Hepatitis Autoinmune

SISTEMAINMUNE

MECANISMOS DE AUTOTOLERANCIA(LT y LB)• DELECIÓN N CLONAL(Apoptosis)• ANERGIA CLONAL(Inactivación por falta de señales accesorias)• IGNORANCIA CLONAL(Concentración n muy baja de autoantígenogeno)

¿Qué provoca el desarrollode una enfermedadautoinmune?Aunque no se conocen con exactitud todolos procesos que producen los cambios enlos mecanismos de autotolerancia, sesesabe que las bacterias, los virus,las toxinas, y algunos fármacos,fpueden desempeñar un papeldeterminante en la aparición n deun proceso autoinmune.

Factores de riesgo mayoresen AUTOINMUNIDADThe major risk factors inautoimmunity includespecific geneticbackground, chronicinfections as triggers ofthe immune response,estrogens as generalenhancers of theimmune response (atleast B-cell-driven), andchronic stress over along time inducing adecreased adrenalglucocorticoid release.Cutolo and Straub Arthritis Research & Therapy 2009 11:218

Eje Hipotálamolamo-hipófiso-adrenaly sus principales relacionescon el sistema inmune y sistema nervioso central

Influencia deFactoresHormonalesLas hormonas sexuales parecen teneruna gran influencia en el desarrollo deciertas enfermedades autoinmunes, lascuales se asocian a elementos como:El génerogEl embarazo

Hormonassexualesy sistemainmune

Población más AfectadaLa mayoría a de las enfermedadesautoinmunes ocurren en MUJERES,sobre todo durante sus años adematernidad.Estas son más m s comunes en personas deraza blanca con edades promedio entrelos 24 y los 50 años. aEn algunos casos,como el de la esclerosis múltiple, mlazona geográfica (norte del paralelo 37)es también n un factor influyente en eldesarrollo de la condición.n.

ENFERMEDADES AUTOINMUNESMUJER : HOMBREENFERMEDADEnfermedad deHashimotoLESRAZÓN50:1LES 9:1Enfermedad de Sjögren9:1Diabetes mellitus tipo I 5:1PTI 3:1Espondilitisanquilosante1:3

Influencia de FactoresAmbientalesAgentes infecciosos – tales como virus,bacterias, hongos, parásitos, etc.Sustancias químicas – tales como drogas ysustancias tóxicas.Radiación ultravioletaEstrés físico y psicológico

AGENTES INFECCIOSOS Y AUTOINMUNIDADMECANISMOMIMETISMO MOLECULAREPITOPE SPREADING (propagación n deepitopes)ACTIVACIÓN N BYSTANDERLIBERACIÓN N DE ANTÍGENOSCRÍPTICOSFORMACIÓN N DE INMUNOCOMPLEJOSEXPRESIÓN N DE MHC-II EN CÉLULAS CNO INMUNESDAÑO O INFLAMATORIO DIRECTOCUERPOS APOPTÓTICOS TICOS ONECRÓTICOSSUPERANTIGENOSDesarrollo de una respuesta inmunecruzadaDesarrollo de una respuesta inmunecontra epitopes diferentes aldominante (no hay reacción n cruzada)Activación n indirecta de células cautorreactivasDesarrollo de una respuesta inmunefrente antígenos que estaban ocultosActivación policlonal de LB1

Virus infectando las propias células linfocitariaspodrían destruir o alterar la función n dedeterminadas poblaciones con capacidadreguladora de la respuesta.

Pueden causar la modificación de unautoantígeno, creándose un NEOANTÍGENOcapaz de desencadenar una respuestaautoinmune o inducir la exposición deANTÍGENOS SECUESTRADOS (crípticos)….

MECANISMOS DE AUTOFAGIA

ElMASTOCITOcomoINTEGRADORoAMPLIFICADOR de lasrespuestasautoinmunesNature 420, 875-878(19 December 2002)

CRITERIOS DE DEFINICIÓN N DEENFERMEDAD AUTOINMUNE

Presencia de autoanticuerpos séricos Presencia de autoanticuerpos fijados aórganos o tejidos Demostración experimental del efectopatogénico de los autoanticuerpos Presencia de infiltrados inflamatorios enlas zonas de la lesión Demostración experimental de laespecificidad de los linfocitos por dichoantígeno Existencia de modelos experimentales dela enfermedad en estudio

