Cours PACES - Reussitefac

Cours
PACES
Matière : Biochimie
Titre du Cours : Les protéines Pages :12
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Table des matières
I -Définition 2
1 -La liaison peptidique
2 -Convention
II -Structures primaire, secondaire, tertiaire, quaternaire 3
1 -Structure primaire
2 -Structure secondaire
3 -Structure tertiaire
4 -Structure quaternaire
5 -Spécificité fonctionnelle
III -Résonance et géométrie de la liaison 4
1 -Propriétés de la liaison peptidique
2 -Angles et rotations phi (Ф) et psi (ψ) de la liaison peptidique
3 -Structure secondaire et diagramme de Ramachandran
4 -L'hélice Alpha de Pauling
5 -Les rubans et feuillets plissés Bêta
IV -Structures tertiaires 7
1 -Étude de la structure tertiaire d'une protéine
2 -Trois classes de protéines globulaires
3 -Boucles, conformations et degrés d'hélicité
4 -Hydrophobocité et conformation :
5 -Changement de conformation et de configuration
6 -Acquisition le structure secondaire et tertiaire d'une protéine.
7 -Organisation définitive de la structure tertiaire grâce aux protéines chaperonnes
V -Un exemple de pathologie de la conformation d'une protéine : Le Kuru et le Creutzfeldt-Jakob 11
Notes:
Ce premier cours de biochimie n'est pas le plus difficile, y'a des choses à apprendre vraiment par
cœur (je vous les ai indiqué). Pas beaucoup d'images, malheureusement, c'est parce que sinon De
Mazancourt va encore m'appeler pour me remonter les bretelles à cause des histoires de copyright, même si
ces fiches de cours sont gratuites, non lucratives et désintéressées. Donc la fiche est modifiable, faîtes des
copiers-collers si ça vous amuse, mais un cours ça reste de toute manière personnel ! Bossez bien, exercezvous
ou subissez mon Kuru !

I - Définition
1 - La liaison peptidique
2 - Convention
Les protéines
La liaison peptidique est une liaison amide formée par
la déshydratation (ou condensation) entre un COOH et
un NH2 de 2 AA adjacents.
Le dernier acide aminé incorporé est celui avec sa
fonction carboxylique libre.
Un protéine est un enchaînement linéaire covalent (car
ce sont des liaisons peptidiques) d'une combinaison de
20 acides aminés (macropolymères azotés). Après la
traduction (que l'on traitera dans un prochain cours), les
les protéines peuvent être modifiées.
Dans une protéine, on distingue sa structure primaire,
secondaire, tertiaire et quaternaire.
La chaîne protéique est orientée. A gauche on met NH 3+ car lors de la synthèse des AA, NH3+ est le
premier codé par l’ARN messager et donc indirectement par le génome. C’est l’AA numéro 1.
On ne représente pas tous les substituants des carbones alphas sur les AA : on les appelle R1, R2,…
(ce sont des résidus) Pour décrire un enchaînement d’AA on appose un suffixe -NYL à l’AA et on laisse au
dernier AA de la chaîne son nom intact.
Ex : Alanyl-glutamyl-glycine = A-E-G = Ala-Glu-Gly
Rappel de première : on peut utiliser plusieurs modes de représentations graphiques. C’est à nous
de choisir notre mode de représentation. On peut prendre un certain nombre de libertés.
On peut représenter le squelette ou le volume occupé par les AA. Ou bien les AA peuvent s’organiser
en rubans plissés, boucles et hélices. Pour simplifier la représentation, on se contente souvent de montrer
les schémas de l’organisation. A l'échelle de la protéine, on ne va pas représenter atome par atome ou
même AA par AA. Une ''simple'' représentation 3D est parfois suffisante. Tout cela dépend finalement de ce
qu'on veut démontrer.
