LEPRID® 7,5 LEUPROLIDE ACETATO 7,5 mg - LKM

PROSPECTO LEPRID 7,5 (120047-02)_Leucocalcin compPRO 120030-03.qxd 14/10/2011 12:08 p.m. Página 1sas en menos del 5% de los pacientesque recibieron LeuprolideAcetato 7,5 mg.El cuerpo en su totalidad: astenia,celulitis, fiebre, dolor de cabeza,neoplasma, reacciones en el sitio dela inyección.Sistema cardiovascular: angina, disfuncióncardíaca congestiva.Sistema digestivo: anorexia, disfagia,eructos, úlcera péptica.Sistema hemático y linfático: equimosis.Sistema musculoesquelético: mialgia.Sistema nervioso: agitación, insomnio/trastornos del sueño, trastornosneuromusculares.Sistema respiratorio: enfisema,hemoptisis, edema pulmonar,aumento de esputo.Piel y apéndices: trastornos de cabello,reacciones dérmicas.Sistema urogenital: balanitis, aumentode pecho, infección del tracto urinario.Laboratorio: Se observaron anormalidadesde ciertos parámetros, perosu relación con el tratamiento es difícilde evaluar en esta población. Lossiguientes eventos adversos seregistraron en ³ 5% de los pacientesen la visita final: reducción de laalbúmina, reducción de la hemoglobina/hematocrito,reducción oaumento de la fosfatasa ácidaprostática, reducción o aumento dela densidad urinaria, hiperglucemia,hiperuricemia, aumento del BUN,aumento de la creatinina, aumentode enzimas hepáticas (AST, LDH),aumento de fosfatemia, aumento delcolesterol total, aumento del recuentode plaquetas, leucopenia.Postmarketing: Durante la vigilancialuego de la etapa de comercialización,que incluye otras formas dedosificación y otras poblaciones depacientes, se informaron los siguientesafectos adversos:Síntomas consistentes con un procesoanafilactoide o asmático se informaronmuy de vez en cuando.También se informaron rash, urticariay reacciones de fotosensibilidad.En el lugar de la inyección se informaronreacciones localizadas queincluyeron induración y absceso.Los síntomas consistentes con fibromialgia(ej: dolor de articulaciones ymuscular, dolor de cabeza, trastornosdel sueño, malestar gastrointestinaly falta de aire) se informaron individualy colectivamente.Sistema cardiovascular: hipotensión,embolismo pulmonar.Sistema hemático y linfático: disminuciónde glóbulos blancos.Sistema nervioso central/periférico:neuropatía periférica, fractura espinal/parálisis.Sistema musculoesquelético: síntomasparecidos al tenosinovitis.Sistema urogenital: dolor de próstata.Cambios en la densidad ósea: Seinformaron casos de disminución dela densidad ósea en la literaturamédica en hombres que han tenidoorquiectomía o que han recibido unanálogo agonista de LH-RH. En unensayo clínico, 25 hombres con cáncerde próstata, 12 de los cualeshabían recibido tratamiento previamentecon Leuprolide Acetato por almenos 6 meses, fueron sometidos aestudios de densidad ósea comoresultado del dolor que experimentaron.El grupo tratado con leuprolidetuvo puntajes menores de densidadósea que el grupo control que noestaba bajo tratamiento. Se puedeanticipar que la densidad óseapuede verse afectada luego deperíodos prolongados de castraciónmédica en los hombres.SOBREDOSISLa administración de dosis subcutáneasdiarias de Leuprolide Acetatode hasta 20 mg/día en pacientes concáncer de próstata en estudios clínicospor hasta dos años, no causóefectos adversos diferentes a aquellosobservados con la dosis de 1mg/día.ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNASOBREDOSIS CONCURRIR AL HOS-PITAL MAS CERCANO O COMUNI-CARSE CON LOS CENTROS DETOXICOLOGÍA: HOSPITAL DEPEDIATRÍA RICARDO GUTIERREZ:(011) 4962-6666 / 2247. HOSPITAL A.POSADAS: (011) 4654-6648 / 4658-7777CONSERVACIONA temperatura hasta 25°C. Protegerde la luz.PRESENTACIONLEPRID ® 7,5: En envases conteniendo1 frasco-ampolla de productocon ampolla de solvente. Más 1 jeringadescartable de 2.5 ml, más 2 agujasdescartables calibre 21G 1½,más una toallita descartable conantiséptico."Este medicamento ha sido prescriptosólo para su problema médicoactual. No se lo recomiende a otraspersonas”"Este medicamento debe ser administradosólo bajo prescripción médicay no puede repetirse sin unanueva receta".ANTE CUALQUIER DUDACONSULTE A SU MEDICO.Fecha de última