Nuevos modelos de hemostasia

Nuevos Modelos de Hemostasia
Maureen McMichael
Topics in Compan An Med 27 (2012) 40-45
*** Este documento es una traducción no autorizada y no revisada del artículo “New models of hemostasis”, escrito por Maureen McMichael,
publicado en la revista Topics in Companion Animal Medicine, Volume 27, Issue 2, May 2012, Pages 40–45. Su uso no tiene carácter
comercial, fue realizado como un ejercicio académico. Recomendamos la consulta del artículo original ya que pueden existir errores en la
traducción y porque acá no se incluye la bibliografía, figuras y tablas originales. ***
A principios de 1900, la investigación en los laboratorios de W.H. Seegers dominaba la literatura científica en el tema de coagulación. Se creía
que el único proceso enzimático necesario para la formación del coágulo era la conversión de la protrombina (FII) a trombina (FIIa). Se
pensaba que todos los demás componentes identificados hasta la fecha eran productos de degradación de la protrombina y, por lo tanto,
artefactos. Hubo varios descubrimientos importantes en la década de 1950 que entraban en conflicto con la teoría de Seegers. En 1953,
Rosenthal y sus colaboradores descubrieron que una deficiencia de FXI causaba alteraciones hemorrágicas leves luego de una injuria (por
ejemplo: cirugía, lesiones, etc.), y que se encontraba principalmente en los Judios Asquenazí. Esta anormalidad se corregía mediante la
adición de plasma de pacientes sanos, o plasma de pacientes con hemofilia A o con deficiencia del factor de Hageman (factor XII). Después
del descubrimiento de la deficiencia de factor Stuart-Prower (FX), la evidencia experimental y genética sobre la presencia de factores de
coagulación adicionales aun no identificados, se continuó fortaleciendo. Se hizo evidente para algunos investigadores, que los factores de la
coagulación presentes en la sangre, se hallaban en una forma inactiva (zimógeno) y que se convertían en enzimas, de una manera paso a
paso. Estos conceptos sentaron las bases para el siguiente paso en la investigación de la coagulación. En 1964, se publicaron dos informes
independientes y similares, que introdujeron la teoría de la cascada de la coagulación de la sangre.
El papel de las células, especialmente las plaquetas, en la coagulación que ocurre in vivo, surgió como un elemento esencial para la formación
de coágulos, allanando el camino para el próximo modelo de la hemostasia. El modelo de coagulación de la sangre basado en células, que
incluye la compleja y variada red de elementos necesarios para la apropiada coagulación in vivo, era el siguiente paso en la evolución de
nuestra comprensión de la coagulación. Recientemente, los investigadores se han centrado en modelos in vivo a tiempo real de la hemostasia,
y estas investigaciones han revelado fenómenos inesperados.
Los modelos de la cascada/catarata de la coagulación (cascade/waterfall model).
Los modelos de cascada propusieron que la formación de fibrinógeno ocurría a través de una serie escalonada de reacciones en las que las
proteasas de serina, que normalmente circulan como zimógenos inactivos, se convierten en enzimas activas. Originalmente, se creía que los
pasos esenciales de la coagulación formaban una sola vía, la vía intrínseca, que fue nombraa así porque todos los componentes necesarios
estaban presentes en la sangre (intrínseco a la sangre). La vía extrínseca no fue mencionada en el artículo de “cascade model” y sólo se
mencionó brevemente en el artículo de “waterfall” (Fig. 1). Los modelos fueron posteriormente refinados para incluir una vía dependiente de un
factor que no se creía que está en contacto con la sangre en pacientes sanos; el factor tisular (TF), y fue nombrada la vía extrínseca.
Modificaciones adicionales posteriores, incluyeron la vinculación entre la vías extrínseca e intrínseca, y el descubrimiento de que FV y FVIII
actúan como cofactores en lugar de enzimas.
