Epidemiología de la infección por virus de Epstein-Barr - Roche ...

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de el punto de vista biológico y, en general, no existenmarcadores precisos que predigan su potencial malignidad(9). Los aspectos tumorales que se utilizan enclínica para su correcta caracterización y que incluyendatos histológicos (polimórficos vs. monomórficos,clonalidad, presencia del VEB, origen en linfocitos Bvs. linfocitos T) y clínicos (fiebre, pérdida de peso,afectación local, sistémica o del sistema nervioso central,rapidez de crecimiento tumoral, sepsis, disfuncióndel injerto o tiempo postrasplante) son insuficientespara predecir cómo va a ser la respuesta al tratamiento.Además, existe una amplia variabilidad entre losdiferentes centros en cuanto a clasificaciones y en protocolosde tratamiento utilizados que hacen difícil agruparlas experiencias en un intento de desarrollar unabordaje de manejo consensuado. Los tratamientos utilizadosse reflejan en la Figura 1 (Diapositiva 10).Figura 1Reducción de la inmunosupresiónEs ampliamente conocido que los procesos linfoproliferativos,en relación con el VEB y el consiguientedesarrollo de SLPT/VEB, ocurren como consecuenciade la inmunosupresión necesaria para prevenir elrechazo. En los años 80 el grupo de la Universidad dePittsburg sugirió la reducción y/o retirada de la inmunosupresióncomo una estrategia para el tratamiento delos SLPT. Desde entonces, este abordaje ha sido ampliamenteutilizado como la estrategia inicial para eltratamiento de la mayoría de las categorías de enfermedadpor el VEB. El objetivo es permitir que el huéspedrecupere su reconocimiento inmunológico naturaly, consiguientemente, gane control sobre la proliferaciónde las células B infectadas. Se ha reportado regresiónde lesiones SLPT mono o policlonales asociadasal VEB en un 23-86% de los pacientes (10). La ampliavariación en la respuesta puede ser explicada pordiferencias en las definiciones de SLPT, pero tambiénpor la cantidad y duración de la reducción, variable encada centro. Según le experiencia de la U. De Pittsburgla mayoría de los SLPT no malignos responden a estaactitud, en general, en un plazo de 2-4 semanas, aunquetambién se ha visto una repuesta más tardía, tantocomo varios meses, en algunos pacientes. Los esquemasde manejo, que se han propuesto, sobre la base dela experiencia en trasplante pediátrico se reflejan en lasFiguras 2 a 5 (Diapositivas 11 a 14). En cuanto al riesgode rechazo tras la retirada de la inmunosupresión,éste es variable según el órgano trasplantado y las diferentesseries. Al contrario que con el CMV, algunosautores como So (11) creen que la infección replicativadel VEB, frecuentemente asociada con enfermedadsintomática por el VEB y SLPT en receptores pediátricos,puede de hecho suprimir el rechazo del injertoy resultar en la denominada “estado de tolerancia delinjerto inducida por el VEB”. En una serie de 321 trasplanteshepáticos pediátricos, la incidencia de rechazoen 33 niños, a los que hubo de serles suspendida la inmunosupresiónpor SLPT o EVB sintomática, fue del18% tras una media de 131 días sin inmunosupresión.Se sugiere que uno de los mecanismos protectores puedeser la expresión de genes protectores como el bcl2un gen anti-apoptoico. No obstante el riesgo de esteabordaje en receptores de órganos vitales como el corazónes obvio, ya que la precipitación de un rechazodel injerto conlleva una gran morbi-mortalidad.Figura 292

Epstein-Barr - PonenciaEn la actualidad el Ac. monoclonal anti-CD20 disponibleen clínica es el rituximab (Laboratorios Roche,París, Francia), que ha sido aprobado para el tratamientode algunos linfomas no-Hodgkin tipo B (21)y con posibilidad de tener un efecto similar, sobre losSLPT, que los anti-CD21 y anti-CD24 (22). El rituximabes un Ac. monoclonal quimérico murino-humanocon una región variable murina y un dominio humanoIgG-FC, dirigido contra el antígeno CD20 especificode los linfocitos B, expresado tanto en las células Bmaduras como en las pre-B. Ensayos clínicos con rituximabhan mostrado una eficacia antitumoral significativaen el linfoma no