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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
PROGRAMME
5 ème colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à
la physiopathologie. »
15 Mai 2009
8H30-8h50 Arrivée des participants (installation des affiches et des diaporamas sur PC)
8h50-9h00 Accueil des participants, amphithéâtre Buffon
9h00- 9h20 Session « Les progrès, cinquante ans après 1959 »
- André Mégarbane (Beyrouth)
Trisomie 21. Passé, Présent, Futur
9h20-10h40 Session « Exploration des déficits cognitifs dans la Trisomie 21-I»
Modérateurs : H. Bléhaut, P-M. Sinet
9h20-9h50 - Raphaele Tsao (Aix-Marseille)
Etude du développement cognitif chez l’enfant porteur de trisomie 21 : du phénotype à la
variabilité interindividuelle.
9h50-10h20 - Yannick Courbois (Lille)
L’élaboration des connaissances spatiales chez les personnes porteuses de trisomie 21 : une
recherche préliminaire utilisant des environnements virtuels.
10h20-10h45 - Emilie Lanceart (Paris)
L’évaluation des personnes trisomiques 21 avec le test des Matrices Progressives Couleur
encastrables de Raven.
10h45-11h30 Pause café et Visite des Affiches
11h30-13h00 Session « Exploration des déficits cognitifs dans la Trisomie 21-
II : les modèles»
Modérateurs : P. Kamoun, D. Satgé
11h30-12h - Yann Hérault (Orléans)
Appréhender la complexité de la relation génotype-phénotype dans le syndrome de Down
avec l’Aneuthèque : une ressource systématique de nouveaux modèles souris pour étudier
les aneuploidies impliquant le chromosome 21 humain.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
12h00-12h20 - Nicole Créau (Paris)
Conséquences de la surexpression de Pcp4 (Purkinje Cell protein 4) dans un modèle murin
: différenciation neuronale, développement du cervelet et altérations comportementales.
12h20-12h40 - Jean Delabar (Paris)
Traitement de déficits cérébraux induits par la surexpression de Dyrk1a à l’aide de
polyphénols du thé vert.
12h40-13h00 - Chris Planque (Paris)
Surexpression de Dyrk1a, une serine/thréonine kinase, dans le cerveau de souris
hyperhomocysteinémiques.
13h00-13h20 - Marie Claude Potier (Paris)
Inhibition GABA et stratégies thérapeutiques
13h20-14h30 Déjeuner et Visite des Affiches
14h30-15h30. Session « Cancer et Trisomie 21 »
Modératrice : N. Créau
14h30-15h00 - Daniel Satgé (Tulle)
Analyse des cancers dans la trisomie 21 comparés aux cancers dans les autres déficiences
intellectuelles. Impact du chromosome 21
15h00-15h30 -Séverine Drunat (Paris)
Facteur de transcription GATA 1 et Leucémogénèse dans la trisomie 21
15h30-18h – Session « Vieillissement, pathologie d’Alzheimer et Trisomie 21 »
Modérateurs : J-M. Delabar, M-C. Potier
15h30-16h00 - Renaud Touraine (St Etienne)
L’état de santé des personnes porteuses de trisomie 21 à l’âge adulte
16h00-16h30 Pause café et Visite des Affiches
16h30-17h00 -Lucie Guyant-Maréchal (Rouen)
Duplications du locus APP responsables de maladies d'Alzheimer autosomiques
dominantes associées à des hémorragies intracérébrales
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
17h00-17h20 -Bernadette Allinquant (Paris)
Délocalisation de SET/I2PP2A dans le cerveau des patients Alzheimer et atteints de
trisomie 21
17h20-17h40 -Jack-Christophe Cossec (Paris)
Identification du locus responsable de la présence d’endosomes élargis dans la Trisomie 21
17h40-18h00 -Jacqueline London (Paris)
Maladie d’Alzheimer et trisomie 21 : Faits anciens ; faits nouveaux.
18h00 Clôture du colloque
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
COMMUNICATIONS ORALES
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Trisomie 21. Passé, Présent, Futur
André Mégarbane
Université Saint Joseph, Unité de génétique médicale, Beyrouth, Liban
La trisomie 21 ou syndrome de Down est la plus fréquente des anomalies chromosomiques et
la plus fréquente cause de retard mental. Avec la mise en place, dans plusieurs pays, du
dépistage prénatal, son incidence semble avoir diminué. En France, par exemple, les derniers
chiffres donnent une prévalence à 1/2000 naissances vivantes. Elle a été décrite pour la
première fois en 1838 par Esquirol, puis par Seguin en 1846. Mais c’est John Langdon Down,
qui a donné son nom à ce syndrome après la publication controversée de sa théorie sur
l’origine du syndrome. La possibilité que ce syndrome puisse avoir une origine
chromosomique a été suggérée par Waardenburg et Davenport en 1932 et confirmé par
Lejeune et coll. en 1959.
Cinquante ans après la découverte de la trisomie 21comme origine du syndrome, le terme
«mongolisme» est toujours utilisé, les patients vivent dans des institutions et la majorité des
troubles de santé associés au syndrome ne sont pas guéris. De nombreux patients meurent
encore dans l'enfance ou au début de l'âge adulte. Afin de lutter contre cette fatalité, différents
groupes de recherche travaillant sur la trisomie 21 ont identifié des gènes candidats
potentiellement responsables de certains des signes cliniques de la trisomie 21. Ces
découvertes devraient permettre, à l’avenir, d’identifier de nouveaux traitements pour les
personnes atteintes de trisomie 21 et par conséquent d’allonger leur espérance de vie dans de
meilleures conditions.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Etude du développement cognitif chez l’enfant porteur de trisomie 21 : du
phénotype à la variabilité interindividuelle.
Raphaele TSAO
Laboratoire PSYCLE, EA 3273, Université Aix en Provence, France.
