[REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(4) 585-594]BiguanidasGrupo de fármacos <strong>con</strong>stituido por f<strong>en</strong>formina, buformina y metformina,sólo este último se comercializa actualm<strong>en</strong>te <strong>en</strong> Chile. En base asus propiedades farmacológicas, la metformina, reduce la producciónde glucosa hepática (glu<strong>con</strong>eogénesis) y mejora la s<strong>en</strong>sibilidad de lainsulina <strong>en</strong> receptores de tejidos periféricos. También mejora la absorciónde la glucosa <strong>en</strong> los músculos, al tiempo que reduce los niv<strong>el</strong>es detriglicéridos d<strong>el</strong> plasma y los ácidos grasos no esterificados (30).El estudio UKPDS demostró que <strong>el</strong> uso de metformina ti<strong>en</strong>e v<strong>en</strong>tajas <strong>con</strong>siderablesrespecto otros hipoglicemiantes. Este estudio de paci<strong>en</strong>tes diabéticostipo 2 <strong>en</strong>sayó tratami<strong>en</strong>tos int<strong>en</strong>sivos <strong>con</strong> diversos hipoglicemiantesasignados al azar (metformina, sulfonilurea o insulina) obt<strong>en</strong>iéndose<strong>con</strong>troles glicémicos similares, pero <strong>el</strong> grupo de metformina mostró reducciónsignificativa d<strong>el</strong> deterioro microvascular, m<strong>en</strong>or increm<strong>en</strong>to de peso,hipoglicemias y ev<strong>en</strong>tos cardiovasculares. Además produjo una reducciónsignificativa <strong>en</strong> <strong>el</strong> riesgo r<strong>el</strong>ativo de mortalidad por cualquier causa (36%,P = 0.011), reducción de muertes r<strong>el</strong>acionadas <strong>con</strong> la <strong>diabetes</strong> (42%, P =0.017), y reducción infartos de miocardio (39%, P = 0,01). Demostró ser<strong>el</strong> único medicam<strong>en</strong>to oral capaz de reducir <strong>el</strong> riesgo cardiovascular.Metformina es actualm<strong>en</strong>te <strong>el</strong> medicam<strong>en</strong>to de <strong>el</strong>ección desde <strong>el</strong> mom<strong>en</strong>tod<strong>el</strong> diagnóstico de DM2. Ampliam<strong>en</strong>te utilizado <strong>en</strong> <strong>el</strong> mundo, <strong>el</strong>principal temor <strong>en</strong> su prescripción es la asociación causal <strong>con</strong> acidosis láctica(31, 32). La incid<strong>en</strong>cia estimada de esta complicación es muy escasa,alcanza a tres casos por cada 100.000 paci<strong>en</strong>tes tratados <strong>con</strong> metforminapor año. Clásicam<strong>en</strong>te se p<strong>en</strong>saba que ésta era secundaria a la acumulaciónde metformina, pero estudios reci<strong>en</strong>tes <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes <strong>con</strong> acidosislácticas producidas <strong>en</strong> <strong>el</strong> <strong>en</strong>torno de sepsis u otro f<strong>en</strong>óm<strong>en</strong>o de hipoperfusióne hipoxia tisular y no por intoxicación voluntaria, no <strong>en</strong><strong>con</strong>traronevid<strong>en</strong>cia de acumulación de metformina (33). Otros estudios reci<strong>en</strong>teshan <strong>con</strong>cluido que no hay aum<strong>en</strong>to de mortalidad <strong>en</strong> acidosis asociada<strong>con</strong> la pres<strong>en</strong>cia de metformina y que las tasas de acidosis láctica <strong>en</strong> losEstados Unidos antes de la aprobación d<strong>el</strong> fármaco no difier<strong>en</strong> de lasobservadas posterior al inicio de su uso (34). Una revisión sistemática deCochrane <strong>con</strong>cluyó que <strong>el</strong> tratami<strong>en</strong>to <strong>con</strong> metformina no se asocia <strong>con</strong>mayor riesgo de acidosis láctica (35) y su farmacodinamia no altera la<strong>con</strong>c<strong>en</strong>tración de lactato <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes <strong>con</strong> <strong>diabetes</strong> tipo 2. Su vida mediaes corta y se excreta