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II - Structures primaire, secondaire, tertiaire, quaternaire
1 - Structure primaire
C'est facile, la structure primaire revient à décrire l’enchaînement linéaire des AA (code à 3 lettres
avec tiret, code à 1 lettre sans tiret). Mais on ne peut pas en déduire l’organisation de la protéine dans sa
représentation 3D
PHE-GLU-GLY-Etc
2 - Structure secondaire
Elle décrit la position de deux acides aminés contigus. C'est l'organisation d'un acide aminé par
rapport au suivant. C'est une structure qui est stabilisé par des liaisons H. Dans certaines régions d'une
protéine, il y a des répétitions d'AA qui confère à la protéine certaines propriétés structurales : feuillet,
hélices …
3 - Structure tertiaire
Elle décrit la juxtaposition de 2 AA distants l'un de l'autre (2 structure II = 1 structure III). Elles
viennent déformer l'axe de la molécule en permettant des repliements générant des coudes et des
boucles
4 - Structure quaternaire
Elle décrit l'assemblage de 2 chaînes peptidiques distinctes. (interactions type Van der Wals, H ou
ionique , pas de covalence).
Il peut s'y associer des chaînes protéiques différentes. On parle alors de dimères. Homodimères quand
les 2 sous-unités sont identiques et hétérodimères quand les deux sous-unités sont différentes. Oligomère
quand il y a moins de 8 SU et polymère quand il y en a plus de 8. Un Protomère est le plus petit ensemble
fonctionnel (la plus petite partie contenant les fonctions de la molécule).
La spécificité de l'assemblage des sous-unités repose sur la complémentarité des domaines,
éventuellement l'intervention des protéines-chaperons et la stabilisation de l'ensemble par des interactions
faibles ou ioniques.
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5 - Spécificité fonctionnelle
La spécificité fonctionnelle est la conséquence de l’organisation structurale : cette organisation lui
confère un certain nombre de propriétés (on peut ainsi deviner la fonction à partir de la structure, et
inversement).
Par exemple :
• Le collagène : composé de 3 chaînes peptidiques avec motif répété d'AA liées entre elles
→ résistance à la traction, support mécanique.
• La myoglobine : forme globulaire → protéine de fixation, noyau héminique. Pour qu'une
protéine soit fonctionnelle, on peut incorporer d'autres molécules (maturation dans le RE
et Golgi)
• Enzymes : Poche catalytique → fonction catalyseur, réalisent des réactions exergoniques à
37°C. Les enzymes de restriction sont spécifiques d'une séquence donnée.
Les logiciels permettent de choisir une représentation en fonction de l'effet recherché.
III - Résonance et géométrie de la liaison
1 - Propriétés de la liaison peptidique
Lorsque l'on mesure la distance C-N, on a 1,49 A, alors que la
distance C=N est de 1,27 A. (A = Angström, c'est à dire 10 -10 m. Les
valeurs ne sont pas apprendre, c'est juste pour la démonstration)
Or par spectre de diffraction aux rayons X, on mesure 1,32 A.
Ce phénomène s'explique par la résonance de la liaison.
1,32 A est une moyenne et n'est pas réelle. Lors d'une diffraction aux rayons X, on a une solution avec
plusieurs protéines qui sont tantôt à 1,27 A, tantôt à 1,49 A. Il y a 60% des liaisons qui sont dans la
conformation de gauche et 40% pour la droite.
La liaison peptidique est situé dans un plan, se qui lui procure une grande stabilité. La configuration
trans est plus stable que cis, mais cis peut exister.
(en Vert c'est le radical R)
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2 - Angles et rotations phi (Ф) et psi (ψ) de la liaison peptidique
On se place sur Cα:
• Φ : on regarde vers N
• Ψ : on regarde vers C=O
• sens des aiguilles d'une montre = sens positif
Bien qu’il y ait des doubles liaisons qui puissent s’établir
entre N/Cα et C/Cα, elles ne le font pas. On n’a pas de
résonance. On parle bien de covalence simple : il y a donc
possibilité de rotation autour de l’axe. Par convention, les
lettres grecques phi et psi désignent les 2 angles.
On rappelle que la liaison peptidique est plane. Les deux
losanges sont des plans en raison des propriétés des doubles
liaisons. En revanche comme il peut y avoir rotation autour de
l’axe libre N/Cα ce n’est pas plan. Tout le losange va bouger. Phi
et psi peuvent donc avoir une rotation entraînant dans son
ensemble la liaison peptidique. Mais seulement un petit
nombre d’angles phi et psi sont possibles (pour des raisons d’encombrement ou de répulsion de charge).
D'autres conformations sont fréquentes grâce aux liaisons H qui peuvent s'établir entre les AA.
