long-term complicationsin insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med1993; 329: 977-986.2. Heinemann L, Linkeschova R, Rave K, Hompesch B, Sedlack M,Heise T. Time-action profile of the long-acting insulin analog insulinglargine (HOE 901) in comparison with those of NPH insulinand placebo. Diabetes Care 2000; 23: 644-649.3. Hirsch IB. Insulin analogues N Engl J Med 2005; 352: 174-183.4. Anderson JH, Brunelle RI, Koivisto VA, Pfutzner A, Trautmann ME,Vigrati L, et al. Reduction of postprandial hyperglycemia and fre-

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Nota clínica Av Diabetol 2005; 21: 338-341P. Martín Vaquero, L. Sáez de Ibarra, V. Martín Borge,L. Felipe PallardoAdaptación de la tasa basalfrente a dosis elevadas decorticoides en mujer condiabetes pregestacional,embarazo gemelar y tratamientocon infusión subcutáneacontinua de insulina (ISCI)Unidad de Diabetes, Servicio de Endocrinología yNutrición, Hospital Universitario La Paz. MadridCorrespondencia:Dr. Pilar M. Vaquero. Unidad de Diabetes. Servicio deEndocrinología y Nutrición. Hospital U. La PazPaseo de la Castellana, 253. 28046 Madride-mail: pmv@anciones.e.telefonica.netRESUMENEl tratamiento con corticoides puede alterar el control metabólicode las mujeres gestantes con diabetes. El caso que se presentacorresponde al de una mujer con diabetes pregestacional entratamiento con ISCI que, tras la inyección de 2 dosis de 12 mgbetametasona vía im (cada 12 h) para maduración del pulmón fetal,necesitó una adaptación de la tasa basal de insulina de la bombade infusión. La tasa basal de insulina fue modificada en todos losperiodos previamente programados, triplicando las tasas despuésde aplicada la primera dosis de corticoides durante las 24 h siguientes,duplicándolas el segundo día y aumentando 0,1 UI/hora el tercery cuarto días. El incremento de insulina que supuso la nuevapauta fue de 39,5 UI/24 h el primer día, 19,75 UI/24 h el segundo,y 2,4 UI/24 h el tercer y cuarto días. Los valores de glucemiamedia logrados en los 4 días siguientes de las inyecciones de corticoidesfueron 152, 99, 108, y 116 mg/dl (65-206), encontrándosemás del 75% de las mediciones en un rango aceptable de entre 60a 140 mg/dl. Falta saber si los buenos resultados obtenidos sonreproducibles en el resto de gestantes con diabetes tipo 1 que siganterapia con ISCI.ABSTRACTCorticoid treatment can alter the metabolic control of pregnantwomen with diabetes. The reported case describes a woman withpregestational diabetes under CSII therapy, who needed an adaptationof basal rate of the insulin pump after the i.m. injection oftwo doses of 12 mg beclametasone (t.i.d) administered to acceleratefetal lung maturation. The basal rate was modified in eachof the previously programmed periods, increasing all of them threetimes during the first 24 h, twice during the second day, and 0.1IU./h the third and the forth following days. The insulin incrementwas the first day 39.5 IU./24 h, the second day 19.75 IU./24 h, and2.4 IU./24 h the ensuing third and forth days. Mean blood glucosevalues were achieved these days were 152, 99, 108 and116mg/dl (range 65-206), being more than 75% of determinationsin an acceptable range between 60-140 mg/dl. Our recommendationneeds also to be confirmed in other type 1 diabetic womentreated with CSII who receive corticoids during pregnancy.Key Words: Pregnancy; Glucocorticoids; Type 1 diabetes; Continuoussubcutaneous insulin infusion (CSII).Palabras Clave: Embarazo; Corticoides; Diabetes tipo 1; Infusiónsubcutánea continua de insulina; Bomba de infusión.Recibido: 12 de Diciembre de 2005 / Aceptado: 20 de Diciembre de 2005Acrónimos: DM1, diabetes tipo 1; ISCI, infusión subcutánea continua deinsulina; MDI, múltiples dosis de insulina; TB, tasa Basal de insulina enbomba.

ISCI y tratamiento con corticoides en el embarazo Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 339INTRODUCCIÓNEl tratamiento corticoide antenatal reduce el riesgo desíndrome de distrés respiratorio (SDR) en el recién nacido(RN) en un 50%, pero induce hiperglucemia aguda severa1 . Se aplica cuando existe una amenaza de parto prematuroantes de la 36 semana de gestación, pues el temido SDRes la principal causa de muerte y de morbilidad grave en losRN 2 . La diabetes durante el embarazo incrementa por símisma el riesgo de SDR y, por lo tanto, es fundamental aplicardicha terapia en las gestantes diabéticas con amenaza departo prematuro a pesar de la descompensación metabólicasevera que este tratamiento ocasiona. Se hace, pues,imprescindible desarrollar protocolos de actuación que minimicenlos efectos metabólicos aberrantes de los corticoides,y evitar así añadir complicaciones en el RN 3 .Presentamos los resultados de un protocolo novedosoque hemos aplicado en una mujer con diabetes pregestacional(diabetes tipo 1) y embarazo gemelar, portadora deuna bomba de infusión de insulina.CASO CLÍNICOMujer de 33 años con una diabetes mellitus tipo 1 (DM1)de 13 años de evolución. Entre sus antecedentes personalescabe reseñar una osteocondromatosis múltiple diagnosticadaen la primera infancia que necesitó 16 intervencionesquirúrgicas para la resección de condromas subcutáneos portodo el cuerpo. Había tenido un aborto espontáneo con anterioridadal embarazo actual. Previo a la gestación, la pacienteno presentaba complicaciones crónicas diabetológicasmicro o macroangiopáticas. Nunca había ingresado por cetoacidosis,aunque había presentado 3 hipoglucemias con pérdidade conciencia.En la exploración física previa al embarazo, la pacientetenía un peso de 58 kg, una talla de 163 cm, un IMC de 21,83kg/m 2 , una tensión arterial de 95/60 mmHg, siendo el restode la exploración normal salvo dos induraciones subcutáneasno rodaderas en 10ª costilla izquierda y en muñecaderecha, correspondientes a sendos condromas. No se observabanlipohipertrofias en los puntos de inserción. No presentabaninguna alteración analítica salvo las relativas a sucontrol glucémico.Desde 1999 la paciente venía siendo controlada en nuestraUnidad de Diabetes, obteniendo cifras de hemoglobinaglicosilada (HbA 1c ) entre 7,4-9,8 %. En febrero de 2003 decideiniciar control preconcepcional, motivo por el que es revisadaen consulta de manera bimensual, sin conseguir descenderlas cifras de HbA 1c de 7% a pesar de realizar autocontrolglucémico exhaustivo y ser minuciosa en el seguimientode las normas que se le indicaban. Ante los pobresresultados metabólicos obtenidos, es transferida a tratamientocon infusión subcutánea continua de insulina (ISCI).A comienzos de diciembre 2004 se inicia tratamiento conISCI, alcanzando ya 2 meses más tarde una HbA 1c de 6,7%.La paciente recibe la autorización a embarazarse y, despuésde someterse a una fertilización in vitro, consigue una gestacióngemelar. Los controles clínicos maternos, los de bienestarfetal, los análisis mensuales (HbA 1c ) y trimestrales(serología, hemograma, hormonas tiroideas, etc.) y fondode ojo, fueron normales. No se detectaron anomalías en elcrecimiento de los fetos mediante ecografía. Sin embargo, apartir de la semana 23 de embarazo, la paciente comenzó apresentar edemas cada vez más importantes en miembrosinferiores, sin hipertensión arterial, proteinuria o alteracionesde la función hepática. En la Tabla I se exponen losdatos relativos al control glucémico, dosis de insulina e hipoglucemiasantes y durante todo el embarazo. No se detectaronhipoglucemias graves ni cetoacidosis durante la gestación.Seis semanas después de la aparición de los edemasen miembros inferiores, éstos eran ya considerables, y se lerecomendó reposo absoluto. En la semana 33, al detectarseuna mayor dinámica uterina y ante la amenaza de parto prematuro,se decidió ingreso hospitalario para administraciónde corticoides y acelerar la maduración de los pulmonesfetales (2 dosis de 12 mg de betametasona im, cada 12horas, comenzando con dosis nocturna a las 22 h). Despuésde recibida la primera dosis de corticoides, se modificó latasa basal de la infusora triplicándola en todas las franjas desu tasa basal (TB) en las primeras 24 h. El segundo día, elincremento respecto a TB inicial fue sólo de 2 veces y, finalmente,el tercer y cuarto días de 0,1 UI, en cada periodo.Los resultados glucémicos después de aplicar este protocolose pueden apreciar en la Tabla II. La paciente teníacomo TB de insulina en ISCI antes de la terapia corticoide5 franjas horarias: de 0-2 / 2-5,30 / 5,30-17 / 17-21 / 21-24h, en las que se infundían, respectivamente, las siguientescantidades de insulina = 1,1 / 0,6 / 0,7 / 1,4 / 0,6 UI/h, quesumaban un total de 19,8 UI/día, junto a los bolos preprandiales,que sumaban un total de 14 UI./día. El incrementode insulina en la TB que supuso la nueva pauta fueel primer día de 39,5 UI/24 h, el segundo de 19,8 UI/24 h,y el tercer y cuarto días de 2,4 UI/24 h.Los registros cardiotocográficos fetales realizados cadados días indicaron bienestar fetal. La paciente se mantuvo

340Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005P. Martín Vaquero y cols.TABLA I. Evolución del control glucémico, dosis de insulina e hipoglucemias leves antes y durante el embarazoHbA 1c Gluc. y SD* Insulina Hipoglu. leves**% (mg/dl) (UI/kg ) (n)Previo Emb. con MDI k 7,7 193 (90) 0,70 5Previo Emb. con ISCI 6,7 132 (85) 0,45 141 er Mes de gestac. 6,5 128 (61) 0,46 52º Mes de gestac. 6,1 117 (59) 0,43 423 er Mes de gestac. 6,0 142 (64) 0,43 274º Mes de gestac. 6,1 129 (64) 0,45 245º Mes de gestac. 6,3 146 (68) 0,51 256º Mes de gestac. 6,1 151 (73) 0,68 197º Mes de gestac. 6,5 152 (73) 0,62 158º Mes de gestac. 6,0 120 (68) 0,42*** 32Gluc. y SD* = glucemia media de 42 días. (Los datos de HA 1c sí son mensuales). Hipoglu. leves** = valores de glucemia por debajo de 55 mg/dl. MDI k =múltiples dosis de insulina. ***= nótese que la paciente presentaba edemas importantes y el aumento de líquido en el tercer espacio es el responsable delincremento ficticio del peso y de la disminución aparente en las dosis de insulina utilizadas.TABLA II. Datos de glucemia materna (mg/dl) tras recibir 2 dosis de 12 mg de betametasona im cada 12 hcomenzando con dosis a las 22 hAntes Dyno 2 h Dyno Antes Co 2 h Co Antes Ce 2 h Ce 3 a.m. Media diaria(Glu mg/dl)Inyección 22 h 106 1881 er día dp esteroides 72 177 179 177 206 186 70 1522º día dp “ “ 67 104 98 112 112 80 124 993 er día dp “ “ 84 127 84 122 96 108 140 1084º día dp “ “ 86 131 65 86 109 107 – 116Media de glucemia (mg/dl) 77 135 107 122 131 117 131En objetivo* (60-140 mg/dl) 100% 75% 75% 75% 75% 80% 75%*La paciente en todo momento se ajustó a las normas de actuación general de ISCI. En el embarazo se intentan conseguir glucemias preprandiales entre60 y 90 mg/dl, y 2 h postingesta entre 90 a 140 mg/dl. Las normas a seguir ante glucemias fuera de los objetivos son claras: se ajustan bolospreprandiales “al alza” o a “la baja” en función de los valores glucémicos, siempre según el factor de sensibilidad y poniendo como objetivo glucémico aconseguir 90. En las glucemias postprandiales elevadas se administran un bolo “extra” poniendo como objetivo glucémico a conseguir 140, pero si lasglucemias están por debajo de 90 mg/dl descenderán la TB al 50% durante 2 h.ingresada hasta la detección de hidramnios en las dos bolsasfetales, que motivó la realización de una cesárea urgenteen la semana 36 y 6 días. La bebé recién nacida presentóun síndrome de distrés respiratorio que, aunque fue controladohoras después, obligó a ésta a permanecer ingresada2,5 días en cuidados pediátricos. Había pesado 2.240 g.y su puntuación en el test de Apgar (1/5´) fue de 6/7; notuvo ningún otro contratiempo. El otro recién nacido presentóniveles bajos de glucemia y recibió suero glucosadoen las primeras horas. Su peso fue de 2.640 g y tuvo unapuntuación en el test de Apgar de 8/9; no se pudo constatarninguna otra anomalía.DISCUSIÓNEl uso de corticoides en las gestantes con diabetes seasocia con un empeoramiento significativo del control glucémico48 h después de la administración de los esteroides,con un pico de hiperglucemia máxima entre las 4 y 10 hdespués de cada inyección 1 . Si las dosis de insulina no seincrementan de manera adecuada existe riesgo de cetoaci-

ISCI y tratamiento con corticoides en el embarazo Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 341dosis con altas posibilidades de pérdida fetal 4 . Además, elriesgo de hipoglucemia severa en los recién nacidos demadres diabéticas se incrementa con la hiperglucemia maternaprevia y durante el parto 5 . La elevación de los niveles glucémicosde forma transitoria ocurre también en mujeres nodiabéticas que reciben corticoides. Incluso se han desarrolladoprotocolos de utilización de insulina los 3 días siguientesa la aplicación de los esteroides para evitar la acidosisfetal en gestantes que no son diabéticas 6 .Kaushal et al. 3 , manteniendo la dieta y la insulina subcutáneaprevias al tratamiento corticoide, desarrollaron unprotocolo de actuación administrando insulina iv. de formacalculada y de manera horaria durante 24 h, con un incrementode insulina medio requerido en las primeras 24 h de72 UI. Con este procedimiento consiguieron que el 75% delos valores glucémicos estuvieran entre 72-180 mg/dl. Ennuestra paciente, utilizando ISCI, los incrementos fueron másdiscretos, 39 UI el primer día y 19 UI el segundo, obteniéndosedel mismo modo buenos resultados glucémicos.Mathiesen et al. 5 , después de aplicar dos protocolos diferentesde modificación en las dosis de insulina subcutáneasprevias de las pacientes (en el protocolo A, incrementos dela insulina de acción rápida según pauta de glucemia despuésde las glucemias capilares realizadas 7 veces al día; protocoloB, incremento a priori de la insulina en base a los requerimientosobservados en el protocolo A), llegan a la conclusiónde obtener mejores resultados si hacen el aumento deinsulina desde el mismo momento del tratamiento corticoidey no cuando ya las glucemias se han elevado. Así, cuando enel protocolo B aplican un incremento de las dosis de todaslas insulinas del 25% la primera noche, 40% los dos díassiguientes, y del 20% los siguientes dos días, consiguen unasmedias de glucemia de 138, 147, 172, 126 y 133 mg/dl en los5 días consecutivos a la terapia esteroide, mientras que conel protocolo A, con aumentos realizados a posteriori (en funciónde los valores glucémicos obtenidos) la media de la glucemiaal segundo y tercer día era de 258 y 221 mg/dl, conaumentos similares de insulina en ambos protocolos. En nuestrapaciente, si bien es cierto que partía de dosis globalesde insulina más bajas, dado que recibía tratamiento con ISCI,el incremento de dosis fue mucho mayor: del 108% el primerdía, el 79% el segundo día, y el 7% el tercer y cuarto días.No hemos encontrado ningún protocolo específico paragestantes en tratamiento con ISCI sometidas a tratamientoesteroide. Bouhanick, y cols. 7 describen dos casos de gestantesportadoras de ISCI que desarrollaron una cetoacidosisfranca después de las inyecciones de betametasona apesar de aumentar la TB de insulina desde 1,5 a 2,5 UI/h yañadir un bolo de 10 UI. El incremento de la TB a posteriorino pudo prevenir la cetoacidosis.Es bien conocido que los niveles elevados de glucemiainducen, por sí mismos, resistencia a la insulina 5 . Adicionalmente,la administración de glucocorticoides induce severaresistencia a la insulina, probablemente por inhibición de lacaptación de glucosa y activación de la glucogenólisis 8 . Paracontrarrestar estos efectos, es necesario aumentar el aporte deinsulina exógena desde el mismo momento en que se aplicala terapia esteroidea para evitar así el deterioro metabólico 5 .Los resultados del protocolo aplicado en nuestra gestantehan sido excelentes. Falta saber si lo realizado es reproducibleen el resto de gestantes con diabetes tipo 1 que siganterapia con ISCI.BIBLIOGRAFÍA1. 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Nota clínica Av Diabetol 2005; 21: 342-344F.J. Ampudia-Blasco, R. CarmenaConsejos para laconservación de la insulinaglargina en la práctica clínicadiariaUnidad de Referencia de Diabetes. Servicio deEndocrinología y Nutrición. Hospital ClínicoUniversitario. ValenciaCorrespondencia:Dr. F.J. Ampudia-Blasco. Unidad de Referencia de DiabetesServicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital ClínicoUniversitario. Avda. Blasco Ibáñez, 17. 46010 Valenciae-mail: Francisco.J.Ampudia@uv.esRESUMENLos pacientes diabéticos en tratamiento con insulina estánexpuestos a oscilaciones inexplicables del perfil glucémico. El casoclínico que se presenta describe un episodio de hiperglucemia transitorio,inexplicable por otras causas, y que fue atribuido a la accióndefectuosa de la insulina glargina contenida en una pluma. Estasituación se resolvió en pocas horas tras la sustitución del dispositivopor otro nuevo. Dado que la pluma funcionaba correctamente,no pudo descartarse una alteración de las propiedadesde la insulina contenida en el dispositivo. Se ha descrito que lainsulina puede sufrir un proceso de la agregación y formaciónde fibrilas, que se traduce en una pérdida de sus propiedades físico-químicas.Este fenómeno puede ocurrir especialmente con temperaturaselevadas, con pH ácido (como glargina) y a concentracionesde insulina relativamente elevadas. En base a estas observaciones,recomendamos la conservación de la insulina glarginaen uso (pen o vial) preferentemente en la nevera, especialmenteen periodos en los que la temperatura ambiente es elevada. Estosconsejos son aceptables para los pacientes dado que se administrala insulina glargina habitualmente una vez al día, generalmenteen su domicilio.ABSTRACTDiabetic patients treated with insulin are prone to unexplainedblood glucose swings. The reported clinical case describes atransient hyperglycemic episode, unexplained by other causes,which was attributed to the deficient action of the glargine insulinin the pen. The situation resolved in few hours after the substitutionof the defected pen by another one. Because the pen functionwas appropriate, we assumed an alteration of the propertiesof the insulin contained in the pen. It has been reported that thestructure of insulin might change leading to aggregation and fibrilformation. This phenomenon may occur especially at high temperatures,at low pH (as with glargine) and at relatively high proteinconcentrations. Due to these observations, we recommend tokeep glargine insulin being used (pen or vial) in the refrigerator,especially during periods were ambient temperatures might be elevated.This practice is acceptable to patients because they usuallyinject insulin glargine only once a day, mainly at home.Key Words: Type 1 diabetes; Multiple daily injection therapy; Glargineinsulin; Conservation.Palabras Clave: Diabetes tipo 1; Múltiples dosis de insulina; Insulinaglargina; Conservación.Recibido:13 de Diciembre de 2005 / Aceptado: 16 de Diciembre de 2005Acrónimos: IMC, índice de masa corporal; MDI, múltiples dosis de insulina;NPH, neutral protamin Hagedorn.