únicam<strong>en</strong>te a través d<strong>el</strong> riñón por lo que la acumulaciónde metformina ocurre rara vez <strong>en</strong> aus<strong>en</strong>cia de insufici<strong>en</strong>cia r<strong>en</strong>al.Su uso está <strong>con</strong>traindicado <strong>en</strong> forma estricta a paci<strong>en</strong>tes <strong>con</strong> am<strong>en</strong>aza dehipoxia tisular y se a<strong>con</strong>seja usar solo <strong>con</strong> valores de creatinina plasmáticam<strong>en</strong>ores de 1,5 mgs/dl <strong>en</strong> hombres, y m<strong>en</strong>ores de 1,4 mg/dl <strong>en</strong> mujeres(36) <strong>con</strong> clearance de creatinina > de 30ml/min (37).Otro efecto no deseado, sobre paci<strong>en</strong>tes tratados durante períodos prolongados<strong>con</strong> metformina, es una alteración <strong>en</strong> la absorción de la vitaminaB12 (38) que salvo excepciones no ti<strong>en</strong>e mayor repercusión clínica.Existe la posibilidad de medición y monitorización de los niv<strong>el</strong>es demetformina plasmática <strong>en</strong> laboratorios, pero no es un procedimi<strong>en</strong>to derutina y la experi<strong>en</strong>cia es escasa <strong>con</strong> costos muy <strong>el</strong>evados.SulfonilureasAntiguo grupo de fármacos secretagogos de insulina, que actúan inhibi<strong>en</strong>dolos canales de potasio s<strong>en</strong>sibles a ad<strong>en</strong>osina trifosfato (ATP) <strong>en</strong> lacélula ß pancreática (39). Se <strong>con</strong>sideran los más pot<strong>en</strong>tes activadores d<strong>el</strong>a liberación de insulina. Integran este grupo una numerosa cantidad dedrogas (Tabla Nº 5) que se clasifican <strong>en</strong> tres g<strong>en</strong>eraciones y se difer<strong>en</strong>cian<strong>en</strong>tre <strong>el</strong>los por su pot<strong>en</strong>cia r<strong>el</strong>ativa y su vida media. Exist<strong>en</strong> aún <strong>en</strong> <strong>el</strong>mercado chil<strong>en</strong>o medicam<strong>en</strong>tos de la primera g<strong>en</strong>eración como clorpropamida,y tolbutamida, y de segunda g<strong>en</strong>eración, glib<strong>en</strong>clamida, glipizida,gliclazida. La clorpropamida, ampliam<strong>en</strong>te utilizada <strong>en</strong> antaño, ti<strong>en</strong>e unagran pot<strong>en</strong>cia pero debido a su larga vida media (aprox.32 hrs.) ha dejadode ser prescrita por la frecu<strong>en</strong>cia y gravedad de su principal efecto nodeseado, las hipoglicemias (40). De la tercera g<strong>en</strong>eración la única <strong>en</strong> usoclínico es glimepiride. Todos <strong>el</strong>los son metabolizadas parcialm<strong>en</strong>te <strong>en</strong> <strong>el</strong>hígado y <strong>el</strong>iminados <strong>en</strong> porc<strong>en</strong>tajes variables por vía r<strong>en</strong>al (41). Las característicasfarmacocinéticas <strong>con</strong>traindican formalm<strong>en</strong>te su uso <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tesdiabéticos tipo 2 <strong>con</strong> insufici<strong>en</strong>cia r<strong>en</strong>al de fase 3, 4 y 5.La tolbutamida, por su baja pot<strong>en</strong>cia y vida media r<strong>el</strong>ativam<strong>en</strong>te corta,ha sido utilizada <strong>en</strong> bajas dosis durante mucho tiempo <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tesportadores de insufici<strong>en</strong>cia r<strong>en</strong>al sin posibilidades de acceder a insulinoterapia,como una alternativa vía oral. Actualm<strong>en</strong>te, la exist<strong>en</strong>cia deotros medicam<strong>en</strong>tos de administración oral, sin riesgos de hipoglicemias(gliptinas, tiazolidin<strong>en</strong>dionas), han desplazado a este grupo de fármacos,los que no deb<strong>en</strong> ser prescrito a paci<strong>en</strong>tes <strong>con</strong> insufici<strong>en</strong>cia r<strong>en</strong>al.MeglitinidesMedicam<strong>en</strong>tos secretagogos