revisión: 12/2008.Especialidad Medicinalautorizada porel Ministerio de Salud.Certificado Nº 53.948.Laboratorio LKM S.A.Artilleros 2438 (C1428AUN),Cdad. Aut. de Bs. As., Argentina.www.lkmsa.comDirector Técnico: Mario Malaspina.Farmacéutico.Elaborado en: Villegas 1320/1510,San Justo, Pcia. de Bs. As.,Argentina.MEDICAMENTO:MANTENER FUERADEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.LEPRID ® 7,5LEUPROLIDE ACETATO 7,5 mgCOMPOSICIONLEPRID ® 7,5Cada frasco-ampolla inyectable liofilizado contiene:Leuprolide Acetato........................................7,50 mgExcipientes: Gelatina, Polímero Láctico-GlicólicoCODIGO ATC: L02A E02INDICACIONESLEPRID ® 7,5 está indicado en el tratamientopaliativo de cáncer prostáticoavanzado.ACCON FARMACOLOGICAEl Leuprolide Acetato, un agonista dela hormona liberadora deGonadotrofina, actúa como un potenteinhibidor de la secreción deGonadotrofinas cuando se lo administraen forma continua y a dosisterapéuticas. De acuerdo con estudiosllevados a cabo en animales yseres humanos, luego de una estimulacióninicial, la administracióncrónica de Leuprolide Acetato producela supresión de la esteroidogénesisovárica y testicular. Este efectoes reversible una vez interrumpido eltratamiento.La administración de LeuprolideAcetato dio por resultado la inhibicióndel crecimiento de ciertos tumoreshormonodependientes (tumoresde próstata en ratas macho Noble yDunning y tumores inducidos por elDMBA en ratas hembras), así comoatrofia de los órganos reproductores.En los seres humanos, la administraciónde Leuprolide Acetato produceun incremento inicial en los nivelescirculantes de la hormona luteinizante(LH) y de la hormona folículo-estimulante(FSH), lo que lleva a unaumento transitorio en los niveles delos esteroides gonadales (testosteronay dihidrotestosterona en los hombresy de estrona y estradiol en lasmujeres premenopáusicas). Sinembargo, la administración continuade Leuprolide Acetato reduce losniveles de la hormona luteinizante yde la folículo-estimulante. En loshombres, la testosterona se reduce alos niveles de castración. En lasmujeres premenopáusicas, los estrógenosse reducen a los niveles posmenopáusicos.Estas disminucionesse producen dentro de las primerasdos a cuatro semanas de iniciado eltratamiento. Los niveles de castraciónde la testosterona en pacientescon cáncer de próstata se handemostrado hasta hace 10 años.El Leuprolide Acetato no es activocuando se lo administra por vía oral.FarmacocinéticaAbsorción: Luego de una sola inyecciónen pacientes de LeuprolideAcetato 7,5 mg, la concentraciónmedia plasmática de leuprolide fuede casi 20 ng/ml a las 4 horas y de0.36 ng/ml a las 4 semanas. Sinembargo, la leuprolide intacta y unmetabolito inactivo principal nopudieron distinguirse por medio delensayo que se usó en el estudio.Las concentraciones plasmáticas deleuprolide que no se detectan seobservaron durante la administracióncrónica de Leuprolide Acetato 7,5mg, pero los niveles de testosteronaparecen mantenerse en los nivelesde castración.Distribución: el volumen de distribuciónmedio a estado constante deleuprolide, luego de la administraciónde un bolo intravenoso a voluntariossanos de sexo masculino fuede 27 litros. La unión in vitro a lasproteínas del plasma humano oscilóentre el 43 y el 49%.Metabolismo: En voluntarios sanosde sexo masculino, un bolo de 1 mgde leuprolide administrado por víaintravenosa evidenció que la depuraciónsistémica media fue de 7.6litros/hora, con una vida media terminalpromedio de aproximadamente 3horas, sobre la base de un modeloINYECTABLE LIOFILIZADOVIA INTRAMUSCULARVenta Bajo Receta ArchivadaIndustria Argentina(PLGA), Manitol ................................................ . .c.s.SOLVENTE DILUYENTECada ampolla con diluyente contiene:Carboximetilcelulosa Sódica, Manitol, Polisorbatode dos compartimientos.En ratas y perros, la administraciónde leuprolide marcada con C14 demostróser metabolizada en péptidosinactivos menores, un pentapéptido(Metabolito I), tripéptidos (MetabolitoII y III) y un dipéptido (Metabolito IV).Estos fragmentos pueden ser catabolizadosy transformarse así ensubfragmentos.Las concentraciones plasmáticas delmetabolito principal (M-I) medidas en5 pacientes con cáncer de próstataalcanzaron el máximo nivel de 2 a 6horas después de la administración yconstituyeron, aproximadamente, un6% de la concentración pico de ladroga madre. Una semana despuésde la administración, las concentracionesplasmáticas medias del metabolitoprincipal representaban aproximadamenteun 20% de las concentracionesmedias de leuprolide.Excreción: Luego de la administraciónde Leuprolide Acetato 7,5 mg a3 pacientes, menos del 5% de ladosis se recuperó en forma de drogamadre y de metabolito principal en laorina.Poblaciones especiales: No se hadeterminado la farmacocinética de ladroga en pacientes con disfunciónhepática y renal.Interacciones con la droga: No sehan realizado estudios farmacocinéticosbasados en la interacción conotras drogas realizados conLeuprolide Acetato 7,5 mg. Sinembargo, debido a que el LeuprolideAcetato es un péptido que se degradaprincipalmente por la peptidasa yla droga se une a las proteínasplasmáticas solamente en un 46%,no se esperan casos de interaccionesfarmacológicas.120047-02

PROSPECTO LEPRID 7,5 (120047-02)_Leucocalcin compPRO 120030-03.qxd 14/10/2011 12:08 p.m. Página 2ENSAYOS CLINICOSEn un ensayo clínico multicéntrico nocomparativo y a carátula abierta deLeuprolide Acetato 7,5 mg, se inscribieron56 pacientes con adenocarcinomaprostática de nivel D2 sin tratamientosistémico previo. Los objetivoseran determinar si una formulaciónde 7,5 mg de leuprolide inyectadauna vez cada 4 semanas reduciríay mantendría la testosteronasérica en un rango de castración (£50 mg/dl) para evaluar la respuestaclínica objetiva y la seguridad de laformulación. Durante las primeras 24semanas, la testosterona sérica semidió cada semana, cada dos semanaso cada 4 semanas y se realizaronevaluaciones objetivas de la respuestadel tumor en las semanas 12y 24. Una vez que el paciente terminóla etapa inicial de tratamientode 24 semanas, el tratamiento continuósegún la discreción del investigador.Los datos de esta etapa inicialse resumen en esta sección.En la mayoría de los pacientes, latestosterona sérica aumentó en un50% o más por encima de la líneabasal durante la primera semana detratamiento. La testosterona sérica sesuprimió hasta alcanzar niveles decastración dentro de los 30 días de lainyección inicial en 94% (51/54) delos pacientes para los cuales sealcanzó la supresión de la testosterona(2 pacientes se retiraron antesdel inicio de la supresión) y dentro delos 66 días en todos los 54 pacientes.La testosterona sérica promedio sesuprimió a un nivel de castraciónhacia la tercera semana. El intervalode dosis promedio entre inyeccionesfue de 28 días. Se observó un escapede la supresión en la semana 18 yse lo relacionó con un retraso substancialen la dosificación. En estepaciente, la testosterona séricaregresó al nivel de castración en lamedición siguiente mensual. La testosteronasérica estuvo situada porun mínimo rango por encima de losniveles de castración en una solaocasión para otros 4 pacientes. Nose atribuyó importancia clínica aestos aumentos en la testosterona.Los criterios de valoración de eficaciasecundaria que se evaluaronincluyeron la respuesta objetiva altumor, la cual se evaluó por medio deevaluaciones clínicas de carga tumoral(respuesta completa, respuestaparcial, estable objetivamente y progresión),como así también cambiosen el estado local de la enfermedad,evaluados por examen rectal digital,y cambios en la fosfatasa ácidaprostática. Estas evaluaciones serealizaron en las semanas 12 y 24. Elanálisis de respuesta objetiva deltumor mostró una respuesta de "noprogresión" (o sea, respuesta completao parcial o enfermedad estable)en 77% (40/52) de los pacientesen la semana 12 y en un 84% (42/50)de los pacientes en la semana 24. Lafosfatasa ácida prostática se normalizóo disminuyó hacia la semana 12y/ó 24 en la mayoría de los pacientescon aumento de la línea basal de lafosfatasa ácida prostática.Se recomienda el monitoreo periódicode los niveles séricos de testosteronay de PSA, especialmente si nose ha conseguido la respuesta clínicao bioquímica pronosticada. Debedestacarse