Posteriormente, se hizo evidente que la vía extrínseca desempeña el papel principal en la coagulación de la sangre in vivo, trayendo la
relevancia fisiológica de la vía de contacto en cuestión. A pesar del hecho de que quininógeno de alto peso molecular (HMWK) y la precalicreína
(PK) aceleraban la coagulación in vitro, los individuos con deficiencias de FXII o PK no mostraban ninguna tendencia a la hemorragia
in vivo. No estaba claro cómo estos factores eran pertinentes para la hemostasia normal.
El modelo de cascada/catarata tradicional, representaba la vía de contacto (intrínseca) y la vía del factor tisular (extrínseca), como vías
independientes para la generación de factor Xa (FXa). El factor Xa es esencial para la formación de trombina, y fibrina en última instancia. La
vía de contacto (también llamada la vía de calicreína-quinina) se compone de dos zimógenos (factor XII y PK) y un cofactor (HMWK). El evento
de activación inicial que conduce a la formación de coágulos, se creía que era la activación de FXII, pero el activador in vivo de FXII era
desconocido. La autoactivación de FXII y PK se produce siempre que la sangre entra en contacto con una superficie artificial (tubos de
recolección, tubos de hemodiálisis, etc.). Esta es la razón por la que la sangre se coagula en una jeringa o tubo que no contiene
anticoagulante. La sangre generalmente coagula lentamente en plástico, más rápidamente en el vidrio, y más rápidamente cuando está en
contacto con una superficie cargada fuertemente negativa. Es importante destacar que estos zimógenos (factor XII y PK), no dependen de
calcio y continuarán su "auto-activación" a pesar de la presencia de citrato como anticoagulante citrato. Los estudios han demostrado que la
sangre de canino expuestas a citrato por un tiempo prolongado, se coagula antes de la recalcificación, por lo que parece ser mayor la
activación por contacto, presumiblemente debido a la continua auto-activación del FXII. La sangre canina también parece sufrir mucho más
activación por contacto que la sangre humana.
El factor XII se produce en el hígado y circula como una molécula de una sola cadena, con un peso molecular de 80 kDa. Es clivado por la
calicreína o la plasmina para formar la enzima activa (FXIIa), o es auto-activado cuando está en contacto con una superficie artificial o cargada
negativamente (por ejemplo: vidrio, tierra de diatomeas, plástico), o con ciertos polímeros. El factor XIIa también activa la vía del complemento,
y el inhibidor de C1 es el principal inhibidor de FXIIa. Una vez que se forma una cantidad umbral de FXIIa, este activa el FXI en FXIa, y esta
reacción requiere HMWK y se acelera por PK. El factor XIa activa luego al FIX. El factor IXa, junto con el calcio, los fosfolípidos, y el FVIIIa,
*** Este documento es una traducción no autorizada y no revisada del artículo “New models of hemostasis”, escrito por Maureen McMichael, publicado en la revista Topics in
Companion Animal Medicine, Volume 27, Issue 2, May 2012, Pages 40–45. Su uso no tiene carácter comercial, fue realizado como un ejercicio académico. Recomendamos la
consulta del artículo original ya que pueden existir errores en la traducción y porque acá no se incluye la bibliografía, figuras y tablas originales. ***

activan al FX. El factor Xa, junto con el FVa, calcio y fosfolípidos, activan a la protrombina (FII) en trombina (FIIa). A excepción de los dos
primeros pasos en la vía intrínseca, se requiere calcio para la promoción o aceleración de todas las reacciones.