Hodgkin de células B agresivoy en los de bajo grado refractarios y/o recidivantes.Existen varios case report que documentan la eficaciadel rituximab en pacientes con SLPT tras el trasplantede órgano sólido (13, 22), si bien, en la mayoría deellos el seguimiento reportado no es superior a 1 año.El mayor estudio retrospectivo de rituximab en SLPT(23) recoge a 32 pacientes y se reporta una tasa de respuestaglobal de 69%, siendo en los casos de trasplantede órgano sólido (n: 26) del 65% (remisión completaen 17 pacientes y parcial en 2). Con un seguimientomedio de 8 meses, la supervivencia calculada al añoera del 73%. De los 10 pacientes, que no respondieronal rituximab, el 50% tuvieron una evolución satisfactoriacon quimioterapia. El mecanismo exacto de acciónse desconoce, pero se piensa que actúa a diferentesniveles, incluyendo citotoxicidad dependiente delcomplemento, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpoe inducción de apoptosis (24).A pesar de que parece ser una terapia muy prometedora,hay todavía interrogantes sobre la utilidad delrituximab. Se desconoce su utilidad en las lesiones linfoproliferativasB que no expresan el CD20 y probablementeno sea útil. Además, la eliminación de estascélulas podría originar un riesgo adicional de infeccionesoportunistas o secuelas. Por otra parte, tampocose conoce cuál es el momento en el que se debe deinstaurar el tratamiento, si se debe aconsejar a todoslos pacientes o sólo tras un intento de reducir la inmunosupresiónsin éxito. Finalmente, tampoco se conocecuál es el manejo de las recidivas tras el rituximab,ni el impacto de este fármaco sobre la respuestainmune humoral a largo plazo.En resumen, para definir el papel de los Ac. monoclonalesdirigidos a marcadores de superficie de las célulasB en el tratamiento de los SLPT se necesita un mejorconocimiento a través de un ensayo multicéntrico.Anticuerpos monoclonales anti-IL6Su posible utilidad está basada en el papel importantede la interleucina 6 (IL6) como factor de crecimientode la proliferación de células B inducida por elVEB. El Ac, monoclonal murino anti-IL6 (25) (LaboratoriosDiaclone, Besancon, Francia) fue utilizado enun ensayo de fase I-II (26) en 12 pacientes con SLPTsevero tras trasplante de órgano sólido que no habíarespondido satisfactoriamente a la reducción de inmunosupresióny con criterios similares a los incluidosen el protocolo comentado anteriormente (14) enel que se utilizaba anti CD21+anti CD24. No se administróningún otro tratamiento de forma concomitante.Hubo remisión completa en un 42% con un seguimientode 15 a 27 meses. La tolerancia fue buena,sin efectos adversos mayores. Se apreciaron de formaesporádica reacciones alérgicas leves y HTA moderadaen 1 caso. Aunque es difícil extraer conclusionescon una experiencia tan escasa, se ha visto que el desarrollotardío del SLPT parece ser un factor de malpronóstico para conseguir una remisión completa. Senecesitan más estudios para conocer su verdadera utilidad,así como para valorar la eficacia en combinacióncon otras terapias.Terapia celularLos linfocitos T citotóxicos (LTC) dirigidos contraAg. específicos del VEB son el mejor control de la infecciónpor el VEB en inmunocompetentes. La retiradade la supresión inmunológica revierte la supresióninespecífica de las células T utilizada para prevenir elrechazo, y permite el desarrollo y la expansión de estoslinfocitos T específicos contra el VEB en pacientescon enfermedad sintomática. La utilización de LTC seha realizado en SLPT tras trasplante de médula ósea(TMO), pero existen varias limitaciones cuando se quierenextrapolar estos beneficios al trasplante de órganosólido. Los SLPT tras el TMO tienen su origen en eldonante, por tanto las LTC del donante son capaces dereconocer y destruir los linfocitos B infectados por elVEB en el receptor. Los SLPT en el trasplante de órganosólido tienen su origen en el receptor, por lo quesería necesario aumentar los LCT del receptor para quefuesen igualmente efectivos. Además, dado que los95

