Aihiolääkkeet - Duodecim
Aihiolääkkeet - Duodecim
Aihiolääkkeet - Duodecim
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
LÄÄKEVAAKA<br />
<strong>Aihiolääkkeet</strong><br />
Tomi Järvinen, Jarkko Rautio ja Riku Niemi<br />
<strong>Aihiolääkkeet</strong> (aikaisemmin prodrug-lääkkeet) ovat lääkeaineen farmakologisesti inaktiivisia<br />
johdoksia, joista aktiivinen lääkeaine vapautuu kontrolloidusti elimistössä joko kemiallisen<br />
tai entsymaattisen reaktion kautta. Aihiolääkkeitä kehitetään ratkaisemaan lääkeaineiden<br />
farmaseuttisia ja biofarmaseuttisia ongelmia, jotka rajoittavat lääkeaineiden<br />
kliinistä käyttökelpoisuutta. Suomen lääkemarkkinoilla on tällä hetkellä jo useita oraalisesti,<br />
silmään ja parenteraalisesti annettavia aihiolääkkeitä. Tässä artikkelissa kuvataan<br />
aihiolääkkeen toimintaperiaate ja osoitetaan esimerkkien avulla, mitä etuja aihiolääkkeillä<br />
voidaan saavuttaa.<br />
Viime vuosina Suomen lääkemarkkinoille on<br />
tullut useita aihiolääkkeitä ja aihiolääketeknologiasta<br />
onkin tullut keskeinen menetelmä<br />
uusien lääkkeiden kehittämisessä. Kyseisestä<br />
lääketyypistä käytettiin aikaisemmin englanninkielistä<br />
nimitystä prodrug, joka kuitenkin koettiin<br />
hankalaksi käyttää suomen kielessä, ja Lääketieteen<br />
sanastolautakunta ehdotti vuonna 1995<br />
tämän lehden Kielen kärjestä -palstalle sen tilalle<br />
termiä aihiolääke (sana aihio tarkoittaa vasta pääpiirteiseen<br />
muotoonsa työstettyä esinettä, eräänlaista<br />
puolivalmistetta). Tämän jälkeen termiä aihiolääke<br />
onkin käytetty usein, ja se on korvannut<br />
aiemman nimityksen suomenkielisessä lääketieteellisessä<br />
ja farmaseuttisessa kirjallisuudessa. Kun<br />
puhutaan lääkeaineesta, täsmällinen termi olisi<br />
aihiolääkeaine, mutta yksinkertaisuuden vuoksi<br />
nimitykseksi näyttää muotoutuvan myös lääkeaineesta<br />
puhuttaessa aihiolääke.<br />
Miten aihiolääkkeet toimivat?<br />
Jotta lääkeaine olisi tehokas, sen täytyy saavuttaa<br />
kohdekudos ja aiheuttaa siellä haluttu reaktio.<br />
Täten sinänsä halutun vaikutuksen aikaansaava<br />
lääkeaine voi olla »tehoton», jos se ei kykene<br />
saavuttamaan vaikutuskohtaansa. Perinteisesti<br />
lääkeaineiden ominaisuuksia on yritetty parantaa<br />
syntetisoimalla johdoksia, joilla on alkuperäistä<br />
lääkeainetta paremmat fysikokemialliset ominaisuudet.<br />
Tämän menetelmän riskinä on kuitenkin<br />
farmakologisen vaikutuksen häviäminen kemiallisen<br />
rakenteen muuttumisen myötä (kuva 1).<br />
Ongelma voidaan useissa tapauksissa välttää aihiolääketeknologialla.<br />
<strong>Aihiolääkkeet</strong> ovat farmakologisesti inaktiivisia<br />
johdoksia, joista aktiivinen aine vapautuu kontrolloidusti<br />
joko kemiallisen tai entsymaattisen reaktion<br />
kautta (kuva 1). Lääkeaine voi vapautua<br />