que los resultados obtenidosen las determinaciones delnivel de testosterona dependen de lametodología utilizada.Se aconseja tener conciencia deltipo y la precisión de la metodologíade ensayo utilizada a fin de tomar lasdecisiones clínicas y terapéuticasapropiadas.DOSIS Y ADMINISTRACIONLEPRID ® DEBE ADMINISTRARSEBAJO LA ESTRICTA SUPERVISIONDE LOS MEDICOSLa dosis recomendada de LEPRID ®es de 7,5 mg, incorporada en unaformulación. Las microesferas liofilizadasdeben reconstituirse y administrarsemensualmente en unainyección intramuscular única,siguiendo las siguientes instrucciones:1. Empleando una jeringa con agujacalibre 21 G1/2, extraer 1 ml de laampolla diluyente e inyectarlo al frascoampolla (se proporciona más diluyentedel necesario debiendo descartarsecualquier sobrante).2. Agitar bien para dispersar totalmentelas partículas hasta obteneruna suspensión homogénea. La suspensiónofrecerá un aspecto lechoso.3. Vaciar todo el contenido del frasco-ampollaa la jeringa e inyectar enel momento de la reconstitución.Debido a que el producto no contieneconservantes, deberá descartarsela suspensión si no se usa deinmediato.Como con otras drogas administradaspor inyección, deberá cambiarseel sitio de aplicación periódicamente.CONTRAINDICACIONES1- Hipersensibilidad a la GnRH, losanálogos agonistas de GnRH o cualquierade los excipientes. Dentro dela literatura médica se han informadoinformes de las reacciones anafilácticasa los GnRH sintéticos o los análogosantagonistas de GnRH.2- Todas las formaciones deLeuprolide Acetato 7,5 mg estáncontraindicadas en mujeres embarazadaso que pueden quedar embarazadasmientras reciben la droga. ElLeuprolide Acetato 7,5 mg puedeprovocar daños al feto al administrarseen una mujer embarazada.Después de la administración deLeuprolide Acetato 7,5 mg a lo largode la gestación se observaron anormalidadesfetales graves en conejospero no en ratas. Hubo un incrementode la mortalidad fetal y disminuciónde los pesos fetales en ratas yconejos. Los efectos sobre la mortalidadfetal son consecuencias lógicasde las alteraciones en los niveleshormonales provocados por estadroga. Por lo tanto, existe la posibilidadde aborto espontáneo si seadministra la droga durante el embarazo.Si se administra esta droga duranteel embarazo, o si la paciente quedaembarazada mientras recibe cualquierformulación de LeuprolideAcetato 7,5 mg, se le debe informara la paciente del peligro potencialpara el feto.ADVERTENCIASComo ocurre con otros agonistas dela LH-RH, inicialmente, LeuprolideAcetato 7,5 mg aumenta los nivelesséricos de la testosterona aproximadamenteen un 50% por encima de lalínea basal durante la primera semanade tratamiento. Se podría observarexacerbación temporal de lossíntomas o signos y síntomas adicionalesde cáncer de próstata, lo quepodría desarrollarse durante las primerassemanas del tratamiento conLeuprolide Acetato 7,5 mg. Un númeropequeño de pacientes puedeexperimentar un aumento temporariode dolor óseo que se puede controlarde acuerdo a los síntomas. Comoocurre con otros agonistas de la LH-RH se han observado casos aisladosde obstrucción de la uretra ycomprensión de la médula espinal,los cuales pueden conducir a unaparálisis con o sin complicacionesfatales.En pacientes en riesgo, el médicopuede optar por iniciar el tratamientocon inyecciones diarias deLeuprolide Acetato durante las primerasdos semanas para facilitar lasuspensión del tratamiento. En casode observarse comprensión de lamédula espinal o disfunción renal,deberá comenzarse un tratamientoestándar para estas complicaciones.PRECAUCIONESInformación para pacientes: Con elproducto se incluye un folleto coninformación para los pacientes.Información general: Los pacientescon lesiones vertebrales metastásicasy/o con obstrucción de las víasurinarias deberán ser controladoscon detenimiento durante las primerassemanas de tratamiento.Pruebas de laboratorio: La respuestaal Leuprolide Acetato 7,5 mgdeberá controlarse mediante lamedición periódica de los nivelesséricos de testosterona, así comotambién el antígeno prostáticoespecífico.En la mayoría de lospacientes, los niveles de testosteronaaumentaron