Conservación de la insulina glargina Vol. 21 Núm. 4 - octubre-noviembre 2005 343INTRODUCCIÓNLos pacientes diabéticos en tratamiento con insulina estánexpuestos a oscilaciones inexplicables del perfil glucémico.Algunas de las causas de este fenómeno son: a) cambios enel lugar de administración de la insulina; b) cambios inducidospor el ejercicio físico; c) mezcla inadecuada de insulinas(insulina NPH). Algunos de estos problemas no ocurrencon la insulina glargina, el primer análogo de insulinade acción prolongada (casi 24 horas), introducida en Españaen diciembre de 2003.Recientemente, Grajower y cols. 1 describieron 2 casosde pacientes en tratamiento con insulina glargina en los quelos niveles de glucemia aumentaban en los últimos días deuso del vial de insulina, cuando éstos estaban abiertos másde un mes. En este manuscrito, la propia compañía productorade la insulina glargina recomendaba que los vialesen uso deberían desecharse después de un periodo de utilizaciónde 28 días. Durante este tiempo, tal como se indicaen la ficha técnica del producto, el vial en uso (o el dispositivopen) no requiere conservación en frío siempre queesté en un lugar protegido del calor o la luz y que la temperaturaambiente no sea superior a 25º C (ficha técnica) 2 .Sin embargo, nuestro grupo ha observado que estas oscilacioneshiperglucémicas inesperadas pueden ocurrir tambiénen los pacientes que usan glargina con el dispositivotipo pluma, incluso más precozmente, especialmente en losmeses de verano. El caso clínico que se presenta describeun episodio de hiperglucemia transitorio, inexplicable porotras causas, y que fue atribuido a la acción defectuosa dela insulina glargina contenida en una pluma de inyección.CASO CLÍNICOSe trata de una mujer de 46 años, de origen caucasiano(peso 68,5 kg, IMC 26,7 kg/m 2 ), con diabetes tipo 1de 38 años de evolución y con antecedentes previos deretinopatía proliferativa estable tratada con laser, nefropatíadiabética incipiente con hipertensión arterial, insuficienciarenal leve-moderada, neuropatía autonómica cardiovasculare historia previa de episodios frecuentes y repetidosde hipoglucemia grave asintomática. En junio de 2003,la paciente fue referida a consultas externas de nuestroCentro para optimización del tratamiento insulínico. El controlmetabólico previo era insuficiente, con frecuentesbaches hipoglucémicos y picos hiperglucémicos no previsibles(diabetes inestable), a pesar de recibir tratamientocon múltiples dosis de insulina (MDI) con insulina lisproy 2 dosis de insulina NPH.Glucemia capilar (mg/dl)350300250200150100500Desayuno 1,5 h Comida 1,5 h Cena 1,5 hFigura 1. Perfil glucémico diario de la paciente, antes y despuésde la sustitución del cambio de la pluma de glargina. Se representael perfil diario de las glucemias registradas por la paciente los 7días previos (línea continua, cuadrados) y posteriores (línea discontinua,círculos) al cambio de la pluma sospechosa (media±ES).ES, error estándar de la media.En diciembre de 2003, la insulina NPH fue sustituida porla insulina glargina (18 UI, 0,31 UI/kg/día, en desayuno) parareducir la elevada frecuencia de hipoglucemias. Además, lapaciente fue adiestrada en el cálculo y dosificación de la insulinalispro según la ingesta de hidratos de carbono (0,9UI/ración, dosis diaria de insulina lispro ~ 0,11 UI/kg/día).Gracias al tratamiento con MDI con insulina glargina comoinsulina basal se consiguió una mayor optimización del controlmetabólico (HbA 1c , 6,9-7,3%), sin presentar nuevos episodiosde hipoglucemias graves ni hipoglucemias nocturnas.Sin embargo, en julio de 2004, se detectaron por primeravez varios episodios intermitentes de mal control metabólico,de varios días de duración, con glucemias en ayuno ypreprandiales elevadas, pero con glucemias postprandialesaceptables y adecuadas en relación a las dosis de insulinalispro utilizadas (Figura 1). Estos datos sugerían un defectoen la acción de la insulina glargina. Evaluando todas las posibilidadesy a pesar de que el mecanismo de la pluma (LantusOptiset ® , Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany) funcionabacorrectamente, se decidió el cambio por una nuevapluma, de las que la paciente conservaba en la nevera conel resto de la insulina no utilizada.La utilización de la nueva pluma permitió conseguir nuevamentecontroles glucémicos aceptables a las pocas horas(Figura 1, línea discontinua). A falta de otra explicación másconvincente, se pensó que estos cambios podrían debersea una posible alteración de las propiedades de la insulina.DISCUSIÓNEl caso clínico presentado describe un episodio de hiperglucemiatransitorio, inexplicable por otras causas, y que