aihio-osastaan ennen imeytymistä, imeytymisen aikana,<br />
imeytymisen jälkeen tai spesifisessä vaikutuspaikassa<br />
sen mukaan, mihin tarkoitukseen aihiolääke<br />
on kehitetty. Rajatapauksia ovat johdokset,<br />
jotka vapauttavat aktiivisen lääkeaineen elimistössä<br />
mutta ovat myös itse farmakologisesti aktiivisia<br />
yhdisteitä. Esimerkiksi useat iholle annettavat<br />
kortikosteroidit ovat lääkeaineen esterijohdoksia,<br />
mutta yleensä niitä ei luokitella aihiolääkkeiksi,<br />
koska myös esterijohdosten uskotaan tai tiedetään<br />
olevan farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä.<br />
Aihiolääkkeitä kehitetään ratkaisemaan farmaseuttisia<br />
ja biofarmaseuttisia ongelmia, jotka ra-<br />
2564 <strong>Duodecim</strong> 113: 2564–2568, 1997<br />
T. Järvinen ym.
K u v a 1. Aihiolääkkeen toimintaperiaate.<br />
joittavat lääkeaineiden kliinistä käyttökelpoisuutta.<br />
Syitä, joiden vuoksi aihiolääkkeitä kehitetään,<br />
on esitetty taulukossa 1. Toistaiseksi markkinoille<br />
tulleiden aihiolääkkeiden yleisin sovelluskohde<br />
on oraalisesti annettavien lääkeaineiden imeytymisen<br />
parantaminen. Seuraavassa käsitellään sovelluskohteittain<br />
ja esimerkinomaisesti markkinoilla<br />
olevia aihiolääkkeitä ja niillä saavutettavia<br />
etuja.<br />
Imeytymisen parantaminen<br />
Asikloviiria on käytetty vyöruusun hoidossa yli<br />
kymmenen vuotta. Sen ongelmana on huono<br />
imeytyminen: ainoastaan 10–20 % oraalisesti annetusta<br />
annoksesta imeytyy verenkiertoon. Asikloviirin<br />
heikko imeytyminen johtuu huonosta<br />
vesi- ja rasvaliukoisuudesta. Asikloviirin aihio-<br />
Lääkeaine<br />
Lääkeainejohdos<br />
Aihiolääke<br />
Este lääkeaineen käytölle, esim.<br />
1) vähäinen rasva- tai vesiliukoisuus<br />
( huono imeytyminen, formulointiongelmia, paikallinen<br />
anto ei ole mahdollista), 2) pysymätön rakenne,<br />
3) voimakas ensikierron metabolia, 4) voimakas ärsytys,<br />
5) lyhyt vaikutusaika<br />
Reseptori<br />
Ei farmakologista<br />
vastetta<br />
Reseptori<br />
Ei farmakologista<br />
vastetta<br />
Entsymaattinen<br />
tai kemiallinen<br />
hydrolyysi<br />
Lääkeainejohdos<br />
Lääkeaine<br />
Lääkeaine<br />
Reseptori<br />
Farmakologinen<br />
vaste<br />
Hydrofiilisten (hyvin vesiliukoisten) lääkeaineiden<br />
kyky läpäistä solukalvo on heikko, mikä<br />
johtuu huonosta liukenevuudesta rasvaliukoiseen<br />
solukalvoon. Koska lääkeaine yleensä imeytyy<br />
passiivisella diffuusiolla, imeytymisen edellytyksenä<br />
on riittävän hyvä rasvaliukoisuus. Suun kautta<br />
annettavien lisäksi mm. silmään ja iholle annettavat<br />
lääkeaineet joutuvat<br />
läpäisemään solukalvoja<br />
tai -kerroksia, joten myös<br />
näiltä vaaditaan riittävää<br />
rasvaliukoisuutta. Samoin<br />
erittäin vesiliukoisten yhdisteiden<br />
kyky läpäistä veriaivoeste<br />
on yleensä huono.<br />