por encima de laslíneas basales durante la primerasemana, reduciéndose luego hastaalcanzar dichos niveles o situarsepor debajo de los mismos hacia elfinal de la segunda semana. Sealcanzaron niveles de castracióndentro de las dos a cuatro semanasy, una vez obtenidos, se mantuvieronpor la duración del tratamiento entodos los 54 pacientes. Los aumentosmínimos y temporarios por encimadel nivel de castración se observaronen ocho pacientes.Interacciones farmacológicas: Laadministración de LeuprolideAcetato 7,5 mg en dosis terapéuticasda por resultado la supresióndel sistema pituitario-gonadal.Generalmente, la función normal serestaura dentro de los tres mesesdespués de la discontinuación deltratamiento. Debido a la supresióndel sistema pituitario-gonadal pormedio de Leuprolide Acetato 7,5mg, los tests de diagnóstico de lasfunciones pituitaria-gonadotrópicasy gonadales realizados durante eltratamiento y por hasta tres mesesdespués de la discontinuación deLeuprolide Acetato 7,5 mg puedenverse afectados.Carcinogénesis, Mutagénesis, Dañoa la Fertilidad: Durante dos años serealizaron estudios de carcinogénesisen ratas y ratones. En las ratas seobservó un aumento relacionadocon la dosis de hiperplasia hipofisariabenigna y adenomas hipofisariosbenignos luego de 24 meses deadministración subcutánea de ladroga a altas dosis diarias (0.6 a 4mg/kg).Se observó un aumento significativo,pero no relacionado con la dosis, deadenomas insulares pancreáticos enhembras y de adenomas de célulasintersticiales testiculares en machos(incidencia mayor en el grupo demenor dosis). En los ratones no seobservaron tumores inducidos porLeuprolide Acetato o anomalíashipofisarias a una dosis de hasta 60mg/kg durante 2 años. Se ha tratadoa pacientes con Leuprolide Acetatodurante un máximo de 3 años condosis de hasta 10 mg/día y por 2años con dosis de hasta 20 mg/díasin anomalías hipofisarias detectables.Se han llevado a cabo estudiosde mutagenicidad con LeuprolideAcetato usando sistemas bacterianosy mamíferos. Estos estudios nobrindaron evidencia de potencialmutagénico.Los estudios clínicos y farmacológicosen adultos (= 18 años) conLeuprolide Acetato y análogos similareshan demostrado una completareversibilidad de la fertilidad cuandose interrumpió el fármaco despuésde una administración continua porperíodos de hasta 24 semanas.Embarazo Categoría X: (Ver CON-TRAINDICACIONES)Uso Pediátrico: Vea la etiqueta delproducto LEPRID ® 7,5 (LeuprolideAcetato 7,5 mg) para la seguridad yefectividad de la formulación mensualen niños con pubertad centralprecoz.Uso Geriátrico: En los ensayos clínicospara Leuprolide Acetato 7,5 mg,la mayoría de los sujetos (68%) bajoestudio tenían al menos 65 años. Porlo tanto, la etiqueta refleja la farmacocinética,eficacia y seguridad delLeuprolide Acetato 7,5 mg en estapoblación.REACCIONES ADVERSASEnsayos Clínicos: En la mayoría delos pacientes, los niveles de testosteronaaumentaron por encima de lalínea basal durante la primera semanade tratamiento, para luego volveral mismo o descendieron hacia elfinal de la segunda semana de tratamiento.Las potenciales exacerbaciones designos y síntomas durante las primerassemanas de tratamiento de lospacientes con metástasis vertebraly/u obstrucción urinaria o hematuria,los cuales, si se agravan, puedendesencadenarse en problemas neurológicostales como debilidadpasajera y/o parestesia de los miembrosinferiores o desmejora de lossíntomas urinarios.En un ensayo clínico de LeuprolideAcetato 7,5 mg, se informaron lassiguientes reacciones adversas en5% o más de los pacientes duranteel tratamiento inicial de 24 semanas,sin importar la causalidad.Leuprolide Acetato 7,5 mg(N = 56)Cuerpo en su totalidadN (%)Dolor en general 13 23.2Infección 3 5.4Sistema cardiovascularN (%)Sudoración 32 57.1Sistema digestivoN (%)Trastornos GI 8 14.3Trastornos metabólico y nutricionalN (%)Edema 8 14.3Sistema nerviosoN (%)Disminuciónde la líbido 3 5.4Sistema respiratorioN (%)Trastornode la respiración 6 10.7Sistema urogenitalN (%)Trastorno urinario 7 12.5Impotencia 3 5.4Atrofia testicular 3 5.4En este mismo estudio, se informaronlas siguientes reacciones adver-