Actualités sémiologiques de la maladie de Fabry : la grande ... - CETL
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<strong>Actualités</strong> <strong>sémiologiques</strong> <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die<br />
<strong>de</strong> <strong>Fabry</strong> : <strong>la</strong> gran<strong>de</strong> simu<strong>la</strong>trice<br />
Dr Olivier Lidove<br />
Service <strong>de</strong> Mé<strong>de</strong>cine Interne du Pr Papo<br />
Hôpital Bichat, Paris<br />
Membre du Centre <strong>de</strong> Référence Ma<strong>la</strong>dies<br />
Lysosomales (Coordination : Dr Nadia<br />
Belmatoug)<br />
Hôpital Beaujon, Clichy
Shire HGT<br />
Actelion<br />
Genzyme<br />
Conflits d’intérêt
β ga<strong>la</strong>ctosidase<br />
Ga<strong>la</strong>ctosylcérami<strong>de</strong><br />
Ga<strong>la</strong>ctosylc rami<strong>de</strong><br />
KRABBE<br />
M é t a b o l i s m e d e s g l y c o l i p i d e s<br />
GM1-gangliosi<strong>de</strong><br />
GM1 gangliosi<strong>de</strong><br />
GM2-gangliosi<strong>de</strong><br />
GM2 gangliosi<strong>de</strong><br />
β hexosaminidase<br />
hexosaminidase<br />
GM3-gangliosi<strong>de</strong><br />
GM3 gangliosi<strong>de</strong><br />
GAUCHER<br />
Ga<strong>la</strong>ctosylcérami<strong>de</strong><br />
Ga<strong>la</strong>ctosylc rami<strong>de</strong>-sulfate sulfate<br />
sulfatase Leucodystrophie Métachromatique<br />
tachromatique<br />
(ga<strong>la</strong>ctoc ga<strong>la</strong>ctocérébrosi<strong>de</strong> brosi<strong>de</strong>)<br />
GM: monosialo gangliosi<strong>de</strong><br />
Cérami<strong>de</strong> rami<strong>de</strong>-trihexosi<strong>de</strong><br />
trihexosi<strong>de</strong> (CTX) ou globotriaosylcerami<strong>de</strong><br />
LDM: leucodystrophie métachromatique<br />
tachromatique<br />
Gangliosidose à GM1<br />
TAY-SACHS<br />
TAY SACHS<br />
SANDHOFF<br />
Lactosylcérami<strong>de</strong><br />
Lactosylc rami<strong>de</strong><br />
Glucosylcérami<strong>de</strong><br />
Glucosylc rami<strong>de</strong><br />
Glucocérébrosidase<br />
Glucoc brosidase (β glucosidase)<br />
glucosidase<br />
+ Glucose<br />
Cérami<strong>de</strong> rami<strong>de</strong><br />
β Ga<strong>la</strong>ctosidase<br />
Ou ga<strong>la</strong>ctocérébrosidase<br />
ga<strong>la</strong>ctoc brosidase<br />
α ga<strong>la</strong>ctosidase<br />
β ga<strong>la</strong>ctosidase<br />
Glucosylcérami<strong>de</strong><br />
Glucosylc rami<strong>de</strong><br />
synthétase<br />
synth tase<br />
+ Ga<strong>la</strong>ctose + Phophoryl-choline<br />
Phophoryl choline<br />
Sphingomyélinase<br />
Sphingomy linase<br />
FABRY<br />
(glucoc glucocérébrosi<strong>de</strong> brosi<strong>de</strong>)<br />
Cérami<strong>de</strong> rami<strong>de</strong>-trihexosi<strong>de</strong><br />
trihexosi<strong>de</strong><br />
Sphingomyéline<br />
Sphingomy line<br />
NIEMANN PICK A/B<br />
Lysosome<br />
Golgi
Lysosomal storage disor<strong>de</strong>rs<br />
Niemann Pick C 4%<br />
G M1 Gangliosidosis 2%<br />
Mucolipidosis II/III 2%<br />
