Les ligands allostériques des récepteurs GABA-A
Les ligands allostériques des récepteurs GABA-A
Les ligands allostériques des récepteurs GABA-A
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Pharmacologie <strong>des</strong> transmissions<br />
acidaminergiques<br />
Aci<strong>des</strong> aminés excitateurs (AAE)<br />
glutamate<br />
aspartate<br />
Aci<strong>des</strong> aminés inhibiteurs (AAI)<br />
<strong>GABA</strong><br />
glycine<br />
AAE<br />
SNC<br />
AAI
<strong>Les</strong> transmissions acidaminergiques<br />
<strong>Les</strong> aci<strong>des</strong> aminés excitateurs<br />
glutamate<br />
aspartate
Aci<strong>des</strong> aminés excitateurs<br />
Le glutamate<br />
localisation, biosynthèse et métabolisme<br />
stockage<br />
recapture<br />
synapse glutamatergique<br />
<strong>Les</strong> <strong>récepteurs</strong> canaux du glutamate<br />
structure, localisation et rôle<br />
les <strong>récepteurs</strong> NMDA et leurs <strong>ligands</strong><br />
<strong>Les</strong> RCPGs du glutamate<br />
diversité<br />
intérêt potentiel <strong>des</strong> <strong>ligands</strong><br />
Effets physiologiques du glutamate<br />
potentialisation à long terme<br />
développement et plasticité synaptique<br />
rôle nocif, excito-toxicité
Le glutamate<br />
médiateur de ~ 50% <strong>des</strong><br />
neurones centraux
Le glutamate<br />
Voies glutamatergiques
Biosynthèse<br />
Le glutamate
Le glutamate<br />
Stockage et exocytose<br />
[Glu] intracell. ~ 10 mM<br />
[Glu] extracell. ~ 1 mM<br />
[Glu] vésic. ~ 100 mM
Recapture<br />
Le glutamate<br />
Transport électrogénique de haute affinité (10 mM)<br />
Dérégulation mort cellulaire
Métabolisme<br />
<strong>GABA</strong><br />
Le glutamate<br />
Glutamate<br />
Glutamine
Le glutamate<br />
Synapse glutamatergique
<strong>Les</strong> <strong>récepteurs</strong> du glutamate<br />
ionotrope<br />
(KAR)<br />
métabotropiques<br />
(mGlu1-8)<br />
ionotropes (NMDA,<br />
AMPA, KAR)
<strong>Les</strong> <strong>récepteurs</strong> canaux du glutamate
<strong>Les</strong> <strong>récepteurs</strong> canaux du glutamate<br />
Structure
<strong>Les</strong> <strong>récepteurs</strong> canaux du glutamate<br />
Localisation et rôle<br />
<strong>Les</strong> <strong>récepteurs</strong> NMDA et AMPA<br />
- post-synaptiques<br />
- somato-dendritiques<br />
- colocalisés<br />
exocytose de<br />
neuromédiateurs<br />
dépolarisation<br />
membranaire<br />
potentialisation à long<br />
terme<br />
apoptose
<strong>Les</strong> <strong>récepteurs</strong> canaux du glutamate<br />
Localisation et rôle<br />
<strong>Les</strong> <strong>récepteurs</strong> kaïnate (KAR)<br />
- Post ou pré - synaptiques<br />
médiateur de la<br />
réponse synaptique<br />
régulateur de<br />
l’excitabilité neuronale<br />
modulateur de la libération<br />
du neurotransmetteur
<strong>Les</strong> <strong>récepteurs</strong> NMDA du glutamate<br />
Structure
<strong>Les</strong> <strong>récepteurs</strong> NMDA du glutamate<br />
Fonctionnement
<strong>Les</strong> <strong>récepteurs</strong> NMDA du glutamate<br />
Ligands (I)<br />
<strong>Les</strong> agonistes<br />
- NMDA<br />
- glutamate, aspartate<br />
- glycine (co-agoniste)<br />
<strong>Les</strong> modulateurs <strong>allostériques</strong> endogènes<br />
- Mg 2+<br />
- Zn 2+ , H +<br />
- polyamines<br />
- neurostéroï<strong>des</strong><br />
- phosphorylation