Una ausencia completa del gen de FXII ocurre en los cetáceos y en los vertebrados no mamíferos. En los seres humanos, perros, gatos, y
ratones, una mutación del gen PK o del FXII, no causa deficiencias de la hemostasia. Aún no se ha encontrado un papel para el FXII en la
hemostasia fisiológica, pero recientemente se demostró la participación de FXII y FXI, en la formación de trombos. Las mutaciones genéticas
de FXII y FXI parecen conferir cierta protección contra la formación de trombosis patológica en seres humanos, lo que sugiere que la vía
intrínseca puede jugar un papel en la formación de trombosis patológica in vivo. Hay soporte para una teoría donde FXII y FXI son importantes
para la trombosis, pero no para la hemostasia, y que, tal vez, se tratan de fenómenos distintas. Los ratones deficientes en FXII están
protegidos contra la formación de trombos en varios modelos de trombosis arterial y venosa. Recientemente, se ha demostrado que
micropartículas derivadas de plaquetas y eritrocitos pueden desencadenar la generación de trombina a través de FXIIa. Las micropartículas
son pequeños fragmentos subcelulares, rodeados por una bicapa de membrana citoplasmática y completada con proteínas asociadas a
membrana, que pueden surgir de varios tipos de células diferentes. Estas micropartículas fallaron completamente para inducir la generación de
trombina en plasma deficiente en FXIIa. En los seres humanos, una deficiencia de FXI está asociada con un menor riesgo para el accidente
cerebrovascular isquémico. La falta de sangrado en pacientes deficientes en factores de contacto, sugiere que el factor de la vía de contacto
puede ser un blanco atractivo para nuevas terapias anticoagulantes. Agentes artificiales, tales como vidrio, han sido conocidos por activar la vía
de contacto in vitro, pero recientemente se ha demostrado que la activación in vivo se produce a partir de compuestos cargados
negativamente, tales como ARN extracelular, colágeno, y polifosfato. Un polifosfato inorgánico recién descubierto (PolyP) parece ser crucial
para varias fases de coagulación. El PolyP es secretado a partir de gránulos densos plaquetarios luego de la activación plaquetaria, y tiene
efectos pro-hemostático, protrombótico y proinflamatorios. El PolyP también puede ser una respuesta a un antiguo misterio, la identidad del
activador fisiológico de la vía de contacto in vivo.
En los modelos de cascada/catarata, el FXI es activado por el FXIIa. La deficiencia severa de FXIIa no se asocia con una tendencia a la
hemorragia en los seres humanos, gatos, o ratones. Los seres humanos con deficiencia de FXI, sin embargo, pueden tener hemorragias
graves con la cirugía o trauma, lo que sugiere otro mecanismo para la activación in vivo de FXI (además de la activación FXIIa). Aunque la
trombina puede activar el FXI, el proceso es lento e ineficiente, pero se mejora profundamente en la presencia de PolyP. El PolyP ha
demostrado ser un potente activador de la trombina y el FXI.
El PolyP derivado de las plaquetas, es mucho más eficaz en la fase de propagación que en la fase de iniciación de la coagulación y puede
desempeñar un papel importante en la aceleración de la activación del FV por FXa y/o por la trombina. La explosión (incremento) de trombina
se produce mucho antes de añadir PolyP al plasma, y la función anticoagulante del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) fue severamente
inhibida. El PolyP parece alterar la estabilidad del coágulo y atenuar la fibrinólisis. El PolyP también está presente en bacterias y ha sido
purificado a partir de Salmonella. Las bacterias parecen alterar el tamaño y la cantidad de su PolyP a partir de señales ambientales, y el PolyP
bacteriano es extremadamente potente en la activación de la coagulación de la sangre a través de la vía de contacto. El PolyP también induce
un síndrome de fuga capilar a través de la generación del FXII dependiente de bradicinina; y el PolyP de cadena larga secretado por las
bacterias, parece ser particularmente un fuerte desencadenante de la inflamación. La investigación actual y futura en el PolyP, es probable que
genere nuevos conocimientos emocionantes sobre los mecanismos de activación por contacto in vivo.
