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Chimiothérapie antivirale - Roneo'07

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<strong>Chimiothérapie</strong> <strong>antivirale</strong><br />

-Virus = parasite intracellulaire strict<br />

=> agir sur le virus en respectant la cellule<br />

-Produits uniquement virostatiques: inhibition de la<br />

multiplication virale<br />

=> contenir l’infection<br />

-Utilisation curative et préventive


Attachementpénétration<br />

Les cibles de la chimiothérapie <strong>antivirale</strong><br />

Décapsidation<br />

Transcription<br />

Traduction<br />

Réplication<br />

Assemblagematuration<br />

Libération


Inhibition de l’attachement et de la pénétration<br />

- Attachement: action sur ligand ou récepteur<br />

ex: oligopeptides synthétiques<br />

récepteurs solubles (leurres)<br />

Action in vitro; in vivo ?<br />

-Pénétration: modification de l’environnement cellulaire<br />

ex: amantadine, rimantadine (influenza A)<br />

Inhibition acidification dans endosomes (anti-M2)


Inhibition de la synthèse des acides<br />

nucléiques viraux<br />

-Cible de la plupart des antiviraux utilisés en clinique<br />

-Les enzymes viro-induites constituent les cibles<br />

idéales (inhibition spécifique):<br />

blocage du cycle sans risque théorique


Inhibiteurs des ADN polymérases<br />

-Concerne la majorité des antiviraux actuels<br />

-Quatre types:<br />

1/Analogues nucléosidiques<br />

2/Analogues nucléotidiques<br />

3/Analogues de pyrophosphates<br />

4/Inhibiteurs non nucléosidiques de la RT


Analogues nucléosidiques<br />

+modifications concernant la nature du sucre ou de la<br />

base purique ou pyrimidique<br />

+Forme active triphosphatée => promédicaments


+mode d ’action: compétition avec les nucléosides<br />

triphosphatés naturels en tant que substrat des polymérases<br />

virales (et cellulaires…)<br />

+Activités:<br />

-blocage du site actif de l ’enzyme<br />

-incorporation dans brin néoformé avec ou sans<br />

arrêt de l’élongation


5'<br />

3'<br />

OH<br />

OH<br />

Elongation<br />

normale<br />

5'<br />

dNTP-PPP<br />

OH OH<br />

3' 3'<br />

AZT<br />

(Zidovudine)<br />

OH<br />

RBV ABC<br />

(Ribavirine)<br />

(Abacavir)


+Activités (suite):<br />

Théoriquement spécifique (spectre étroit) car<br />

Affinités ADN pol virale >> ADN pol cell<br />

ex: Aciclovir facteur 30<br />

ADN pol particulières sont cibles spécifiques<br />

ex: Zidovudine (AZT) et RT<br />

Phosphorylation spécifique par enzyme virale<br />

ex: Aciclovir


Double barrière de<br />

protection de la<br />

cellule: idéal et quasi<br />

unique<br />

Analogue de<br />

pyrophosphate


Analogues nucléotidiques<br />

*Molécules monophosphorylées: actives après deux<br />

phosphorylations par kinases cellulaires<br />

*Mode action idem analogues nucléosidiques<br />

*Spectre assez large:<br />

-inhibiteurs de RT HIV ou HBV (Adéfovir,<br />

Ténofovir)<br />

-inhibiteur d’ADN pol (Cidofovir: herpes, pox,<br />

adeno, papilloma, polyoma)


Cas particulier: la Ribavirine<br />

*Mode d’action peu connu (immunomodulateur,<br />

effet mutagène, Inhibiteur de l ’IMP deshydrogénase…)<br />

=> inhibition de la synthèse d’ADN et ARN viraux<br />

*Large spectre: virus ADN et ARN<br />

ex: Herpesv., Poxv., RSV, Hep C, Flavi., Arena., Hanta…


Inhibition de la maturation / libération des virus<br />

*Inhibiteur des protéases virales:<br />

HIV (Ritonavir, Saquinavir…)<br />

*Inhibiteurs de la neuraminidase virale:<br />

Influenza A et B<br />

(Zanamivir: Relenza R )<br />

(Oseltamivir: Tamiflu R )


Limites de la chimiothérapie <strong>antivirale</strong><br />

*La résistance: émergence de souches virales résistantes;<br />

concerne tous les antiviraux (pb majeur!!)<br />

*Cytotoxicité: frein majeur au développement de la<br />

chimiothérapie <strong>antivirale</strong> (néphrotoxicité, troubles<br />

digestifs, toxicité hématologique, selon la dose et la durée<br />

du trraitement)<br />

exception relative: aciclovir<br />

*La latence: aucune action sur un virus latent<br />

*Coût des molécules


Utilisation en médecine vétérinaire<br />

*Très limitée; reste quasi-expérimental<br />

*Exemples:<br />

-FIV et analogues nucléosidiques: effet préventif<br />

mais non curatif (AZT/3TC)<br />

-FIV ou FeLV et inhibiteurs nucléotidiques: forte<br />

toxicité et effet limité sur l’infection<br />

-Kératite herpétique féline: efficacité limitée de<br />

l’aciclovir


Type de<br />

molécule à<br />

action<br />

<strong>antivirale</strong><br />

Principales<br />

molécules<br />

actives<br />

Virus Efficacité in<br />

vitro<br />

Etudes<br />

contrôlées in<br />

vivo<br />

Efficacité<br />

in vivo<br />

Zidovudine FIV + oui +<br />

(AZT) VeLV + oui -<br />

Stavudine FIV + non n.d.<br />

(d4T) FeLV n.d. non n.d.<br />

Didanosine FIV + non n.d.<br />

(ddI) FeLV + non n.d.<br />

Zalcitabine FIV + non n.d.<br />

(ddC) FeLV + oui -<br />

Lamivudine FIV + oui -<br />

Analogues (3TC) FeLV - non n.d.<br />

nucléosidiques Acyclovir FeHV-1 + oui +/-<br />

Valacyclovir FeHV-1 + oui -<br />

Gancyclovir FeHV-1 + non n.d.<br />

Idoxuridine FeHV-1 + non n.d.<br />

Trifluridine FeHV-1 + non n.d.<br />

Vidarabine FeHV-1 + non n.d.<br />

FIPV + non n.d.<br />

FIV + non n.d.<br />

FeLV + non n.d.<br />

Ribavirine FCV + oui -<br />

FIPV + oui -<br />

FeHV-1 + non n.d.<br />

Acides aminés L Lysine FeHV-1 + oui +/-<br />

Principales molécules <strong>antivirale</strong>s testées contre les virus félins


Indications Molécules Modalités-doses<br />

Infections à FIV<br />

(phase asymptomatique) IFN alpha humain VO, 10 UI/kg/ J<br />

Retroviroses félines<br />

phase symptomatique<br />

(hors forme tumorale<br />

et stade terminal) IFN oméga félin SC, 1MU/kg/J, 5J (J0, J14, J60)<br />

Herpesvirose « aiguë »<br />

(respiratoire et oculaire) IFN alpha humain VO, 30 UI, 1 fois/J, 7J<br />

Herpesvirose oculaire IFN alpha humain Topique (1 goutte/4-6 h)<br />

Idoxuridine Topique (1 goutte/4-6 h)<br />

Aciclovir Topique (5fois/J)<br />

Herpesvirose sous forme<br />

aiguë ou latente L Lysine VO, 400-500 mg,<br />

1-2 fois/J pdt 1 mois<br />

Traitements antiviraux accessibles actuellement

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