Chimiothérapie antivirale - Roneo'07
Chimiothérapie antivirale - Roneo'07
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<strong>Chimiothérapie</strong> <strong>antivirale</strong><br />
-Virus = parasite intracellulaire strict<br />
=> agir sur le virus en respectant la cellule<br />
-Produits uniquement virostatiques: inhibition de la<br />
multiplication virale<br />
=> contenir l’infection<br />
-Utilisation curative et préventive
Attachementpénétration<br />
Les cibles de la chimiothérapie <strong>antivirale</strong><br />
Décapsidation<br />
Transcription<br />
Traduction<br />
Réplication<br />
Assemblagematuration<br />
Libération
Inhibition de l’attachement et de la pénétration<br />
- Attachement: action sur ligand ou récepteur<br />
ex: oligopeptides synthétiques<br />
récepteurs solubles (leurres)<br />
Action in vitro; in vivo ?<br />
-Pénétration: modification de l’environnement cellulaire<br />
ex: amantadine, rimantadine (influenza A)<br />
Inhibition acidification dans endosomes (anti-M2)
Inhibition de la synthèse des acides<br />
nucléiques viraux<br />
-Cible de la plupart des antiviraux utilisés en clinique<br />
-Les enzymes viro-induites constituent les cibles<br />
idéales (inhibition spécifique):<br />
blocage du cycle sans risque théorique
Inhibiteurs des ADN polymérases<br />
-Concerne la majorité des antiviraux actuels<br />
-Quatre types:<br />
1/Analogues nucléosidiques<br />
2/Analogues nucléotidiques<br />
3/Analogues de pyrophosphates<br />
4/Inhibiteurs non nucléosidiques de la RT
Analogues nucléosidiques<br />
+modifications concernant la nature du sucre ou de la<br />
base purique ou pyrimidique<br />
+Forme active triphosphatée => promédicaments
+mode d ’action: compétition avec les nucléosides<br />
triphosphatés naturels en tant que substrat des polymérases<br />
virales (et cellulaires…)<br />
+Activités:<br />
-blocage du site actif de l ’enzyme<br />
-incorporation dans brin néoformé avec ou sans<br />
arrêt de l’élongation
5'<br />
3'<br />
OH<br />
OH<br />
Elongation<br />
normale<br />
5'<br />
dNTP-PPP<br />
OH OH<br />
3' 3'<br />
AZT<br />
(Zidovudine)<br />
OH<br />
RBV ABC<br />
(Ribavirine)<br />
(Abacavir)
+Activités (suite):<br />
Théoriquement spécifique (spectre étroit) car<br />
Affinités ADN pol virale >> ADN pol cell<br />
ex: Aciclovir facteur 30<br />
ADN pol particulières sont cibles spécifiques<br />
ex: Zidovudine (AZT) et RT<br />
Phosphorylation spécifique par enzyme virale<br />
ex: Aciclovir
Double barrière de<br />
protection de la<br />
cellule: idéal et quasi<br />
unique<br />
Analogue de<br />
pyrophosphate
Analogues nucléotidiques<br />
*Molécules monophosphorylées: actives après deux<br />
phosphorylations par kinases cellulaires<br />
*Mode action idem analogues nucléosidiques<br />
*Spectre assez large:<br />
-inhibiteurs de RT HIV ou HBV (Adéfovir,<br />
Ténofovir)<br />
-inhibiteur d’ADN pol (Cidofovir: herpes, pox,<br />
adeno, papilloma, polyoma)
Cas particulier: la Ribavirine<br />
*Mode d’action peu connu (immunomodulateur,<br />
effet mutagène, Inhibiteur de l ’IMP deshydrogénase…)<br />
=> inhibition de la synthèse d’ADN et ARN viraux<br />
*Large spectre: virus ADN et ARN<br />
ex: Herpesv., Poxv., RSV, Hep C, Flavi., Arena., Hanta…
Inhibition de la maturation / libération des virus<br />
*Inhibiteur des protéases virales:<br />
HIV (Ritonavir, Saquinavir…)<br />
*Inhibiteurs de la neuraminidase virale:<br />
Influenza A et B<br />
(Zanamivir: Relenza R )<br />
(Oseltamivir: Tamiflu R )
Limites de la chimiothérapie <strong>antivirale</strong><br />
*La résistance: émergence de souches virales résistantes;<br />
concerne tous les antiviraux (pb majeur!!)<br />
*Cytotoxicité: frein majeur au développement de la<br />
chimiothérapie <strong>antivirale</strong> (néphrotoxicité, troubles<br />
digestifs, toxicité hématologique, selon la dose et la durée<br />
du trraitement)<br />
exception relative: aciclovir<br />
*La latence: aucune action sur un virus latent<br />
*Coût des molécules
Utilisation en médecine vétérinaire<br />
*Très limitée; reste quasi-expérimental<br />
*Exemples:<br />
-FIV et analogues nucléosidiques: effet préventif<br />
mais non curatif (AZT/3TC)<br />
-FIV ou FeLV et inhibiteurs nucléotidiques: forte<br />
toxicité et effet limité sur l’infection<br />
-Kératite herpétique féline: efficacité limitée de<br />
l’aciclovir
Type de<br />
molécule à<br />
action<br />
<strong>antivirale</strong><br />
Principales<br />
molécules<br />
actives<br />
Virus Efficacité in<br />
vitro<br />
Etudes<br />
contrôlées in<br />
vivo<br />
Efficacité<br />
in vivo<br />
Zidovudine FIV + oui +<br />
(AZT) VeLV + oui -<br />
Stavudine FIV + non n.d.<br />
(d4T) FeLV n.d. non n.d.<br />
Didanosine FIV + non n.d.<br />
(ddI) FeLV + non n.d.<br />
Zalcitabine FIV + non n.d.<br />
(ddC) FeLV + oui -<br />
Lamivudine FIV + oui -<br />
Analogues (3TC) FeLV - non n.d.<br />
nucléosidiques Acyclovir FeHV-1 + oui +/-<br />
Valacyclovir FeHV-1 + oui -<br />
Gancyclovir FeHV-1 + non n.d.<br />
Idoxuridine FeHV-1 + non n.d.<br />
Trifluridine FeHV-1 + non n.d.<br />
Vidarabine FeHV-1 + non n.d.<br />
FIPV + non n.d.<br />
FIV + non n.d.<br />
FeLV + non n.d.<br />
Ribavirine FCV + oui -<br />
FIPV + oui -<br />
FeHV-1 + non n.d.<br />
Acides aminés L Lysine FeHV-1 + oui +/-<br />
Principales molécules <strong>antivirale</strong>s testées contre les virus félins
Indications Molécules Modalités-doses<br />
Infections à FIV<br />
(phase asymptomatique) IFN alpha humain VO, 10 UI/kg/ J<br />
Retroviroses félines<br />
phase symptomatique<br />
(hors forme tumorale<br />
et stade terminal) IFN oméga félin SC, 1MU/kg/J, 5J (J0, J14, J60)<br />
Herpesvirose « aiguë »<br />
(respiratoire et oculaire) IFN alpha humain VO, 30 UI, 1 fois/J, 7J<br />
Herpesvirose oculaire IFN alpha humain Topique (1 goutte/4-6 h)<br />
Idoxuridine Topique (1 goutte/4-6 h)<br />
Aciclovir Topique (5fois/J)<br />
Herpesvirose sous forme<br />
aiguë ou latente L Lysine VO, 400-500 mg,<br />
1-2 fois/J pdt 1 mois<br />
Traitements antiviraux accessibles actuellement