3 - Structure secondaire et diagramme de Ramachandran
On représente phi en fonction de psi. Un point
décrit un AA caractérisé par une valeur d’angle phi et
d’angle psi. On voit que finalement les AA ont les
valeurs de phi et psi dans des régions particulières du
graphe (à peu près 3) les AA gardent
majoritairement les valeurs d’angles correspondant à
une organisation bien précise. Ces angles permettent
une organisation de structure secondaire (car
répétitive) en feuillet ou en hélice. Pour les valeurs où
il n’y a pas de point, les AA ne sont pas possibles pour
des raisons de répulsion de charges, encombrements
stériques … D’autres sont fréquentes car stabilisées par
des liaisons H.
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4 - L'hélice Alpha de Pauling
Un exemple de protéine ayant de nombreuses hélice α est la kératine α du cheveu. On a un
assemblage d'hélice en protofilaments qui forment des microfibrilles qui forment ensuite des macrofibrilles.
L'hélice α de Pauling est la plus fréquente, mais il existe d'autres forme d'hélices ( la 3.10 et la π)
Pas de l'hélice : p
• Cα n - Cα n+1 = d ou distance entre les deux carbones alpha de deux acides aminés contigus (pour
savoir ce qu'est le carbone alpha d'un acide aminé, voir la première image de ce cours)
• Nombre d'AA par tour: n
• p = n.d
Dans l'hélice α :
• p = 0,54 nm
• d = 0,15 nm
• n= 3,6 AA ou 13 atomes par tour de spire
• Les liaisons H s'établissent entre deux AA de rang n et n+4.
Il y a d'autres hélices a connaître (tableau à connaître par cœur, un classique du concours)
Hélice AA/tour Φ,Ψ Atomes par tour
Liaisons H intracaténaires
α 3,6 Φ≈ –60° → -120°
Ψ≈ -60°
13 atomes par tour
Liaison H entre C=O de rang n et NH de rang n+4
3.10 3,0 10 atomes par tour
Liaison H entre C=O de rang n et NH de rang n+3
π 4,4 16 atomes par tour
Liaison H entre C=O de rang n et NH de rang n+5
Les AA qui déstabilisent l'hélice α de Pauling sont : (un classique aussi)
Structure
Stable
Étirement moyen
La plus présente
Étirée
Rare
Aplatie
Très rare
• Proline : induit un coude, elle interrompt donc l'hélice. L'isomère cis de Pro provoque un
coude dans la chaîne.
• Les chaînes latérales de même charge en n et n+4 : elles se repoussent et interrompt donc
l'hélice
• Les AA substitués en β (Val, Ile, Thr) en n et n+4 : trop volumineuses donc encombrements
• Glycine : C'est le plus petit des acides aminés. Il y a une trop grande mobilité des angles
phi et psi et empêchant la stabilisation de l'hélice dû à son radical H.
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5 - Les rubans et feuillets plissés Bêta
Les angles valentiels du Cα sont respectés, la planéité de la liaison peptidique aussi, mais le ruban plissé
seul est instable. Il y a donc stabilisation en feuillet plissé β par des liaisons H inter-rubans.
Les chaînes des feuillets β peuvent être parallèles ou antiparallèles. Les feuillets antiparallèles sont plus
stables.
Les feuillets plissés ne sont pas plans. Ils sont légèrement incurvés ce qui leur permet une
organisation tridimensionnelle.
IV - Structures tertiaires
1 - Étude de la structure tertiaire d'une protéine
Depuis les années 50, on disposait de la cristallographie (qui peut prendre plusieurs années de
travail) on cristallise une protéine, les rayons X sont déviés par l’organisation du cristal et on en déduit la
structure tertiaire d’une protéine et donc la représentation tridimensionnelle des protéines.
Résonance magnétique nucléaire (RMN) : Si un proton H+ tourne sur lui-même et induit donc un
moment magnétique, si on applique un champ magnétique, il existe une fréquence pour laquelle le proton
change de spin. Le changement de spin correspond à un niveau d’énergie différent, il y a absorption de la
radiation électromagnétique. En fonction de l’énergie nécessaire pour changer de sens, je déduis ce qu’il y a
autour du proton car la fréquence pour laquelle le proton change de spin (résonance) dépend des atomes
environnants. Un calcul transforme ces caractéristiques en « chemical shift ».