Además de la coagulación, otros productos de la ruta de activación de contacto desempeñan un importante papel en el tono vascular, la
inflamación, la angiogénesis, y la fibrinólisis. La bradiquinina se genera principalmente a través de la activación por contacto en las membranas
celulares cargadas negativamente, cuando el FXIIa cliva a la PK para formar quininógeno (K) y luego se K se cliva para formar HMWK para
liberar bradicinina. La bradiquinina se une a receptores de células endoteliales, lo que lleva a un aumento de la producción del activador del
plasminógeno tisular (TPA), el óxido nítrico, la prostaciclina, y el factor de hiperpolarizante derivado del endotelio, lo que clínicamente resulta
en una vasodilatación significativa. La deleción del gen del FXII en ratones, resulta en respuestas inmunes defectuosas a la infección, lo que
sugiere que el principal papel fisiológico de la vía de contacto en esa especie, puede ser en la respuesta del hospedero a los patógenos. Se
necesitan resultados adicionales en apoyo de esta teoría, que incluyen a la capacidad de múltiples microbios para activar la vía de contacto.
El modelo de cascada/catarata fue fundamental en el avance de nuestra comprensión de varios pasos esenciales de la coagulación in vitro. Dio
lugar a la creación de las pruebas plasmáticas utilizadas más comúnmente (es decir, el tiempo de tromboplastina parcial, tiempo de
protrombina, tiempo de veneno de víbora de Russell, tiempo de trombina), que son esenciales para la identificación de deficiencias en las vías
de coagulación extrínseca, intrínseca, y común. El modelo también era esencial en la aclaración de la función de varios de los inhibidores de la
coagulación y se utiliza actualmente para demostrar la coagulación, ya que se produce en el plasma en un entorno estático que está
desprovisto de interacciones endoteliales. La vía intrínseca, descrita originalmente por estos modelos, no parece ser esencial para la
hemostasia in vivo. La ausencia de elementos celulares en los modelos de cascada/catarata, prepara el escenario para el modelo de la
coagulación basado en células.
Modelo basado en células
A finales de 1960, hubo varios desafíos que cuestionaban la relevancia del modelo de cascada/catarata. Se observó que los pacientes con
deficiencia del FXII o la PK no experimentaban hemostasia anormal, lo cual generó un conflicto con el importante papel que la vía intrínseca
jugaba en el modelo de cascada/catarata. En 1977, Osterud y Rapaport descubrieron que el complejo FVIIa-FT, puede activar al FIX y al FX,
con lo que la vía extrínseca se puso a la vanguardia de la investigación en la coagulación. En 1982, otro grupo informó que la deficiencia
plasmática del FVIII o del FIX, mostró significativamente menos activación del FX por el FT, en comparación con el plasma normal; lo que
sugiere algún tipo de dependencia entre las dos vías. En la década de 1990, Broze y Gailani presentaron pruebas de que la coagulación in
*** Este documento es una traducción no autorizada y no revisada del artículo “New models of hemostasis”, escrito por Maureen McMichael, publicado en la revista Topics in
Companion Animal Medicine, Volume 27, Issue 2, May 2012, Pages 40–45. Su uso no tiene carácter comercial, fue realizado como un ejercicio académico. Recomendamos la
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vivo, se inicia por el complejo TF-VIIa, y que los factores de contacto (factor XII, PK) no son esenciales para la hemostasis fisiológica. Varias
áreas de interacción entre las vías "intrínsecas" y "extrínsecas" se hicieron evidentes. Estos avances condujeron a una teoría revisada de la
coagulación, que incluye la contribución vital de elementos celulares a la hemostasia. La formación de complejos de coagulación requiere una
superficie de la membrana de fosfolípidos y la adición de calcio. Actualmente se cree que la membrana procoagulante in vivo, consiste
principalmente de las plaquetas activadas, aunque esto está siendo cuestionado. Además de someterse a un cambio de forma, las plaquetas
activadas exponen fosfolípidos aniónicos, principalmente en forma de fosfatidilserina, en su superficie (flip-flop). Otras células (monocitos,
células musculares lisas, células endoteliales) también pueden funcionar como la superficie procoagulante. En una placa aterosclerótica, el
músculo liso y las células endoteliales expresan fosfatidilserina después de la exposición a lipoproteínas de baja densidad.