Tel : 06.82.97.42.07 E-mail : r.tsao@aix-mrs.iufm.fr
Relativement à la loi de 2005 sur l’égalité des droits et des chances, la participation et la
citoyenneté des personnes handicapées ; la société s’est vue réaffirmée son champ
d’investigation dans le domaine de l’éducation et de l’insertion sociale et professionnelle. En
s’intéressant à l’originalité du développement des fonctions cognitives en cas de handicap, les
recherches en psychologie sont susceptibles d’aider à la mise au point et au calibrage de
projets individualisés. Cette contribution, via la présentation de deux études, vise à souligner
l’importance des différences interindividuelles dans le développement des acquisitions des
habiletés cognitives. A l’heure actuelle, le phénotype de la trisomie 21 est relativement bien
connu. Il se caractérise par un déficit cognitif et langagier comparativement à des capacités
d’adaptation sociales relativement préservées (Carlier & Ayoun, 2007; Hodapp, Desjardin &
Ricci, 2003; Fidler, 2005). De nombreuses études psychométriques rapportent un niveau de
retard considéré comme moyen à sévère, ainsi qu’une forte variabilité interindividuelle (Carr,
1985, 1995; Couzens, Cuskelly & Jobling, 2004; Dalla Piazza & Dan, 2001). Ces données
suggèrent ainsi que l’impact du retard ne concerne pas l’ensemble des secteurs de
développement et qu’il varie selon les individus. Afin de faciliter la compréhension de
l’étendue des manifestations du retard mental, il nous apparaît opportun de développer des
recherches axées sur la notion de variabilité. Une première étude (Tsao & Celeste, 2006)
analyse le développement des habiletés cognitives chez l’enfant porteur de trisomie 21 par le
biais d’une approche longitudinale. Sept enfants ont été évalués à l’aide des Echelles
Différentielles d’Efficiences Intellectuelles (EDEI-R; Perron-Borelli, 1996) à l’âge moyen de
7,6 ans et 9,6 ans. Les EDEI-R se composent de différentes échelles indépendantes permettant
une évaluation de l’efficience constatée dans une activité donnée. La batterie est centrée sur la
pensée catégorielle, considérée comme le noyau du fonctionnement mental, dans ses deux
dimensions : verbale et non verbale. Les résultats indiquent une évolution des habiletés
cognitives variable selon les échelles ainsi qu’une forte variabilité interindividuelle. Une
seconde étude a par la suite été conduite (Tsao & Kindelberger, sous presse). Elle repose sur
un échantillon de 88 enfants porteurs de trisomie 21 âgés de 5.11 ans à 11.8 ans. Les sujets
ont de nouveau été évalués aux EDEI-R. Dans un premier temps, des analyses de variance
indiquent un effet de l’âge sur chacun des subtests. Ensuite, une analyse en cluster a été
réalisée. Elle met en évidence quatre types de profils de fonctionnement cognitif
indépendamment de l’âge et du sexe. Chaque groupe se distingue quant à ses habiletés dans
les différents domaines de développement. L’ensemble de ces données témoigne de la grande
variabilité de profil de développement cognitif chez les enfants porteurs de trisomie 21. Les
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
travaux axés sur l’étude de typologie nous semblent prometteurs. Ils permettent de constater
que les déficits intellectuels se caractérisent non pas par un ralentissement simple du
développement cognitif normal, mais par des profils originaux qui peuvent être
qualitativement spécifiés.
Carlier, M. & Ayoun, C. (2007). Déficiences intellectuelles et intégration sociale. Wavre : Mardaga.
Carr J. (1985). The development of intelligence. In D. Lane & B. Stratford (Eds.), Current Approaches
to Down's syndrome (pp. 167-186). London: Holt Rinehart & Winston.
Carr J. (1995). Down's syndrome: Children Growing Up. Cambridge: Cambridge University Press.
Couzens, D., Cuskelly, M. & Jobling, A. (2004). The Stanford Binet Fourth Edition and its use with
individuals with Down Syndrome: cautions for clinicians. International Journal of Disability,
Development and Education, 51, 1, 39-56.
Dalla piazza, S. & Dan, B. (2001). Handicaps et déficiences de l’enfant. Bruxelles: De Boeck
Université.
Fidler, D.J. (2005). The emerging Down syndrome behavioral phenotype in early childhood
implications for practice. Infants and Young children, 18, 86-103.
Hodapp, R.M., Desjardin, J.L. & Ricci, L.A. (2003). Genetic syndromes of mental retardation. Infants
and Young children, 16, 2, 152-160.
Perron-Borelli, M. (1996). Echelles Différentielles d’Efficiences Intellectuelles, forme révisée. Issy
Les Moulineaux: EAP.
Tsao, R., & Celeste, B. (2006). Etude longitudinale du développement cognitif chez des enfants avec
trisomie 21. Revue francophone de la déficience intellectuelle, 17, 5-11.
Tsao, R. & Kindelberger, C. (sous presse). Variability of cognitive development in children with
Down syndrome: relevance of good reasons for using the cluster procedure, Research in
Developmental Disabilities.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
L’élaboration des connaissances spatiales chez les personnes porteuses de
trisomie 21 : une recherche préliminaire utilisant des environnements
virtuels.
Yannick Courbois (1), Emily Farran (2), Pascal Sockeel (1), Axelle Lemahieu (1),
Hursula Mengue-Topio (1)
(1) Laboratoire PSITEC, Université de Lille 3, BP 60149, 59653 Villeneuve d’Ascq Cedex
(2) Psychology and Human Development, 25 Woburn Square, Institute of Education, London, WC1H
QAA, UK
Tel : 03 20 41 63 77 E-mail : Yannick.courbois@univ-lille3.fr
L’objectif de cette recherche est d’étudier l’élaboration des connaissances spatiales
relatives à un environnement nouveau chez les personnes avec une trisomie 21. La
mémorisation des points de repère, l’apprentissage d’itinéraires, ainsi que la connaissance de
la configuration de l’environnement (Siegel & White, 1975) sont analysés à partir de
déplacements effectués dans un environnement virtuel. Cet environnement est composé de
rues interconnectées, de points de repère disposés le long des rues, et de 3 bâtiments
clairement identifiables. Les bâtiments sont utilisés comme points de départ ou d’arrivée pour
différents déplacements à effectuer.
L’expérience comporte trois étapes. Dans la première, le participant explore la « ville »
virtuelle en empruntant deux trajets prédéfinis (A=>B ; A=> C). A la fin de chaque trajet, un
test de reconnaissance des points de repère est pratiqué. Dans la deuxième, le participant
apprend à réaliser les deux trajets sans faute. Les erreurs sont corrigées et le nombre d’essais
nécessaire pour atteindre un critère de réussite est utilisé comme indicateur de la vitesse
d’apprentissage de l’itinéraire. Dans la troisième, l’exploration de la « ville » est libre. Le
participant doit composer un déplacement qu’il n’a jamais effectué (B=>C). L’analyse des
distances parcourues permet d’inférer l’existence d’une représentation spatiale sous forme de
configuration chez les participants.
L’expérience est en cours de réalisation. Les résultats des personnes avec une trisomie 21 sont
comparés à ceux obtenus avec des participants contrôles de même âge mental et de même âge
réel.
Les personnes avec une trisomie 21 semblent avoir une bonne mémoire visuelle (Laws, 2002).
Nous faisons donc l’hypothèse qu’elle mémoriseront correctement les points de repère. En
revanche, nous faisons aussi l’hypothèse qu’elles auront des difficultés à élaborer une
représentation de la « ville » sous forme de configuration spatiale (« la carte cognitive », voir
Pennington, Moon, Edgin, Stedron, et Nadel 2004).
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
L’évaluation des personnes trisomiques 21 avec le test des Matrices
Progressives Couleur encastrables de Raven.