Les mesures répétées permettent d’établir un spectre de RMN. L’intérêt de la RMN est de montrer que
la protéine a une organisation dynamique car en réalité à un instant t et t+dt la protéine n’a pas exactement
la même conformation.
De toute manière, le principe de la RMN sera revu en biophysique et en UE spé med/pharma.
Limites : les protéines sont plus petites que les cristaux. Les calculateurs ne permettent pas d’étudier
des molécules trop grosses.
2 - Trois classes de protéines globulaires
La prédominance de l’hélice alpha et du ruban plissé est due à la stabilité apportée par les
liaisons hydrogènes. Pour déterminer les structures secondaires ou tertiaires on dispose de la
cristallographie. On observe que toutes les combinaisons sont possibles : l’organisation peut être
constituée
• exclusivement par des structures secondaires d’hélice alpha qui peuvent être interrompues
(protéine à plusieurs domaines d’hélice alpha)
• des protéines avec feuillet et hélice
• composées intégralement de feuillets bêta.
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3 - Boucles, conformations et degrés d'hélicité
Les boucles :
•
Rôles de jonction entre segments
•
Rôle de solvatation (exposition à l'eau)
•
Résidus hydrophile
• Rôle dans la structure tertiaire
•
Rôle dans le changement de conformation
• mobiles, induisent un état actif ou inactif.
4 - Hydrophobocité et conformation :
En fonction de la nature chimique de la chaîne latérale des AA, ces chaînes peuvent avoir des
caractéristiques hydrophiles ou hydrophobes. (Un polycopié, à apprendre par cœur, vous sera distribuer, sur
les classes d'acides aminés : hydrophobe, hydrophile ionisé ou non ionisé etc ...)
Lorsque les chaînes latérales sont hydrophobes cela induit des caractéristiques structurales
particulières.
Arrangement improbable : position de l’eau autour des résidus hydrophobes.
Arrangement probable : les molécules d’eau se positionnent éloignées des résidus car c'est un
arrangement plus stable les AA sont qualifiés d’hydrophobes. Lorsqu’il y a plusieurs résidus
hydrophobes, elles vont plus volontiers s’intégrer dans les bicouches phospholipidiques des membranes
cellulaires qu’avec de l’eau.
On dispose d’un indice d’hydrophobicité, mais en fonction du solvant utilisé l’indice est différent. La
valeur absolue varie donc. On peut donc prédire les régions de la protéine qui vont être insérées dans la
membrane plasmique.
5 - Changement de conformation et de configuration
La structure tertiaire d’une protéine est faîte pour être modifiée. Outre les vibrations autour d’une
position d’équilibre, une protéine peut avoir de plus grosse modifications.
Un réarrangement impliquant une modification de covalence est un changement de
configuration .
Un réarrangement de la structure secondaire impliquant une modification de liaisons faibles
est un changement de conformation.
→ Rôle capital dans les fonctions des protéines.
La structure tertiaire permet des changement de conformation. Ces changements de conformation
contribuent aux fonctions des protéines → structure dynamique, changement de structure II et III, une
protéine n'est pas figée !
La structure protéique est une structure dynamique. La structure tertiaire permet des changements de
conformation, ces changements de conformation contribuent aux fonctions des protéines. Le passage
configuration active à une configuration non active s’accompagne de modifications considérables. Ces
modifications peuvent s’accompagner d’un changement d’un brin en hélice alpha par exemple. En
résonance magnétique nucléaire, on observerait des changements beaucoup plus importants que les
simples « vibrations » vues précédemment.
Exemple : quand l'hémoglobine passe de l'état désoxy à oxy (gain d’un atome d'oxygène). Il
s’accompagne du changement de conformation de la protéine.
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6 - Acquisition le structure secondaire et tertiaire d'une protéine.
Lors de la traduction (cf Cours de première S ou prochain chapitre en biochimie) les AA sont incorporés
les uns après les autres. Il y a une coopérativité de repliement pendant la traduction.
La forme d'une protéine n'est pas toujours spontanée.
La formation des liaisons s'établissent dans cet ordre: (les liaisons fortes se font en dernier)
1. interaction hydrophobes
2. Liaisons H
3. Van der Wals
4. liaisons ioniques
5. Covalences (ponts disulfures)
7 - Organisation définitive de la structure tertiaire grâce aux protéines
chaperonnes
L'organisation finale d'une protéine n'est pas toujours celle prédite par les calculs. Pour acquérir leur
forme définitive, certaines protéines ont besoin de protéines chaperonnes 1 .