SLPT ocurren más frecuentemente en receptores seronegativospara el EVB pre-trasplante, generalmente noexiste inmunidad especifica previamente. Por tanto, esnecesario inmunizar y/o estimular las células T del receptorcontra el VEB ex vivo, y -aunque hay ya algunaexperiencia reportada (27) con resultado satisfactoriosetrata de una técnica compleja y en la mayor parte delos centros no está disponible.Quimioterapia citotóxicaSe reserva para linfomas malignos de célula B, linfomade Burkitt o en los que fracasa la reducción en lainmunosupresión. En general, la quimioterapia se instauracuando un paciente con SLPT tiene un curso rápidamenteprogresivo y/o cuando el tratamiento, previamenteinstaurado, ha sido ineficaz para detener elcrecimiento tumoral. Sin embargo, a veces resulta difíciltomar decisiones, ya que se desconoce el tiempode margen que debe darse a la reducción de la inmunosupresión.Se dice que en los niños, en los que sepresenta tardíamente (más de 2 años), existen menosposibilidades de respuesta a la reducción de la inmunosupresión.En adultos existe controversia en cuantoa reducción de inmunosupresión inicial vs. quimioterapiaya de entrada (10, 27, 28). Se han utilizado múltiplesagentes y con diferentes protocolos (17) incluyendo:ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina yprednisona (CHOP); dexametasona, citarabina y cisplatino(DHAP); etopóxido, vincristina, doxorrubicinaadministrada como infusión continua, bolos de ciclofosfamiday prednisona oral (EPOCH); ciclofosfamida,adriamicina, VP-16, citarabina, bleomicina, vincristina,metotrexato y prednisona (Pro-MACE-Cyta-BOM); metotrexato, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina,prednisona y bleomicina (MACOP-B); ifosfamida,etopóxido y metotrexato (VIM); lomustine,metotrexato a altas dosis e ifosfamida; y etopóxido,cisplatino, citarabina a altas dosis y prednisolona(ESAP). El número de pacientes tratado con cada unade estas opciones es demasiado pequeño para poderextraer conclusiones sobre cuál es la más beneficiosa.La mortalidad por infección durante la quimioterapiaha disminuido con la utilización de factor estimulantede las colonias para evitar la mielosupresión, con la reducciónde la inmunosupresión durante el tratamientoy con la utilización de profilaxis antiinfeciosas paraPneumocistis carinii con TMP-SMX, herpes simplexcon aciclovir o para candidiasis con antifúngicos. Lacardiotoxicidad, que es uno de los efectos adversosgraves de la quimioterapia y de especial importanciaen el caso de trasplante cardíaco, parece ser menor conel empleo en infusión continua de EPOCH que con losbolos de CHOP (29).Radioterapia y cirugíaEn general son poco eficaces ya que el conocimientoactual sugiere que los SLPT/EVB son procesos sistémicosaún cuando se identifique una lesión aislada.Casos anecdóticos sugieren la utilidad de la cirugía y/oradioterapia en los casos inusuales de lesiones aisladasy/o manejo de complicaciones locales (p. ej.: hemorragiadigestiva) o que comprometan de forma localalguna estructura. Una presentación en la que estáindicada la radioterapia es el linfoma del sistema nerviosocentral SNC.En la actualidad se podría decir que no existe unabordaje universalmente estandarizado para el manejode los SLPT. La reducción en la inmunosupresióndeberá de ser siempre el primer estadio, aunque la resoluciónde la enfermedad ocurre en menos de un 25%de los pacientes. En una serie, publicada recientementede 40 SLPT, se aconseja que este abordaje (la reducciónde la inmunosupresión) se realice de formaaislada únicamente cuando se trata de formas polimórficas,pero en cambio en las formas monoclonalesparece que debe utilizar quimioterapia de entrada, aligual que en los inmunocompetentes (27), ya que lasupervivencia al año es de alrededor de un 57% (27).En los pacientes en los que el tratamiento del SLPT hasido eficaz, un problema adicional es definir cuál es elmejor régimen inmunosupresor, ya que muchos pacientesdesarrollan el rechazo agudo y/o enfermedadvascular del injerto que conllevan igualmente una altamorbi-mortalidad.PREVENCIÓN DE LOSSÍNDROMESLINFOPROLIFERATIVOSRELACIONADOS CON ELVIRUS DE EPSTEIN-BARRA pesar del avance en el conocimiento de la enfermedadpor el VEB, el manejo óptimo de esta complicación,tras el trasplante, es motivo de controversia.96