E. Lanceart 1 , D. Voillery 1 , H. Bléhaut 2 , C. Mircher 1 , V. Babled 1 , Y. Grattau 1 , A. Ravel 1 .
1 Institut Jérôme Lejeune, Paris
2 Fondation Jérôme Lejeune, Paris
Tel : 0156586300 Fax : 0143061602 E-mail : emilie.lanceart@institutlejeune.org
Le raisonnement non verbal des personnes trisomiques 21 a fait l’objet de nombreuses
investigations. Néanmoins, il n’a jamais été effectué d’étude visant à préciser les modalités et
l’évolution de leur raisonnement à différents âges, à l’aide des Matrices Progressives Couleur
encastrables de Raven (CPM-BF). Nous nous proposions d’apprécier l’intérêt de l’utilisation
de ce test auprès des personnes trisomiques 21. En effet, les caractéristiques de ce test (mode
de réponse et de présentation non verbal ; matériel manipulable ; temps de passation court)
justifient le choix de cet outil pour mesurer le raisonnement non verbal de cette population.
Un échantillon de 57 personnes trisomiques 21, subdivisé en groupes d’âges, a été
inclus dans ce travail [moyenne d’âge=27 (7-49 ans) ; DS=12 ; écart moyen entre les
âges=0.8]. La corrélation des âges de développement obtenus avec les âges réels a été
analysée. Ce travail a permis de différencier les performances des sujets en fonction de trois
catégories d’items : discrimination perceptive, globalisation et raisonnement par induction
(repérage de relations logiques entre des figures). Les résultats de l’étude montrent que le test
des CPM-BF est pleinement approprié à l’évaluation des compétences cognitives de la
population trisomique 21 et constitue un bon outil de mesure pour la recherche clinique.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Appréhender la complexité de la relation génotype-phénotype dans le
syndrome de Down avec l’Aneuthèque : une resource systématique de
nouveaux modèles souris pour étudier les aneuploidies impliquant le
chromosome 21 humain.
Patricia Lopes Pereira 1,2,* , Laetitia Magnol 1,2,* , Ignasi Abizanda 3,* , Véronique
Brault 1,2 , Arnaud Duchon 1,2 , Paola Prandini 4 , Emilie Dalloneau 1,2 , Matthieu Raveau 1,2 ,
Valerie Nalesso 1,2 , Jean-Charles Bizot 5 , Bernadette Chadefaux-Vekemans 6 , Samuel
Deutsch 4 , Fabrice Trovero 5 , Stylianos Antonarakis 4 , Mara Dierssen 3 and Yann
Herault 1,2,7#
(1) Université d’Orléans, UMR6218, Molecular Immunology and Embryology, Orléans, France ; (2)
CNRS, UMR6218, MIE, 3B rue de la Férollerie, 45071 Orleans cedex 2, France; (3) Genes and
Disease Program, Center for Genomic Regulation, Dr Aiguader 88, 08003 Barcelona, Spain and
CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER), Barcelona, Spain; (4) Department of Genetic Medicine
and Development, University of Geneva Medical School, 1 Rue Michel-Servet, 1211 Geneva,
Switzerland; (5) Key-Obs S.A., Allée du Titane, Orléans, France (6) Service de Biochimie
Métabolique, Hôpital Necker-Enfants Malades, Faculté de Médecine, Université Paris Descartes,
France; (7) CNRS, UPS44, TAAM, Institut de Transgenose, Orléans, France; # soon ICS/IGBMC,
Illlkirch, France. *
Tel : 0238257976 Fax : 023825 5435 E-mail : herault@cnrs-orleans.fr
50 ans après la découverte de la trisomie 21, comme base génétique du syndrome de Down
(DS), les relations génotypes – phénotypes du DS ne sont toujours pas complètement
élucidées. Actuellement, il est admis que les interactions entre « gènes à effets de dose »
localisés sur le HSA21 sont responsables des phénotypes associés à la pathologie.
Les gènes de la souris, orthologues de ceux du HSA21, se retrouvent dans le même ordre et la
même orientation relative sur les chromosomes de souris (MMU) 16, 17 et 10. Les souris
modèles de DS disponibles jusqu’à présents sont trisomiques d'une partie de la région
MMU16 homologue. Ces modèles présentent une partie importante des caractéristiques de la
DS, mais pas toutes.
Afin de compléter ces modèles et de déchiffrer les interactions génotype-phénotype dans le
SD, nous avons créé de nouvelles trisomies partielles et monosomies pour les différentes
régions sur MMU10, 16 et 17 qui sont des homologues de HSA21 et nous avons réussi à
obtenir la série complète des modèles de souris trisomiques ou monosomiques. Grâce à une
telle série, nous pouvons envisager de déterminer le rôle de chaque région dans l'induction des
phénotypes de la Trisomie 21, de leurs interactions et à terme, d’identifier les voies des
signalisations qui sont affectées, avec l'espoir que cela mènera à l'élaboration de nouvelles
approches thérapeutiques. Nous rapportons ici les résultats obtenus jusqu’à présent et les
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
nouvelles hypothèses tirées de ces travaux afin de mieux comprendre la physiopathologie de
la maladie.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Conséquences de la surexpression de Pcp4 (Purkinje Cell protein 4) dans
un modèle murin : différenciation neuronale, développement du cervelet et
altérations comportementales.
Mouton-Liger F(1), Thomas S(1), Lopes Pereira P (2), Rattenbach R (1), Sahun I (3),
Duchon A (2), Elaribi D (1), Paly E (1), Larrigaldie V (2), Ledru A (1), Dierssen M (3),
Verney C (4), Hérault Y (2), Créau N (1)
(1) Biologie Fonctionnelle Adaptative, CNRS EAC 7509, Paris
(2) IEM, CNRS UMR6218, Orléans
(3) CRG, Barcelone
(4) INSERM U676, Paris
Tel : 01 57 27 83 58 E-mail : creau@univ-paris-diderot.fr
Pcp4/Pep19 est un modulateur de la Ca++-CaM, molécule clé de la transduction du
signal calcique et dont les cibles sont nombreuses (CaMKII, NOS,…). Le gène est localisé sur
le chromosome 21 humain et dans la trisomie 21, 3 copies du gène PCP4 sont présents ; son
orthologue murin est localisé sur le chromosome 16. L’expression de Pcp4 est connue avoir
un patron très spécifique dans les neurones du cerveau et cervelet adulte (présent dans les
cellules de Purkinje). Nous avions aussi montré que Pcp4 est présent dès l’embryogénèse
dans les cellules postmitotiques du neurectoderme.
Pour évaluer les conséquences de 3 copies du gène Pcp4, nous avons construit un
modèle de souris, après transfection de cellules ES, qui contient une copie du gène humain.