<strong>Les</strong> <strong>récepteurs</strong> NMDA du glutamate<br />
Ligands (II)<br />
<strong>Les</strong> modulateurs <strong>allostériques</strong> à effet anesthésique<br />
- phencyclidine (PCP)<br />
- dizolcipine<br />
- kétamine<br />
- protoxyde d’azote (N 2O)
<strong>Les</strong> <strong>récepteurs</strong> NMDA du glutamate<br />
Ligands (III)<br />
Autres modulateurs <strong>allostériques</strong><br />
d’intérêt thérapeutique<br />
- Amantadine (Mantadix®) Parkinson<br />
- Mémantine (Ebixa®) Alzheimer<br />
- dextrométhorphane anti-tussif<br />
- ifenprodil
<strong>Les</strong> RCPGs du glutamate<br />
mglu 1 et 5 (groupe I)<br />
Gq<br />
mglu 2 et 3 (groupe II)<br />
Gi<br />
mglu1 – mglu8<br />
mglu 4, 6, 7 et 8 (groupe III)<br />
Gi
<strong>Les</strong> RCPGs du glutamate<br />
<strong>Les</strong> <strong>récepteurs</strong> présynaptiques
Effets physiologiques du glutamate<br />
Potentialisation à long terme<br />
- apprentissage<br />
- mémorisation
Potentialisation à long terme<br />
1 - Avant induction de LTP 2 - Pendant induction de LTP 3 - Après induction de LTP
Effets physiologiques du glutamate<br />
Rôle dans le développement et plasticité<br />
synaptique<br />
Rôles nocifs, excito-toxicité<br />
- Parkinson<br />
- Alzheimer<br />
- épilepsie<br />
- douleur<br />
- mort neuronale (neurotoxicité)
dépolarisation<br />
Flux Ca ++<br />
Décharge répétitive<br />
si Capture du glutamate<br />
[Glu] extracell.<br />
[K + ] extracell.<br />
Excitation neuronale<br />
acide arachidonique
dépolarisation<br />
Flux Ca ++<br />
Décharge répétitive<br />
si Capture du glutamate<br />
[Glu] extracell.<br />
[K + ] extracell.<br />
Excitation neuronale<br />
acide arachidonique
Intérêt [potentiel] <strong>des</strong> <strong>ligands</strong> <strong>des</strong><br />
<strong>récepteurs</strong> du glutamate<br />
Récepteurs ionotropes<br />
Agonistes activateurs mnésiques<br />
Antagonistes neuroprotecteurs,<br />
anticonvulsivant,<br />
traitement douleur chronique<br />
Récepteurs métabotropiques<br />
Agonistes traitement de neurodégénérescence<br />
Antagonistes diminution de la dépendance aux drogues<br />
(mglu5) traitement douleur
<strong>Les</strong> transmissions acidaminergiques<br />
<strong>Les</strong> aci<strong>des</strong> aminés inhibiteurs<br />
<strong>GABA</strong><br />
glycine
Transmissions <strong>GABA</strong>ergiques<br />
Le <strong>GABA</strong><br />
localisation, biosynthèse et métabolisme<br />
stockage<br />
recapture<br />
synapse <strong>GABA</strong>ergique<br />
Diversité <strong>des</strong> <strong>récepteurs</strong> du <strong>GABA</strong><br />
<strong>récepteurs</strong> <strong>GABA</strong>-A<br />
<strong>récepteurs</strong> <strong>GABA</strong>-B<br />
principaux rôles du <strong>GABA</strong><br />
<strong>Les</strong> <strong>ligands</strong> <strong>allostériques</strong> <strong>des</strong> <strong>récepteurs</strong> <strong>GABA</strong>-A<br />
benzodiazépines<br />
barbituriques<br />
autres potentialisateurs du <strong>GABA</strong>
Le <strong>GABA</strong><br />
~ 30% <strong>des</strong> synapses du cerveau
Le <strong>GABA</strong><br />
Voies <strong>GABA</strong>ergiques
Biosynthèse<br />
Le <strong>GABA</strong>
Recapture et métabolisme du <strong>GABA</strong><br />
Participation <strong>des</strong> cellules gliales au métabolisme du <strong>GABA</strong>
Recapture et métabolisme du <strong>GABA</strong><br />