Enf. AutoinmunesCLASIFICACIONESMecanismo que genera el daño o tisular- Mediadas por Anticuerpos: AHA, PTI- Mediadas Inmunocomplejos: LES- Mediadas por células T: Diabetes mellitusAR, Esclerosis M.Especificidad de órganos- Órgano específicas: Tiroiditis de HashimotoPTI- Órgano inespecíficas: LES

PúrpuraTrombocitopénicaIdiopáticaLupus discoide (cutáneo)ArtritisReumatoideaLupus sistémico

ENFERMEDADES AUTOINMUNESÓrgano específicasNo Órgano específicas• Tiroiditis de Hashimoto• Mixedema primario• Tirotoxicosis• Anemia Perniciosa• Gastritis atrófica inmune• Enfermedad de Addison• Diabetes Mellitus insulinodependiente• Miastenia Gravis• Pénfigo Vulgar• Esclerosis múltiple• Anemia Hemolítica autoinmune• Púrpura trombocitopénico idiopático• Cirrosis biliar primaria• Colitis ulcerosa• Artritis Reumatoide• Dermatomiositis• Esclerodermia• Lupus Eritematoso Discoide• Lupus Eritematoso Sistémico (LES)

EnfermedadesAutoinmunitariasEspecíficas de ÓrganosEn este tipo de enfermedades lareacción n del sistema inmunitario sedirige contra un antígeno blanco enparticular de un órgano o glándulaespecíficofico, , de manera que susmanifestaciones se limitan mayormenteal órgano en particular. Esta reaccióninmunitaria puede dañar ar las células cdelórgano, estimular y/o bloquear la funciónnormal de estos.

Hepatitis

HEPATITIS CRÓNICADefinición Enfermedades hepáticascaracterizadas por inflamaciónhepática persistente con histologíapropia Se debe considerar el grado de laactividad inflamatoria (grading(grading),leve, moderado o severo y suubicación n (portal, periportal ylobulillar) ) y la presencia de fibrosis

HEPATITIS CRÓNICA Hepatitis C Hepatitis B Drogas: Nitrofurantoína, Metildopa, MTX Wilson Hemocromatosis Déficit α1 -Antitripsina Alcohol Hepatitis autoinmune

HEPATITIS CRÓNICAFormas de presentación Comienzo insidioso Comienzo agudo,excepcionalmente fulminante Como insuficiencia hepática y/ohipertensión n portal Asintomáticotico

ENFERMEDADESAUTOINMUNESDEL HÍGADOH

Enfermedades AI del hígadoh Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primariaHepatitis autoinmune Colangitis autoinmune Síndrome de superposición

TRASTORNOS DEINMUNORREGULACIÓNFACTORESDESENCADENANTES

UDCA = ursodeoxycholic acid.ERCP = endoscopic retrograde cholangiopancreatography

El primer reporte de la enfermedad se debea Jan Waldenströn quien en el año19501950 describió una forma de hepatopatíacrónica que afectaba principalmente amujeres jóvenes y se manifestaba porictericia, hipergammaglobulinemia,amenorrea y ascitis en los últimosestadios. A partir de entonces la describenhepatopatíaotros autores con el nombre de hepatopatcrónica en mujeres jóvenes. j La asociación con el síndrome de lupuseritematoso y con la presencia de célulasLE en sangre fue observada en 1955 y 1959,pero el término de hepatitis lupoide fuepropuesto en el año 1956.

Posteriormente, se observaron casos de cirrosis en mujerescon edad promedio de 35 años, de etiología desconocida ycon síntomas de actividad adrenocortical, , aumentode la gammaglobulina en suero y células cLE, sin otrasndromeevidencias de lupus, que llamaron cirrosis con síndromeadrenogenital en mujeres jóvenes. jLa designación n de hepatitisplasmo-celularsurge alconstatarse un infiltradoinflamatorio prominente en elhígado compuesto por células cplasmáticas, fue entonces cuandola enfermedad, se denominócirrosis activa juvenil yseñalaron que en sus fasesiniciales no siempre sediagnosticaba cirrosis y noaparecía a invariablemente enmujeres jóvenes. j

En 1994, el GrupoInternacional para elestudio de esta enfermedadrecomendó el nombre dehepatitis autoinmune.

