Chimiothérapie antivirale - Roneo'07

Chimiothérapie antivirale
-Virus = parasite intracellulaire strict
=> agir sur le virus en respectant la cellule
-Produits uniquement virostatiques: inhibition de la
multiplication virale
=> contenir l’infection
-Utilisation curative et préventive

Attachementpénétration
Les cibles de la chimiothérapie antivirale
Décapsidation
Transcription
Traduction
Réplication
Assemblagematuration
Libération

Inhibition de l’attachement et de la pénétration
- Attachement: action sur ligand ou récepteur
ex: oligopeptides synthétiques
récepteurs solubles (leurres)
Action in vitro; in vivo ?
-Pénétration: modification de l’environnement cellulaire
ex: amantadine, rimantadine (influenza A)
Inhibition acidification dans endosomes (anti-M2)

Inhibition de la synthèse des acides
nucléiques viraux
-Cible de la plupart des antiviraux utilisés en clinique
-Les enzymes viro-induites constituent les cibles
idéales (inhibition spécifique):
blocage du cycle sans risque théorique

Inhibiteurs des ADN polymérases
-Concerne la majorité des antiviraux actuels
-Quatre types:
1/Analogues nucléosidiques
2/Analogues nucléotidiques
3/Analogues de pyrophosphates
4/Inhibiteurs non nucléosidiques de la RT

Analogues nucléosidiques
+modifications concernant la nature du sucre ou de la
base purique ou pyrimidique
+Forme active triphosphatée => promédicaments

+mode d ’action: compétition avec les nucléosides
triphosphatés naturels en tant que substrat des polymérases
virales (et cellulaires…)
+Activités:
-blocage du site actif de l ’enzyme
-incorporation dans brin néoformé avec ou sans
arrêt de l’élongation

5'
3'
OH
OH
Elongation
normale
5'
dNTP-PPP
OH OH
3' 3'
AZT
(Zidovudine)
OH
RBV ABC
(Ribavirine)
(Abacavir)

+Activités (suite):
Théoriquement spécifique (spectre étroit) car
Affinités ADN pol virale >> ADN pol cell
ex: Aciclovir facteur 30
ADN pol particulières sont cibles spécifiques
ex: Zidovudine (AZT) et RT
Phosphorylation spécifique par enzyme virale
ex: Aciclovir

Double barrière de
protection de la
cellule: idéal et quasi
unique
Analogue de
pyrophosphate

Analogues nucléotidiques
*Molécules monophosphorylées: actives après deux
phosphorylations par kinases cellulaires
*Mode action idem analogues nucléosidiques
*Spectre assez large:
-inhibiteurs de RT HIV ou HBV (Adéfovir,
Ténofovir)
-inhibiteur d’ADN pol (Cidofovir: herpes, pox,
adeno, papilloma, polyoma)

Cas particulier: la Ribavirine
*Mode d’action peu connu (immunomodulateur,
effet mutagène, Inhibiteur de l ’IMP deshydrogénase…)
=> inhibition de la synthèse d’ADN et ARN viraux
*Large spectre: virus ADN et ARN
ex: Herpesv., Poxv., RSV, Hep C, Flavi., Arena., Hanta…

Inhibition de la maturation / libération des virus
*Inhibiteur des protéases virales:
HIV (Ritonavir, Saquinavir…)
*Inhibiteurs de la neuraminidase virale:
Influenza A et B
(Zanamivir: Relenza R )
(Oseltamivir: Tamiflu R )

Limites de la chimiothérapie antivirale
*La résistance: émergence de souches virales résistantes;
concerne tous les antiviraux (pb majeur!!)
*Cytotoxicité: frein majeur au développement de la
chimiothérapie antivirale (néphrotoxicité, troubles
digestifs, toxicité hématologique, selon la dose et la durée
du trraitement)
exception relative: aciclovir
*La latence: aucune action sur un virus latent
*Coût des molécules

Utilisation en médecine vétérinaire
*Très limitée; reste quasi-expérimental
*Exemples:
-FIV et analogues nucléosidiques: effet préventif
mais non curatif (AZT/3TC)
-FIV ou FeLV et inhibiteurs nucléotidiques: forte
toxicité et effet limité sur l’infection
-Kératite herpétique féline: efficacité limitée de
l’aciclovir

Type de
molécule à
action
antivirale
Principales
molécules
actives
Virus Efficacité in
vitro
Etudes
contrôlées in
vivo
Efficacité
in vivo
Zidovudine FIV + oui +
(AZT) VeLV + oui -
Stavudine FIV + non n.d.
(d4T) FeLV n.d. non n.d.
Didanosine FIV + non n.d.
(ddI) FeLV + non n.d.
Zalcitabine FIV + non n.d.
(ddC) FeLV + oui -
Lamivudine FIV + oui -
Analogues (3TC) FeLV - non n.d.
nucléosidiques Acyclovir FeHV-1 + oui +/-
Valacyclovir FeHV-1 + oui -
Gancyclovir FeHV-1 + non n.d.
Idoxuridine FeHV-1 + non n.d.
Trifluridine FeHV-1 + non n.d.
Vidarabine FeHV-1 + non n.d.
FIPV + non n.d.
FIV + non n.d.
FeLV + non n.d.
Ribavirine FCV + oui -
FIPV + oui -
FeHV-1 + non n.d.
Acides aminés L Lysine FeHV-1 + oui +/-
Principales molécules antivirales testées contre les virus félins

Indications Molécules Modalités-doses
Infections à FIV
(phase asymptomatique) IFN alpha humain VO, 10 UI/kg/ J
Retroviroses félines
phase symptomatique
(hors forme tumorale
et stade terminal) IFN oméga félin SC, 1MU/kg/J, 5J (J0, J14, J60)
Herpesvirose « aiguë »
(respiratoire et oculaire) IFN alpha humain VO, 30 UI, 1 fois/J, 7J
Herpesvirose oculaire IFN alpha humain Topique (1 goutte/4-6 h)
Idoxuridine Topique (1 goutte/4-6 h)
Aciclovir Topique (5fois/J)
Herpesvirose sous forme
aiguë ou latente L Lysine VO, 400-500 mg,
1-2 fois/J pdt 1 mois
Traitements antiviraux accessibles actuellement