de insulina, caracterizados por t<strong>en</strong>er vidamedia reducida. Solo dos fármacos de esta clase son comercializados <strong>en</strong>Chile, nateglinide (42) y repaglinide (43), si<strong>en</strong>do este último se <strong>con</strong>siderauno de los más útiles <strong>en</strong> <strong>el</strong> paci<strong>en</strong>te diabético tipo 2 portador deinsufici<strong>en</strong>cia r<strong>en</strong>al. Repaglinide, se metaboliza y <strong>el</strong>imina por vía biliar,característica que junto a su pot<strong>en</strong>cia y corta vida media lo propon<strong>en</strong>como fármaco de <strong>el</strong>ección por vía oral para paci<strong>en</strong>tes <strong>con</strong> función r<strong>en</strong>alalterada. Su uso, ya sea <strong>en</strong> monoterapia o <strong>en</strong> combinación <strong>con</strong> insulinaresultan seguro y podrían ser recom<strong>en</strong>dados <strong>en</strong> dosis personalizadas<strong>en</strong>tre 0,5mgs a 2mgs. previo a cada una de las principales comidas. Otraalternativa de utilización es la combinación <strong>con</strong> una dosis de insulinaanáloga basal <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>te diabético tipo 2.Tiazoledin<strong>en</strong>edionasGrupo de fármacos repres<strong>en</strong>tados por pioglitazona y rosiglitazona. Suprincipal actividad farmacológica es “s<strong>en</strong>sibilizar” a la célula muscular,adiposa y hepática a la acción de la insulina. Actúan uniéndose a receptoresnucleares específicos d<strong>en</strong>ominados PPAR-γ (peroxisome proliferatoractivatedreceptor gamma), activando la transcripción de g<strong>en</strong>es específicospara aum<strong>en</strong>tar <strong>el</strong> número y la afinidad de los receptores para insulina,especialm<strong>en</strong>te de los transportadores de glucosa GLUT-4 (44).Ambos fármacos están actualm<strong>en</strong>te <strong>en</strong> uso y no se les <strong>con</strong>traindica directam<strong>en</strong>te<strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes <strong>con</strong> deterioro r<strong>en</strong>al (45). Son de metabolismohepático y <strong>en</strong> caso de insufici<strong>en</strong>cia r<strong>en</strong>al no requiere ajuste de dosis; sinembargo re<strong>con</strong>oci<strong>en</strong>do los difer<strong>en</strong>tes efectos no deseados de esta cla-590
[DIABETES MELLITUS EN EL PACIENTE CON ENFERMEDAD RENAL AVANZADA - DR. VERNER CODOCEO R.]se, <strong>en</strong>tre los que destacan <strong>el</strong> aum<strong>en</strong>to <strong>en</strong> la incid<strong>en</strong>cia de insufici<strong>en</strong>ciacardiaca, aum<strong>en</strong>to de la permeabilidad de los compartimi<strong>en</strong>tos de volúm<strong>en</strong>escorporales y trastornos d<strong>el</strong> metabolismo óseo, éstos fármacos nose deb<strong>en</strong> usar paci<strong>en</strong>te <strong>con</strong> nefropatía <strong>avanzada</strong>.Inhibidores de Alfa GlucosidasaFármacos dirigidos a evitar <strong>el</strong> increm<strong>en</strong>to de glicemia postprandial inhibi<strong>en</strong>dola digestión de los hidratos de carbono complejos a monosacaridos<strong>en</strong> <strong>el</strong> intestino d<strong>el</strong>gado (46). En Chile sólo se comercializala acarbosa, la cual se absorbe <strong>en</strong> <strong>el</strong> ileon distal y se <strong>el</strong>imina por víar<strong>en</strong>al. Su uso esta <strong>con</strong>traindicado <strong>en</strong> insufici<strong>en</strong>cia r<strong>en</strong>al <strong>con</strong> clearance decreatinina m<strong>en</strong>or a 25 ml/min. A pesar que su biodisponibilidad es <strong>en</strong>treun 1 a 2% solam<strong>en</strong>te, la acumulación de esta escasa absorción resultantóxica al no ser <strong>el</strong>iminadas.Símiles de IncretinasLo compon<strong>en</strong> dos fármacos: ex<strong>en</strong>etide y liraglutide, medicam<strong>en</strong>tos quesimulan la actividad de