Definición

La hepatitis autoinmune (HAI) es: Una enfermedad necroinflamatoriacrónica del hígado, de etiología incierta. Caracterizada por:Hipergammaglobulinemia.Presencia de autoanticuerpos, Hallazgos histológicos de hepatitis deinterfase (“necrosis en sacabocado”) y lapresencia de inflamación con célulasplasmáticas con infiltración portal decélulas plasmáticas y mononucleares yformación de rosetas.

Incidencia:1,9 / 100.000habitantesPrevalencia:16.9 / 100.000habitantesPRESENTACIÓN

Elevación de ALTHipergammaglobulinemiaANA, ASMA y/o ALKMNo colestasis, virus, ni alcoholAsintomática15 %ALT y γGT bajasPoco progresivaOligosintomática55 %Astenia,artralgiasIctérica25 %Hepatitis agudalikeFulminante5 %NecrosissubmasivaKessler WR et al. ClinGastroenterol Hepatol, 2004Feld JJ et al. Hepatology, 2005

La frecuencia de HAI entre lospacientes que padecenenfermedades hepáticas crónicasvaría entre el 11 y 23%. La hepatitis autoinmune no tratadaes una enfermedad grave,progresiva, que progresa aCIRROSIS a los 6 – 12 meses, en40% a 50% de los casos. Esta afección es responsable de un2,6% de todos los TRASPLANTESen Europa y del 5,9% en USA.

INMUNOPATOGÉNESISNESISEn los pacientes con HAI, ya sea en elmomento del diagnósticoo durante la recaídase ha demostrado un defecto en lainmunorregulación por célulasTCD4 + CD25 + CD127 - y NKT.La destrucción del hepatocito es consecuenciade procesos citotóxicosmediados por células,ADCC o ambos.Longhi MS, Ma Y, Mieli-Vergani G, Vergani D. Adaptive immunity in autoimmune hepatitis.Dig Dis. 2010;28(1):63-9.Vergani D, Mieli-Vergani G. Aetiopathogenesis of autoimmune hepatitis.World J Gastroenterol. 2008 Jun 7;14(21):3306-12.

CélulasTCD4+CD25+CD127-(nTreg)

Células NKT

FACTORESDESENCADENANTES Virus: Infección por Hepatitis A, Hepatitis B yHepatitis C; asociada a vacunación contraHVA y HVB; herpes virus 6, HIV, Rubeólavirus, EBV y CMV.Talha Aziz Malik. J Pak. Hepatitis C and Autoimmune Hepatitis: What Gets TreatedFirst?Med Assoc. Vol. 60, No. 5, May 2010.PA Berry, G Smith-Laing.Hepatitis A vaccine associated with autoimmune hepatitis.World J Gastroenterol 2007 April 21; 13(15): 2238-223.223.

Drogas: Nitrofurantoína, Metilfenidato yAtomoxetina, Propitiouracilo, Risperidona,agentes anti-tuberculosos comoRifampina y Pirazinamida, β Interferón,Doxiciclina (así como Minociclina), Metil-Dopa, Ranitidina, Oxifenisatina,Diclofenac, Indometacina, Estatinas,Ezetimibe, Imatinib (antineoplásico).Uetrecht J. Current trends in drug-induced autoimmunity. Autoimmun Rev .2005Jun;4(5):309-14.Christopher Chang and M. Eric Gershwin. Drugs and autoimmunity – A contemporary review andmechanistic approach. Journal of Autoimmunity. Volume 34, Issue 3, May 2010, Pages J266-J275.

Agentes herbáceos(productos de herboristería) Cohosh negro (Actea racemosa) Efedra Melatonina Dai-saiko-to, Sho-saiko-toKrawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 2006; 354: 54-66.Czaja AJ. Current concepts in autoimmune hepatitis. Ann Hepatol 2005; 4: 6-24.

HAI tipo I Es más frecuente en pacientes del nortede Europa y Norte América. En el 40% de los casos, la HAI se instalaen forma brusca y en algunos casospuede manifestarse en forma fulminante. Autoanticuerpos convencionales:ANA y/o ASMA. Autoanticuerpos nuevos: ANCApANCAp, anti-ASGPR, anti-SLA/LP. 60% de los pacientes presenta serologíafalsa-positiva para el virus Hepatitis C. En pediatría la prevalencia es del 62-65%.