Ce modèle a été comparé au modèle de trisomie Ts1Cje qui contient 85 gènes en 3 copies
dont le gène pcp4. Nous avons démontré que :
(I) 3 copies du gène Pcp4, quelle que soit l’origine de la copie supplémentaire (humaine ou
murine) et quelque soit le contexte génomique, induisent une surexpression de Pcp4 aux
niveaux transcriptomique et protéomique ;
(II) cette surexpression induit une précocité de la différenciation de neurones du système
central et périphérique associée à l’activation de la CaMKIIdelta, forme embryonnaire de la
CaMKII ,au cours de l’embryogénèse (E10-E14), et du développement (postnatal) du
cervelet ;
(III) à l’âge adulte les TgPCP4 ont des capacités motrices fortement altérées suggèrant une
contribution importante dans ce phénotype des propriétés de la cellule de Purkinje
(GABAergique), seul neurone de sortie du cervelet;
(IV) ces effets sont conservés dans un modèle plus complexe , les Ts1Cje, qui associe la
trisomie de 84 autres gènes, montrant que l’impact de la surexpression de pcp4 est puissant et
que la voie de la Ca++-CaM joue probablement un rôle important dans les phénotypes
associés à la trisomie 21.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Traitement de déficits cérébraux induits par la surexpression de Dyrk1a à
l’aide de polyphénols du thé vert.
Fayçal Guedj 1 , Jean C. Bizot 2 , Catherine Sébrié 3 , Isabelle Rivals 4 , Aurélie Ledru 1 ,
Evelyne Paly 1 , Desmond Smith 5 , Edward Rubin 6 , Brigitte Gillet 3 , Mariona Arbones 7 ,
Patricia Lopes Pereira 8 , Arnaud Duchon 8 , Yann Hérault 8 , Jean M. Delabar 1
1. Functional and Adaptive Biology, Université Paris Diderot-Paris7 and CNRS, Paris, 2. Key-Obs
SA, Parc Technologique de La Source, Orleans, 3. Laboratoire de RMN Biologique, ICSN-CNRS, Gif
sur Yvette, 4. Equipe de Statistique Appliquée, ESPCI, Paris, 5. Department of Molecular and Medical
Pharmacology, University of California Los Angeles School of Medicine, Los Angeles, California, 6.
Genome Sciences Department, Lawrence Berkeley National Lab (LBNL), Berkeley, California, 7.
Center for Genomic Regulation, Universitat Pompeu Fabra (UPF), Barcelona. 8. UMR6218 CNRS,
Immunologie and Molecular Embryology, UPS44, Institut de Transgenose, 45071 Orléans
Tel : 0157278354 Fax : 0157278355 E-mail : delabar@univ-paris-diderot.fr
Les individus porteurs de trisomies partielles du chromosome 21 contenant le gène
Dyrk1a, ainsi que les modèles animaux, porteurs de trisomie de régions synténiques de celles
contenant ce gène chez l’homme, présentent des anomalies de la morphogenèse du cerveau.
Ces modèles présentent aussi des déficits d’apprentissage et de mémorisation. Les études par
IRM et en coupes histologiques d’un modèle transgénique pour un YAC humain contenant 5
gènes dont Dyrk1a ont révélé que la protéine Dyrk1a est impliquée pendant le développement
dans le contrôle du volume du cerveau et de la densité cellulaire et ceci de manière différente
selon la région considérée. La correction du nombre de copies corrige ces altérations. Outre
ces anomalies de morphogenèse le surdosage de Dyrk1a entraine aussi des modifications de la
mémorisation. A ces déficits sont associés des variations de la quantité de plusieurs protéines
impliquées dans le cycle cellulaire et/ou la plasticité synaptique.
L’épigallocatéchine gallate, EGCG, est un membre de la famille des polyphénols,
trouvé en grande quantité dans le thé vert. Ce composé est un inhibiteur assez spécifique de
Dyrk1a. Un régime à base de thé vert ainsi qu’un régime d’extraits de thé vert, le
polyphenon 60, permettent de contrecarrer les effets de l’erreur de dosage génique dans le
modèle YAC. Ce même traitement semble aussi agir sur les phénotypes d’apprentissage
observés sur un modèle de trisomie 16 partielle, contenant 130 gènes incluant le gène Dyrk1a,
le modèle Ts65Dn.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Surexpression de Dyrk1a, une serine/thréonine kinase, dans le cerveau de
souris hyperhomocysteinémiques.
Chris Planque 1 , Christophe Noll 1 , Clémentine Ripoll 1 , Paulina Urbaniak 1 , Fayçal
Guedj 1 , Jean-Louis Paul 2 , Jean-Maurice Delabar 1 , Nathalie Janel 1
1 – Université Paris Diderot- Paris 7, Laboratoire de Biologie Fonctionnelle et Adaptative, Equipe
Dérégulation génique et différenciation dans la trisomie 21 et l’hyperhomocystéinémie, Paris.
2 –AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Service de Biochimie, Paris.
Tel : 01-57-27-83-60 Fax : 01-57-27-83-55 E-mail : planquechris@yahoo.com
L’hyperhomocystéinémie, dont le principal défaut biochimique consiste en une
déficience d’activité de la cystathionine beta synthase (CBS), est associée à diverses
manifestations cliniques incluant notamment des troubles hépatiques et cérébraux. Même si
l’hyperhomocystéinémie stimule des facteurs pro-apoptotiques dans le foie et le cerveau des
souris déficientes en CBS, caractérisées comme modèle murin d’hyperhomocystéinémie, des
signaux protecteurs seraient capables de contrebalancer ces facteurs et protègeraient ainsi les
neurones et les hépatocytes de l’apoptose en cas d’hyperhomocystéinémie. D’autre part, nous
avons observé une inactivation de la voie de signalisation MAP Kinase de type ERK dans le
foie de souris hyperhomocystéinémiques, alors que cette voie est activée dans l’hippocampe
de souris déficientes en CBS. Dyrk1a est une sérine/thréonine kinase impliquée dans plusieurs
voies de signalisation liées à la prolifération cellulaire, au contrôle du cycle, mais également
aux processus régulant la plasticité synaptique. Des études récentes au laboratoire ont montré
que l’expression de la protéine Dyrk1a était diminuée dans le foie de souris déficientes en
CBS à l’état hétérozygote. De plus, il existerait une corrélation inverse entre le taux
d’homocystéine plasmatique et le niveau d’expression hépatique de la protéine Dyrk1a.
Dans ce projet, nous avons étudié l’expression de Dyrk1a dans le cerveau des souris
déficientes en CBS à l’état hétérozygote afin d’analyser dans ce tissu les relations
moléculaires entre le métabolisme de l’homocystéine et les voies de transduction du signal
dans lesquelles est impliquée Dyrk1a. Dans un premier temps, nous avons noté une
augmentation de l’expression de Dyrk1a chez les souris déficientes en CBS à l’état
hétérozygote. Néanmoins, aucune altération d’expression du gène Dyrk1a n’a été observée
entre les deux groupes de souris. Parmi les cibles potentielles de phosphorylation de Dyrk1a,
un intérêt particulier a été porté à la cascade de transduction du signal MAPK/ERK. Ainsi, les
niveaux de ERK et phospho-ERK ont été analysés dans le cerveau de souris sauvages et de
souris déficientes en CBS à l’état hétérozygote ayant été traitées à l’harmine (inhibiteur de
l’activité kinase de Dyrk1a) comparativement à des souris non traitées.