Ces protéines chaperones peuvent ajuster la forme définitive (Hsp 70), ou bien la réparer (Hsp 60).
Hsp 70 : dimère phosphorylable réversiblement. Ces phosphorylations vont donner des charges
négative sur Hsp70 pour donner des interactions avec les charges positives des AA. Les Hsp70 sont
donc fixer sur la protéine et les dimères de Hsp70 vont alors interagir entre elles et va donc forcer
la protéine à se replier alors qu'à l'origine certains repliements ne se seraient pas fait
spontanément. Ensuite des ponts disulfures (donc covalents) vont se former au sein de la protéine,
et alors les Hsp70 n'ont plus besoin d'être fixées. Elles vont être alors déphosphorylées, donc plus
de charges négatives ; elles s'en vont. Notre protéine est repliée.
Hsp 60 : 12 Sous-Unités en forme de tonneau. Agît par un processus ATPasique (dépendant de
l'ATP). Ça libère de l'énergie pour reformer la molécule. Elle répare ou sinon elle adresse la
protéine mal formée au protéasome pour être détruite.
1 Petit aparté : c'est quoi un chaperon ? Pour ceux qui ne le savent pas, un chaperon c'est ''une personne de confiance qui
accompagne un couple de jeunes non mariés lors de ses déplacements pour s'assurer qu'ils n'auront pas de relations sexuelles avant
leur union officielle. Le terme provient de la fauconnerie, le chaperon empêchant toute action intempestive.'' Bref c'est un relou qui
te colle au basque pour que tu fasses bien les choses. Bah c'est pareil pour nos protéines et leur organisation définitive !
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Les chaperons : (un classique des TD et du concours.)
• toutes les protéines n'ont pas forcément besoin de chaperon pour se replier
• Certaines protéines hydrophobes nécessitent des interactions avec des chaperons
• Chez les eucaryotes, des chaperons spécifiques d'une protéine ou d'un compartiment peuvent
intervenir.
• Les chaperons peuvent réparer des protéines ayant acquis précédemment une conformation
anormale.
• Les chaperons peuvent aussi présenter des repliements anormaux irréparables aux protéases.
• Les chaperons ne participent pas à l'état replié actif ; les interactions protéines-chaperons cessent
lorsque la protéine est terminée.
• La structure tertiaire définitive, même après intervention des chaperons n'est pas figée ; les
protéines peuvent osciller entre 2 conformations.
• Les chaperons peuvent intervenir en cascade sur une même protéine.
Comme dit précédemment les ordinateurs ne peuvent pas prédire l'organisation tertiaire finale à
la suite de l'intervention de protéines chaperons.
Une autre aparté. Les protéines ont souvent des noms à couché dehors. En fait leurs noms sont logiques (enfin pas toutes...)
HSP = Heat schock protéin. A l'origine, cette protéine a été mise en évidence chez les bactéries car elle réparait les protéines en cas
de choc thermique. Et 70 = 70 kDa, c'est une unité de masse pour les protéines. Donc à chaque fois qu'une protéine à un nom
bizarre, essayer de connaître son étymologie, ça peut aider à retenir.
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V - Un exemple de pathologie de la conformation d'une protéine : Le Kuru
et le Creutzfeldt-Jakob
La partie la plus intéressante du cours !
Le Kuru est une maladie de Nouvelle-Guinée qui se trouvait dans les années 50-60 parmi une tribu
cannibalise. Les signes sont celles d'une encéphalopathie spongiforme. C'est à dire qu'elle provoque une
démence et une perte de la mémoire à court terme de manière précoce. Quand on examine de plus près
les cerveaux des personnes atteintes (et décédées bien évidemment), on voit des gros trous, c'est ce qu'on
appelle une spongiose, d'où le spongiforme. En terme d'épidémiologie, chose atypique, on constate que
cette maladie touchait essentiellement les femmes et les enfants des deux sexes. Donc soit la transmission
est génétiquement très étrange, soit c'est pas génétique du tout !