En 1992, Mann propuso lo que se conoce como el "modelo basado en células" de la coagulación (Fig. 2). El modelo tiene 2 fases: una fase de
iniciación y una fase de propagación. Una fase de amplificación ocurre en algunos artículos de la literatura. La fase de iniciación comienza
cuando el FT entra en contacto con el FVIIa circulante, formando un complejo que resulta en la generación de una cantidad relativamente
pequeña de trombina. La fase de propagación es donde se genera la mayor cantidad de la trombina, y esta fase es necesaria para la
hemostasia adecuada. En este modelo, los factores de contacto no son necesarios para la coagulación y hay múltiples interacciones entre las
vías intrínseca y extrínseca. El modelo basado en células de la coagulación responde a varias preguntas importantes que quedaban sin
resolver por los modelos de cascada/catarata. Preguntas tales como: por qué los pacientes con hemofilia sangran si hay dos vías
independientes a la formación de coágulos?, ¿por qué deficiencias en el FXII o la PK no causan alteraciones de la coagulación si la vía de
contacto es esencial para la hemostasia?, y ¿cómo el TFPI desempeña un papel importante en la hemostasis normal?, son todas abordadas
por el modelo basado en células.
Fase de iniciación – Factor Tisular (FT)
El factor tisular (FT), también llamado tromboplastina o FIII, es sintetizado por un número variado de células y se expresa en la superficie
celular. La coagulación se produce in vivo cuando la sangre entra en contacto con el FT, una proteína integral de membrana. El FT se expresa
en una variedad de células que normalmente no están en contacto con la sangre y ha sido involucrado como un iniciador de la formación del
coágulo inmediatamente después de una ruptura de la barrera endotelial. Las células de la adventicia (la capa de células que rodean los vasos
sanguíneos), las células musculares lisas, y los queratinocitos, expresan FT en su superficie (Fig. 3). El FT parece ser esencial para la
supervivencia porque no hay informes de su ausencia. Aunque la mayoría del FT no está en contacto con la sangre, una pequeña cantidad es
detectable en el plasma. Exactamente qué papel juega el FT no está claro. Algunos investigadores creen que está encriptado y que sólo puede
activarse cuando se escinde por una enzima. El FT inicialmente se une al FVIIa (proteasa serina plasmática) tan pronto como entra en contacto
con la sangre, lo que comienza la fase de iniciación de la coagulación sanguínea.
Fase de iniciación – FVII/FVIIa
El FVII, una proteína dependiente de vitamina K producida en el hígado, tiene la vida media más corta de los factores procoagulante y es el
único factor de coagulación que circula tanto en forma activa como inactiva. En los seres humanos, la forma activa (FVIIa) constituye
aproximadamente el 1% del total de FVII que circula en plasma. El FVII puede ser activado por los FIXa, FXa, FXIIa, trombina, plasmina, o la
proteasa activadora de FVII. El activador fisiológico más importante de FVII es todavía un misterio, y algunos sugirieren que sufre
autoactivación. El FIX probablemente juega un papel significativo en la activación de FVII, porque los seres humanos con hemofilia B tienen
muy bajos niveles de FVIIa. El complejo FVII-FT también se puede autoactivar por el complejo VIIa-FT. El FVIIa libre no se inactiva al usar
inhibidores de proteasas plasmáticas, y por lo tanto, tiene una vida media larga (2 horas). El Factor VIIa está protegido de la inactivación a
menos que se una al FT. El complejo FT-VIIa parece ser el único activador fisiológico de la coagulación in vivo. El complejo FT-VIIa activa
luego al FIX hacia FIXa y al FX hacia FXa. El FXa en consecuencia, genera una cantidad de trazas de trombina. Sin embargo, el complejo TF-
VIIa-FXa se inhibe rápidamente por TFPI. La antitrombina (AT), un inhibidor de las proteasas de serina, neutraliza al FXa y a la trombina. La
fase de iniciación, por lo tanto, solamente resulta en una cantidad de trazas de trombina antes de que la rápida neutralización de FXa se
produzca y, además, la generación de trombina es dependiente del éxito de la fase de propagación.
