relación coeficiente de reparto absorción - ADDI

ETAPA de PREFORMULACIÓNen la elaboración de medicamentos1.- Concepto y Objetivos2.- Aspectos a tener en cuenta en la etapade preformulación3.- Características físico-químicas4.- Características biofarmacéuticasTecnología Farmacéutica I - Tema 17 - B. Calvob.calvo@ehu.es

1.- Concepto de preformulación- Caracterización de las propiedades físico- químicas ybiofarmacéuticas del fármaco yel estudio de la influenciaque tienen sobre ellas los excipientes y el procesotecnológico, con el objetivo de generar información útil parala formulación en el desarrollo de una forma de dosificaciónestable y biodisponible .Fármaco + excipientesProceso tecnológicoMedicamento

2.- Aspectos previos a tener encuenta en la etapa de preformulación‣Aspectos previos• Propiedades farmacodinámicas• Características de los enfermos‣Características biofarmacéuticas‣Características físico-químicas yfarmacotécnicas

2.- Aspectos previos a tener encuenta en la etapa de preformulación‣Propiedades farmacodinámicas– Finalidad terapéutica: agudo ó crónico– Efectos tóxicos– Reacciones adversas– Dosis– Frecuencia de administración– Características farmacocinéticas‣Características de los enfermos diana– Aceptación y comodidad del medicamento– Coste del medicamento

3.- Características físico-químicas3.1.- Propiedades organolépticas3.2.- Tamaño y forma de partícula33- 3.3. Cristalinidad y polimorfismo3.4.- Punto de fusión35 3.5.- Pureza3.6.-Solubilidad3.7.- Velocidad de disolución3.8.-Fluidez3.9.-Estabilidad310 3.10.-Compatibilidad dcon excipientes

3.- Características s físico-químicasímis3.1.-Propiedades organolépticas- Reacciones de oxidación: alteración del color- Crecimiento del tamaño cristalino del polvo:cambios microscópicos- Degradación química o microbiológica

32 3.2.- Tamaño y forma de partícula‣ Forma: acicular, esférica, laminar, cristalina(análisis microscópico)‣ Análisis granulométrico- Influencia del tamaño de partícula:- Caracteres organolépticos- Uniformidad de contenido- Estabilidad física y química- Propiedades reológicas- Velocidad de disolución (ecNoyes-WhitneyWhitney)- Velocidad de absorción

33 3.3.- Cristalinidad d y polimorfismoEj. Fenobarbital 11 polimorfosDiferencias:– Solubilidad– Estabilidad– Pº fusión– Densidad– Flujo– CompresibilidadTransformación en la forma más estableDiferente BD Palmitato de cloranfenicolPolimorfo I (+ estable, > Pº fus, < BD)Polimorfo II ( < estable, < Pº fus, >BD)

Técnicas analíticas para detectarpolimorfismo‣Técnicas microscópicas‣Análisis térmico:–Calorimetría diferencial i de barrido (DSC)-Termogravimetría‣Difracción de RX

Análisis de polimorfismoCalorimetría diferencial de barrido (DSC)Prednisolona(1) Forma I, anhidra(2) Hidrato de forma I(3) Forma II

Análisis de PolimorfismoDifracción RX

3.4.- Punto de FusiónTécnicas- Método del capilar- Microscopía de platina caliente- Calorimetría diferencial debarrido (DSC)

3.5.- PurezaTipos de impurezas‣Impurezas inorgánicas:• cloruros, sulfatos, fosfatos, metales pesados,..‣Contenido en agua‣Residuos de disolventes‣Productos relacionados con el p.a.:• Intermedios de síntesis• Sustancias que proceden de extracción no selectiva• Productos de degradación

3.5.- PurezaTécnicas determinación pureza‣Punto de fusión‣DSC (Calorimetría diferencial de barrido)‣CromatografíaEstudio toxicológico de las impurezas

3.6.- SolubilidadImplicaciones TecnológicasPreparación de disolucionesImplicaciones biofarmacéuticas BD, Efecto terapéutico‣ Problemas en preparac. de disoluciones y en absorciónsi S < 1 % pH: 1-7 37 ºCEcuac. Noyes-WhitneyWhitney: RelacRelac. Solub. – Veloc disol.

3.6.- SolubilidadFactores que influyen en la solubilidad• pH• Polimorfismo• Estado de Hidratación• Tamaño de partículaEstudios relacionados con la Solubilidad‣ Determinación ió del pKa‣ Influencia de la Temperatura‣ Perfil de Solubilidad d – pH‣ Coeficiente de reparto‣ Mecanismos de Solubilización‣ Velocidad de disolución

Estudios relacionados con la Solubilidad‣ Determinación del pKaFármacos ácidos y bases débilesRelación pH-pKapKa Grado de ionizaciónpH = pK + log ( )Ec. Henderson-HasselbachHasselbach

Estudios relacionados con la Solubilidad‣ Influencia de la TemperaturaRelación Tª-SolubilidadPara fijar fjlas condiciones de almacenamiento‣ Perfil de Solubilidad – pHAcidos y bases débiles Solubil. l Total= S AH‣ Coeficiente de repartoIndica la lipofilia del compuestoAH +S A-Capacidad de absorción a través de membranas‣ Métodos de Solubilización‣ Velocidad de disolución

