[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(4) 585-594]ban ser cuidadosam<strong>en</strong>te analizados antes de ser prescritos. Las re<strong>con</strong>ocidasrestricciones d<strong>el</strong> tratami<strong>en</strong>to no farmacológico de la <strong>diabetes</strong><strong>m<strong>el</strong>litus</strong> se increm<strong>en</strong>tan al sumarse la nefropatía clínica y <strong>el</strong> manejofarmacológico se ve restringido al uso de un escaso número de medicam<strong>en</strong>tos<strong>con</strong>siderados seguros. El uso de insulinas es la <strong>el</strong>ección <strong>en</strong>un porc<strong>en</strong>taje mayor de paci<strong>en</strong>tes <strong>con</strong> ERC. Finalm<strong>en</strong>te, es frecu<strong>en</strong>teque <strong>el</strong> paci<strong>en</strong>te portador de trasplante r<strong>en</strong>al evolucione <strong>con</strong> apariciónde <strong>diabetes</strong> <strong>en</strong> etapa post-transplante o muestre descomp<strong>en</strong>sación deuna <strong>diabetes</strong> previa.Los objetivos de tratami<strong>en</strong>to clásicos no son aplicables <strong>en</strong> forma expedita<strong>en</strong> los difer<strong>en</strong>tes estadios d<strong>el</strong> deterioro de la función r<strong>en</strong>al, debi<strong>en</strong>doevaluarse riesgos y b<strong>en</strong>eficios <strong>en</strong> forma personalizada.Esta publicación analiza y describe las posibilidades de tratami<strong>en</strong>to d<strong>el</strong>a <strong>diabetes</strong> <strong>m<strong>el</strong>litus</strong> <strong>en</strong> <strong>el</strong> paci<strong>en</strong>te afectado por nefropatía crónica <strong>avanzada</strong>,m<strong>en</strong>cionando las dificultades a que se <strong>en</strong>fr<strong>en</strong>ta <strong>el</strong> médico clínicodesde la interpretación de parámetros diagnósticos, métodos de <strong>con</strong>trol,<strong>el</strong>ección de tratami<strong>en</strong>to y evaluación de resultados.Magnitud d<strong>el</strong> ProblemaLa preval<strong>en</strong>cia de Diabetes M<strong>el</strong>litus <strong>en</strong> <strong>el</strong> mundo se estima <strong>en</strong> 5,4% (2).Según datos d<strong>el</strong> Ministerio de Salud d<strong>el</strong> Gobierno de Chile obt<strong>en</strong>idosde la Encuesta Nacional de Salud 2003, la preval<strong>en</strong>cia <strong>en</strong> Chile es de4,2% y de 11% para la <strong>en</strong>fermedad r<strong>en</strong>al crónica, porc<strong>en</strong>tajes que seincrem<strong>en</strong>tan <strong>en</strong> sujetos de edad <strong>avanzada</strong>, llegando a 14% para DM 2(3). El riesgo r<strong>el</strong>ativo de insufici<strong>en</strong>cia r<strong>en</strong>al <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes diabéticos es 25veces superior que <strong>en</strong> los no diabéticos, <strong>con</strong>stituyéndose <strong>en</strong> la principaletiología de ERC (30.4%), seguida de la hipert<strong>en</strong>sión arterial (11.4%) yglomerulonefritis crónica (10.2%) (4).La nefropatía… una complicación de la <strong>diabetes</strong>, la <strong>diabetes</strong>… una complicación a <strong>con</strong>siderar <strong>en</strong> la nefropatía…Exist<strong>en</strong> alteraciones observadas a niv<strong>el</strong> molecular que asocian la ERC<strong>con</strong> deterioros d<strong>el</strong> metabolismo de los hidratos de carbono tanto <strong>en</strong> lasecreción como <strong>en</strong> la acción de la insulina (5) (Tabla Nº 1), y que favorec<strong>en</strong>la aparición de intolerancia a la glucosa o DM2 <strong>en</strong> un paci<strong>en</strong>teg<strong>en</strong>éticam<strong>en</strong>te predispuesto.