On peut essayer de comparer avec les autres encéphalopathies spongiformes. Le Creutzfeldt-Jakob
présente les mêmes signes que le kuru, à savoir la démence et la spongiose à l'examen post-mortem.
Seulement le CJ est transmis de manière autosomique dominante donc c'est une maladie génétique (1
enfant sur 2 d'un parent atteint est atteint). Cf Dr House : n°13 est atteinte de Creutzfeldt-Jakob mais elle
est encore asymptomatique.
Les autres encéphalopathie spongiformes sont :
• Insomnie fatale familiale
• Gerstmann-Sträussler-Scheinker
• Tremblante (scrapie) du monton
• encéphalopathie bovine (maladie de la vache folle)
En fait les cerveaux des malades sont infectieux !
Pour résoudre le mystère, il a fallu se tourner sur les comportements gastronomiques de la tribu. En
fait, lors d'un rite funéraire, la tribu mangeait le défunt pour s'imprégner de sa force. Et les morceaux
étaient distribués selon l'âge et le sexe. Les hommes avaient le droit aux muscles, les femmes et les enfants
dégustaient le cerveau.
Or le Kuru se caractérise par un développement massif dans le cerveau de protéines chaperonnes
très toxiques et indestructibles. Ces protéines chaperonnes ont la capacité de transformer d'autres
protéines chaperonnes normales en protéines toxiques. De ce fait, les protéines anormales prolifèrent et
provoquent des « trous » dans le cerveau. Les femmes et les enfants mangent les cerveaux contaminés et
manifestent ensuite la maladie. Les hommes étaient épargnés.
C'est Prusiner qui en 1982 révolutionna la médecine en découvrant les PRIONs (PRoteinaceous
Infectious ONly particle / particule protéique infectieuse) et mit ainsi en évidence le mécanisme
physiopathologique du kuru.
Si on examine la structure tertiaire de la protéine infectieuse, la PrPc, celle-ci comprend trois hélices.
Mais sa conformation anormale PrPsc comprend 2 hélices et 4 feuillets. PrPsc interagit avec ses voisines
PrPc et les transforme en PrPsc, et prolifèrent ainsi de suite.
Ainsi on sera atteint de spongiose si c'est génétique car PrPc est d'emblée mutée en PrPsc. Mais on
peut aussi être atteint si on ingère PrPsc. Bref le kuru est dû au départ à un individu atteint de spongiose
génétique (un CJ peut être) qui est mort et son cerveau s'est retrouvé dans l'assiette des femmes et des
enfants. Et du coup ils ont commencé à accumuler les morts à cause du PrPsc qui s'accumulaient dans la
tribu ce qui accentua d'autant plus l'épidémie.
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Le cannibalisme est maintenant interdit en Nouvelle-Guinée, si bien que le Kuru est quasi-éradiqué de
la planète.
Barrière d'espèce :
La maladie de la vache folle est liée à une anomalie de la structure tertiaire de la protéine du prion
bovin nourrit par des moutons (farines animales) atteint de scrapie. La protéine humaine ne peut servir de
chaperonne à une autre espèce et inversement. C'est ce qu'on appelle la barrière d'espèce. Ainsi si on
mange des cervelles de mouton atteints de Scrapie, on ne sera pas atteint.
Mais de humain à bovin, il n'y a pas de barrière d'espèce. Donc la vache mange le mouton, puis
l'homme mange la vache, donc on peut être infecté, ce qui provoqua le scandale de la maladie de la vache
folle.
On peut aussi avoir une transmission de hamster à humain (Je veux pas savoir comment cette donnée a été
vérifiée...)
Donc pas de barrière d'espèce entre humain et bovin, ni entre ovin et bovin, mais entre
humain et ovin.
CJ nouveau variant
: 2
e forme de CJ
Dans les années 80, pour faire grandir des enfants qui étaient trop petits, on injectait des hormones de
croissance extraites à partir de cerveau humain. Certains n'étaient pas triés. J'ai ouïe dire que ces cerveaux
provenaient des pays de l'Est (donc même pas d'infos sur les cadavres) et quand ils arrivaient en France, les
médecins n'étaient pas très regardant sur les antécédents médicaux de ces cerveaux. Ainsi ils se pouvaient
que certains cerveaux contenaient un PRION. Les enfants développaient des spongioses. C'est le scandale
des hormones de croissance.
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