Coeficiente de reparto (P) : ConcgConc fase oleosa/aguapH > pKa bases (pH 2 unidades mayor)pH < pKa ácidos (pH 2 unidades d menor)- Fase oleosa: octanol, cloroformo, hexano, …- Determinación para el p.a. no disociado- Relación entre P y velocidad de absorciónFármaco disuelto en agua + fase orgánica agitar 30 minP = (C acuosa inicial -C acuosaacuosa finalfinal ) / C acuosaacuosa final

RELACIÓN COEFICIENTE DE REPARTO - ABSORCIÓNAbsorción de barbitúricos en colon de rata y coeficientede reparto cloroformo/aguaBARBITÚRICO% ABSORBIDOCOEFICIENTE DEREPARTOCLOROFORMO/AGUABarbital 12 2 0,7Aprobarbital 172 4,0Fenobarbital 203 48 4,8Ciclobarbital 243 18,0Pentobarbital 302 23,0Secobarbital 403 50,7Hexetal 443 >100

3.7.- Velocidad de disolución intrínsecadQdtk. A.(Cs C)Ecuac. de Noyes-WhitneyEquipo de velocidad dedisolución intrínsecaMétodo del disco rotatoriodQ/dt: velocidad de disolución del fármacoK: cte de velocidad de disoluciónA: superficie del cristalCs: concentración a saturación o solubilidadC: conc. de fármaco disuelto-Disco compacto de 0,5 cm2p ,-Recubierto por una cara-900 mL, 37 ºC, paletas, 50 rpm

3.8.- Fluidez‣Analizar influencia en el flujo de los distintosexcipientes de la formulación‣Selección del flujo correcto en la formulaciónFactores que influyen enlas propiedades de flujoTamaño de partículaDensidadFormaCargas electrostáticasHumedad adsorbidaParámetros paramedir fluidezMétodos angulares: Angulo de reposo ()Métodos de compresión: Indice de Compresibilidad (I C ), I H

3.9.- Estabilidad‣ Fármaco, fármaco-excipientes, materiales deacondicionamiento‣ Estabilidad química en disolución‣ Estabilidad en estado sólido‣ Estabilidad física‣ Estabilidad microbiológica

310-Compatibilidad 3.10.-Compatibilidad con excipientesFunciones de los excipientesi - Facilitar la administración del fármaco- Proteger el fármaco de la degradación- Promover la liberación ió y biodisponibilidad ibilid d deldel p.a.OBJETIVOSeleccionar los excipientes i adecuados d para la fff.f.Detectar en corto tiempo, posibles interacciones físicas y/oquímicas entre p.a. y excipientes y entre p.a. y otros elementosque intervienen en la elaboración de la forma farmacéutica

3.10.-Compatibilidad con excipientesCaracterísticas del p.a.Evitar mezclar con:Aminas primariasAldehídoEster o LactonaMono o disacáridos (lactosa o sacarosa) Reacciones amino-aldehído aldehído ó amino- acetal(Reacción de Maillard)Grupos aminoExcipientes que crean un medio básicoHidrolizableExcipientes hidratadosExcipientes higroscópicos“Handbook of Pharmaceutical Excipients”‣ Excipientes más problemáticos: conservantes, antioxidantes,viscosizantes, colorantes

Ejemplos deIncompatibilidad con excipientes‣ Parabenos, ácido sórbico y sales de amonio cuaternario:Forman complejos con polisorbato 80. polietilenglicoles,MEC, PVP y gelatina‣ Bisulfito sódico: /antioxidante) se fija con doblesenlaces y reacciona con aldehídos y cetonas‣ Ácido ascórbico: Interacciona con aminas primariasformando bases de Schiff‣ Impurezas de algunos excipientes

3.10.-Compatibilidad con excipientesTécnicas analíticas paradetectar incompatibilidades‣ Análisis térmico: DSC (el más utilizado ymás rápido). Modificación en los picos.‣ HPLC y Cromatografía en capa fina‣ Difracción de rayos X‣ Espectroscopía s de IR

3.10.-Compatibilidad con excipientesMetodología estudios de compatibilidadMezclas binarias 1:1Proporciones realesej. Estearato magnésico- Mezclas pulverulentas de p.a. y excipientes H.R. Y Tª constantes- Mezclas compactadas o granuladas H.R. Y Tª constantes- Soluciones o suspensiones acuosas de p.a. -excipiente Condiciones aceleradas

Calorimetría Diferencial de Barrido(DSC)Las propiedades térmicas de una mezcla física es la suma de laspropiedades de los componentes individuales Si interacción Cambios en el termograma (variación de los picos)

Compatibilidad con excipientesDSCCitalopram bromhidrato, Avicel® PH102 yCitalopram bromhidrato:Avicel® PH102 Mezcla (1:1)