De manière intéressante, nous avons noté une augmentation significative du rapport
Phospho-ERK/ERK chez les souris déficientes en CBS à l’état hétérozygote non traitées en
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
comparaison des souris sauvages. D’autre part, nous avons observé une diminution
significative de ce rapport chez les souris déficientes en CBS traitées à l’harmine
comparativement aux souris déficientes en CBS non traitées, alors que les niveaux
d’expression de Dyrk1a ne sont pas modifiés entre les 2 groupes. Ceci démontre in vivo
l’activation de ERK induite par Dyrk1a dans un modèle murin d’hyperhomocystéinémie.
Dans la poursuite de ce projet, nous chercherons à identifier les cibles de Dyrk1a, activées
dans ce modèle, en nous focalisant sur les partenaires de la voie MAPK/ERK.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Inhibition GABA et stratégies thérapeutiques
Marie-Claude Potier
Centre de Recherche de l'ICM, UPMC/Inserm UMR_S 975; CNRS UMR 7225, Hôpital de la Pitié-
Salpêtrière 47, Bd de l’Hôpital 75013 Paris
Tel : 0142162146 E-mail : marie-claude.potier@upmc.fr
Le GABA est le principal neuromédiateur inhibiteur dans le système nerveux central. Son
activité est altérée dans la Trisomie 21. En effet, dans des modèles de souris de Trisomie 21, il
a été montré que les défauts de LTP (Long Term Potentiation) dans le gyrus denté de
l’hippocampe sont contrecarrés par des inhibiteurs des récepteurs du GABA de type A.
Cependant ces antagonistes GABA sont des molécules convulsivantes. Il est cependant
possible de moduler l’activité GABAergique via le récepteur des benzodiazépines. Nous
évaluerons les différentes stratégies possibles et les applications thérapeutiques déjà décrites
chez la Souris.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Analyse des cancers dans la trisomie 21 comparés aux cancers dans les
autres déficiences intellectuelles. Impact du chromosome 21
Daniel Satgé
Anatomie pathologique Centre Hospitalier, Tulle. Pneumologie et Anatomie pathologique Groupe
hospitalier Paris-St Joseph, Paris.
Tel : 05 55 29 79 13 Fax : 05 55 29 86 05 E-mail : daniel.satge@ch-tulle,fr
Les cancers sont globalement aussi fréquents dans la trisomie 21 et dans le groupe de toutes
les déficiences intellectuelles que dans la population générale. Mais cette équivalence globale
masque d'importantes différences de répartition selon le type de tumeurs dans les trois
groupes. Les différences sont dues 1) à l'environnement particulier des personnes déficientes
intellectuelles et à des facteurs de risque qui leurs sont propres, 2) à des facteurs génétiques;
pour la trisomie 21, les gènes tripliqués sur le chromosome 21.
La comparaison de la répartition des tumeurs des trisomiques 21 avec les tumeurs dans tout le
groupe des déficiences intellectuelles permet une approche plus précise de ce qui revient en
propre à la trisomie 21, en écartant ce qui ressort de la physiopathologie et de l'environnement
commun à toutes les personnes déficientes intellectuelles considérées comme un groupe. Par
exemple, pour les facteurs de risque les personnes déficientes intellectuelles sont moins
exposées à l'alcool, au tabac, aux maladies sexuellement transmissibles, et ne sont pas
exposées aux toxiques professionnels. Mais elles ont une plus grande prévalence d'atteintes
infectieuses comme le portage d'hélicobacter pylori et d'hépatites. Du point de vue
physiopathologique, il y a chez les personnes déficientes intellectuelles une fréquence accrue
des reflux gastro-oesophagiens, des troubles de la motilité colique de type constipation, et
chez les femmes une réduction de production d'hormones sexuelles.
Les trisomiques 21 se démarquent des autres personnes avec déficience intellectuelle par un
fort excès de leucémies et de tumeurs germinales testiculaires, un excès plus modéré de
tumeurs germinales ovariennes et extra-gonadiques, et par un excès modéré de tumeurs de la
rétine. Au contraire, les tumeurs du sein sont rares dans la trisomie 21. Dans le groupe des
déficiences intellectuelles les tumeurs du sein touchent, comme dans la population générale,
une femme sur dix environ. Il y a aussi, chez les trisomiques 21 par rapport aux autres
déficiences intellectuelles, une importante réduction des tumeurs neurales (non gliales) du
système nerveux central et du système nerveux périphérique comme les médulloblastomes et
les neuroblastomes. A un moindre degré il y a une réduction des tumeurs de la thyroïde, du
rein et de la vessie.
De nombreux gènes ont été proposés pour expliquer les variations de fréquence des diverses
tumeurs solides des trisomiques 21. Nous suggérons que les études recherchant les facteurs
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
génétiques protégeant contre les cancers portent spécifiquement sur les tumeurs précisément
identifiées comme nettement moins fréquentes chez les trisomiques 21.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Facteur de transcription GATA 1 et Leucémogénèse dans la trisomie 21
Séverine DRUNAT, Hélène CAVE
Laboratoire de Biochimie Génétique, Hôpital Robert Debré, Paris
Tel : 01 40 03 36 46 Fax : 01 40 03 22 77 E-mail : severine.drunat@rdb.aphp.fr
Les études épidémiologiques ont montré depuis longtemps que les enfants porteurs d’une
trisomie 21 sont prédisposés au développement de désordres myéloprolifératifs transitoires
(TMD) et de leucémie aiguë megacaryoblastique (AMKL).
Récemment, des mutations acquises de GATA1 ont été mises en évidence dans la
quasi totalité des cas de TMD et d’AMKL et ce, uniquement chez les enfants trisomiques 21.
Le gène GATA1, situé sur le chromosome X, code pour un facteur de transcription exprimé
dans les progéniteurs hématopoïétiques. Son rôle est essentiel dans le développement et la
maturation des lignées, notamment, erythroïdes et mégacaryocytaires.
Les gènes cibles et les mécanismes précis par lesquels les formes mutées de GATA1
contribuent au développement d’une leucémie dans les progéniteurs trisomiques 21 sont
encore mal définis. Cependant tous les travaux confirment que ces diverses mutations
acquises qui aboutissent à une forme tronquée de GATA1, dont les fonctions de régulation
transcriptionnelles sont altérées, provoquent une accumulation de mégacaryocytes immatures.
Par ailleurs, les mutations de GATA1 semblent également contribuer à certaines
caractéristiques spécifiques des AMKL telle que la chimiosensibilité accrue des blastes
trisomiques 21.