Niemann Pick A/B 3%<br />
Sanfilippo B 4%<br />
Tay-Sachs 4%<br />
Cystinosis 4%<br />
Morquio<br />
5%<br />
Sandoff 2%<br />
Maroteaux-Lamy 3% Hurler-Scheie<br />
9%<br />
With Courtesy, GM Pastores<br />
Pompe<br />
Krabbe<br />
5% Hunter<br />
5%<br />
6%<br />
Gaucher<br />
14%<br />
<strong>Fabry</strong><br />
7%<br />
Sanfilippo A<br />
7%<br />
MLD<br />
8%<br />
(Australia 1980-1996; Meikle et al., 1999)
Ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong><br />
Sphingolipidose réputée rare<br />
(OMIM 301 500), fréquence 1/117 000 ?<br />
Sémiologie encore mal connue<br />
Traitement enzymatique substitutif<br />
disponible <strong>de</strong>puis plus <strong>de</strong> 7 ans
L’alpha-ga<strong>la</strong>ctosidase A clive le Gb3
Gène sur le chromosome X
Sémiologie<br />
P<strong>la</strong>n<br />
Métho<strong>de</strong>s diagnostiques, biomarqueurs<br />
Traitements<br />
Illustrations = cas cliniques
3 phases <strong>de</strong> <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die<br />
0-20 ans<br />
Phase précoce<br />
Apparition Apparition et sévérité sévérité <strong>de</strong>s <strong>de</strong>s symptômes<br />
symptômes<br />
20-30 ans<br />
Phase quiescente<br />
30-50 ans<br />
Phase tardive
Phase précoce (0-20 ans)<br />
Acroparesthésies +++
Phase précoce (0-20 ans)<br />
Acroparesthésies<br />
Angiokératomes
Phase précoce (0-20 ans)<br />
Acroparesthésies<br />
Angiokératomes<br />
Hypohidrose<br />
Cornée verticillée
Phase quiescente (20-30 ans)<br />
Protéinurie, parfois hyperfiltration<br />
Les acroparesthésies peuvent diminuer<br />
en fréquence et en intensité<br />
Les autres atteintes progressent
Phase tardive (après 30 ans)<br />
AVC du sujet jeune
Phase tardive (après 30 ans)<br />
AVC du sujet jeune
Phase tardive (après 30 ans)<br />
AVC du sujet jeune<br />
Néphropathie gloméru<strong>la</strong>ire
Phase tardive (après 30 ans)<br />
AVC du sujet jeune<br />
Néphropathie gloméru<strong>la</strong>ire<br />
Atteintes cardiaques
Phase tardive (après 30 ans)<br />
AVC du sujet jeune<br />
Néphropathie gloméru<strong>la</strong>ire<br />
Atteintes cardiaques<br />
Décès en moyenne à 50 ans chez<br />
l’homme, en l’absence <strong>de</strong> traitement
Nouvelle sémiologie
Autres atteintes<br />
Cataracte<br />
Surdités<br />
Lymphoedèmes<br />
Troubles digestifs<br />
Syndromes obstructifs non liés au tabac<br />
Psychiatrie<br />
…
Nouvelle sémiologie adulte (1)<br />
Phénotype vascu<strong>la</strong>ire<br />
Atteintes rhumatologiques<br />
Considérer <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong> comme<br />
une « gran<strong>de</strong> simu<strong>la</strong>trice »
Nouvelle sémiologie adulte (2)<br />
Atteintes <strong>de</strong>rmatologiques (hommes vs femmes)<br />
– 714 patients <strong>Fabry</strong> (FOS)<br />
– 345 hommes, 369 femmes<br />
– Angiokératomes : 78 vs 50 %<br />
– Hypohidrose : 53 vs 28%<br />
– Té<strong>la</strong>ngiectasies : 23 vs 9%<br />
– Lymphoedème : 16 vs 6%<br />
– Peau corrélée avec atteinte systémique (MSSI)<br />
Orteu CH, et al. Br J Dermatol 2007;157:331-7.