Compatibilidad con excipientesDSCTº= 0Tº= 8 mesesTª ambienteCitalopram bromhidrato:Avicel® PH102 Mezcla (1:1)

Protocolo para la realización de un análisis térmico ydeterminación de una posible interacción fármaco-excipienteDSC:Calorimetría diferencial de barridoCCF: Cromatografía en capa fina HPLC:Cromatografía líquida

Si cambios térmicos no muy aparentesConfirmar la incompatibilidad d con cromatografía encapa fina (CCF)

4.- Características biofarmacéuticas4.1.Biodisponibilidad4.2.Características fisiológicas de la vía de adm.4.3.Factores limitantes de la absorción4.4.Factores de la formulación que influyen en ladisoluciónió4.5.Ensayos de velocidad de disolución4.6.Correlaciones in vitro-in in vivo

4.- Características biofarmacéuticas4.1.- Influencia de la formulación en la biodisponibilidadC (ng/mL) (g Niveles plasmáticos tras la administración oral de dos formulacionesA: tmax ; Cmax ; AUC ; Biodisponibilidad Tº (h)

4.- Características biofarmacéuticas4.2.Características fisiológicas de la vía de adm.Excipientes y Formulación según vía de admon-Adaptarse a los requerimientos i fisiológicosi i- Posibilidad de regular la biodisponibilidad

4.- Características biofarmacéuticas4.3. Factores limitantes de la absorciónDISGREGACIÓNFco. en forma dedosificaciónPartículas sólidas ensuspensiónDISOLUCIÓNFármaco disueltoABSORCIÓNFármaco en sangreFármaco en elorganismo

4.- Características biofarmacéuticas4.4. 4 Factores de la formulación que influyenen la disoluciónExcipientes Solubilidad Absorción BDDisgregantesCelulosa, almidón tmaxLubricantes tmaxTalco, estearatoVelocidad disolución y absorción Biodisponibilidad Velocidad disolución y absorción BiodisponibilidadInteracciones excipientes-fármaco Solubilidad

4.4. Factores de la formulación queinfluyen en la disoluciónExcipientes básicos (NaCO 3 H)+ p.a. ácidos (AAS)SolubilidadTetraciclinasComplejos insolubles+ excipientes i cálcicos Velocidad de disolución

4.- Características biofarmacéuticas4.5. Ensayos de velocidad de disoluciónCondiciones de ensayoTipo de recipiente: VasoMedio de disolución: acuoso (Vol900mL)- Soluciones: HCl- Soluciones amortiguadoras (pH: 1 a 7,4)- Adición de enzimas, tensioactivos,...Temperatura: 37 ºC Formulaciones tópicas: 32 ºCDispositivos de agitación: : Cestillos o PaletasVelocidad de giro: 25 – 150 rpm

4.5. Ensayos de velocidad de disoluciónMétodos de Farmacopea- Cestillo (aparato 1 USP)- Paletas (aparato 2 USP)- Cilindro para preparados p transdérmicos- Aparatos de flujo continuo

Aparatos de DisoluciónAparato nº 1 USP Aparato nº 2Cestillos Paletas

Aparatos de DisoluciónFlujo: 240-960 ml/hFlujos habituales:4, 8, 16 ml/minCelda de flujo continuo

4.- Características biofarmacéuticas4.5. Ensayos de velocidad de disolución‣Representación gráfica de la disolución‣Ajuste a ecuaciones‣Parámetros de disolución‣ff 1 y f 2Cantidades disueltas acumuladas (%)

4.5. Ensayos de velocidad de disoluciónGráficos de DisoluciónEcuación de WeibullQ/Q o : Fracción disuelta en función del tºt d : parámetro de tiempo: parámetro de forma de la curvaSi t = t Q /Q = 1 – e -1 d o = 0,632t d = tº para disolver el 63,2 %

Otros parámetros de Disoluciónión- t 50 % Semividad de disolución- t 90%- Eficacia de la disolución = A/B% di isuelto100BAA: Area bajo la curvaB: Area del rectángulo00 tiempo t

4.- Características biofarmacéuticas4.6. Correlación in vitro-in in vivo1)Velocidad de disoluciónVeloc. de absorción2)Porcentaje de med disuelto% med absorbido3) Cantidad de med disueltoNiveles plasmáticos

46 4.6. Correlación4.6. 46 Correlación in vitro-in in vivo1)Velocidad d de disoluciónVeloc. de absorciónLa disolución ió es limitante it t de la absorción °*°*°*°*Relac. disoluc-absorción en tres formulacionesde cesión sostenida de aspirina

46 4.6. Correlación4.6. 46 Correlación in vitro-in in vivo2)Porcentaje de p.a. disuelto% p.a. absorbidob El fármaco se absorbe completamente tras ladisoluciónRelación % disuelto in vitro y biodisponibilidad en6 formulaciones de ácido acetil salicílico

4.6. Correlación in vitro-in in vivoVelocidad de disolución “in vitro” (%)Tres formulaciones diferentes de paracetamol

4.6. Correlación in vitro-in in vivoNiveles plasmáticos “in vivo”Tres formulaciones diferentes de paracetamol