Lääkeaineen huono vesiliukoisuus<br />
vähentää myös<br />
imeytymistä, sillä vain liuennut<br />
lääkeaine imeytyy<br />
solukalvon läpi. Jos annos<br />
on pieni, niin jopa huonosti<br />
veteen liukenevat yhdisteet,<br />
kuten digoksiini,<br />
imeytyvät hyvin, jos niiden<br />
kyky läpäistä solukalvo on<br />
hyvä. Lääkeaineannoksen<br />
ollessa suuri, kuten griseofulviinia<br />
käytettäessä, imeytyminen<br />
on kuitenkin rajoittunutta<br />
huonon liukoisuuden<br />
vuoksi (Taylor<br />
1996).<br />
Kun lääkeaineen imeytyminen<br />
on vähäistä huonon<br />
vesi- tai rasvaliukoisuuden<br />
vuoksi, potilaskohtaiset<br />
erot imeytymisessä voivat olla suuria. Useat lääkeaineet<br />
ovat emäksiä tai happoja, jolloin niiden<br />
liukoisuusominaisuuksiin vaikuttaa ympäristön<br />
pH ja esimerkiksi erot yksilöiden ruoansulatuskanavan<br />
pH:ssa vaikuttavat imeytymiseen. Mm.<br />
siksi on tärkeää pyrkiä täydelliseen imeytymiseen.<br />
Seuraavassa esitämme muutamia esimerkkejä<br />
markkinoilla olevista (tai tulossa olevista) aihiolääkkeistä,<br />
joilla on parannettu aktiivisen lääkeaineen<br />
imeytymistä.<br />
Asikloviiri<br />
<strong>Aihiolääkkeet</strong><br />
2565
muoto valasikloviiri (asikloviirin L-valiiniesteri)<br />
imeytyy paremmin (50–60 % oraalisesta annoksesta)<br />
ja vapauttaa täydellisesti ja nopeasti aktiivisen<br />
asikloviirin imeytymisen jälkeen. Lisääntynyt<br />
imeytyminen perustunee parempaan vesiliukoisuuteen,<br />
ja lisäksi aminohappojen aktiivinen kantajamekanismi<br />
edistää aminohappoa muistuttavan<br />
aihiolääkkeen imeytymistä. (Perry ja Faulds<br />
1996).<br />
ACE:n estäjät<br />
Useimmat kliinisessä käytössä olevat ACE:n<br />
estäjät (mm. enalapriili, kinalapriili, ramipriili ja<br />
silatsapriili) ovat aktiivisen lääkeaineen rasvaliukoisia<br />
estereitä, jotka vapauttavat aktiivisen<br />
aineen imeytymisen jälkeen (enimmäkseen maksassa).<br />
ACE:n estäjien imeytyminen oraalisen annon<br />
jälkeen paranee merkittävästi, kun ne annetaan<br />
aihiolääkkeinä (Frampton ja Peters 1995).<br />
Antibiootit<br />
Ampisilliinin aihiomuodot, pivampisilliini ja<br />
bakampisilliini ovat rasvaliukoisia estereitä, jotka<br />
imeytyvät hyvin (noin 90-prosenttisesti) oraalisen<br />
annon jälkeen (Ehrnebo ym. 1979).<br />
Kefpodoksiimiproksetiili on kefpodoksiimin aihiomuoto,<br />
joka parantaa ruoansulatuskanavasta<br />
huonosti imeytyvän kefpodoksiimin imeytymistä<br />
merkittävästi, erityisesti ruokailun yhteydessä<br />
(Borin 1991). Parenteraalisesti annettavan kefuroksiimin<br />
aihiomuotoa kefuroksiimiaksetiilia voidaan<br />
käyttää oraalisesti. Kefuroksiimi ei ole tehokas<br />
suun kautta annettuna, mutta sen aihiomuoto<br />
imeytyy hyvin ruoansulatuskanavasta ja vapauttaa<br />
aktiivisen kefuroksiimin verenkiertoon<br />
ohutsuolen limakalvossa.<br />