DR3 (DRB1*0301)-B8 Población joven,menos de 30 años Alta frecuencia defallo terapéutico ypresencia derecaídas Evolución a cirrosis yrequerimiento deTrasplante hepáticoHAI Tipo I y HLADR4 (DRB1*0401(DRB1*0401) Población adulta,más de 30 años Buena respuestaterapéutica yremisión al cabo de18 meses Asociada confrecuencia a otrasenfermedadesautoinmunes

POLIMORFISMOS, DELECIONES O MUTACIONESPUNTUALES EN GENES FUERA DEL MHC Polimorfismos de gen CTLA-4 Polimorfismos del gene TNFα*2 Polimorfismos de genes TNFRSF6 Mutación n del gen de Tirosin fosfatasaCD45 Polimorfismos de genes de receptoresde IL-2,-44 y -6;Vitamina D Deleción n del gen C4A nulo

J Clin Invest. 2006; 116(9):2319

HAI tipo II Es más frecuente en Europa y en zonas de Américadel sur. La HAI tipo II puede presentarse en forma aguda ofulminante. HLA DR7 (DRB1*0701(DRB1*0701)- y HLA-DQB1. Autoanticuerpos: LKM1 ,los que no se observanen HAI tipo I; LC1. Los títulos t tulos de anticuerpos contra LKM-1 1 no secorrelacionan con la actividad de laenfermedad y son mutuamente excluyentescon los ANA y los ASMA. Los individuos deficientes citocromo P450DB1 (IID6), localizado en el retículoendoplásmico, no sufren hepatitisautoinmune tipo 2. En pediatría a la prevalencia es de 35-38%.38%.

¿¿Mimemtismomolecular???The homology ofherpes virus antigensand epitopesrecognized by LKM-1autoantibodies in AIHtype 2 is an attractivemodel for thishypothesis……..

con con baja baja incidencia incidencia de de HAI. HAIDRB1*1501DR2, HLA-DRB1*1501est están asociadosn asociadosHLA HLA-DR2, HLA

La hepatitis autoinmune es frecuente en la poblaciónargentina de pacientes con falla hepática fulminante. La hepatitis autoinmune Tipo II y la necrosis extensaestán asociadas a un mal pronóstico. El diagnóstico temprano y el inicio de precoz detratamiento esteroide podrían tener un impacto favorableen la sobrevida.Villamil A, Seattle 2005La historia natural de la HAI en niños es más agresiva,y cerca del 50-69% en el tipo I y 38% en el tipo II, tienencirrosis hepática en el momento del diagnóstico. Estopuede ser interpretado como una expresividad clínicamás larvada o un retraso en el diagnóstico .Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmunehepatitis. Hepatology 2002; 36: 479-97.

EL HIGADOESTÁMUY BIEN…Diagnóstico

…requiere la exclusión de otrasposibles causas de lesión hepática:infecciones virales; hepatotoxicidad porfármacos, tóxicos o alcohol yenfermedades metabólico-hereditariascomo enfermedad de Wilson,hemocromatosis y déficit de alfa 1antitripsina.Corpechot C, Chazouillères O. Autoimmune hepatitis: diagnostic and therapeutic up-to-date.Rev Med Interne. 2010 Sep;31(9):606-14.

International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG), 2008.CRITERIOS DIAGNÓSTICOS SIMPLIFICADOS PARA HAIVariableCortePuntosANA o SMA Igual o mayor a 1:40 1ANA o SMAo LKM-1o SLAIgGHistología hepática (esnecesaria la evidencia dehepatitis )Igual o mayor a 1:80Igual o mayor a 1:40PositivoMayor que el límite superiornormalMayor que 1.10 veces el límitesuperior normalCompatible con HAICondición Típica para HAIHermes et al. Hepatology 2008;48: 169-76Ausencia de hepatitis viral Si 2Igual o mayor a 6 puntos: probable HAI.Igual o mayor a 7 puntos: definida HAI.2*1212

Sin embargo…..Mujer de 52 años de edad presentó una formaatípica de HAI.La presentación aguda, con negatividadpara todos los marcadoresinmunológicos y los datos de necrosisconfluente acinar múltiple fueron loshallazgos que permitieron realizar eldiagnóstico.La paciente se recuperó totalmente después derecibir tratamiento inmunosupresor standard.Ozaslan E, Samsar U, Erden E. Acute seronegative autoimmune hepatitis.Hepatogastroenterology. 2010 Mar-Apr;57(98):334-5.