la incretina péptido 1 simil a glucagón (GLP1).Su rol hipoglicemiante se puede catalogar como modulador positivo d<strong>el</strong>a secreción de insulina gatillada por la glucosa plasmática <strong>en</strong> la célulabeta pancreática (47). Se deduce que actividad incretínica es <strong>con</strong>dicionadaa la exist<strong>en</strong>cia de glucosa <strong>en</strong> <strong>el</strong> plasma, lo que explica la escasaposibilidad de causar hipoglicemia como efecto no deseado. Pued<strong>en</strong>ser usadas como monoterapia o asociadas. En Chile solam<strong>en</strong>te ha sidocomercializado <strong>el</strong> ex<strong>en</strong>etide (48), pero su única vía de administraciónsubcutanea, su <strong>el</strong>evado costo y la escasa experi<strong>en</strong>cia <strong>con</strong> <strong>el</strong> fármaco nopermite sacar <strong>con</strong>clusiones <strong>en</strong> nuestro medio. La suger<strong>en</strong>cia de la casafarmacéutica es no utilizarlo <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>te <strong>con</strong> nefropatía <strong>avanzada</strong>.Inhibidores DPP4Familia de fármaco administrados por vía oral cuya acción farmacológicaes la inhibición de la <strong>en</strong>zima dipeptidil peptidasa 4 (DPP4),<strong>en</strong>zima que actúa principalm<strong>en</strong>te degradando <strong>el</strong> GLP1. No están<strong>con</strong>traindicados <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>tes <strong>con</strong> insufici<strong>en</strong>cia r<strong>en</strong>al, sólo se debeajustar la dosis según clearance de creatinina. La escasa frecu<strong>en</strong>ciade hipoglicemia por su actividad dep<strong>en</strong>di<strong>en</strong>te de glucosa circulante yuna tolerancia intestinal adecuada las hac<strong>en</strong> atractivas para su uso <strong>en</strong>paci<strong>en</strong>tes <strong>con</strong> falla r<strong>en</strong>al y requerimi<strong>en</strong>tos bajos de hipoglicemiantes(49). Las drogas de esta clase disponibles <strong>en</strong> Chile son sitagliptina(50), vildagliptina y saxagliptina.Insulinoterapia <strong>en</strong> paci<strong>en</strong>te <strong>con</strong> Insufici<strong>en</strong>cia R<strong>en</strong>al AvanzadaLa necesidad de optimizar <strong>el</strong> <strong>con</strong>trol de glicemia <strong>con</strong> insulina surge <strong>en</strong> aqu<strong>el</strong>lospaci<strong>en</strong>tes que cursan una etapa <strong>avanzada</strong> de <strong>diabetes</strong> <strong>m<strong>el</strong>litus</strong>, <strong>en</strong> <strong>el</strong>Tabla 5. Suger<strong>en</strong>cias de uso de los hipoglicemiantes orales comercializados <strong>en</strong> Chile.(Adaptado ref 51)ClaseFármaco Erc etapas 4 - 5 DiálisisSulfonilurea Primerag<strong>en</strong>eraciónSulfonilurea Segundag<strong>en</strong>eraciónSulfonilurea Tercerag<strong>en</strong>eracióna-Glucosidasa inhibitorsBiguanidaTiazolidinedionasMeglitinidesIncretin miméticoInhibidores deDipeptidil-peptidasa IVClorpropamidaTolbutamidaGlipizidaGlib<strong>en</strong>clamidaGlimepiridaAcarbosaMetforminaPioglitazonaRosiglitazonaRepaglinideNateglinidaEx<strong>en</strong>atidaSitagliptinaVildagliptinaSaxagliptinaContraindicadoEvitarNo requiere ajustar dosisEvitarBajar dosis: 1 mg/díaCreatinina > 2 mg/dl: EvitarContraindicado si :Hombre: Creatina plasmática >1.5 mg/dlMujer: Creatina plasmática >1.4 mg/dlNo requiere ajustar dosisNo requiere ajustar dosisNo requiere ajustar dosisInicio <strong>con</strong> baja dosis: 60 mgNo requiere ajustar dosisGFR: 30-50 ml/min/1.73 m 2 : 50%de dosisGFR < 30 ml/min/1.73 m 2 : 25% de dosisEvitar (recom<strong>en</strong>dación de laboratoriofarmacéutico)Evitar (recom<strong>en</strong>dación de laboratoriofarmacéutico)ContraindicadoEvitarNo requiere ajustar dosisEvitarEvitarEvitarEvitarNo requiere ajustar dosisNo requiere ajustar dosisNo requiere ajustar dosisEvitarEvitar50%EvitarEvitar591
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