Les nombreuses recherches actuelles visent à définir les mécanismes à l’origine de la
fréquence élevée des mutations GATA1 chez les enfants porteurs d’une trisomie 21 et le rôle
des mutants GATA1 dans les TMD et les AMKL. D’une part, ces travaux vont permettre de
mieux comprendre les étapes de la transformation leucémique dans ce modèle biologique
spécifique où des mutations somatiques émergent dans un contexte de trisomie
constitutionnelle. D’autre part, ils contribueront à l’amélioration de la prise en charge clinique
en apportant une aide biologique au moment du diagnostic mais aussi du choix et du suivi du
traitement.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
L’état de santé des personnes porteuses de trisomie 21 à l’âge adulte
B de Fréminville, K Parisi, R Dupré Latour, R Touraine
CHU-Hôpital Nord – Service de Génétique 42055 SAINT ETIENNE cedex 2
L’espérance de vie des personnes porteuses de trisomie 21 s’est nettement accrue ces
dernières années. En outre, elles présentent un risque augmenté de complications médicales
qui sont souvent négligées.
Le but de notre étude était d’évaluer pour un grand nombre d’adultes, 1) l’état de santé et
l’accès au système de santé, 2) leur histoire médicale et leur parcours d’accompagnement, et
3) mesurer leurs capacités cognitives et adaptatives.
Cette étude a été proposée à toutes les personnes trisomiques adultes résidant dans le
département de la Loire. Les participants ont été vus en consultation avec un parent ou un
éducateur. L’étude incluait des questionnaires sur l’histoire médicale, le sommeil, les troubles
du comportement (échelle de Reiss), les capacités adaptatives (Vineland), les signes de
démence (Geydie), l’accès au système de santé, l’accompagnement depuis l’enfance, le
travail, la résidence et les loisirs. L’examen clinique était complété par plusieurs analyses
biologiques et par la passation des matrices progressives colorées de Raven.
Entre 2005 et 2008, nous avons pu inclure 143 personnes, 72 femmes et 71 hommes. L’âge
moyen était de 38,5 ans (entre 20 et 72 ans). Plusieurs problèmes médicaux et dentaires non
diagnostiqués ont été identifiés (hypothyroïdie, maladie caeliaque, cataracte, surdité, apnées
du sommeil, démence d’Alzheimer, …). De nombreuses difficultés pour l’accès aux services
médicaux ont également été pointées.
Notre étude confirme l’intérêt d’une consultation régulière orientée pour les personnes
porteuses de trisomie 21.
Cette étude enfin, est le début d’une étude prospective sur les facteurs de vieillissement
pathologique des personnes porteuses de trisomie 21.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Duplications du locus APP responsables de maladies d'Alzheimer
autosomiques dominantes associées à des hémorragies intracérébrales
Lucie Guyant-Maréchal, Anne Rovelet-Lecrux, Didier Hannequin, Dominique Campion
Service de Neurologie et Inserm U614, CHU, 76031 Rouen Cedex
Tel : 0232888740 Fax : 0232888741 E-mail : lucie.guyant-marechal@chu-rouen.fr
Les formes autosomiques dominantes de la maladie d'Alzheimer (MA) représentent
moins de 1p.100 de l'ensemble des MA (Campion et al., 1999). Elles sont dues à des
mutations de PSEN1 (69 p. cent), de l'APP (13 p. cent), duplication de l'APP (7,5 p. cent), et
rarement de PSEN2 (2 p. cent). Les premières mutations décrites responsables de MA
autosomiques dominantes sont celles du gène APP (Goate et al., 1991), situé sur le
chromosome 21. Ce gène code pour la protéine précurseur de l'amyloïde et les mutations se
situent toutes au niveau des exons 16 et 17, qui correspondent soit aux sites de clivage
générant le peptide A à partir de la protéine soit à la séquence codante du peptide A .
Actuellement, plus de 27 mutations de type faux-sens ont été décrites, dans 75 familles.
Récemment, des duplications du locus du gène APP ont été identifiées dans neuf familles
(Cabrejo et al., 2006; Rovelet-Lecrux et al., 2006; Sleegers et al., 2006; Rovelet-Lecrux et al.,
2007; Guyant-Marechal et al., 2008). Les duplications sont de taille variable allant de 0,58
Mb à 6, 37 Mb mais le phénotype est indépendant de la taille de la duplication car dans une
famille, la duplication ne concernait que le gène de l’APP excluant ainsi l’implication
potentielle des gènes adjacents (Sleegers et al., 2006). Le gène APP étant localisé sur le
chromosome 21, sa duplication suffit à expliquer que les patients trisomiques 21 ont un risque
accru de développer une MA après l’âge de 40 ans (Lai and Williams, 1989; Visser et al.,
1997; Schupf et al., 2003). Les lésions neuropathologiques associées aux duplications APP
sont tout à fait comparables à celles observées dans les cerveaux de patients trisomiques
notamment la sévérité de l’angiopathie amyloide. Les hémorragies intracérébrales sont
fréquentes dans les duplications APP et peuvent être de taille variable et de topographie
corticale ou sous-corticale. Dans tous les cas, l'étude anatomopathologique a mis en évidence
une angiopathie amyloïde sévère, des dépôts amyloïdes diffus et des plaques séniles. il
n'existe pas d'explication à la discordance entre la fréquence des hématomes associées aux
duplications, respectivement de 26 p.100, 43 p.100 et 20 p. cent dans les 3 publications
(Cabrejo et al., 2006; Rovelet-Lecrux et al., 2007; Guyant-Marechal et al., 2008) et les
observations isolées d'hématomes rapportées chez les trisomiques 21 (Donahue et al., 1998).
deux patients porteurs de duplication d’APP répondaient à la fois aux critères cliniques et
neuropathologiques de démence à corps de Lewy (Sleegers et al., 2006; Guyant-Marechal et
al., 2008). Ce phénotype est à rapprocher de la mise en évidence de corps de Lewy chez 50 p.
cent des patients trisomiques 21, particulièrement au niveau des amygdales (Lippa et al.,
1999).
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Délocalisation de SET/I2PP2A dans le cerveau des patients Alzheimer et
atteints de trisomie 21
P. Facchinetti 1 , V. Sazdovitch 2 , C. Duyckaerts 2 , B. Allinquant 1
1 : INSERM UMR 894, 2 ter rue d’Alésia, 75014 Paris
2 : INSERM UMR S975, 47 bd de l’Hôpital, 75013 Paris
Tel : 01 40 78 92 41 Fax : 01 45 80 72 93 E-mail : bernadette.allinquant@inserm.fr
Dans le cerveau des patients Alzheimer ainsi que des patients porteurs de trisomie 21, il
existe une diminution de la phosphatase 2A, impliquée dans la déphosphorylation de tau. La
diminution de la phosphatase 2A peut être le fait d’une augmentation de ses inhibiteurs et/ou
de leur localisation sub-cellulaire. Ces inhibiteurs sont en même temps des facteurs de
transcription et sont localisés dans le noyau. En pathologie Alzheimer il existe une
augmentation de ces inhibiteurs (I1PP2A et I2PP2A) et seul I2PP2A se délocalise du noyau
vers le cytoplasme.