Erytromysiiniasistraatti on erytromysiinin aihiomuoto,<br />
joka imeytyy oraalisen annon jälkeen<br />
paremmin ja aiheuttaa vähemmän gastrointestinaalisia<br />
sivuvaikutuksia kuin erytromysiini (Gordin<br />
ja Marvola 1988).<br />
Silmälääkkeet<br />
T a u l u k k o 1. Syitä aihiolääkkeiden kehittämiseen ja<br />
aihiolääkkeellä saavutettu etu kyseisessä sovelluksessa.<br />
Lääkeaineen vähäinen rasvaliukoisuus<br />
Lääkeaine tunkeutuu huonosti biologisten kalvojen läpi<br />
eli imeytyy huonosti<br />
Rasvaliukoisempi aihiolääke parantaa lääkeaineen<br />
imeytymistä<br />
Lääkeaineen huono vesiliukoisuus<br />
Lääkeaine ei liukene esim. maha-suolikanavassa, eli se<br />
imeytyy huonosti<br />
Vesiliukoisempi aihiolääke parantaa lääkeaineen imeytymistä<br />
Lääkeaineesta ei voi valmistaa liuosformulaatiota<br />
(injektiot, infuusiot, silmätipat)<br />
Vesiliukoinen aihiolääke mahdollistaa liuosformulaation<br />
kehittämisen<br />
Lääkeaineen lyhyt vaikutusaika<br />
Lääkettä joudutaan antamaan useita kertoja päivässä<br />
Hitaasti aktiivista lääkeainetta vapauttava aihiolääke<br />
pidentää lääkeaineen vaikutusaikaa<br />
Lääkeaineen voimakas ensikierron metabolia<br />
Lääkeaineen biologinen hyötyosuus on pieni, jolloin<br />
joudutaan käyttämään suuria annoksia ja sivuvaikutukset<br />
lisääntyvät<br />
Aihiolääke poistaa tai vähentää aktiivisen lääkeaineen<br />
ensikierron metaboliaa, jolloin lääkeaineen biologinen<br />
hyötyosuus paranee (mahdollisesti myös lääkeaineen<br />
vaikutusaika pitenee).<br />
Lääkeaineen aiheuttama paikallinen ärsytys (myös esim.<br />
paha maku)<br />
Potilaan hoitomyöntyvyys huononee<br />
Aihiolääkkeessä (paikallista) ärsytystä aiheuttava »kemiallinen<br />
rakenne» on peitetty, jolloin paikallinen ärsytys<br />
vähenee<br />
Lääkeaineen huono pääsy vaikutuspaikkaansa (esim.<br />
huono tunkeutuminen veri-aivoesteen tai silmän<br />
sarveiskalvon läpi)<br />
Joudutaan käyttämään suuria lääkeannoksia, jolloin<br />
sivuvaikutukset lisääntyvät<br />
Aihiolääkkeen optimaaliset fysikokemialliset ominaisuudet<br />
parantavat lääkeaineen kykyä tunkeutua biologisen<br />
kalvon läpi (mm. mahdollistaa paikallisen annon<br />
(silmään tai iholle) ja pienentää tarvittavaa annosta,<br />
jolloin sivuvaikutukset vähenevät).<br />
Dipivefriini on adrenaalin dipivalyylihappojohdos,<br />
jota käytetään glaukooman hoidossa. Se kulkeutuu<br />
silmän sarveiskalvon läpi 17 kertaa adrenaliinia<br />
paremmin, mikä johtuu aihiolääkkeen paremmasta<br />
rasvaliukoisuudesta. Dipivefriini hajoaa<br />
2566 T. Järvinen ym.
sarveiskalvon esteraasien ja silmän vesipitoisen<br />
ympäristön vaikutuksesta nopeasti adrenaliiniksi<br />
(Mandell ym. 1978). Tyypillistä silmään annettaville<br />
lääkkeille on vähäinen imeytyminen silmän<br />
sisäosiin ja runsas imeytyminen systeemiseen verenkiertoon<br />
(sidekalvon ja nenänielun kautta;<br />
