Cáncer y evolución. Gonzalo Guevara Pardo

o deletéreo y los mecanismos normales de reparación no pueden solucionarlo, la célula puede morir (apoptosis); siel daño es reparado la célula vuelve a su estado normal; si el defecto no es lo suficientemente deletéreo puede pasardesapercibido; si no se repara o se hace de una forma anormal el defecto se fijará en la célula, trasmitiéndose a lasgeneraciones celulares futuras; si adicionalmente la mutación ofrece ventajas proliferativas (reproductivas) seperpetuará con mayor rapidez.La población celular originalmente afectada puede contener una variada gama de defectos genéticos que produciránclones con variaciones fenotípicas: la vigilancia inmunológica y los mecanismos intrace-lulares de control puedenexcluir a muchos de ellos, pero también seleccionar a otros y de esta manera iniciarse la expansión tumoral. Hayconsenso entre los científicos de que no basta con un sólo evento mutacional para producir la transformaciónmaligna (por lo menos en la mayoría de los casos); por el contrario, se requiere su acumulación gradual a través dela vida del individuo: cuántos y en qué orden deben producirse, no se conoce con exactitud. Lo que sí es cierto esque existen daños iniciales en ciertos genes que producen tumores específicos: el gen Rb localizado en elcromosoma 13 (en los seres humanos hay 23 pares de cromosomas) es responsable del retinoblastoma (tumor de laretina en niños), los genes BRCA-1 y BRCA-2 para el cáncer de seno y ovario hereditario, el RET en el carcinomamedular de la glándula tiroides, el STAT en tumores de origen epitelial, el WT en el tumor de Wilms (riñón), eloncogén Myc en el linfoma de Burkitt y así muchos otros. Después de estos daños iniciales, en sucesivasgeneraciones celulares se van acumulando otras mutaciones hasta transformar totalmente el fenotipo normal; estaevolución gradual del cáncer o teoría de los múltiples pasos tiene similitud con el gradualismo propuesto porDarwin. La evolución desde una célula normal hasta la producción de metástasis y los cambios genéticos que laacompañan, son relativamente bien conocidos en el cáncer de colon. En este modelo se parte del daño de ciertosgenes (MLH1, MSH2, MSH3, PMS2, etc.) que están encargados de la reparación y estabilidad del genoma. Con elaumento de inestabilidad genética aparece el fenómeno de hiperplasia, que consiste en un incremento de laproliferación, asociado con daños en un gen denominado APC. Luego el proceso evoluciona al estado de adenomaque implica una mayor proliferación y una pequeña tumoración aunque todavía no maligna, asociado con daños enotros genes (RAS, DCC, etc.). Finalmente se llega al estado de carcinoma y metástasis ligado al defecto en el genp53. Se supone que durante esta evolución, que puede tomar décadas, se van seleccionando los clones tumoralesque portan estas mutaciones.Existe otro nivel de alteración genética, como son las aberraciones cromosómicas. Anteriormente discutimos lasmutaciones puntuales, es decir, pequeños cambios en la secuencia del ADN que alteran los genes. Aquí nosreferimos a grandes rearreglos cromosómicos que consisten en ganancias, pérdidas, duplicaciones orecombinaciones (traslocaciones) de amplios fragmentos de ADN que se pueden evaluar por técnicas citogenéticasal microscopio. Un ejemplo lo constituye la leucemia mieloide crónica, una enfermedad maligna que se caracterizagenéticamente por una traslocación (intercambio) entre los cromosomas 9 y 22, también conocida como elcromosoma Philadelphia (Ph). Los pacientes con esta leucemia pueden permanecer estables (fase crónica) durantevarios años reflejando la estabilidad del clon tumoral, pero con el tiempo aumenta la inestabilidad genéticaapareciendo defectos cromosómicos adicionales, las células pierden la capacidad de madurar y la enfermedad seagudiza, momento en el cual la célula se hace resistente al tratamiento y la expansión del tumor se hace evidente.Las fuerzas que presionan dicha evolución no son conocidas pero la quimioterapia puede ser un factor o lainestabilidad intrínseca ocasionada por el cromosoma Philadelphia puede ser otra explicación.Es casi una norma encontrar aberraciones cromosómicas en la mayoría de los tumores, reflejo de la inestabilidadgenética y seguramente de la larga evolución que toma la célula normal para transformarse en tumoral. Podríamosasimilar este fenómeno con la macro-evolución, pues se espera que los grandes cambios citogenéticos produzcanmayores variaciones fenotípicas que las mutaciones puntuales por el hecho de comprometer un mayor número degenes en un solo evento. Por ejemplo la presencia de una trisomía (tres cromosomas) comprometería a todos losgenes que se encuentran en ese cromosoma.