Nous avions observé in vitro, que la présence en excès d’un fragment du domaine
cytoplasmique du précurseur du peptide amyloide (APP) démasqué après clivage par une
caspase (Jcasp), conduit à la délocalisation de SET/I2PP2A du noyau vers le cytoplasme et
que SET/I2PP2A est directement impliqué dans la mort neuronale liée à cet excès de peptide
Jcasp. Nous avons essayé de valider ce modèle en pathologie. Nous avons pu observer dans
les neurones hippocampaux des patients Alzheimer une augmentation de l’APP clivé par une
caspase souvent associée à une délocalisation de SET/I2PP2A dans le cytoplasme, suggérant
que peut être une telle délocalisation est induite après clivage de l’APP par une caspase. Dans
les cerveaux contrôles, SET/I2PP2A est majoritairement nucléaire.
Nous avons commencé à étudier le cerveau de 3 patients décédés et porteurs de trisomie 21.
Dans l’hippocampe de ces patients, on peut voir également une localisation cytoplasmique de
SET/I2PP2A incluant les neurites.
Les facteurs induisant la présence de SET/I2PP2A dans le cytoplasme des neurones restent à
élucider. La localisation de SET/I2PP2A dans le cytoplasme et les neurites des neurones
hippocampaux pourrait expliquer la diminution de la phosphatase 2A dans les deux
pathologies favorisant ainsi l’hyperphosphorylation de tau.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Identification du locus responsable de la présence d’endosomes élargis dans
la Trisomie 21.
JC Cossec 1 , S Stora 2 , C Ripoll 3 , Y Grattau 2 , JM Delabar 3 et MC Potier 1
1. CRICM, CNRS UMR7225, INSERM UMR975, UPMC Hôpital de la Pitié-Salpêtrière 47, Bd de
l’Hôpital 75013 Paris ; 2. Institut Jérôme Lejeune, Paris ; 3. BFA, CNRS EAC 7059, Université Paris
Diderot.
Tel : 0142162146 Fax : 0142162146 E-mail : jack-christophe.cossec@upmc.fr
L’élargissement des endosomes est la première anomalie morphologique observée
dans le cerveau des patients atteints de la forme sporadique de la maladie d’Alzheimer et aussi
dans la Trisomie 21 (T21). Nous avons montré par des techniques d’immunofluorescence que
les cellules périphériques de patients porteurs de T21 (lignées lymphoblastoïdes et
lymphocytes circulants) contiennent des endosomes élargis (30% d’augmentation de leur
taille moyenne), récapitulant ainsi le phénotype observé dans les neurones.
L’utilisation de lignées lymphoblastoîdes issues de patients porteurs de T21 partielles
nous a permis de restreindre à ~1.3Mb la composante génétique responsable de
l’élargissement des endosomes dans la T21. Seuls 6 gènes de cette région chromosomique
sont exprimés dans les lignées lymphoblastoîdes ; en particulier la synaptojanine-1, protéine
essentielle de l’endocytose dont la dérégulation entraîne des déficits cognitifs chez la souris.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Maladie d’Alzheimer et trisomie 21 : Faits anciens faits nouveaux
Jacqueline London
BFA-CNRS Equipe 5 Université Paris-Diderot, 35 rue Hélène Brion, 75205, Paris cedex 13
Tel : 01 57 27 83 61 Fax :01 57 27 83 55 E-mail : london@paris7.jussieu.fr
La maladie d’Alzheimer (AD) est caractérisée sur le plan clinique par des traits précis mais
sans doute encore incomplèts. Sur le plan biochimique, les principales caractéristiques sont :
la présence de plaques séniles dues au métabolisme anormal de l’APP (Amyloïd Precursor
Protein) qui est localisé sur le chromosome 21), de dégénérescences neurofibrillaires ainsi que
des pertes neuronales. Sur le plan génétique, on distingue la maladie transmissible à cause de
la présence mutations sur les gènes portant des mutations APP, PS1 et PS2 et la maladie
sporadique, de loin la plus fréquente (92% des cas). Que la maladie soit sporadique ou
transmissible, les caractéristiques tant biochimiques que physiologiques ou cliniques sont les
même. Toute personne saine vieillissante a des plaques séniles à partir de 75 ans mais le
déclenchement des signes précurseurs de la démence ne survient que dans certains cas et
serait lié à des anomalies cérébrovasculaires ou à une dépression plusieurs années auparavant.
Trisomie 21 et maladie d’Alzheimer : faits anciens
Le gène APP situé sur le chromosome 21 est surexprimé dans la trisomie 21. Des signes
neuro-anatomiques du même type que ceux des patients atteints de AD ont été mis en
évidence dans quelque cas de cerveaux post-mortem examinés il y a de nombreuses années.
Comme il y a encore une trentaine d’années, les patients atteints de trisomie 21 mourraient
vers 40-50 ans avec une déficience intellectuelle accrue, on en a déduit que presque tous les
patients atteints de Ts21 feraient une maladie d’Alzheimer. On ne faisait pas alors la
différence entre vieillissement accéléré et démence.
Trisomie 21 et maladie d’Alzheimer : faits nouveaux
Les études épidémiologiques récentes, fort peu nombreuses et encore controversées montrent
qu’il n’y aurait guère plus de cas de démence sénile de type AD chez les personnes attentes de
Ts21 que dans la population générale. Cependant lorsque cette démence est observée elle est
sévère et plus rapide que dans les cas classiques d’AD. Ces nouvelles informations conduisent
aux questions suivantes . Ces signes neuroanatomopathologiques sont t-ils le reflet de certains
des déficits dont sont atteints les patients jeunes atteints de Ts21 ? Pourquoi il y a t-il chez les
patients atteints de Ts21 des signes neuro-anatomopathologiques de type AD sans démence?
Y a-t-il des différences entre les signes biochimiques (par exemple différents peptides
amyloïdes) entre les patients atteints de Ts21 qui vont faire une démence et ceux qui ne vont
pas en faire ?
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Ce que l’on sait sur les patients atteints de Ts21 sur le plan biochimique : Ils ont des peptides
amyloïdes augmentés dans le plasma très tôt, ils ont des plaques séniles et des protéines tau
anormalement phosphorylées très tôt et dans certains cas seulement une démence mais
beaucoup plus tardive environ 40 ans après !!
Ces signes conduiraient-ils à la déficience intellectuelle au moins en partie ? Les patients
seraient –ils protégés contre la démence et par quels mécanismes ?