Nouvelle sémiologie adulte (3)<br />
<strong>Fabry</strong> registry<br />
– Retard diagnostique confirmé<br />
Eng CM, et al. J Inherit Metab Dis 2007.<br />
Méningite et <strong>Fabry</strong><br />
Lidove O, et al. Int J Clin Pract, sous presse.<br />
Atteintes cardiaques<br />
– FOS<br />
Linhart A, et al. Eur Heart J 2007.
« La gran<strong>de</strong> simu<strong>la</strong>trice »<br />
Diagnostics alternatifs fréquents :<br />
– Rhumatisme articu<strong>la</strong>ire aigu<br />
– Sclérose en p<strong>la</strong>ques<br />
– Cardiomyopathie hypertrophique<br />
– Syndrome d’Alport<br />
– Syndromes auto-inf<strong>la</strong>mmatoires<br />
– …<br />
Lidove O, et al. CO 046. Rev Med Int 29S (2008) S311-312
Et les femmes ???<br />
With Courtesy, F Barbey
Women are not only carriers<br />
– Dialysis : 12% of <strong>Fabry</strong> patients are female<br />
patients (USA and EU)<br />
Tsakiris D, Nephrol Dial Transp<strong>la</strong>nt 1996<br />
Thadhani R, Kidney Int 2002
Cas clinique : femme <strong>de</strong> 55 ans<br />
Douleurs thoraciques<br />
ATCD :<br />
– AIT en 2004 (cf IRM)<br />
– Cœur épais<br />
– PR court<br />
Au total, CMH « hypertensive », SEP, Wolff-<br />
Parkinson-White<br />
Son fils <strong>de</strong> 11 ans a <strong>de</strong>s douleurs !!!
Sémiologie chez les femmes<br />
Espérance <strong>de</strong> vie en l’absence <strong>de</strong><br />
traitement : 70 ans<br />
Phénotype très variable d’une femme<br />
hétérozygote à l’autre, y compris au sein<br />
d’une même famille (popu<strong>la</strong>tion ( popu<strong>la</strong>tion)<br />
Sévérité variable sur les organes cibles<br />
chez une femme (individu ( individu)
Nouvelle sémiologie<br />
pédiatrique<br />
Microalbuminurie<br />
– 7 garçons et 2 filles sur 16 (âge < 18 ans)<br />
– Acroparesthésies (n=1), arbres<br />
– Rapport Albuminurie / Créatininurie<br />
– Normes : 22-265 mg/mg<br />
– Moyenne = 38 (5.3-104)<br />
– 9 PBR, glomérulosclérose (3/9)<br />
Ton<strong>de</strong>l C, et al. Am J Kidney Dis 2008;5:767-76.
Traiter tôt !!!<br />
Karras A, et al. Am J Transp<strong>la</strong>nt 2008;8:1345-8.
Conclusions<br />
Ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong> = ma<strong>la</strong>die systémique<br />
– Transmission liée à l’X<br />
– Phénotype très variable<br />
– Les femmes sont parfois sévèrement atteintes<br />
– Diagnostic fait trop tardivement ( > 30 ans)<br />
– Cas in<strong>de</strong>x : nécessite une enquête généalogique<br />
Les mé<strong>de</strong>cins doivent se familiariser avec<br />
<strong>la</strong> ma<strong>la</strong>die <strong>de</strong> <strong>Fabry</strong> et son traitement
Douleurs <strong>de</strong>s extrémités :<br />
présentes ou passées ++
Remerciements :<br />
Patients et<br />
Familles<br />
Associations :<br />
- APMF<br />
- VML<br />
- AIRG
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