Mutación

Mutación: Cambio genético no eficientemente reparado yhabitualmente con manifestación fenotípicaGénicas: a nivel del DNACromosómicas: estructurales (clastogénesis)numéricas (aneunogénesis)Somáticas: afectan sólo a un individuoGerminales: se transmiten a la descendenciaEspontáneasInducidas

MUTACIONES GÉNICASMUTACIONES ESPONTÁNEASBACTERIAS: 10 -8 a 10 -10 / nucleótidoEUCARIONTES: 10 -7 a 10 -9 / nucleótidoMUTACIONES PUNTUALES1.- Sustitución de BasesTransicíones:Purina a Purina: AT a GC, GC a ATPirimidina a Pirimidina: GC a TA, TA a CGTransversiones:Purina a Pirimidina: AT a GC, AT a TA, TA a GC, TA a ATPirimidina a Purina: GC a TA, CG a AT, GC a CG, CG a GCMecanismo: Errores durante la replicación por apareamiento ilegítimo de basesdebido a las formas tautoméricas de éstas (ceto - enol). Normalmente están en suforma ceto.También se producen errores de apareamiento, debido a lesiones de las basescomo: deaminaciones, depurinaciones y daño oxidativo.

Generación de una transición GA a AT por forma enol de guanina

Depurinación:Ruptura del enlace glicocídicoentre la base y la desoxirribosa.Se pierde G o A.Célula de mamífero pierde 10.000purinas cada 20 h a 37ºC.En general los sitios apurínicos sonreparados, pero si permanecen seproducen mutaciones durante lareplicación.

DeaminaciónPérdida de grupo amino enuna Citosina genera Uracilo, elque durante la replicación va aser apareado con Adenina,generando una transición GC aAT.Ocurre más frecuentementeen sitios donde hay 5-metilcitocina

Daño OxidativoProducido por: radicales superóxido (O 2. ),peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) y radicaleshidroxilos (OH).8oxoGuanosina mal aparea con Adeninaresultando una transverción G a T

2.- Adición o deleción de pares de nucleótidosMecanismo: Errores de replicación o problemas de recombinación

Mutaciones Inducidas por agentes mutagénicos1.- Incorporación de Análogos de Bases5-bromouracilo, análogo de timina.su forma ionizada aparea con G2-aminopurina, análogo de adenina.Su forma protonada puede aparear con C

2.- Modificación de basesa) Alquilaciones

) Intercalaciones

c) Formación de aductos

d) Formación de dímeros de pirimidina

Sistemas de Reparación del DNA1.- Premutagénico: Enzimas que neutralizan compuestos antes de que actúenSuperóxido dismutasa: Radicales superóxido a peróxido de hidrógenoCatalasa: peróxido de hidrógeno a aguaProducto del gen mut T: impide la incorporación de 8-oxoG2.- Reversión del daño: Enzimas que sacan las bases dañadasAlquiltransferasas: Remueven grupos alquilos como los de O6-metilguaninatransfiriendolos a una citocina. Es saturableAP-endonucleasa: Ruptura de el enlace fosfodiester en el sitio AP y posterior reparaciónpor excisión

Fotoliasa: Remueve fotodímeros de pirimidina en presencia de luz visible

Glicosilasas: Ruptura de enlace N-glicosídico (Base- azucar), liberación de base, se generaun sitio AP que luego es reparado.

3.- Reparación por Excisión: Ruptura de enlacefosfodiester en ambos lados de la lesión, sacar eltrozo, síntesis de tipo reparativa, unión por ligasa.Procariontes: 12 a 13 nucleótidos. En E. coli genesuvrA,B y CEucariontes: 27 a 29 nucleótidos. En humanosparticipan por lo menos 17 proteínas

4.- Reparación post ReplicaciónMismatch: Detecta errores producidos en la replicación. Reconoce la hebra nueva sinmetilación y repara

Recombinacional: La replicación se detiene donde hay una lesión, deja un espacio ycontinúa, el espacio es llenado por recombinación con la molécula hermanaSistema SOS debacterias:Asegura la sobrevidapermitiendo lareplicación sin repararlos daños en el DNA

Xeroderma pigmentosum : incapacidad de reparar daño porluz UV, puede darse por 6 mutaciones distintasAnemia de Fanconi: incapacidad de removerentrecruzamientos de hebras de DNAAtaxia-telangiectasia: células anormalmente sensibles aradiaciones ionizantesSíndrome de Bloom. Alta frecuencia de quiebrescromosómicos

EFECTO DE LAS MUTACIONES PUNTUALES EN LAS PROTEÍNAS1.- Sustitución de basesMutación silenciosa: Cambia a triplete para el mismo aminoácidoAGC a CGG = argininaMutación neutral: Cambia a diferente aminoácido funcionalmente equivalente AAA aAGA = lisina a argininaMutación con sentido cambiado (Missense): Cambia a diferente aminoácido nofuncional GAU a GGU = aspártico a glicinaMutación sin sentido (nonsense): Cambia a codón de términoUGU a UGA = cisteina a término2.- Adición o deleción de basesMutación de corrimiento de marco de lectura (Frameshift):UUA UAC UGU AGA AAACys Arg LysLeu TyrUUA UAU GUA GAA AA Leu TyrVal Glu

Las mutaciones son la principal fuente de toda la variación genéticaSin mutaciones todos los genes existirían en una sola forma, no habrían alelosSistema ABO: Sustancia HglucosiltransferasaAntígeno A o BAlelo I A con alelo I B : 4 sustituciones nucleotídicasAlelo I O : deleción de un nucleótido al inicio de la secuencia codificante, mutación de cambio de faseA17T ; E6V

Mutaciones Somáticas: Daño GenéticoEmbrionaria: Muerte embrionariaAnomalías congénitasviablesNo-embrionaria: Muerte celularTransformadaCáncerMutaciones Germinales: Daño y RiesgoGenéticoEsterilidad (no viabilidad de losgametos)Muerte EmbrionariaAnomalías congénitas viablesPortadores de mutaciones