¿Por qué debemos tratar la <strong>diabetes</strong> <strong>m<strong>el</strong>litus</strong> <strong>en</strong> <strong>el</strong> paci<strong>en</strong>t<strong>en</strong>efrópata? ¿Cuáles son los objetivos de tratami<strong>en</strong>to?Tanto la <strong>en</strong>fermedad r<strong>en</strong>al crónica como la <strong>diabetes</strong> <strong>m<strong>el</strong>litus</strong> pued<strong>en</strong> serrevertidas o postergadas <strong>en</strong> sus etapas iniciales (6). Se hace imprescindibletomar <strong>con</strong>ci<strong>en</strong>cia tanto <strong>en</strong> at<strong>en</strong>ción de niv<strong>el</strong> primario como superioresde la estrecha r<strong>el</strong>ación <strong>en</strong>tre ambas <strong>en</strong>fermedades y los b<strong>en</strong>eficiosde ser tratadas.Macroangiopatía y microangiopatía pued<strong>en</strong> participar <strong>en</strong> la patog<strong>en</strong>iade ambas <strong>en</strong>fermedades. En la ERC las lesiones vasculares que causanisquemia y muerte d<strong>el</strong> tejido r<strong>en</strong>al son: a) arterioesclerosis de las gran-Tabla 1. Cambios <strong>en</strong> <strong>el</strong> metabolismo de los hidratos de carbono observados <strong>en</strong> <strong>el</strong> paci<strong>en</strong>te<strong>con</strong> ERC y Trasplante R<strong>en</strong>al (ref. 4 modificada).Resist<strong>en</strong>cia a la acción periférica de la insulina <strong>en</strong> ambi<strong>en</strong>te urémico• Disminución de s<strong>en</strong>sibilidad a insulina <strong>en</strong> músculos esqu<strong>el</strong>éticos.• Alteración <strong>en</strong> la vía glicolítica, <strong>en</strong> <strong>el</strong> paso previo a la producción de gliceraldehído-3-fosfato.• Normalidad <strong>en</strong> la glu<strong>con</strong>eogénesis hepática y su represión por insulina.• Déficit de la proteína IRS1 (sustrato1 d<strong>el</strong> receptor de insulina) <strong>en</strong> ERC (estadios 4 y 5) y tratados <strong>con</strong> hemodiálisis.• La obesidad, glucocorticoides e inhibidores de calcineurina agravan la resist<strong>en</strong>cia a la insulinaDeterioro de la secreción de insulina <strong>en</strong> ambi<strong>en</strong>te urémico• Respuesta de secreción de insulina por hiperglicemia, pued<strong>en</strong> ser normal, aum<strong>en</strong>tada o disminuida.• En ERC se altera la fase inicial y tardía de la secreción de insulina.• Estímulo secretagogos de insulina por potasio y L-leucina se observan deteriorados.• Inhibición de secreción de insulina por exceso de hormona paratiroidea (PTH), indep<strong>en</strong>di<strong>en</strong>te de ERC. Atribuido al aum<strong>en</strong>to d<strong>el</strong> niv<strong>el</strong> basalde calcio <strong>en</strong> los islotes pancreáticos que afectan la actividad de la ad<strong>en</strong>osin trifosfatasa transportadora de calcio (Ca ++ -ATPasa) y la bombasodio-potasio ad<strong>en</strong>osina trifosfatasa (Na + -K + -ATPasa). Mejora al normalizar los niv<strong>el</strong>es de PTH <strong>en</strong> sangre mediante <strong>el</strong> tratami<strong>en</strong>to <strong>con</strong>vitamina D.• Alteración <strong>en</strong> la metabolización y excreción normal de insulina por <strong>el</strong> riñón, como <strong>con</strong>secu<strong>en</strong>cia aum<strong>en</strong>ta la vida media de la insulina (<strong>con</strong>filtración glomerular