Epstein-Barr - PonenciaEn la mayor parte de las categorías de enfermedad porVEB, se acepta como estrategia inicial la reducción dela inmunosupresión. Sin embargo, otros tratamientoscomo los antivirales, los anticuerpos monoclonales anticélulas B, la inmunoglobulina intravenosa, el interferóny/o la quimioterapia han sido reportados casi únicamentede forma anecdótica. En la actualidad no existenguías clínicas ni estudios comparativos que evalúenla eficacia de estas estrategias y, además, el resultadoen el manejo de los SLPT no es alentador. Portodo ello parece razonable la búsqueda de estrategiasprofilácticas, siendo las de mayor interés la terapia antiviralanticipada (preemptive therapy) y la monitorizaciónde la carga viral del VEB.Terapia antiviral anticipadaComo se comentó anteriormente el aciclovir y elganciclovir inhiben activamente in vitro la replicacióndel VEB en su fase lítica de ahí su potencial aplicaciónen la prevención de la enfermedad por el VEB y en losSLPT. El ganciclovir con respecto al aciclovir es unas6 veces más potente y con un efecto inhibidor sobre lareplicación in vitro del VEB más prolongado (30), porlo que de entre ambos antivirales, el ganciclovir es consideradode elección. Sin embargo, mientras que ambosfármacos son capaces de suprimir la fase lítica dereplicación del VEB, ninguno de ellos tiene efecto sobreel VEB cuando está en estado latente o sobre la proliferaciónde células B transformadas por el VEB. A pesarde que el estudio patológico de lesiones de SLPTmuestra que la mayoría de células infectadas por el VEBno están sufriendo replicación lítica y que, por tanto,dicha proliferación no va a ser modificada por la exposiciónal aciclovir o ganciclovir, y aunque el potencialbeneficio de estos fármacos en esta fase de la enfermedadse sustenta prácticamente en datos de casosanecdóticos, hay que reconocer que uno u otro de estosfármacos siguen utilizándose de rutina en los SLPT.El entusiasmo en la utilización de estos antiviralesen los SLPT relacionados con el VEB ha suscitado interéssobre el posible papel de los mismos en la prevenciónde la enfermedad relacionada con el VEB trasel trasplante. Mientras las lesiones de SLPT parecenestar mayoritariamente formadas por células B inmortalizadaspor el VEB, se desconoce cuál es el estadode la infección viral en los estadios previos a laenfermedad sintomática por el VEB y a los SLPT. Sila replicación viral durante la fase subclínica de la infecciónpor el VEB es el resultado de replicación lítica,el uso de aciclovir y/o ganciclovir pudiera ser deutilidad. Si por el contrario el modo principal de replicaciónes la proliferación de las células B inmortalizadas,incluso en un estadio muy precoz, estos fármacosserán ya ineficaces. Si, finalmente, la expansiónviral es la suma de ambas infecciones –lítica yproliferación de células B inmortalizadas asociadas alVEB-, el beneficio potencial es difícil de predecir. Variosestudios (31, 32) de pacientes postrasplante concarga viral del VEB elevada observaron que, gran partede la carga viral cuantificable provenía de células Btransformadas por el VEB, es decir, el ADN viral enforma de episoma, por lo que los antivirales no tendríanmucho papel. Sin embargo, hay experiencia reportada(33. 34) del beneficio de la terapia anticipada(pre-emptive therapy) que parece prometedora, aunquese trate de series con pocos pacientes y un seguimientocorto. Holmes et al. (35) reportan una serie de44 pacientes pediátricos con trasplante hepático a losque monitorizan durante 3 años mediante PCR-DNAdel VEB, con 2 años de seguimiento. Definieron cargaviral elevada si era mayor o igual de 40 copias/105PBL en seronegativos y 200 copias/105 PBL para seropositivos.Realizando tratamiento a los pacientes concarga viral elevada mediante reducción de la inmunosupresióny administración de antivirales con gancicloviry gammaglobulina hiperinmune anti CMV, obtuvieronuna reducción de un 82% de la carga viral. Enotros estudios (10, 36) de pacientes con trasplante hepáticoy con trasplante intestinal, la