Paciente femenina de 61 años, sin antecedentes deimportancia, quien presenta cuadro de malestar general,ictericia leve y coluria, haciéndose el diagnóstico dehepatitis viral aguda tipo A con marcador serológicoIgM anti-HAV positivo. El examen clínico se encontraba dentro de limites normalesexcepto por discreta ictericia. En ese momento los marcadoresserológicos para hepatitis B y C fueron negativos, y los análisisiniciales fueron los siguientes: Hb 14.2 g/dL, Leucocitos5,300/mm3, Bilirrubina total 2.6 mg/dLa predominiodirecto, ALT 1200 UI/L, AST 1530 UI/L, Fosfatasa Alcalina ytiempo de Protrombina dentro de limites normales. La paciente presento rápida recuperación clínica y bioquímicade su cuadro, y un mes después los controles bioquímicosmostraron una AST de 219 UI/L , ALT de 80 UI/L, yBilirrubina total de 1.45 g/dL.Sin embargo, los controles periódicos deaminotransferasas mostraban siempre unaelevación n persistente aunque de bajo grado,siendo los valores de ALT 57 UI/L y AST 69 UI/L alos 6 meses y ALT 95 UI/L y AST 78 UI/L a los

Mujer de 62 años ade edad que ingresa en setiembre de 1993por presentar hematemesis y melena relacionados al use dediclofenac luego de una fractura radio cubital.Tenía el antecedente de gastritis erosiva en 1991 y de insuficienciacardiaca y anemia en 1992, además de infecciones urinarias arepetición. Al examen clínico, se encontró pálida, no ictericia. Edemasacro leve e ingurgitación yugular presente. Ruidos cardiacosarrítmicos, soplo sistólico II/VI en áreas mitral y aórtica. Hígado a 3cm debajo del reborde costal. Los exámenes de laboratorio mostraron: hematocrito de 12%,hemoglobina 3.65 gr/dl, recuento de leucocitos: 9,350/mm3(S:92,E:4,M:2,L:5), y plaquetas en 90,000/mm3. Glicemia 116 mg/dl,creatinina 1.22 mg/dl, bilirrubina total 3.58 mg/dl(BD:2.l0 yBI: l.48 mg/dldl), TGO: 218 mU/ml, TGP: 192 mU/ml,fosfatasa alcalina 187 Ul, proteinas totales 4.99 gr/dldl,albúmina 2.05 gr/dldl, , globulina 2.94 gr/dldl, , tiempo deprotrombina 16”(57%).Anticuerpos(57%). Anticuerposantimitocondriales fueron negativos; HbsAg,antiHBeAg, anti HVA, antiHVC y antiHVDfueron negativos. Los anticuerposantimúsculo liso fueron positivos. La paciente fue sometida a biopsia hepática,

Mujer de 18 de edad, con un tiempo de enfermedad de 6 mesescaracterizada por artritis de rodillas y manos, ictericia de mucosas, alzatérmica, pérdida ponderal de 16 Kg. en 5 meses y amenorrea desdemarzo de 1994. El examen físico mostró: PA 100/65, FC: ll9xmin. FR26xmin. T°39°C; regular estado general, ictérica, polipneica, eritemapalmar, atrofia muscular tenar e hipotenar, edema palpebral, rodillas ytobillos con signos de flogosis, mamas turgentes con secreción láctea,ruidos cardiacos taquicárdicos, dolor en hipocondrio derecho yhepatomegalia.En los exámenes de laboratorio se encontró Hemoglobina en 8.12 gr/dl,leucocitos 3,400/mm3 (E:4,S:55,Eo: 1 ,M: 1 ,L:39), glicemia 94 mg/dl,creatinina 0.53 mg/dl, proteinuria 0.381 gr/24h, bilirrubina total 5.9mg/dl(BD:4.7 y BI: 1.2 mg/dldl), TGO: 484 mU/ml, TGP:220 mU/ml, fosfatasa alcalina 247 UI, proteínas totales8.58 gr/dldl, , albúmina 2.58 gr/ dl, , globulinas 5.88 gr/dldl,gammaglobulina 3.93 gr/dly VSG 63 mm/h.anti HVA, HbsAg y anti HVC, fueron negativos,igualmente VDRL y HIV.El factor reumatoideo fue 1/20, la proteína C reactiva192mg/l, ANA 1/80 patrón n moteado y el anticuerpoantimúsculo liso 1/40.La biopsia hepática mostró, , HCA con signos deregeneración.