[DIABETES MELLITUS EN EL PACIENTE CON ENFERMEDAD RENAL AVANZADA - DR. VERNER CODOCEO R.]des arterias r<strong>en</strong>ales, <strong>con</strong> esclerosis progresiva de los vasos sanguineos,b) hiperplasia fibromuscular de una o más de las grandes arterias ocasionandoest<strong>en</strong>osis vascular y c) nefroesclerosis, que tal como lo dice sunombre es <strong>el</strong> proceso de esclerosis localizados <strong>en</strong> las pequeñas arterias,arteriolas y <strong>el</strong> glomérulo. Estos f<strong>en</strong>óm<strong>en</strong>os vasculares también pued<strong>en</strong>r<strong>el</strong>acionarse <strong>con</strong> <strong>el</strong> daño vascular observado <strong>en</strong> la <strong>en</strong>fermedad r<strong>en</strong>al d<strong>el</strong>paci<strong>en</strong>te diabético, <strong>en</strong> qui<strong>en</strong>es los primeros hallazgos se demuestran<strong>con</strong> aparición de microalbuminuria, la que revierte rápidam<strong>en</strong>te <strong>con</strong> unbu<strong>en</strong> <strong>con</strong>trol glicérico (7, 8, 9).En <strong>el</strong> Estudio de Control y Complicaciones <strong>en</strong> <strong>diabetes</strong> tipo 1 (DCCT) (10) seobservó que un tratami<strong>en</strong>to int<strong>en</strong>sivo dirigido a obt<strong>en</strong>er una hemoglobinaglicosilada A1c (HbA1c) de 7,2% comparado <strong>con</strong> <strong>el</strong> tratami<strong>en</strong>to <strong>con</strong>v<strong>en</strong>cionalcuya promedio de HbA1c era 9%, redujo <strong>el</strong> riesgo de desarrollo de microalbuminuria<strong>en</strong> 34%, difer<strong>en</strong>cia que se manti<strong>en</strong>e hasta 4 años despuésde terminado <strong>el</strong> estudio, aun cuando <strong>en</strong> este periodo la difer<strong>en</strong>cia glicémica<strong>en</strong>tre los grupos había disminuido. De igual modo, <strong>el</strong> estudio prospectivo de<strong>diabetes</strong> UKPDS (11) <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes diabéticos tipo 2 informó una disminuciónde 34% <strong>en</strong> <strong>el</strong> riesgo de desarrollar la proteinuria <strong>en</strong> <strong>el</strong> grupo tratado demanera int<strong>en</strong>siva (HbA1c media d<strong>el</strong> 7%), <strong>en</strong> comparación <strong>con</strong> <strong>el</strong> grupo <strong>con</strong>tratami<strong>en</strong>to <strong>con</strong>v<strong>en</strong>cional (HbA1c media de un 7,9%).La r<strong>el</strong>evancia d<strong>el</strong> bu<strong>en</strong> <strong>con</strong>trol glicémico sobre <strong>el</strong> pronóstico de la <strong>en</strong>fermedadr<strong>en</strong>al crónica se describe para todas las etapas, e inclusive <strong>en</strong>etapas de diálisis (12). Otra evid<strong>en</strong>cia r<strong>el</strong>evante d<strong>el</strong> b<strong>en</strong>eficio d<strong>el</strong> <strong>con</strong>trolglicémico <strong>en</strong> las primeras etapas de la <strong>en</strong>fermedad r<strong>en</strong>al crónica es lareversión d<strong>el</strong> increm<strong>en</strong>to de tamaño r<strong>en</strong>al, aun cuando se des<strong>con</strong>oc<strong>en</strong><strong>en</strong> forma precisa los factores que participan (13).En r<strong>el</strong>ación al compon<strong>en</strong>te macrovascular de la <strong>en</strong>fermedad r<strong>en</strong>al existeincertidumbre, ya que los clásicos trabajos diseñados para evaluar laterapia <strong>en</strong> diabéticos tipo 1 (DCCT) y diabéticos tipo 2 (UKPDS) no incorporaronpaci<strong>en</strong>tes <strong>con</strong> <strong>en</strong>fermedad r<strong>en</strong>al crónica <strong>avanzada</strong> ni trasplantadosr<strong>en</strong>ales, por lo que sus <strong>con</strong>clusiones no pued<strong>en</strong> ser extrapoladaa esta población.Se re<strong>con</strong>oce que la principal causa de morbimortalidad de la ERC es la<strong>en</strong>fermedad cardiovascular, al respecto, todos los trabajos que aceptan unrol pronóstico de importancia <strong>en</strong> <strong>el</strong> bu<strong>en</strong> <strong>con</strong>trol de las glicemias alud<strong>en</strong>a la valoración de la <strong>diabetes</strong> <strong>m<strong>el</strong>litus</strong> como un “equival<strong>en</strong>te de la <strong>en</strong>fermedadcoronaria” y la participación directa sobre <strong>el</strong> deterioro <strong>en</strong>dot<strong>el</strong>ial yglomerular, justificando así <strong>el</strong> no descuidar <strong>el</strong> tratami<strong>en</strong>to <strong>en</strong> ambos tiposde <strong>diabetes</strong> m<strong>el</strong>litas (14, 15). Además, la hipert<strong>en</strong>sión arterial, dislipidemia,hiperuricemia y <strong>en</strong> g<strong>en</strong>eral todos aqu<strong>el</strong>los factores involucrados <strong>en</strong> <strong>el</strong>daño <strong>en</strong>dot<strong>el</strong>ial e inflamatorio crónico que se vinculan a la resist<strong>en</strong>cia ainsulina, también originario de la DM 2, marcan <strong>el</strong> pronóstico <strong>en</strong> la patologíar<strong>en</strong>al y serán afectados por un mal <strong>con</strong>trol de la <strong>diabetes</strong>.¿Qué parámetros de <strong>con</strong>trol utilizar?El estado metabólico de la glucosa sanguínea se evalúa midi<strong>en</strong>do la glicemia<strong>en</strong> <strong>con</strong>diciones de ayunas y la excursión de glicemia <strong>en</strong>tre ayunasy post-prandial (2 hrs. post ingesta de alim<strong>en</strong>tos). La variabilidad quese produzca <strong>en</strong>tre estos valores se corr<strong>el</strong>aciona <strong>en</strong> forma directa <strong>con</strong> <strong>el</strong>deterioro orgánico atribuido a la <strong>diabetes</strong>.La medición de glicemias <strong>en</strong> laboratorio <strong>con</strong> método <strong>en</strong>zimático es <strong>el</strong>método de <strong>el</strong>ección (hexoquinasa o glucosa oxidasa) por su s<strong>en</strong>sibilidady especificidad. La <strong>en</strong>zima utilizada reacciona completam<strong>en</strong>te sólo <strong>con</strong>moléculas de glucosa dando <strong>con</strong>fiabilidad al resultado. No se describealteración d<strong>el</strong> método <strong>en</strong> <strong>el</strong> medio urémico. La medición de glicemiadigital <strong>con</strong> cintas reactivas no deb<strong>en</strong> ser usadas para fines diagnósticos,solo se les ha demostrado utilidad <strong>con</strong> <strong>el</strong> propósito de automonitoreopara ajuste y <strong>con</strong>trol de tratami<strong>en</strong>to. Debe destacarse una alerta de laFood and Drug Adminstration US (FDA) (16), publicada <strong>en</strong> agosto de2009, que m<strong>en</strong>ciona la exist<strong>en</strong>cia de error <strong>en</strong> la lectura de cintas reactivasque utilizan <strong>el</strong> método de glucosa deshidrog<strong>en</strong>asa-pyrroloquinolinequinone(GDH-PQQ) para la medición de glicemia digital. Este errorse <strong>en</strong><strong>con</strong>tró al