administración deterapia anticipada, guiada por carga viral, disminuía laincidencia de SLPT cuando se comparaban con cohorteshistóricas, con una magnitud de reducción deun 10% a un 5% en el caso de trasplante hepático y deun 40% a un 11% en el caso de trasplante intestinal.Se necesitan más estudios para conocer la eficacia realde esta actitud.La utilización de inmunoglobulina intravenosa(IGIV) para la prevención de enfermedad por VEB ySLPT se fundamenta en datos de un modelo experimentalde ratón (37) en los que la infusión de inmunoglobulinasde donantes EVB sero-positivos preveníael desarrollo de SLPT. Por ello varios grupos, especialmenteen el trasplante pediátrico, han incorpo-97

ado la utilización de IGIV en los protocolos de prevención,aunque hasta la fecha no haya estudios prospectivosy comparativos que avalen su eficacia. Esto,unido a que se trata de productos caros, con efectos secundariosy con disponibilidad limitada, hace que –enespera de los resultados de un estudio multicéntricoque está en marcha- en la actualidad no exista una justificaciónclara para su empleo (30).Monitorización de la carga viral delVEB y manejo de los SLPTLos SLPT se caracterizan por la presencia de linfocitosB transformados que están frecuentemente infectadospor el VEB. La carga viral del VEB en sangreperiférica en el momento del diagnóstico de SLPTestá elevada de 1.000 a 10.000 veces, comparada conel nivel detectado en el estado de latencia. La detecciónprecoz del ADN del VEB en sangre periférica mediantePCR cuantitativa puede proporcionar un métodoindirecto para identificar pacientes en riesgo de desarrollarSLPT y monitorizar la respuesta de los SLPTal tratamiento.Sin embargo, aunque la medición de la carga viralpuede servir de ayuda para establecer el diagnósticode SLPT/VEB, hay pocos datos disponibles y, además,dispares en cuanto a la utilidad de mediciones seriadasde la carga viral del VEB como parte del manejode esta enfermedad (38,39).En presencia de un SLPT, que está bajo tratamiento,hay autores (10) que sugieren que este test proporcionainformación clínicamente relevante en cuanto ala respuesta del paciente al tratamiento y aconsejan unanálisis semanal. Una reducción en la carga viral sugiereque el paciente responde al tratamiento y puede alertarsobre el momento en el que el paciente está en riesgode desarrollar un rechazo. Si la carga viral permanecealta durante más de 4 semanas, particularmente cuandoel paciente además no muestra mejoría clínica, indicaríaausencia de respuesta al tratamiento y, por tanto, sedebería reconsiderar la modificación del tratamiento especificodel SLPT y de la inmunosupresión.Una vez que el paciente ha respondido al tratamiento,la utilidad de la monitorización de la carga viralen el seguimiento está menos clara. Algunos pacientesmuestran elevación de la carga viral durantemonitorizaciones seriadas, correlacionándose en algunoscasos con la reintroducción y/o aumento de la inmunosupresión,pero raramente se asocian con reapariciónde SLPT. Dado que la frecuencia de re-elevaciónen la carga viral es muy alta y la de reaparicióndel SLPT es baja (

Epstein-Barr - Ponenciatrasplante, edad, tipo de órgano trasplantado y nivel deinmunosupresión. Así, mientras que algunos trabajosapuntan a que la carga viral aumenta en las 4-16 semanasprevias al diagnóstico de SLPT, en otros estudioscomo en uno realizado en receptores pediátricosseronegativos para VEB, la duración parece ser menor,con un tiempo entre la primera detección de cargaviral y la aparición de síntomas de entre 2 y 6 semanas(41).Para que esta monitorización sea eficaz se aconsejaque la frecuencia de determinación de la carga viralsea mayor en el primer año postrasplante, particularmentelos primeros meses. Los pacientes con mayorriesgo son todos los receptores de trasplante intestinaly los pacientes seronegativos para VEB que recibenun trasplante pulmonar, cardio-pulmonar o cardíaco.Un aspecto todavía en debate es si todos los pacientescon carga viral elevada indefectiblemente sufrirán unSLPT. No existen estudios grandes que permitan conocerla evolución natural de la carga