Paciente de 6 años, asexo femenino, con desarrollopsicomotriz e intelectual de niña sana. Consulta por decaimientogeneral, astenia, y leve malestar abdominal. Cumplía con elcalendario completo de vacunación. Se solicita laboratorio: G.B.: 6.900 / mm3, Hb: 12,60 grs./dL, Hto: 38%, fórmula: 41/6/1/45/7 s/p, con una ligera linfocitosis propia de laedad y una ligera eosinofilia. VCM: 81 fl., H.C.M.: 27 pg., C.H.C.M.:33 g/dL .VSG: 30 mm, ferremia: 232 ug/dL (VR:55-140), transferrina: 540 ug/dL (VR:274-494), saturación: 43% (VR:20-50), glucosa:0,62 (VR: 0,70-1,40), urea: 0,20 g/L (VR: 0,15-0,40), bilirrubina:BD: 1,35 mg%, BT: 2,18 mg%, BI: 0,83 mg% % GOT:1.512 U/L (VR: 12-46), GPT: 1.320 U/L (VR: 3-50), 3fosfatasa alcalina: 1.203 U/L (VR: 250-950), GGT: 166U/L (VR: 7-32). 7Hepatitis A anticuerpos IgM (Quimio), Hepatitis BHBc-G-Anticuerpocore IgG (Quimio), Hepatitis BHBc-M-Anticuerpocore IgM (MEIA), CMV-Citomegalovirus IgM (ELISA), Herpes Simples 1 y 2(HSV-1 1 y HSV-2 2 Anticuerpos IgM) ) (IFI), Toxoplasmagondii Anticuerpos IgM (MEIA), resultando todosNEGATIVOS.

Anamnesis : Historia familiar de hepatopatía crónica Historia personal Signos y síntomas clínicos: fiebre,anorexia, pérdida de peso, ictericia,coluria, ascitis,….Exploración físicaDiagnóstico por imágenesBiopsiaEstudios de laboratorio

Importancia de lahistología La histología es importante paraconocer la evolución n de la lesiónhepáticatica, ya que ni las transaminasas nilos niveles de gammaglobulinas orientanhacia la presencia o ausencia de cirrosishepática. Es interesante para descartar una patologíabiliar con granulomas o cambios sugerentesde otras enfermedades.

Plasma cell infiltration. Plasma cells are typified by acytoplasmic halo around the nucleus, and they arepresent in the portal infiltrate. Hematoxylin and eosin;o r i g i n a l m a g n i f i c a t i o n , x 4 0 0Interface hepatitis. The limiting plate of the portal tractis disrupted by a mononuclear infiltrate that extendsinto the hepatic lobule. Hematoxylin and eosin;o r i g i n a l m a g n i f i c a t i o n , x 2 0 0

Pruebas de laboratorio Hemograma, hepatograma,coagulograma, proteinogramaelectroforético, serología hepatitis A,B y C. α1 AT, ceruloplasmina, ferritina,autoanticuerpos órgano y noórganoespecíficos, de acuerdo a lashistoria clínica del paciente.

HAIALGORITMODIAGNÓSTICO PARALA HAI

Niveles anormales deAST y GGAST:FAL >3Exclusión de otras enfermedadeshepáticas crónicas conmanifestaciones similaresHepatitis de interfase /hepatitis lobulillarEnfermedad deWilson, hepatitisviral crónica,deficiencia de α1-AT,hemocromatosishereditaria,enfermedadhepática inducidapor fármacos,esteatohepatitis noalcohólica, CBP,CEP, CAI.DEFINITIVO:GG≥ 1.5 veces el VNANA, SMA O LKM ≥ 1:80Sin antecedentes de fármacos o productossanguíneosConsumo de alcohol < 25 g/díaPRESUNTIVO:GG < 1.5 veces el VNANA, SMA O LKM ≤ 1:40Antecedentes de fármacos o productossanguíneosConsumo de alcohol > 25 g/díaOtros anticuerpos relacionados con el hígado

DEFINITIVO:GG≥ 1.5 veces el VNANA, SMA O LKM ≥ 1:80Sin antecedentes de fármacos o productossanguíneosConsumo de alcohol < 25 g/díaPRESUNTIVO:GG < 1.5 veces el VNANA, SMA O LKM ≤ 1:40Antecedentes de fármacos o productossanguíneosConsumo de alcohol > 25 g/díaOtros anticuerpos relacionados con el hígadoTIPO IANA, SMA O AMBOS;anti-SLA/LP; anti-ASGPR;ANCApTIPO IILKM1; anti-LC1

Autoanticuerpos en HAIFAN - ASMA- Anti LKM 1• No son patogénicos• No son específicos de enfermedad• Su expresión puede variar durante la evolución• No reflejan la respuesta al tratamientoNo deben ser monitorizados

PROBLEMAS DIAGNÓSTICOS EN LAHEPATITIS AUTOINMUNE Ausencia de anticuerpos. Autoanticuerpos positivos enpaciente con hepatitis crónica C. Hepatitis autoinmune con colestasis. Biopsia hepática con necrosiscentrolobulillar.