jopa 90 % annoksesta). Kun lääkeaineen imeytyminen<br />
silmän sisäosaan paranee esimerkiksi kymmenkertaisesti,<br />
terapeuttista annosta voidaan pienentää<br />
kymmenesosaan, jolloin systeeminen<br />
imeytyminen vähenee huomattavasti ja sivuvaikutukset<br />
vähenevät niin ikään merkittävästi tai<br />
poistuvat jopa kokonaan. Aihiomuotoja onkin<br />
yritetty kehittää mm. glaukooman hoidossa käytettävistä<br />
beetasalpaajista.<br />
Lääkeaineen vesiliukoisuuden lisääminen<br />
(liuosformulaatiot)<br />
Lääkeaineen huono vesiliukoisuus rajoittaa sen<br />
formulointia mm. parenteraalisesti ja silmä- tai<br />
nenätippoina annettavissa valmisteissa. Vesiliukoisuutta<br />
voidaan parantaa liittämällä lääkeaineeseen<br />
aihio-osa, joka sisältää fysiologisessa pH:ssa ionisoituvan<br />
ryhmän (esim. aminohappo-, fosfaatti-,<br />
sulfaatti- tai hemisukkinaattiryhmä). Vesiliukoisemman<br />
aihiolääkkeen täytyisi verenkiertoon<br />
päästyään vapauttaa nopeasti lääkeaine, jottei sen<br />
erittyminen virtsaan lisäänny ja hyväksikäytettävyys<br />
pienene. Vesiliukoisuuden parantamisessa<br />
täytyy ottaa huomioon, että liukoisuusominaisuuksien<br />
muutokset vaikuttavat myös lääkeaineen<br />
kykyyn läpäistä solukalvo.<br />
Fenytoiini on rasvaliukoinen lääkeaine, jonka<br />
ongelmana parenteraalisesti annettaessa on huono<br />
liukoisuus elimistön nesteisiin. Tästä syystä<br />
lääkeaine saattaa saostua etenkin nopeasti ruiskutettaessa.<br />
Fenytoiinifosfaatti on ionisoituvan fosfaattiryhmänsä<br />
vuoksi fenytoiinia vesiliukoisempi<br />
aihiolääke, joka elimistön fosfataasien vaikutuksesta<br />
vapauttaa aktiivisen lääkeaineen nopeasti annon<br />
jälkeen (Varia ym. 1984). Aktiivinen lääkeaine<br />
ei saostu vapautumisen jälkeen, koska sen<br />
pitoisuus pienenee nopeasti lääkkeen jakautuessa<br />
systeemiseen verenkiertoon. Ruiskeena annettava<br />
fenytoiinifosfaatti sai äskettäin myyntiluvan<br />
Yhdysvalloissa.<br />
Lääkeaineen aiheuttaman ärsytyksen ja<br />
sivuvaikutusten vähentäminen<br />
Aihiolääkkeitä on kehitetty ja kehitetään edelleen<br />
vähentämään lääkeaineen aiheuttamia sivuvaikutuksia<br />
ja esim. paikallista ärsytystä. Ei-steroidirakenteisten<br />
tulehduskipulääkkeiden ongelmina<br />
ovat niiden aiheuttama suolen limakalvon<br />
ärtyminen ja verenvuodot. Koska näiden lääkkeiden<br />
toksisuus johtuu osittain niiden suorasta vaikutuksesta<br />
limakalvoihin, voidaan toksisuutta vähentää<br />
aihiolääkkeellä, joka on vähemmän toksinen<br />
ja joka vapauttaa aktiivisen lääkeaineen imeytymisen<br />
jälkeen. Ruoansulatuskanavan vähentynyt<br />
ärsytys ilman anti-inflammatorisen tehon<br />
heikkenemistä on osoitettu useilla tulehduskipulääkkeiden<br />
aihiomuodoilla, jotka eivät toistaiseksi<br />
ole markkinoilla (Bundgaard 1995). Markkinoilla<br />