viral elevada, yaque casi todos los grupos que realizan sistemáticamentemonitorización de carga viral administran terapia anticipada(pre-emptive therapy) bien mediante reduccióndel tratamiento inmunosupresor, antivirales (acicloviro ganciclovir) y/o gammaglobulina hiperinmune,que impiden conocer la incidencia de SLPT en lospacientes que previamente presentaban una carga viralelevada.En la actualidad, a medida que aumenta la experienciaen cuanto a la utilización en clínica de la cargaviral se aprecian circunstancias en las que la informaciónexclusivamente del número de copias del ADNviral no es suficiente para conocer la condición del pacienteen cada momento. Para conocer de una formamás precisa de la acción del virus en un momento dado,es decir, si se trata de una infección latente, un estadode linfoproliferación o un estado de infección líticacelular dirigida por el virus, el estudio de la transcripcióngénica parece ser de más ayuda. Se ha vistoque en las biopsias de tejidos afectados por SLPT existeuna expresión heterogénea de los diferentes genesvirales. En los linfocitos de sangre periférica en un momentocercano al diagnóstico de SLPT existe una expresiónaumentada de EBNA1, EBNA2, LMP1 yLPM2, siendo de ellos el EBNA2 y el LMP2 los másfrecuentemente detectados. Así, los pacientes con cargaviral baja persistente de hasta 100 copias/105 linfocitosy que expresan únicamente ARNm para LMP2presentan un estado de infección vírica transcripcionalmenteindistinguible de la latencia descrita en lospacientes sanos. Por otra parte, los pacientes con cargaalta en los que a veces se detecta EBNA2, situaciónque para algunos en el pasado era interpretada comoun falso positivo, ahora se cree que puede correspondera un estado de reactivación oculta de la enfermedady se podría así estar identificando a los pacientescon alto riesgo de desarrollo de enfermedad linfoproliferativa(40).Existen en definitiva muchos interrogantes sobre lamonitorización de la carga viral del VEB. La carga viralestá elevada en la mayoría de los receptores pediátricoscon SLPT, sin embargo una carga viral elevadaen estos pacientes no permite diferenciar si se trata deinfección asintomática, infección sintomática (sin reunirlos criterios de SLPT) o SLPT. Se sabe que es infrecuenteque en los adultos seropositivos frente alVEB antes del trasplante aparezca posteriormente unacarga viral elevada, pero se desconoce si el desarrollode inmunidad previa frente al VEB afecta a la cuantíade la carga viral en el momento del diagnóstico delSLPT asociado al VEB. Se desconoce, asimismo, elsignificado del estado de portador de carga alta y lautilidad de monitorizar la carga viral tras un SLPT paradetectar una recidiva. Finalmente, está por demostrarsi pruebas adicionales, como el estudio de la caracterizaciónde la expresión génica del virus, añadenrealmente información de interés clínico (39).SUMARIOEn resumen, la elección del tratamiento adecuadode un paciente con SLPT inducido por el VEB deberábasarse en la valoración de la situación clínicadel paciente y del daño inmediato de muerte por eltumor. Si el tumor no causa invasión de estructurasque amenacen la vida del paciente, se deberá de concederun tiempo para evaluar la respuesta a la reducciónde la inmunosupresión, tratamiento antiviral,cirugía y/o radiación, siempre monitorizando estrechamenteel riesgo de rechazo. Si el tumor no disminuyede tamaño tras la reducción en la inmunosupresióny expresa CD20, se deberá intentar tratamientocon anticuerpos monoclonales anti-CD20 (rituximab).La utilización de terapia celular con lin-99