hacer uso de estas cintas <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes que recibieron solucionesde diálisis peritoneal que <strong>con</strong>t<strong>en</strong>ían icodextrin, un polímero deglucosa que se descompone <strong>en</strong> maltosa. La metodología m<strong>en</strong>cionadano puede distinguir <strong>en</strong>tre la glucosa y otros azúcares (maltosa, xilosa ygalactosa) dando lecturas de glucosa <strong>en</strong> sangre capilar falsam<strong>en</strong>te <strong>el</strong>evadas,induci<strong>en</strong>do a tratami<strong>en</strong>tos erráticos de hiperglicemias <strong>con</strong> insulinoterapiao mal monitoreo <strong>en</strong> caso de tratami<strong>en</strong>tos de hipoglicemias.Otro parámetro ampliam<strong>en</strong>te utilizado es la cuantificación de la glicosilaciónno <strong>en</strong>zimática de proteínas que es uno de los principales mecanismospatogénicos de las complicaciones <strong>en</strong><strong>con</strong>tradas <strong>en</strong> la <strong>diabetes</strong> <strong>m<strong>el</strong>litus</strong>.La Hemoglobina A1c (HbA1c), se ha utilizado como proteína índice, aúncuando se sabe que <strong>en</strong> <strong>el</strong> ambi<strong>en</strong>te urémico exist<strong>en</strong> varios factores quefalsean esta evaluación y la de cualquier proteína plasmática glicosiladapor vía no <strong>en</strong>zimática. Respecto a la interpretación d<strong>el</strong> porc<strong>en</strong>taje deHbA1c se debe <strong>con</strong>siderar que está influida por <strong>el</strong> compromiso estructural,metabólico y vida media d<strong>el</strong> eritrocito <strong>en</strong> <strong>el</strong> ambi<strong>en</strong>te urémico (17).También se han propuesto la medición de otras proteínas glicosiladascomo alternativas a la hemoglobina, <strong>en</strong>tre <strong>el</strong>las destacan la albúmina yfructosaminas (18, 19), atribuyéndoles una m<strong>en</strong>or variabilidad <strong>en</strong> la <strong>en</strong>fermedadr<strong>en</strong>al <strong>avanzada</strong>, pero la escasa disponibilidad d<strong>el</strong> método, faltade experi<strong>en</strong>cia y estandarización no han g<strong>en</strong>eralizado su uso.A pesar de los factores descritos, las glicemias y HbA1c han seguidosi<strong>en</strong>do utilizados como parámetros de <strong>con</strong>trol. Re<strong>con</strong>ociéndose que <strong>el</strong>medio interno d<strong>el</strong> paci<strong>en</strong>te portador de ERC es muy variable, la interpretacióncorrecta de estos valores debe realizarse asumi<strong>en</strong>do clínicam<strong>en</strong>te<strong>el</strong> grado de estabilidad y evitando la valoración de cifras únicas absolutas,<strong>en</strong> su lugar se sugiere que estos resultados sean analizados comoparte de un grupo de valores obt<strong>en</strong>idos <strong>en</strong> <strong>el</strong> tiempo para determinaruna t<strong>en</strong>d<strong>en</strong>cia <strong>en</strong> la evolución d<strong>el</strong> paci<strong>en</strong>te.¿Cuáles son los objetivos de tratami<strong>en</strong>to?La definición de objetivos terapéutico <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes diabéticos sin insufici<strong>en</strong>ciar<strong>en</strong>al sigue si<strong>en</strong>do una <strong>con</strong>troversia (Tabla Nº 2) (20), porlo tanto, resulta particularm<strong>en</strong>te difícil una suger<strong>en</strong>cia única para <strong>en</strong>aqu<strong>el</strong>los paci<strong>en</strong>te portadores de nefropatía.587