olevista aihiolääkkeistä voidaan mainita esimerkkeinä<br />
sulindaakki ja nabumetoni. Sulindaakki,<br />
joka ruoansulatuskanavasta imeytymisen jälkeen<br />
pelkistyy farmakologisesti aktiiviseksi sulindaakkisulfidiksi,<br />
ärsyttää ruoansulatuskanavaa vähemmän<br />
kuin sen vapauttama aktiivinen lääkeaine.<br />
Nabumetonin vaikutus mahan limakalvon<br />
prostaglandiinisynteesiin (COX-1-entsyymi) on<br />
heikko (hyvä siedettävyys mahaärsytyksen suhteen),<br />
ja lääke imeytyy ruoansulatuskanavasta lähes<br />
täysin. Imeytymisen jälkeen nabumetoni hydrolysoituu<br />
maksassa aktiiviseksi 6-metoksi-2-naftyylietikkahapoksi,<br />
joka aikaansaa prostaglandiinin<br />
synteesiä estävän vaikutuksen.<br />
Tavallisesti vain pieni osa annetusta lääkeaineesta<br />
pääsee vaikutuspaikkaansa, ja koska useilla<br />
lääkeaineilla on vuorovaikutuksia myös muun<br />
kuin kohdekudoksensa kanssa, niin huono kulkeutuminen<br />
kohdekudokseen (jolloin joudutaan<br />
käyttämään suurta annosta) johtaa usein sivuvaikutuksiin.<br />
Kohdentaminen aihiolääkkeiden avulla<br />
voi tapahtua kahdella eri tavalla. Aihiolääkkeellä<br />
voi olla aktiivista lääkeainetta paremmat<br />
fysikokemialliset ominaisuudet (kuten dipivefriiniillä<br />
adrenaliiniin verrattuna). Niinpä se kulkeutuu<br />
paremmin vaikutuspaikkaansa, jossa se vapauttaa<br />
aktiivisen lääkeaineen. Toisaalta aihiolääke<br />
voi myös kulkeutua yhtä hyvin kaikkiin kudoksiin,<br />
mutta aktivoituu jonkin vaikutuspaikkansa<br />
spesifisen ominaisuuden (esim. tietty entsyymi<br />
<strong>Aihiolääkkeet</strong><br />
2567
tai pH) vuoksi vain vaikutuspaikassaan (Kearney<br />
1996).<br />
Vaikutusajan pidentäminen<br />
Lääkeaineen vaikutusaikaa on pyritty pidentämään<br />
aihiomuotoa hyödyntäen kahdella periaatteellisesti<br />
erilaisella tavalla. Aihiolääke voi säädellysti<br />
vapautua verenkiertoon, jossa se vapauttaa<br />
heti aktiivisen lääkeaineen. Toisaalta vapautumisnopeus<br />
voi riippua aihio-osan ja lääkeaineen välisen<br />
sidoksen hajoamisnopeudesta, eli hitaasti hajoavaa<br />
kemiallista sidosta käyttämällä voidaan hidastaa<br />
aktiivisen lääkeaineen vapautumista ja siten<br />
pidentää sen vaikutusaikaa (Bundgaard 1995).<br />
Lähes jokainen pitkävaikutteinen steroidi ja<br />
neurolepti on aihiolääke, joka ruiskutetaan lihakseen<br />
öljyyn (esim. seesamiöljyyn) liuotettuna.<br />
Nämä aihiolääkkeet ovat yleensä erittäin rasvaliukoisia<br />
estereitä, jotka suuren öljy/vesi-jakautumiskertoimensa<br />
vuoksi vapautuvat hitaasti ruiskutuskohdastaan.<br />
Päästyään verenkiertoon aihiolääkkeet<br />
hydrolysoituvat heti vapauttaen aktiivisen<br />
lääkeaineen.<br />
Aihiolääkkeiden tutkimus Suomessa<br />
Erytromysiiniasistraatti on Suomessa kehitetty<br />
aihiolääke ja esimerkki siitä, että myös meillä osataan<br />
kehittää aihiolääkkeitä (Gordin ja Marvola<br />