HEPATITIS AUTOINMUNE SINAUTOANTICUERPOS EN SUERO 10 – 20 % de los casos Buscar otros autoanticuerpos (anti LC 1,pANCA…) Ensayar tratamiento esteroideo si :1) se han excluido otras causas dehepatopatía;2) el paciente es mujer;3) existe alguna manifestación autoinmuneo4) la biopsia hepática es compatible. A veces aparecen los autoanticuerpos

AUTOANTICUERPOS EN PACIENTES CONHEPATITIS CRÓNICA C Pensar en HAI asociada a la HVC siALT > 5 VN, ANA o AML > 1/320, sexofemenino, anomalías autoinmunesextrahepáticas o aumento de lasgammaglobulinas Valorar la biopsia hepática (muchaactividad, células plasmáticas) Si se mantiene la sospecha de HAIWashington MK, Modern Pathol, 2007ensayar corticoides

Grupo heterogéneo deautoanticuerposdirigidoslasubunidad E2 del complejopiruvato deshidrogenasa de lamembrana interna mitocondrial(M2). AMA-M2 M2 (en un 90-95%)95%):excelente marcador de lacirrosis biliar primaria (PBC),junto a hipergamaglobulinemiaIgM Los AMA también n son hasta enel 25% positivos en lospacientes con hepatitisautoinmune, aunque en estosAnti-AMA-M2

Son marcadorestradicionales de laenfermedad. Presentes en el 67% delos casos de HAI tipo I(en el 13% de formaaislada y en el 54%asociados a SMA). Están dirigidos contra unavariedad de antígenos:DNAss, DNA ds,centrómero, histona,laminina, cromatina. Se consideran significativospara el diagnóstico de laAnticuerposantinucleares(ANA)

Se detectan en el 87% de los pacientes conhepatitis autoinmune, ya sea como el únicomarcador de la enfermedad (33%) o encombinación con ANA (54%). Anti- SMA pueden ser dirigidos contramicrofilamentos (F-actina, miosina,tubulina) o contra filamentos intermedios(desmina) del músculo. La mediana de los títulos enfermedad es de1/160.Anti-SMA

Los autoanticuerpos frente actina,están n asociados a un comienzomás s temprano de la enfermedad, ala presencia del haplotipo HLA-B8 yDR3, y a una peor respuesta a laterapia en aquellos pacientes que lospresentan. La determinación n inmunológica delos autoanticuerpos esprincipalmente diagnóstica.

Altos títulos t tulos de pANCAs (isotipoIgG1) ) se detectan en pacientes contipo 1, que, sin embargo, no sedetectan en pacientes con tipo 2.Los autoantígenos dianareconocidos por los ANCAs en lahepatitis autoinmune tipo 1:catepsina G, lactoferrina, actina yprincipalmente, las proteínascromosómicas de alta movilidadno histonas HMG1 y HMG2.La determinación de ANCAs es útilcomo un marcador adicional en eldiagnóstico de la hepatitisautoinmune tipo 1, particularmenteen aquellos casos en los que ANA,ASMA y LKM son negativos.pANCA

Anti-ASGPRASGPR Los autoanticuerpos contra la ASGP-R van dirigidoscontra la subunidad RHL-1 del receptor, y sondetectados en el 70 % de pacientes con hepatitisautoinmune tipo 1 y tipo 2, pero también, aunque enmenor porcentaje, en pacientes con cirrosis biliarprimaria y hepatitis viral a títulos bajos. Los títulos t tulos de anti-ASGPR se correlacionancon los indicadores bioquímicos ehistopatológicos de actividad de lainflamación n y la persistencia deseropositividad durante el tratamientopermite identificar pacientes con mayoresprobabilidades de recidivas después s de suinterrupción.n.