344Vol. 21 Núm. 4 - octubre-noviembre 2005F.J. Ampudia-Blasco, R. Carmenapensamos fue originado por la acción defectuosa de la insulinaglargina. Estos cambios podrían haber sido inducidospor el mantenimiento y uso durante varios días de la plumaen condiciones ambientales inapropiadas (temperaturas elevadasdel periodo estival en nuestro país). Dado que lapaciente se inyectaba 18 UI al día, una pluma (300 UI) conteníasuficiente insulina para 16 días. La paciente acostumbrabaa llevar consigo tanto la pluma de insulina basal comola de insulina prandial hasta su terminación, con independenciadel periodo del año y de la temperatura ambiente.Después de esta observación clínica, otros pacientes fueronpreguntados sobre la existencia de episodios de hiperglucemiasimilares e inesperados, y si éstos pudieran teneruna posible relación con las condiciones de conservaciónde la pluma de insulina glargina. Al igual que la pacienteque se describe, la mayoría de ellos no conservaban la plumade insulina glargina que estaban utilizando en la nevera yla llevaban consigo durante todo el día, a pesar de que sólose administra una vez al día. Como en el caso reportado,algunos relataban una mejoría apreciable del control glucémicotras el inicio de una nueva pluma, después de variosdías de deterioro transitorio del perfil glucémico.Dado que el dispositivo de inyección (pen) funcionabacorrectamente, es posible que la insulina se hubiera modificadoen su estructura y/o función durante el tiempo de utilizaciónde la pluma en las condiciones ambientales delperiodo estival. Los cambios en la acción de la insulina puedeninducir alteraciones en el perfil glucémico 3 . Se ha descritoque la insulina puede sufrir un proceso de desnaturalizaciónque conduce a la agregación y formación de fibrilas4 . Aunque el mecanismo responsable de la formaciónde estos agregados amorfos se desconoce, se ha descritoque algunas reacciones químicas, como la hidrólisis y otrasreacciones de transformación intermoleculares, pudieran participaren este proceso 4 . Este fenómeno ocurre especialmentecon temperaturas elevadas, con pH ácido (como glargina)y a concentraciones de insulina relativamente elevadas 5 .En la actualidad, recomendamos a nuestros pacientesque conserven la insulina glargina en uso, tanto en vial comopen, siempre en la nevera. Para evitar la inyección de la insulinaglargina a baja temperatura, que podría aumentar elpequeño escozor que algunos pacientes notan en el momentode la administración, recomendamos sacar la insulinade la nevera algunos minutos antes de la inyección. Dadoque la mayoría de los pacientes (~ 98,4%, datos no publicados)se administran la glargina una vez al día, generalmentecon el desayuno, esta recomendación no supone ningunarestricción a las actividades de los pacientes. En casode viajes, aconsejamos la utilización de elementos de conservaciónapropiados y, cuando sea posible, nevera. Conestas precauciones, no hemos observado nuevos episodiosde oscilaciones glucémicas inesperadas en una amplia experienciade pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2, tratadoscon insulina glargina como insulina basal.La insulina glargina, como análogo de insulina de acciónprolongada, está siendo utilizada cada vez más como insulinabasal, tanto en la diabetes tipo 1 como en diabetes tipo2. Para evitar oscilaciones hiperglucémicas inesperadas debidasa una acción defectuosa de la insulina glargina, especialmenteen periodos en los que la temperatura ambientees elevada, recomendamos la conservación de la insulinaglargina (pen o vial) en uso, en la nevera.BIBLIOGRAFÍA1. Grajower MM, Fraser CG, Holcome JH, Daugherty ML, Harris WC,De Felippis MR, et al. How long should insulin be used once a vialis started? Diabetes Care 2003; 26: 2665-2669.2. Aventis Pharmaceuticals. Lantus PI [package insert]. Bridgwater,NJ, Aventis Pharmaceuticals 2003.3. American Diabetes Association. Insulin administration (PositionStatement). Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1): S121-S124.4. Brange J, Langkjoer L. Insulin structure and stability. Pharm.Biotechnol1993; 5: 315-350.5. Brange J, Andersen L, Laursen FD, Meyn G, Rasmussen F. Towardunderstanding insulin fibrillation. J Pharm Sci 1997; 86: 517-525.

Informe de los becarios de la SED Av Diabetol 2005; 21: 345-348Verónica Sancho BórnezLda. en Ciencias BiológicasBecaria de la FundaciónConchita RábagoDpto. Metabolismo, Nutrición& Hormonas. FundaciónJiménez Díaz. MadridDesde enero de 2002, he estado involucradaen diversos estudios, bajo la direcciónde la Dra Villanueva-Peñacarrillo. Lamayor parte de ellos enfocados hacia lainvestigación del efecto y mecanismos deacción de un péptido de origen natural,el GLP-1 (glucagon like peptide-1), quetiene carácter de incretina, propiedadesantidiabéticas y que estimula parámetrosrelacionados con el metabolismo de laglucosa y lípidos en tejidos extra-pancreáticos.Además, hemos estudiado lascaracterísticas de acción de dos péptidosestructuralmente relacionados con el GLP-1 –exendina 4 (Ex-4) y su forma truncada,exendina 9 (Ex-9)–, sobre las quesabemos son ambas miméticas del GLP-1 en su efecto estimulador sobre el transportede glucosa en el miocito del hombre,pero no sobre el metabolismo lipídicodel tejido adiposo de rata, en el quela Ex-9 no es lipolítica.Sobre el GLP-1 y exendinas, conocemosque su acción sobre el metabolismode la glucosa y lípidos está mediado porquinasas. En el transcurso del 2004-2005,en concreto, hemos estudiado la expresióndel glucotransportador GLUT-4 y lascaracterísticas de acción del GLP-1, Ex-4y Ex-9 sobre el transporte de glucosa enel adipocito del paciente obeso mórbido,siendo la magnitud de expresión deglucotransportador –proteína y ARNm–similar a la del adipocito del sujeto connormopeso. En estas células de los obesos,tanto el GLP-1 como ambas exendinasestimulan la actividad de la PI3K yMAPKs, pero sólo la insulina incrementael grado de fosforilación de la PKB.Sin embargo, mientras que ninguna deestas tres hormonas/péptidos estructuralmenterelacionados fue capaz de afectaral transporte de glucosa –incluso loinhibió, en el caso de las exendinas–, lacélula mantuvo su capacidad de respuestaa la insulina. Ello sugiere que esasquinasas, cuya actividad se incrementapor GLP-1 y exendinas en el adipocito,tendrían una función distinta, comopudiera ser la de intervenir en la conocidaacción de estos péptidos sobre elmetabolismo lipídico.Estos resultados han dado lugar a unacomunicación oral en el 41 th Annual Meetingof the EASD, celebrado este año enAtenas, al que he podido asistir para presentarmi trabajo gracias a la concesión,por parte de la SED, de una beca destinadaa sufragar los gastos de inscripcióny traslado.Noviembre de 2005

346Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005Informe de los becarios de la SEDJosé Luis González SánchezLaboratorio de Diabetes yLípidos. Hospital Clínico SanCarlos. MadridEl síndrome metabólico (SM) es unaentidad poligénica y multifactorial. Entrelos genes candidatos para el SM seencuentra el gen de la calpaína 10(CAPN10), una proteína que ha sido asociadacon diabetes tipo 2 y otros componentesdel SM. El objetivo de este estudiofue examinar la relación entre el gende calpaína 5 (CAPN5), un homólogo dela CAPN10, con diabetes tipo 2 y el SM,para lo cual estudiamos, 606 individuoscon edades comprendidas entre los 35-76 años, extraídos de un estudio epidemiológicobasado en la población de laprovincia de Segovia. Se determinaronparámetros antropométricos y bioquímicos.Las variantes genéticas fueron determinadasmediante pirosecuenciación(PSQtm 96, pyrosequencing AB) y métodosespectrofluorimétricos (LightCycler,Roche). El análisis de haplotipos se realizóusando el software THESIAS.En cuanto a los resultados, encontramoslas siguientes variantes en la región5’: g.86A > G y g.344G >A. En el intrón 3encontramos las variantes c.1320C>T yc.1469G >A. Las frecuencias fueron de0.74 para el alelo A en Nt g.86A > G, 0.57para el alelo G en Nt g.344G > A, 0.94para el alelo C en Nt c.1320C > T y 0.80para el alelo G en Nt c.1469. Observamosuna asociación entre los individuos congenotipo silvestre (GG) para el Nt g.344G> A y menores valores de presión arterialdiastólica (p = 0,017). El análisis de haplotiposmostró que el efecto haplotípicomás elevado fue para la presión arterialdiastólica (χ 2 = 17.6, p = 0,0035) seguidode los niveles de colesterol total (χ 2 =13.05, p = 0,023) y colesterol-LDL (χ 2 =11.91, p = 0,03).También encontramos un efecto protectordel haplotipo AGCA de CAPN5respecto a la obesidad abdominal (p =0,011), teniendo este haplotipo un 12,5%menos circunferencia de la cintura queel haplotipo más frecuente (AACG). Estehaplotipo también estuvo asociado conunos menores valores (14,2%) de presiónarterial diastólica, comparado conel haplotipo más frecuente (p < 10 -5 ), asícomo con mayores niveles de colesterol-HDL(+ 28,8% p = 0,001). Ademásobservamos que el haplotipo AACA estuvoasociado con un incrementado riesgopara el SM (OR: 1,68 IC95% 1,02-2,75,p = 0,039) y mostró una tendencia amayores valores de índice de masa corporal(p = 0,08). De modo que nuestrosresultados muestran que el gen de calpaína5 podría ser un gen que influye envarios de los componentes del SM comola presión arterial diastólica y el perfillipídico.Estos resultados fueron presentadosen el 41 s t Annual Meeting of the EASDcelebrado en Atenas en 2005. La concesiónde una beca de la Sociedad Españolade Diabetes permitió mi inscripción y asistenciaa dicha reunión científica.Noviembre 2005

Informe de los becarios de la SED Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 347Alicia Acitores CaramésDra. en CC. BiológicasBecaria de la FundaciónConchita RábagoDpto. Metabolismo, Nutrición& Hormonas. FundaciónJiménez Díaz. MadridEn los últimos cinco años, he estudiado,dirigida por la Dra. Villanueva-Peñacarrillo, el efecto del glucagon-likepeptide-1 (GLP-1) sobre el transporte ymetabolismo de la glucosa en el músculoesquelético de la rata. Ahora sabemosque este péptido insulinotrópico, incretinacon acción antidiabética, incrementala actividad de la PI3K/PKB, p70s6k yp44/42 MAPKs en el músculo esqueléticode la rata, donde, además, estimula eltransporte de glucosa, y también el metabolismode la hexosa a través de unincremento en la actividad glucógeno sintasaa. Además, la acción estimuladoradel GLP-1 sobre el transporte requiere deuna activación de la p70s6k y de lasMAPKs y, posiblemente, de la PKC, mientrasque la PI3K y PP-1 sólo serían necesariasparcialmente, al contrario que enel efecto de la insulina, en la que la participaciónde la PP-1 parece ser determinante.En el transcurso del 2004-2005, heestudiado el efecto del GLP-1 sobre laredistribución subcelular de alguna de lasisoformas de la PKC –a, l y e– en el músculoesquelético de la rata, en relacióna la insulina. Y observamos que la PKC ay l son movilizadas muy rápidamentedesde el citosol a la membrana, por efectodel GLP-1, con un ritmo incluso mayorque en presencia de insulina. Sin embargo,con ninguna de estas dos hormonaspudimos detectar una modificación en elcontenido de la PKC e en el citosol. Deestas observaciones, concluimos que lasisoformas PKC a y l podrían estar implicadasen el mecanismo del conocido efectoestimulador del GLP-1 sobre el transportey metabolismo de la glucosa en elmúsculo esquelético.La concesión de una beca de la SociedadEspañola de Diabetes en 2005 ha permitidomi inscripción y traslado a Atenas,Grecia, para presentar, oralmente, losresultados arriba expuestos, en el 41 thAnnual Meeting of the EASD, celebradoese mismo año.

348Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005Informe de los becarios de la SEDMaría J. Martínez-CalatravaHospital Clínico San Carlos.MadridVariantes en el gen de la óxidonítrico sintasa endotelial podrían asociarsecon el Síndrome MetabólicoObjetivos: el óxido nítrico (NO) es sintetizadopor la enzima óxido nítrico sintasa(NOS). Se han identificado tres isoformasde esta enzima. Estudios llevados acabo en humanos y ratas muestran que lainhibición de la NOS endotelial atenúan lacaptación de glucosa dependiente de insulinaen diferentes sensibles a la insulina,indicando que la captación de glucosa viainsulina es dependiente de NO. Además,los ratones knockout son hipertensos,hiperinsulinémicos y dislipémicos, lo quesugiere que una deficiencia en la síntesisde NO podría asociarse con alteracionesrelacionadas con el síndrome metabólico(SM). El objetivo de este estudio era investigarla relación entre los haplotipos delgen de la NOS3, el MS y las variables relacionadascon el SM.Material y métodos: Se estudiaron 738sujetos (306 hombres; 35-74 años), extraidosde un studio transversal de base poblacionalllevado a cabo en la provincial deSegovia (España). Se genotiparon 3 SNPsen el gen de la eNOS (rs2070744, IVS11-30, rs3800787) y se construyeron haplotipos.Los alelos de cada locus se codificaroncomo “1” (silvestre) or “2”. Cada númerodentro de un haplotipo, se ordenósecuencialmente de acuerdo a la localizacióngenólica. Parámetros antropométricos/ bioquímicos: circunferencia de la cintura,PAS, PAD, glucosa basal, insulina basal,cholesterol-HDL, y triglicéridos. El SM lodefinimos de acuerdo a los criterios ATPIII. La resistencia a la insulina se estimómediante el índice HOMA. Las asociacioneshaplotipo – fenotipo se evaluaron usandoel software THESIAS (http://www.genecanvas.org).Este método permite estimarlas frecuencias de haplotipos y el efecto delos haplotipos por comparación con elhaplotipo más frecuente. Los efectos de loshaplotipos se expresan como incremento/reducciónde la media del fenotipo conrespecto al haplotipo de referencia.Resultados: frecuencias alélicas: 1) locusrs2070744 (2/1): 0.53/0.47; 2) locus IVS11-30 (1/2): 0.48/0.52; 3) locus rs3800787 (1/2):0.64/0.36. Todos los genotipos estaban enequilibrio de Hardy-Weinberg (p > 0,05).El haplotipo 212 se asoció con una mayorprevalencia de SM (adjOR 1.80, 95% CI 1.15– 2.85, p = 0,011), mayors valores deHOMA IR (Mean effect [CI] 0.455 [0.014 –0.896], p = 0.040), triglicéridos (Mean effect[CI] 12.088 [1.439 – 22.736], p = 0.026) yniveles de proinsulina (Mean effect [CI]1.928 [0.369 – 3.486], p = 0.015).Conclusiones: Nuestros resultadossugieren que las variaciones en el gen dela 3NOS, y específicamente, el haplotipo212, podría afectar al riesgo de SM, RI ehipertrigliceridemia.Estos resultados fueron presentadosen el 41 th EASD Annual Meeting celebradoen Atenas durante los días 10 – 15 deSeptiembre de 2005. La inscripción y laasistencia al congreso fueron financiadospor una beca de la Sociedad Española deDiabetes (SED).

Cartas al Director Av Diabetol 2005; 21: 349-351Cartas al DirectorII CONGRESO NACIONAL DE LA FEDERACIÓNESPAÑOLA DE DIABETES: UN CONGRESO PIONEROLos días 12 y 13 de noviembre tuvo lugar en Zaragozael II Congreso de la Federación Española de Diabetes. Sinninguna duda, un Congreso pionero.Un Congreso pionero porque ha sido la primera vezen que los tres colectivos implicados directamente en la diabetes:diabetólogos, educadores en diabetes y diabéticos, sereunían para analizar, debatir y buscar soluciones conjuntamentea algunos de los problemas que la atención a la diabetestiene planteados en la actualidad, desde la diferenteperspectiva que cada uno tiene sobre ella, para avanzar enla consecución de una mejora en la calidad de la asistenciay en la calidad de vida de las personas con diabetes.Congreso pionero, también, por los temas abordados ensu desarrollo: los aspectos asistenciales, los aspectos personalesy familiares, los aspectos laborales y sociales; y el papelactual y futuro de los diferentes profesionales sanitarios queatienden a la persona con diabetes; aspectos que casi nuncase abordan en este tipo de eventos, pero que tienen unaimportancia indiscutible y relevante en el tratamiento, en elseguimiento del tratamiento, en el control de la diabetes yen la prevención de sus complicaciones.Han sido dos días muy intensos, pero también muy provechosos.En eso también ha sido un Congreso pionero. Lacalidad de las ponencias y de las intervenciones mantuvieronen la sala a una mayoría de los asistentes durante todaslas sesiones. Y aún hubo tiempo para un paseo popular porel parque, con el que quedó plasmada la implicación de lostres colectivos en todo lo que concierne a la diabetes, inclusopara compartir la práctica de ejercicio físico, pilar fundamentalen su tratamiento.ConclusionesComo no podía ser de otra manera, el trabajo desarrolladoen el Congreso se ha plasmado en una serie de conclusiones,que deben servir de punto de partida para trabajaren el desarrollo y búsqueda de soluciones que acabencon las deficiencias y limitaciones actuales. Dichas conclusionesson:1. Son necesarios nuevos modelos de asistencia y sistemasde coordinación, que mejoren la calidad de la atenciónal diabético. La atención multidisciplinar que requiere lapersona con diabetes necesita nuevos modelos de asistencia,que permitan reducir los ingresos hospitalarios,mejorar la atención de urgencia y potenciar la educacióndiabetológica, mejorando la calidad de la atención a losdiabéticos, disminuyendo los desplazamientos y el númerode consultas y evitando las grandes demoras para laasistencia sanitaria.2. Es preciso establecer planes de actuación vinculantes quemejoren la coordinación. La coordinación del equipo deatención al diabético requiere una adecuada colaboraciónentre los diferentes niveles asistenciales (medicinaespecializada, medicina primaria, enfermería, diabetologíapediátrica y de adultos, otras especialidades relacionadas,administración, etc.), con el diseño de protocolosde educación y actuación vinculantes, utilizando paraello todos los medios de comunicación técnica disponiblesen la vida cotidiana, así como la elaboración urgentede un plan estratégico global para el tratamiento yatención de la diabetes, que debe ser asumido y puestoen marcha por todas las Comunidades Autónomas.3. Son necesarios planes de actuación que faciliten unacorrecta transición pediatría - adultos. La dificultad enel control metabólico en ciertas edades de la vida, comola adolescencia (11-18 años), obliga a una eficaz colaboraciónentre endocrinólogos infantiles y adultos, y alestablecimiento de planes de actuación que faciliten unatransición sin problemas, desde la protección familiar,en la infancia, a la toma de decisiones, con relación a laenfermedad, en la edad adulta.

350Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005Cartas al Director4. La elaboración de programas de educación social evitarála discriminación laboral. La plena integración laboralde las personas con diabetes, tanto en el ámbito públicocomo privado, hace precisos programas de educaciónsocial y la adopción de medidas, como la inclusión de ladiabetes en los Cursos de Pos - Grado y doctorado deMedicina de Trabajo, que proporcionen una visión realy actual de la diabetes, y que eviten la discriminación yla “picaresca”, y posibiliten el desarrollo de una vida laboralplena para las personas con diabetes.5. Se deben adoptar las medidas que proporcionen al conjuntode la sociedad una imagen real de la diabetes. Dadala ansiedad de los padres con hijos diabéticos en edadescolar, se impone la estructuración de programas educativosen la escuela, con los profesores de preescolar,primaria y bachiller, con el objetivo de dar a conoceruna imagen real y actual de la enfermedad, de sus posiblesrepercusiones y las medidas básicas a adoptar. Además,una mayor coordinación sanitaria facilitaría unamejor supervisión por los centros de salud próximos ala zona escolar.6. Es preciso acabar con ideas obsoletas y anticuadas queocasionan discriminación. Nuestra legislación protegecontra la discriminación por razones de enfermedad y,dadas las dificultades que tienen las personas diabéticas,para efectuar diferentes tipos de seguros, se hace necesariala actualización de los índices de sobremortalidaden el paciente diabético, y la búsqueda de soluciones,con la participación y el respaldo de la Administración,para este amplio colectivo.7. Es prioritaria la confección de un Plan Nacional para laDiabetes. Dado el carácter epidémico de la enfermedad yel incremento de morbilidad y mortalidad debido a complicacionesagudas y, en particular a las crónicas, la prevenciónde ambas es un objetivo fundamental del tratamiento,siendo prioritaria y de indudable necesidad la elaboraciónde un Plan Nacional para la Diabetes.8. El cuidado del paciente diabético requiere el acceso gratuitoy sin restricciones al material de autocuidado, asícomo la libertad de elección y de prescripción de dichomaterial (tiras reactivas para el autocontrol domiciliario,agujas, lancetas, plumas y bombas) de forma similar acomo sucede en países cercanos. El reconocimiento dela educación diabetológica como un acto terapéuticoresulta básico para mejorar el autocuidado, y la prevencióna través de la mejora del control y de la calidadde vida.9. La creación de unidades de pie diabético resulta la medidamás eficaz para prevenir amputaciones. La prevenciónde las úlceras y la reducción de las amputacionesson objetivos fundamentales del tratamiento del pie diabético.Se recomienda realizar programas de evaluaciónperiódica y protocolizar la atención al diabético con riesgode sufrir lesiones, a la par que se considera necesariala creación de Unidades de pie diabético, en las quese incluya la figura del podólogo, como integrante delequipo de atención.10. Son necesarios planes de educación social que minimicenlos efectos e implicaciones sociales de la diabetes. Nocabe ninguna duda de que la diabetes es una “enfermedadsocial”; por la gran incidencia que ésta tiene enla vida social de quien la padece y de su entorno, y porlas enormes implicaciones que la sociedad, y sobre todouna actitud inadecuada de ésta, pueden tener sobre lacalidad de vida de la persona con diabetes, en todos susámbitos (personal, familiar, de aceptación, escolar, laboral,social,...). Por ello, se hace preciso el establecimientode programas y campañas que posibiliten una educaciónsocial real y continuada, a todos los niveles (sanitario,empresarial y social), al objeto de minimizar losefectos negativos, que posibilite una nueva actitud socialy personal hacia la diabetes que potencie una total aceptaciónde la diabetes por parte de todos.11. Se hace necesaria la actuación conjunta y la coordinaciónde diabetólogos, educadores y diabéticos. La diabeteses una situación de enorme complejidad, que hacepreciso un abordaje de la misma en su conjunto, para loque es imprescindible la actuación conjunta y la coordinacióny relación, en condiciones de igualdad, entretodos los colectivos relacionados con ella (diabetólogos,educadores en diabetes, personas con diabetes, otrosprofesionales). Todos ellos deben ser tenidos en cuentay trabajar conjuntamente en la elaboración de planesde atención y actuación, en la gestión de recursos,en la búsqueda de soluciones, y en la aplicación y puestaen práctica de dichas soluciones. La Administracióndebe articular los mecanismos necesarios para esa coordinacióny esa labor conjunta.12. Los criterios economicistas dificultan los cambios necesariospara una mejora de la atención a la persona condiabetes. El abandono de criterios exclusivamente economicistaspor parte de la Administración Pública es esencialpara abordar los cambios precisos en la atención ala diabetes y al diabético, en sus diferentes aspectos. Una

Cartas al Director Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005 351gestión de recursos que haga posible la mejora de laatención y la puesta en marcha de nuevos modelos asistencialesy de coordinación que posibilite el establecimientode una educación diabetológica reglada, comoactividad profesional y laboral reconocida; y que permitala participación activa real en dicha gestión, porparte de la persona con diabetes, como receptor de laatención, y en la toma de decisiones; hará posible lamejora de dicha atención y el ahorro a medio plazo.Comentario finalPodemos decir que los resultados del Congreso han sidoexcelentes, y se debe mostrar nuestra satisfacción por eldesarrollo del mismo y por la consecución de los objetivosprevistos; tal y como escribía un miembro de la Junta deFEAED presente en el Congreso: “He estado encantada departicipar en este Congreso, he de confesar que, después dela experiencia de Bilbao, tenía ciertas dudas sobre la viabilidadde la idea pero me he quedado encantada con el resultado”.Pero, aun siendo así, destaca el escepticismo del personalsanitario (endocrinólogos y educadores en diabetes)que atiende a la persona con diabetes, que no al diabético,y a su familia; y que ha tenido como consecuencia unmenor número de participantes de esos colectivos de loesperado. Como si los temas que eran motivo de análisis no“fueran con ellos”, como si se pudiera compartimentar ladiabetes y separar los aspectos clínicos y médicos de los personales,familiares y/o sociales, ignorando la relación existenteentre todos ellos, y la incidencia de unos y otros en elcontrol, adhesión al tratamiento, seguimiento de las pautase, incluso, aceptación de la diabetes. La atención a la personacon diabetes debe tener en cuenta todos los aspectosque se implican y se relacionan con ella. Conocer todos esosaspectos es imprescindible para la prestación de una correctay completa atención, proporcionando, asimismo, las orientacionesque permitan la mínima influencia de dichos aspectos.Escepticismo también compartido por las casas comerciales,que, si bien estuvieron presentes con stands en lazona comercial se implicaron mucho menos de lo habitualen cuanto a promoción de inscripciones.El escepticismo ante cualquier actividad que comienzaes entendible y comprensible, siempre es así. Pero es precisomantener la confianza y la ilusión en un proyecto integrador,y cuyo objetivo final es la resolución de problemasy dificultades, y la mejora en calidad de la asistencia a laDIABETES, y de la calidad de vida de las personas que lapadecen.Ante ese escepticismo que, como decimos, se puedeentender como normal, cabe aportar la opinión remitida porun endocrinólogo que asistió al Congreso y que escribe: “Laevaluación global final del congreso no sé cómo quedará,pero os puedo asegurar que, tras mi escepticismo inicial, amí me parece que el balance técnico y humano, con losobjetivos que tenía, ha sido excelente”.A nosotros nos queda el orgullo de haber sido los primeros,aquellos en quien la Federación Española de Diabetesdepositó su confianza para el relanzamiento de esteproyecto. Confiamos en que el Congreso celebrado en Zaragozasea el comienzo de una experiencia y que sirva detrampolín, que sea el “despegue” de ese proyecto de unidad,el inicio de un cambio de actitud por parte de todos,y de un reconocimiento de la necesidad de un trabajo conjuntoque proporcione los resultados previstos y esperadosen un futuro muy próximo. Para ello es necesaria lacontinuidad en su trabajo y en su celebración. Sin duda, laefectividad del trabajo iniciado en sus sesiones se ha debasar en una labor continuada y cotidiana, en la continuidaddel trabajo conjunto en el análisis de la realidad yen la búsqueda de soluciones. Depende de todos y cadauno de nosotros y de la capacidad común de actuar unidos.

Fe de erratasEn el Volumen 21, Supl. 1 - octubre de 2005, en la página 24 aparece la Figura 2. Algoritmo de tratamiento de la DM2,habiendose realizado modificaciones en asteriscos y texto acompañante, que pasamos a reproducir nuevamente.Dieta + ejercicioSulfonilureao GlinidaNoSobrepesoSíMetforminao Glitazona*Añadir metforminao inhibidores α-glucosidasasCriterios mayoresde insulinización– Cetonurias intensas– EmbarazoFármacos orales+insulina nocturnaInsulina en monoterapia(dosis múltiples)Metformina+Insulina nocturaMetformina +insulina (dosis múltiples)Añadir sulfonilurea, o glitazonao glinida, o inhibidores α-glucosidasasAñadir tercer fármaco(Met + SU + glitazona)* En caso de contraindicación o intolerancia a metformina.Figura 2. Algoritmo de tratamiento de la DM2.