1988). Kehittämisessä tärkeitä alueita ovat sopivan<br />
sovelluskohteen löytäminen (lääkeaine, jonka<br />
kliinistä käyttöä estää tai haittaa jokin sen ominaisuus)<br />
ja huippuosaaminen aihiolääketeknologiassa<br />
(kyky ideoida hyvin toimiva rakenne, syntetisoida<br />
se ja tutkia tuotteen perusominaisuudet).<br />
Yliopistossa aihiolääkkeitä tutkivan ryhmän<br />
ongelmana on usein hyvien ja »käytännönläheisten»<br />
sovelluskohteiden löytäminen. Toisaalta<br />
uskomme, että useilla lääkäreillä on tiedossa<br />
hyviä käyttökohteita, mutta heillä ei ole mahdollisuuksia<br />
selvittää aihiolääketeknologian toimivuutta<br />
kyseisessä sovelluksessa. Aihiolääkkeiden<br />
kehittäminen onkin hyvä esimerkki tavoitehakuisesta<br />
tutkimuksesta, jossa lääketieteen ja farmasian<br />
yhteistyöllä voidaan päästä erinomaisiin tuloksiin.<br />
Kirjallisuutta<br />
Borin M T: A review of the pharmacokinetics of cefpodoxime<br />
proxetil. Drugs 42 [Suppl]: 13–21, 1991<br />
Bundgaard H: Design and application of prodrugs. Kirjassa: A textbook<br />
of drug design and development, s. 113–191. Toim.<br />
P Krogsgaard-Larsen, H Bundgaard. Harwood Academic<br />
Publishers GmbH, 1995<br />
Ehrnebo M, Nilsson S-O, Boreus L O: Pharmacokinetics and<br />
ampicillin and its prodrugs bacampicillin and pivampicillin in<br />
man. J Pharmacokin Biopharm 7: 429–451, 1979<br />
Frampton J E, Peters D H: Ramipril, an updated review of its<br />
therapeutic use in essential hypertension and heart failure.<br />
Drugs 49: 440–466, 1995<br />
Gordin A, Marvola M: Erytromysiiniasistraatti – uusi suomalainen<br />
erytromysiinijohdos. Dosis 4: 158–163, 1988<br />
Kearney A S: Prodrugs and target drug delivery. Adv Drug Deliv<br />
Rev 19: 225–240, 1996<br />
Kielen kärjestä: Uusia lääketermejä: aihiolääke ja huumaava kipulääke.<br />
<strong>Duodecim</strong> 111: 530, 1995<br />
Mandell A I, Stentz F, Kitabchi A E: Dipivalyl epinephrine: a new<br />
pro-drug in the treatment of glaucoma. Ophthalmol 85: 268–<br />
275, 1978<br />
Perry C M, Faulds D: Valaciclovir, a review of its antiviral activity,<br />
pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in herpesvirus<br />
infections. Drugs 52: 754–772, 1996<br />
Taylor M D: Improved passive oral drug delivery via prodrugs. Adv<br />
Drug Deliv Rev 19: 131–148, 1996<br />
Varia S A, Stella V J: Phenytoin prodrugs VI: In vivo evaluation of<br />
a phosphate ester prodrug of phenytoin after parenteral administration<br />
to rats. J Pharm Sci 73: 1087–1090, 1984<br />
TOMI JÄRVINEN, dosentti, Suomen Akatemian nuorempi tutkija<br />
JARKKO RAUTIO, proviisori, tutkija<br />
RIKU NIEMI, proviisori, tutkija<br />
Kuopion yliopiston farmaseuttisen kemian laitos<br />
PL 1627, 70211 Kuopio<br />
Aikakauskirjan pyytämä artikkeli<br />
Jätetty toimitukselle 30. 7. 1997<br />
2568
Change language