El FVIIa parece proporcionar vigilancia en la circulación para evaluar los sitios de daño endotelial (por ejemplo, la exposición de FT).
Cantidades traza de FXa y trombina proporcionan la retroalimentación necesaria acerca de que se han producido daños en la barrera
endotelial. Esta actividad se supervisa estrechamente (por TFPI, AT) para evitar un exceso en la generación de trombina por una falsa alarma.
La activación procoagulante solamente procede si el FT está expuesto a niveles suficientemente altos (por ejemplo, lesión tisular masiva), para
superar la inhibición por TFPI y AT.
Amplificación
La pequeña cantidad de trombina generada en la fase de iniciación se puede difundir en la sangre y tener efectos generalizados sobre
múltiples áreas de la coagulación. Este período protrombótico en ascenso, se conoce como la fase de amplificación, y genera la activación de
las plaquetas con la exposición de los fosfolípidos de membrana y la creación de una membrana procoagulante, y la liberación de contenido de
sus gránulos. La trombina cliva al FXI en FXIa y al FV en FVa, en la superficie plaquetaria. La trombina también le cliva el factor de von
Willebrand (vWF) al FVIII, para liberar al FVIII y después activarlo (FVIIIa). Las plaquetas, reclutadas en el sitio dañado durante esta fase,
proporcionan la superficie procoagulante de fosfolípidos, para el montaje de los factores necesarios para la fase de propagación.
Propagación
*** Este documento es una traducción no autorizada y no revisada del artículo “New models of hemostasis”, escrito por Maureen McMichael, publicado en la revista Topics in
Companion Animal Medicine, Volume 27, Issue 2, May 2012, Pages 40–45. Su uso no tiene carácter comercial, fue realizado como un ejercicio académico. Recomendamos la
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La fase de iniciación tiene éxito en la activación del FX, el FIX, y los cofactores FV y FVIII (estos son activados por la cantidad de trazas de
trombina que se produce). Entonces, el FIXa, junto con el FVIIIa, se une a una membrana apropiada, a menudo la de plaquetas, formando el
“complejo tenasa”. El complejo tenasa activa al FX, lo que resulta en una rápida generación de FXa; y está compuesto por el FIXa, el FVIIIa,
el FX, y el calcio. La mayor parte del FXa formado fisiológicamente, se produce a través de la acción del complejo tenasa, no a través de la
activación del complejo FT-VIIa. De hecho, el complejo tenasa se cree que es 50 veces más eficientes en la activación de FX que el complejo
FT-FVIIa. El FXa inicia el ensamblaje del “complejo protrombinasa”, que se compone del FVa, el FXa, y el calcio.
El complejo protrombinasa activa la protrombina en trombina, y la activación del complejo protrombinasa genera una cantidad explosiva de
trombina, y la posterior formación de coágulos de fibrina. En ausencia del FVIII (hemofilia A) y del FIX (hemofilia B), el inicio de la coagulación
es normal (depende del complejo FT-VIIa), pero los pasos de propagación son severamente disminuidos, dando lugar a la formación de
coágulos inadecuados y la incapacidad de mantener la hemostasia adecuada cuando hay un desafío.