Normas de publicaciónAv Diabetol 2005; 21: 353-354Información para los autoresINFORMACIÓN GENERALAvances en Diabetología publica trabajos científicos, revisionessistemáticas, consensos, notas clínicas y opiniones de expertosen el campo de la diabetes y enfermedades relacionadas, encastellano o en inglés. Los manuscritos enviados para su publicaciónen Avances en Diabetología serán evaluados al menos por 2revisores independientes, elegidos a criterio del Comité Editorial.Los autores recibirán la valoración de su trabajo en el plazo de unmes y deberán realizar las modificaciones recomendadas en las 2semanas siguientes a la recepción de las mismas. Si el artículo enviadoa los autores para su modificación no se recibe en el plazo propuesto,se considerará a su llegada como un nuevo manuscrito.Artículos de Revisión. Estas colaboraciones tratarán temasde actualidad o de interés general en el campo de la diabetes. Seránsolicitados por el Director de la revista a un experto de reconocidoprestigio, nacional o extranjero.Seminarios de Diabetes. Tratarán de temas relacionadosdirectamente con la práctica clínica habitual en diabetes. Su finalidades contribuir a la formación continuada en el campo de ladiabetes. Serán solicitados por el Comité Editorial a especialistasdestacados en el tema propuesto. Para su elaboración se seguiránlas mismas normas que se detallan para los artículos originales.Artículos Originales. Hacen referencia a trabajos de investigaciónclínica o experimental sobre diabetes. Los manuscritos enviadosserán valorados por su originalidad, diseño y claridad de exposición.No deben exceder de ocho páginas impresas a doble espacioo un máximo de 3.000 palabras que incluyan título, texto yagradecimientos (no incluir resumen, bibliografía, tablas o figuras).No se admitirán más de 30 referencias bibliográficas ni más de 4tablas o figuras. El número de autores recomendado no debe excederde seis.Notas clínicas. Estos manuscritos serán los más adecuadospara describir uno o más casos de diabetes de interés excepcional.Deberán tener una extensión máxima de 3 páginas impresaso 1.200 palabras, incluyendo título, texto y agradecimientos.No se admitirán más de 10 referencias bibliográficas ni más de 2tablas o figuras. El número de autores recomendado no debe excederde cuatro.Cartas al Editor. Recogerán tanto opiniones, observacionescomo experiencias clínicas sobre aspectos diabetológicos de interésgeneral. No deben exceder de una página o 400 palabras, incluyendotítulo y texto. No se admitirán más de 3 referencias bibliográficas,más de 1 tabla o figura, ni más de 2 autores como firmantesdel manuscrito.Otras secciones. Avances en Diabetología incluirá tambiénotras secciones como Editoriales, Documentos de Consenso, Documentosde los Grupos de Trabajo de la SED, Noticias, Comentariosde Congresos nacionales e internacionales, Críticas de librosy otras informaciones de interés. En general, el contenido de estassecciones será establecido por encargo del Director de la revista.Siempre que sea posible, se remitirán en el formato aceptado parael resto de artículos.Avances en Diabetología no publicará trabajos que hayansido publicados con anterioridad, o que simultáneamente esténsiendo considerados para algún tipo de publicación.Todos los manuscritos deben estar mecanografiados a dobleespacio y el tipo de letra a utilizar no debe tener un tamaño inferiora 11 puntos.Los manuscritos se remitirán por correo electrónico a la Srta.Carmen Rodríguez (carmen.rodriguez@ergon.es), de Ergon. El documentomatriz debe estar identificado como documento principal.Las tablas y figuras pueden remitirse, debidamente identificadas,en documentos separados. Las fotografías serán en blanco y negroy de excepcional calidad. El comité de redacción podría solicitar,en caso necesario, que el trabajo completo o alguna de sus partesse presente en otro formato específico.Todos los manuscritos deberán ir acompañados de una cartaescrita por el primer autor del trabajo, que será el responsable delmismo a todos los efectos. En ella debe constar expresamente quelos demás firmantes del trabajo están de acuerdo con la publicacióndel manuscrito en la forma y contenido enviado al Directorde la Revista.No se admitirán manuscritos en papel, salvo en circunstanciasexcepcionales. En este caso, se remitirá un original y dos copiasdel manuscrito completo, incluyendo tablas y figuras, a la siguientedirección:Dr. F. Javier Ampudia-BlascoDirector de Avances en DiabetologíaErgon, S.A. Arboleda, 128220 Majadahonda, MadridINFORMACIÓN ESPECIFICADA PARA LA ELABORACIÓN DELOS ARTÍCULOSEn la primera página del manuscrito debe constar:• El título del trabajo• Nombres de los autores (nombre y primer apellido completos)• Institución donde se ha realizado.• Título en inglés.• Dirección para la correspondencia, dirección de correo electrónicoy teléfono de contacto.• Título reducido, para imprimir en la cabecera de las hojas interioresdel artículo.• Recuento de palabras, incluyendo título, texto y agradecimientos.• Listado de acrónimos.En la segunda página se incluirá el resumen, que no debe deexceder las 250 palabras. En él se describirán de una forma clara

354Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005Normas de publicacióny concisa el objetivo del trabajo, la metodología empleada, los resultadosy las conclusiones alcanzadas. Al final del resumen se incluiránde 3-6 palabras claves que definan la temática fundamental deltrabajo. En una página aparte, se incluirá además el resumen eninglés, incluyendo las palabras claves en inglés. Éstas deben serequivalentes a los descriptores del Index Medicus (Medical SubjectHeadings, MESH).A partir de la tercera página, el artículo se describirá de acuerdocon los siguientes apartados: Introducción, Materiales y Métodos,Resultados, Discusión y Bibliografía. En la Introducción sedescribirán de una forma clara las razones por las cuales se harealizado el trabajo, evitando comentarios acerca de los hallazgosy conclusiones obtenidas. En Materiales y Métodos se debeinformar de forma descriptiva de los pacientes incluidos en elestudio, materiales utilizados y su procedencia, y de los métodosestadísticos utilizados. Los Resultados se presentarán de formaclara y siguiendo un orden lógico en la exposición de los mismos.No podrán presentarse simultáneamente en el texto y entablas o figuras. En la Discusión los autores deben realizar lainterpretación y comparación de los resultados con la informaciónpertinente disponible en la literatura científica, evitando especulacioneso repeticiones de los resultados. Las Conclusionesse detallarán en el párrafo final del manuscrito. El Comité Editorialse reserva el derecho de resumir los 3 aspectos más relevantesdel trabajo para que aparezcan en una tabla resumen alfinal del mismo.Previo a la bibliografía, si se considera necesario, pueden resumirsebrevemente en Agradecimientos aspectos como financiacióndel trabajo, presentación del trabajo en Congresos con anterioridado agradecimientos.BIBLIOGRAFÍALas referencias bibliográficas se incluirán en el texto mediantenúmeros arábigos en superíndice y sin paréntesis, con numeraciónconsecutiva según su aparición en el texto, tablas y figuras.Cuando se citen varias referencias correlativas se especificará elnúmero de la primera y la última, separados por un guión. Cuandola cita se coloque junto a un signo de puntuación, la cita precederáal signo (ejemplo: ...observado con sulfonilureas 2 , biguanidas3 y glitazonas 4-8 ). Debe evitarse la utilización de hipervínculosen el procesador de texto para la citación de las referencias bibliográficasen el manuscrito.La Bibliografía se incluirá en hoja aparte después de los agradecimientos.Las referencias deben ser enumeradas consecutivamenteen el mismo orden que han sido citadas en el manuscrito.Cuando las referencias se citen primero en las tablas o figuras debenser numeradas, respetándose este orden en relación con las que seciten con posterioridad en el texto. El estilo y presentación de lasreferencias tendrá el formato propuesto por el grupo Vancouver, ylas abreviaturas de las revistas se ajustarán a las utilizadas por elIndex Medicus. Como ejemplo de ellas citamos las siguientes:1. Wolf JA, Yee JK, Skelly HF, Moores JC, Respess JG, FriedmannT, et al. Expression of retrovirally transduced genes in primarycultures of adult rat hepatocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84: 3344-3348.2. Moody AJ, Thim L. Glucagon, bly cetin and related paptides.En: Lefebvre PJ, ed. Glucagon. Berlín: Springer Verlag; 1983.p. 139-174.No se aceptarán normalmente citas relacionadas con comunicacionespersonales, datos no publicados, manuscritos en preparacióno enviados para su publicación. No obstante, si se consideraesencial, ese material se puede incluir en el lugar apropiadodel texto, detallando su interés y contenido.TABLASLas tablas se mecanografiarán a doble espacio, en páginas separadasa continuación de la bibliografía e identificables con númerosarábigos. Cada una de ellas debe poseer su título correspondiente,y leyenda en caso necesario. No se aceptarán tablas queincluyan un número elevado de datos.FIGURASLas figuras se incluirán en páginas separadas a continuaciónde las tablas. Deben ser diseñadas profesionalmente y presentadascomo fotografías en blanco y negro. Los símbolos, letras y númerosdeberán tener un trazado continuo y claro y con un tamaño losuficientemente grande para que sea legible después de la reducciónprevia a su incorporación en las páginas de la revista. Si seutilizan fotografías de pacientes debe evitarse su identificación, ysi ello no fuese posible, adjuntar la autorización del paciente porescrito. Las leyendas se incluirán al final, juntas, en una hoja aparte,mecanografiadas a doble espacio.Sólo excepcionalmente se publicarán ilustraciones en color,y cuando esto ocurra, los costes para su reproducción, correrán acargo de los autores.ACRÓNIMOSSe debe ser muy prudente en el uso de acrónimos, evitandoutilizar más de 5-6 en todo el texto. Cuando se utilicen por primeravez deben ir precedidas de las palabras que representan y citarseen paréntesis.DENOMINACIONES PARA FÁRMACOSEn general se deben utilizar los nombres genéricos pero, si losautores lo desean pueden insertar en paréntesis y a continuaciónlos nombres comerciales.AUTORIZACIONESEn aquellos casos en que se utilicen materiales procedentes deotras publicaciones, éstos se deben acompañar del permiso escritode su autor y de la Editorial correspondiente, autorizando sureproducción en nuestra Revista.