focitos T citotóxicos autólogos específicos frente alVEB es deseable pero, por lo general, poco asequibleen la mayoría de los centros, y el tratamiento coninterferón carece de suficiente base científica. Se deberáinstaurar quimioterapia ante el fracaso de lasmedidas anteriormente mencionadas o, de entrada,cuando el tumor es de crecimiento muy rápido y/oen presencia de síntomas sistémicos. Las complicacionesderivadas de la quimioterapia disminuyen sise reduce o suprime la inmunosupresión durante laadministración de la misma y con la utilización defármacos profilácticos frente a las infecciones. Laprevención tanto de la enfermedad por el VEB comodel desarrollo de SLPT es un tema de gran interés.El tratamiento anticipado con antivirales, guiadomediante la monitorización de la carga viral y/ola forma de expresión génica del virus, son las estrategiasque parecen más prometedoras pero que, enel momento actual, precisan de más estudios para documentarsu utilidad.BIBLIOGRAFÍA1. Epstein M, Achong B, Barr Y. Virus particles in cultured lymphoblastsfrom Burkitt´s lymphoma. Lancet 1964; 1: 702-3.2. Henle G, Henle W, Diehl V. Relation of Burkitt´s tumor -asociatedherpes-type virus to infectious mononucleosis. Proc NatlAcad Sci USA 1968; 59: 94-101.3. Zur-Hausen H, Schulte-Holthausen H, Klein G, et al. EBV DNAin biopsies of Burkitt´s tumours and anaplastic carcinomas ofthe nasopharinx. Nature 1970; 228:1056-8.4. Pagano J. Viruses and lymphomas. New Engl J Med 2002; 347:78-9.5. Cockfield S. Identifying the patient at risk for post-transplantlymphoproliferative disorder. Transpl Infect Dis 2001; 3: 70-8.6. Swinnen L, Costanzo-Nordin M, Fisher S, et al. Increased incidenceof lymphoproliferative disorder after inmunosuppressionwith the monoclonal antibody OKT3 in cardiac transplantrecipients. N Engl J Med 1990; 323: 1723-8.7. Swerdlow A, Higgins G, Hunt B, et al. Risk of lymphoid neoplasiaafter cardiothoracic transplantation. Transplantation2000; 69: 897-904.8. Cohen J. Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med 2000; 343:481-92.9. Dror Y, Greenberg M, Taylor M. Lymphoproliferative disordersafter organ transplantation in children. Transplantation 1999;67: 990-8.10.Green M. Management of Epstein-Barr virus-induced posttransplantlymphoproliferative disease in recipients of solid organtransplantation. Am J Transplantation 2001; 1: 103-8.11.So S. CMV and EBV-PTLD after liver transplantation. TransplProc 2001; 33:1317-9.12.Hanto D, Frizzera G, Gajl-Peczalska K, et al. Epstein-Barr virus-inducedB cell lymphoma after renal transplantation. NEngl J Med 1982; 306: 913-8.13.Herman J, Vandenberghe P, Van den Heuvel I, Van Cleemput J,Winnepenninckx V, Van Damme-Lombaerts R. Successful treatmentwith rituximab of lymphoproliferative disorder in a childafter cardiac transplantation. J Heart Lung Transplant 2002;202.14.Fischer A, Blanche S, Le Bidois J, et al. Anti-B cell monoclonalantibodies in the teatment of severe B-cell lymphoproliferativesyndrome following bone marrow and organ transplantation.N Engl J Med 1991; 324: 1451-6.15.Gopal A, Press O. Clinical applications of anti-CD20 antibodies.J Lab Clinical Med 1999; 134: 445-50.16.Davis C. Interferon and cytotoxic chemotherapy for the treatmentof post-transplant lymphoproliferative disorder. TransplInfect Dis 2001; 3: 108-18.17.Davis C, Wood B, Sabath D, Joseph J, Stehman-Breen C, BroudyV. Interferon-alpha treatment of posttransplant lymphoproliferativedisorder in recipients of solid organ transplants. Transplantation1998; 66: 1770-9.18.Hunt S. Malignancy in organ tansplantation: heart. TransplProc 2002; 34:1874-6.19.Benkerrou M, Jais J, Leblond V, et al. Anti-B cell monoclonalantibody treatment of severe post-transplant B lymphoproliferativedisorder: Prognostic factors and long-term outcome. Blood1998; 92: 3137-47.20.Durandy A. Anti-B cell and anti-cytokine therapy for the treatmentof post-transplant lymphoproliferative disorder: past, presentand future. Transpl Infect Dis 2001; 3: 104-7.21.Maloney D, Grillo-López A, White C. IDEC-C2B8 (rituximab)anti-CD20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsedlow-grade non-Hodgking´s lymphoma. Blood 1997; 90:2188-95.22.Zilz N, Olson L, McGregor G. Treatment of post-transplantlymphoproliferative disorder with monoclonal CD20 antibody(rituximab) after heart transplantation. J Heart Lung Transplant2001; 20: 770-2.23.Milpied N, Vasseur B, Parquet N, et al. Humanized anti-C20monoclonal antibody (Rituximab) in post transplant B-lymphoproliferativedisorder: a retrospective analysis on 32 patients.Ann Oncol 2000; 11 (Suppl 1):113-6.100

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