vigabatrine<br />
Acide nipécotique<br />
tiagabine<br />
Molécules modulant le métabolisme et la recapture du <strong>GABA</strong>
Synapse <strong>GABA</strong>ergique
Diversité <strong>des</strong> <strong>récepteurs</strong> du <strong>GABA</strong><br />
<strong>récepteurs</strong> <strong>GABA</strong>-A<br />
<strong>récepteurs</strong> <strong>GABA</strong>-B
<strong>Les</strong> <strong>ligands</strong> <strong>des</strong> <strong>récepteurs</strong> du <strong>GABA</strong>
Structure<br />
Le récepteur <strong>GABA</strong>-A
Fonctionnement<br />
Le récepteur <strong>GABA</strong>-A
Mode d’action<br />
Le récepteur <strong>GABA</strong>-A
<strong>Les</strong> <strong>récepteurs</strong> <strong>GABA</strong>-B<br />
Pré-synaptiques Somato-dendritiques
Principaux rôles du <strong>GABA</strong><br />
- maintien <strong>des</strong> fonctions du SNC<br />
épilepsie<br />
ischémie cérébrale<br />
- développement du cerveau<br />
- modulation <strong>des</strong> fonctions centrales<br />
contraction musculaire<br />
anxiété<br />
vigilance<br />
sommeil<br />
mémoire
Effets <strong>des</strong> agonistes du <strong>GABA</strong><br />
- Contrôle de l’excitabilité cérébrale<br />
- Contrôle <strong>des</strong> états convulsifs<br />
- Inhibition <strong>des</strong> voies monoaminergiques<br />
(DA, NA, 5-HT)<br />
- Régulation de l’humeur et de la vigilance<br />
- Contrôle <strong>des</strong> fonctions hypotalamiques<br />
- Contrôle <strong>des</strong> fonctions du SNP
<strong>Les</strong> <strong>ligands</strong> <strong>allostériques</strong> <strong>des</strong><br />
<strong>récepteurs</strong> <strong>GABA</strong>-A
<strong>Les</strong> <strong>ligands</strong> <strong>allostériques</strong> <strong>des</strong><br />
<strong>récepteurs</strong> <strong>GABA</strong>-A<br />
<strong>Les</strong> BENZODIAZEPINES<br />
- hypnotiques / sédatives nitrazépam (Mogadon®)<br />
lormétazépam (Noctamide®)<br />
triamzolam (Halcion®)<br />
- anxiolytiques bromazépam (Lexomil®)<br />
diazépam (Valium®)<br />
prazépam (Lysanxia®)<br />
- anti-convulsivantes clonazépam (Rivotril®)<br />
- myorelaxantes tétrazépam (Myolastan®)
<strong>Les</strong> <strong>ligands</strong> <strong>allostériques</strong> <strong>des</strong><br />
<strong>récepteurs</strong> <strong>GABA</strong>-A<br />
<strong>Les</strong> « <strong>récepteurs</strong> » <strong>des</strong> benzodiazépines<br />
<strong>Les</strong> <strong>récepteurs</strong> BZ1<br />
cortex, cervelet<br />
<strong>Les</strong> <strong>récepteurs</strong> BZ2<br />
cortex, hippocampe, moelle<br />
<strong>Les</strong> <strong>récepteurs</strong> BZ3<br />
périphérie (foie,<br />
plaquettes, …)<br />
Ttes les<br />
benzodiazépines<br />
Diazépam, flumazenil<br />
Diazépam, zolpidem<br />
ANXIOLYTIQUE,<br />
SEDATIF<br />
SEDATIF,<br />
MYORELAXANT<br />
?
<strong>Les</strong> <strong>ligands</strong> <strong>allostériques</strong> <strong>des</strong><br />
<strong>récepteurs</strong> <strong>GABA</strong>-A<br />
<strong>Les</strong> BARBITURIQUES<br />
- hypnotiques phénobarbital (Gardénal®)<br />
<strong>Les</strong> AUTRES POTENTIALISATEURS DU <strong>GABA</strong>-A<br />
- zopiclone (Imovane®) et zolpidem (Stillnox®)<br />
- neurostéroï<strong>des</strong><br />
- anesthésiques généraux : chloroforme, éther,<br />
halothane (Fluothane®)<br />
- alcool
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