Anti- LKM1Los anticuerpos que reaccionan contraantígenos microsomales generan unaimagen fluorescente homógeneaintensa en el citoplasma de loshepatocitos y granular fina en lascélulas de los túbulos proximales delriñón (reconocibles por el ribete encepillo luminal), con túbulos distalesnegativos.Son marcadores serológicos para eldiagnóstico de Hepatitis autoinmune tipo2 (AIH-2).El antígeno objetivo es citocromo P4502D6 (CYP2D6).Anticuerpos Anti-LKM1 son tambiéndetectados en hasta un 7% de lospacientes con hepatitis crónica.

Anti- SLA / LPAnticuerpos anti-antígeno solublehepático (SLA) dirigidos a citoqueratinas8 y 18 y glutatión-S-transferasa y/oanticuerpos anti-hepatopancreático (LP)frente a proteínas citosólicas.Anti- LC-1Anticuerpos contra el antígenocitosólico hepático tipo 1 (LC-1) sonmarcadores específicos que seencuentran hasta en el 50% de HAI-2.

ImmunoblottingAnti-M2, Sp100,PML, gp210AssociateddiseasesPrimary-biliarycirrhosisLKM-1,SLA/LP, LC-1AutoimmunehepatitisRo-52Autoimmunehepatitis,rheumaticdiseases

Liver Profile (Anti-M2,-LKM-1, LC-1, -SLA/LP)Antígenos:•Pyruvate dehydrogenase complex (M2,native),•Cytochrome P450 IID6 (LKM-1, recombinant),•Formiminotransferase-cyclodeaminase (LC-1,recombinant),•Soluble liver antigen/liver-pancreas antigen (SLA/LP, recombinant).

MicroplateELISA: Anti-SLA/LP, Anti-LC-1, Anti-LKM-1Antígenos recombinantes:•Soluble liver antigen/liver-pancreas antigen (SLA/LP),•Formiminotransferase-cyclodeaminase (LC-1),•Cytochrome P450 IID6 (LKM-1).The corresponding human cDNA was expressed in E. coli (SLA/LP) orinsect cells (LC-1, LKM-1).

HAITRATAMIENTO

Criterios de tratamientoAn. Med. Interna (Madrid) v.21 n.7 Madrid jul. 2004

Los medicamentos más utilizados son loscorticoides (prednisona) y laazatioprina. El tratamiento se continúa hasta lograr laremisión o hasta que se evidencian efectosadversos del tratamiento. Se recomienda mantener al paciente enremisión por al menos 2 años antes deintentar la suspensión gradual deltratamiento.

CRITERIOS DE REMISIÓN N YRECIDIVA DE LA HAIAn. Med. Interna (Madrid) v.21 n.7 Madrid jul. 2004La enfermedad recurre en un 80% delos pacientes. Uno de los factores quemejor predice la recaída es la presencia deactividad inflamatoria histológica.

Un 10% de los pacientes no responde altratamiento inicial. Esta situación es másfrecuente en pacientes cirróticos, los másjóvenes, aquellos con un período prolongadode síntomas antes de comenzar el tratamientoy en pacientes con HLA DR3 y B8. En estos casos se han utilizado terapiasdesegunda línea que incluyenciclosporina,tacrolimus. Trasplante hepático:micofenolatotico: está indicado enaquellos pacientes con falla de tratamiento ycomplicaciones de la cirrosis hepática;recurrencia en el 20-30% de los casos.y

HCVCBPHAIETOHCriptoHBVCEPCBSBCHOtrasIndicaciones de Trasplante HepáticoEtiología de la Cirrosis en Adultos3 %2 %7 %5 %9 %13 %11 %11 %11 %28 %425 adultos trasplantadosen Fundación Favaloro(05/95-12/06)0 10 20 30 %

Indicaciones de Trasplante HepáticoEtiología de la Cirrosis en NiñosAtresia VB65 %HAI12 %OtrascolestasisMetabólicasOtras9 %7 %7 %140 niñostrasplantados enFundación Favaloro(05/95-12/06)0 10 20 30 40 50 60 70 80

Sobrevida al Año A o Pos-TrasplanteSegún n la Etiología a de la CirrosisAlcoholAutoinmuneHepatits BCriptogénicaColestasis1 Año

Sobrevida a 5 Años APos-TrasplanteSegún n la Etiología a de la CirrosisAutoinmuneCriptogénicaHBVAlcoholColestasis5 Años

SOCEB 2010