Publication norms Av Diabetol 2005; 21: 355-356Information for the authorsGENERAL INFORMATIONAvances en Diabetología publishes scientific studies, systematicreviews, consensus, clinical notes and experts' opinions inthe field of diabetes and related diseases, in Spanish or in English.The manuscripts sent for publication in "Avances en Diabetología"will be evaluated by at least 2 independent reviewers, chosen bythe Editorial Committee. The authors will receive the evaluation oftheir papers in a period of one month and should make the recommendedchanges within 2 weeks of having received them. If thearticle sent to the authors for changes is not received within theperiod proposed, it will be considered as a new manuscript on arrival.Review Articles. These collaborations will deal with state ofthe arts subjects or those of general interest in the field of diabetes.The journal Director will request them from national or internationalexperts.Diabetes Seminars. These papers will deal with subjectsdirectly related to the common clinical practice in diabetes. Theirobjective is to contribute to continuing training in the field of diabetes.The Editorial Committee will request them from key specialistsin the subject proposed. The same guidelines as detailedfor original articles will be followed for their elaboration.Original Articles. These manuscripts will refer to clinical orexperimental research studies on diabetes. They will be assessedfor their originality, design and clear presentation. They should notexceed eight double-spaced printed pages or a maximum of 3000words that include title, text and acknowledgements (this does notinclude the summary, references, tables or figures). No more than30 references or more than 4 tables or figures will be allowed. Therecommended number of authors should not exceed six.Clinical Notes. These manuscripts will be the most adequateto describe one or more cases of diabetes with exceptional interest.They should be a maximum of 3 printed pages or 1200 words,including title, text and acknowledgements. No more than 10 referencesor 2 tables or figures will be allowed. The number of authorsrecommended should not exceed four.Letters to the Editor. They will include opinions, observationsas clinical experiences on diabetological aspects of generalinterest. They should not exceed one page or 400 words, includingtitle and text. No more than 3 references, more than 1 table or figureor more than 2 manuscript signing authors will be allowed.Other sections. “Avances en Diabetología” will also includeother sections such as Editorials, Consensus Documents, Documentsfrom the Spanish Society of Diabetes Work Groups, News,Comments on national and international congresses, book reviewsand other information of interest. In general, the content of thesesections will be established by order of the journal Director. Wheneverpossible, they should be sent in the format accepted forthe remaining articles.Avances en Diabetología will not publish studies that havebeen published previously or that are simultaneously being consideredfor some type of publication.All the manuscripts should be typed double-spaced and theletter type size used should not be less than 11 points.The manuscripts should be sent by E-mail to Mrs. CarmenRodríguez (carmen.rodriguez@ergon.es), secretary of Ergon. Thematrix document should be identified as the main document. Tablesand figures should be sent, duly identified, in separate documents.Photographs should be black and white and with excellent quality.The Editorial committee may request, if necessary, that thecomplete paper or some of its parts be presented in another specificformat.All the manuscripts should be accompanied by a letter writtenby the first author of the study, who will be responsible for it forall effects. The letter should expressly state that the other signersof the paper agree with the publication of the manuscript in theform and content sent to the journal Director.Manuscripts will not be admitted in paper form, except underspecial circumstances. In this case, one original and two copies ofthe complete manuscript, including tables and figures, should besent to the following address:Dr. F. Javier Ampudia-BlascoDirector de Avances en DiabetologíaErgon, S.A. Arboleda, 128220 Majadahonda, Madrid. SpainINFORMATION SPECIFIED FOR THE ELABORATION OF THEARTICLESThe following should be included on the first page of themanuscript:• Title of the paper• Names of the authors (name and complete last name)• Institution where it was done.• Title in English.• Correspondence Address, E-mail address and contact telephone.• Short title, to print on the heading of the inside pages of thearticle.• Word count, including title, text and acknowledgements.• List of acronyms.The second page should include the summary, which shouldnot exceed 250 words. The study objective, methodology used, resultsand conclusions reached should be clearly and concisely describedin it. At the end of the summary, 3-6 key words that define thefundamental subject of the paper should be included. Furthermorea summary in English, including the key words in English, shouldbe included on a separate page. These should be equivalent to thedescriptors of the Index Medicus (Medical Subject Headings, MESH).

356Vol. 21 Núm. 4 - octubre-diciembre 2005Publication normsBeginning on page three, the article should be described accordingto the following sections: Introduction, Material and Methods,Results, Discussion and References. The Introduction should describethe reasons why the study has been done, avoiding commentson the findings and conclusions obtained. Material and Methodsshould give a descriptive report on the patients included inthe study, materials used and their origin and the statistical methodsused. The Results should be clearly presented and follow alogical order in their presentation. They cannot be simultaneouslypresented in the text and in tables or figures. In the Discussion, theauthors should provide an interpretation and comparison of theresults with the pertinent information available in the scientific literature,avoiding speculations or repetitions of the results. The Conclusionsshould be detailed in the final paragraph of the manuscript.The Editorial Board reserves the right to summarize the threemost relevant aspects of the paper in order to place it in a summarytable at its end.Prior to the references, if considered necessary, aspects suchas study financing, previous presentation of the study in a scientificCongress or acknowledgements may be briefly summarized inthe Acknowledgements.REFERENCESThe references should be included in the text with Arabic numbersin superscript and without parenthesis, with consecutive numberingaccording to their appearance in the text, tables and figures.When several correlative references are cited, the number of thefirst and last, separated by a dash, should be specified. When thecitation is placed together with a punctuation sign, the citations shouldprecede the sign (for example: observed with sulfonylureas 2 , biguanides3 and glitazones 4-8 ). The use of hyperlinks in word processorsfor citation of references in the manuscript should be avoided.The References should be included on a separate page afteracknowledgements. The references should be consecutively numberedin the same order as they have been cited in the manuscript.When the references are first cited in the tables or figures, theyshould be numbered, respecting this order in relationship withthose that are then cited in the text. Reference style and presentationshould follow the format proposed by the Vancouver groupand abbreviations of the journals should be adjusted to those usedby Index medicus. As example of these, we cite the following:1. Wolf JA, Yee JK, Skelly HF, Moores JC, Respess JG, FriedmannT, et al. Expression of retrovirally transduced genes in primarycultures of adult rat hepatocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84: 3344-3348.2. Moody AJ, Thim L. Glucagon, bly cetin and related paptides.In: Lefebvre PJ, ed. Glucagon. Berlín: Springer Verlag; 1983. p.139-174.Citations related with personal communications, unpublisheddata, manuscripts in preparation or sent for publication will notnormally be accepted. However, if it is considered to be essential,this material may be included in the appropriate place of the text,detailing its interest and content.TABLESThe tables should be typed double-spaced, on separate pagesafter the references and identified with Arabic numbers. Each oneof them should have its corresponding title and legend if necessary.Tables including an elevated number of data will not be accepted.FIGURESThe figures should be included on separate pages after the tables.They should be designed professionally and presented as black andwhite photographs. Symbols, letter and numbers should have a continuousline and be clear and their size should be sufficiently largeto be legible after reduction prior to their incorporation into the journalpages. If photographs of patients are used, their identificationshould be avoided, and if this is not possible, written authorizationof the patient should be attached. The legends should be includedat the end, together, on a separate sheet, typed double-spaced.Illustrations will only be published on rare occasions in color,and when this occurs, the authors will be charged the costs fortheir reproduction.ACRONYMSGreat care should be taken in the use of acronyms, avoidingthe use of more than 5-6 in all the text. When they are used for thefirst time, they should be preceded by the words they representand cited in parenthesis.DENOMINATIONS FOR DRUGSIn general, generic names should be used, however if the authorswant to, they can insert it in parenthesis followed by the commercialnames.AUTHORIZATIONSIn those cases where material from other publications is used,these should be accompanied by the written permission of its authorand the corresponding Publishing firm, authorizing its reproductionin our journal.