La coagulación, in vivo, se inicia porque el FVIIa entrar en contacto con el FT. El complejo FT-FVIIa activa al FX y al FIX. Una vez que se
genera FXa, el complejo FT-VIIa-FXa es inhibido rápidamente por TFPI. La cantidad de FXa generada es insuficiente para mantener la
hemostasia, pero las cantidades de trazas de trombina generada, mejoran su autoactivación a través de la activación de los cofactores FV y
FVIII, mediante la activación de FXI, y mediante la estimulación de la agregación plaquetaria. La generación adicional de FXa es dependiente
del ensamblaje del complejo tenasa (FVIIIa y IXa). Una vez que un coágulo estable se forma en el sitio del endotelio dañado, la coagulación
debe ser aminorada. Un endotelio quiescente saludable, situado corriente abajo del coágulo, no soporta la coagulación, en parte debido a la
falta de una membrana procoagulante. Cualquier FXa que se difunda lejos del coágulo no será capaz de generar trombina. El FXa y la
trombina que difunda lejos son inhibidas por los anticoagulantes de la superficie de las células endoteliales, AT y TFPI. La trombina también se
puede unir a la trombomodulina, lo que resulta en la pérdida de la actividad procoagulante de la trombina.
Los factores de contacto no parecen ser necesarios para la fase de iniciación de la coagulación, pero los componentes de la vía intrínseca
(FVIII y FIX) son fundamentales para la generación sostenida de trombina y la formación de un coágulo. En ausencia de FVIII y FIX, la
generación de trombina durante la fase de propagación se suprime significativamente. Esto explica, en parte, las manifestaciones de sangrado
de las personas con hemofilia A (FVIII) y B (FIX), que parece ser más profunda en áreas que carecen de FT (por ejemplo, las articulaciones). El
uso terapéutico de dosis altas de FVIIa recombinante, conduce a mayores concentraciones del FXa, que pueden superar la rápida inhibición de
TFPI y AT. Los pacientes con hemofilia a menudo tienen anticuerpos para FVIII, así que el tratamiento con FVII es más eficaz (Tabla 1).
La fibrinólisis
La fibrinólisis es esencial para la disolución de coágulos, pero también parece ser importante en la reparación tisular. Cuando se está
saludable, en la sangre fluida, la fibrinólisis se mantiene en reposo debido a una gran cantidad de inhibidores de la fibrinolisis. La fibrinolisis
también requiere fibrina como un cofactor para su función óptima, la cual sirve para inhibir la fibrinólisis en la ausencia de formación de
coágulos.
El plasminógeno, sintetizado en el hígado, es transformado en plasmina por los activadores del plasminógeno, y la activación del plasminógeno
se ve reforzada por la fibrina. La plasmina degrada la fibrina polimerizada para formar fragmentos que se mencionan colectivamente como
“productos de degradación del fibrinógeno”. Las moléculas de fibrina unidas en redes, son creadas por el FXIIIa, y el fragmento D-dímero se
produce por la degradación de estas moléculas. La presencia de D-dímeros es un indicativo de la ruptura de un coágulo de fibrina reticulada,
mientras que la presencia de productos de degradación de fibrinógeno, se pueden producir a partir de la descomposición de fibrinógeno,
monómeros de fibrina, o la fibrina reticulada.
El TPA y el activador uroquinasa del plasminógeno (UPA), ambos nombrados por la fuente de donde se aislaron originalmente, son los dos
activadores fisiológicos del plasminógeno en mamíferos. El TPA es el principal activador de plasminógeno en los vasos sanguíneos y el UPA
es el principal activador en el tejido extravascular. El TPA es secretada por las células endoteliales en respuesta a una variedad de factores
desencadenantes, incluyendo a la bradiquinina, la histamina, la acetilcolina, los agentes adrenérgicos alfa y el factor activador de plaquetas.
La actividad enzimática del TPA es muy débil en ausencia de fibrina. El UPA se sintetiza por las células similares a fibroblastos, las células
epiteliales, los monocitos, y las células endoteliales. A diferencia del TPA, el UPA puede activar el plasminógeno en ausencia de fibrina.
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