Que nous dit l’examen clinique des deux pathologies. Parmi les signes cliniques de la trisomie
21 figurent la déficience mentale avec des problèmes d’orientation spatiale, de mémorisation
sélective mais aussi des difficultés d’écriture ainsi que d’autres signes tels que les anomalies
du sommeil en particulier la fragmentation, les déficits olfactifs.
Or tous ces signes sont aussi ceux que l’on trouve chez les patients qui commencent une
maladie d’Alzheimer.
Peut-on grâce aux travaux de recherche sur les signes précurseurs de l’AD et sur une
meilleure compréhension des signes cliniques de la trisomie 21 trouver des pistes pour
soigner, voire empêcher les deux pathologies ? Tel est le challenge pour aujourd’hui. Cela ne
peut se faire que par des recherches conjointes sur les patients des deux pathologies ainsi que
sur les modèles animaux.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
COMMUNICATIONS
PAR
AFFICHES
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Rôle de la surexpression de la SOD1 dans les activités du protéasome au
cours du vieillissement : chaque organe a son histoire !
Cherfa, A., LePécheur M, Badalato N. et London J.
BFA CNRS Equipe 5, Université Paris-Diderot, case 7104,75205 Paris cedex 13
Tel : 01 57 27 83 61 Fax : 01 57 27 83 55 E-mail : london@paris7.jussieu.fr
Il est reconnu qu’au cours du vieillissement normal les activités du protéasome mesurées in
vitro diminuent. Le rôle de la surexpression de la SOD1 dans la trisomie 21, longtemps
considérée comme l’une des causes probables de cette pathologie, est à présent reconsidéré
car tantôt délétère tantôt bénéfique suivant les situations physiologiques étudiées,. Afin de
mieux comprendre le rôle de la surexpression de la SOD1au cours du vieillissement, nous
avons mesuré les activités du protéasome dans des souris témoins et des souris transgéniques
TghSOD1 jeunes et vieilles. Ces mesures ont été réalisées dans les organes dont des
anomalies ont été décrites pour la trisomie 21 : cœur, peau, thymus, et organes neuronaux
(cortex cérébral, cerveau antérieur et cervelet). Nous montrons
A) que dans les souris témoins FVB/N, les activités du protéasome ne diminuent pas de la
même façon en fonction de l’âge suivant les organes
B) que la surexpression de la SOD1 n’a pas le même rôle au cours du vieillissement
suivant les organes
C) que la surexpression de la SOD1 est plutôt inhibitrice des activités du protéasome
D) que si la surexpression de la SOD1 est inhibitrice, elle n’empêche pas les souris
TghSOD1 de vivre très bien et très vieilles !!
Conclusion : Nos résultats permettent une nouvelle relecture des activités du protéasome au
cours du vieillissement et mettent en évidence un nouveau rôle de la surexpression de la
SOD1.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Effet de la surexpression de la SOD-1 humaine sur la peau de souris jeunes
et âgées.
Cherfa A., Petit E. et London J
BFA CNRS Equipe 5, Université Paris-Diderot, case 7104,75205 Paris cedex 13
Tel : 01 57 27 83 61
Fax : 01 57 27 83 55
E-mail : london@paris7.jussieu.fr
Les personnes atteintes de trisomie 21 ont de nombreux signes phénotypiques qui sont bien
répertoriés, ils développent également de nombreuses anomalies cutanées, peu étudiées. En
effet, ils souffrent d’alopécie areata (pelade) (3% versus 1.7% dans la population générale),
développent de nombreuses dermatoses (syrigome) (17%) et présentent des xéroses (33 %).
De plus, ils sont très sensibles aux infections fongiques et bactériennes. En outre, les patients
atteints de trisomie 21 souffrent de problèmes liés à la cicatrisation. Parmi les gènes du
chromosome 21, pouvant être impliqués dans des dermatoses ou la cicatrisation cutanée, la
SOD-1 (Cu/Zn Superoxide Dismutase) et l’APP (Amyloïd Precursor Protein) sont étudiés
dans notre laboratoire. La SOD-1 est impliquée dans le stress oxydatif induit par les UVs,
l’apoptose et la prolifération.
Notre travail consiste à montrer si la surexpression de la SOD-1 a un effet sur la structure de
la peau, sur les défenses anti-oxydantes et sur le vieillissement.
- Conséquences de la surexpression de la SOD-1 sur la structure de la peau :
Nous avons montré dans les souris transgéniques, âgées de 4 mois (sans distinction de sexe),
une hypertrophie au niveau du derme dûe à la forte présence des protéines de la matrice
extracellulaire (MEC).
Afin de comprendre les causes de cette hypertrophie deux hypothèses peuvent être émises : la
surexpression de la SOD-1 induit soit une diminution de la dégradation de la MEC soit une
augmentation de la synthèse de la MEC. Nous avons montré que la quantité de MMP-2
(Métalloprotéase 2) ne diminue pas mais que son activité de dégradation des protéines de la
MEC mesurée par zymographie est diminuée d’environ 4 fois. Ces résultats conduisent à
penser que la MEC serait en partie non dégradée dans les souris transgéniques. La synthèse de
certaines protéines de la MEC (pro-collagene I par exemple) sera mise en évidence par le
Western blot.
- Conséquences biochimique de la surexpression de la SOD-1 en fonction de l’âge :
Nous avons d’une part, déterminé si l’activité SOD-1 est modifiée au cours du vieillissement
et d’autre part mesuré les conséquences de la surexpression de la SOD-1 sur les autres
enzymes antioxydants (catalase et glutathion peroxydase) et sur l’activité du protéasomes
20S.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Nous avons montré que l’activité de la SOD-1 augmente chez les souris témoins en fonction
de l’âge alors qu’elle augmente chez les souris transgéniques jeunes (1 et 4 mois) et diminue
fortement à 11 mois.
La surexpression de SOD-1 induit une diminution des activités du protéasome 20S par rapport
aux souris témoins (environ de 20 à 40 % pour les trois enzymes). En fonction de l’âge les
activités du protéasome ne diminuent plus chez les souris transgéniques alors qu’elles
diminuent chez les témoins. Le modèle de souris YACTghAPP est récemment arrivé au
laboratoire. La caractérisation cutanée de ce modèle murin pourra commencer.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Gènes de la région télomèrique de HSA21 sensibles à l’effet de dose et
régulant la réponse inflammatoire induite par le LPS.
Dalloneau E, Brault V, Desale E, Nabel E , Hérault Y.
CNRS, UMR6218, MIE ; 3 b rue de la Férollerie, 45071 Orléans
Tel : 02 38 25 54 15 Fax :02 38 25 79 79 E-mail : emilie.dalloneau@cnrs-orleans.fr
Les CNV (Copy Number Variation) couvrent environ 12% du génome humain et sont
retrouvées dans le modèle souris. Ces CNV sont les variations les plus communes du génome
humain et pourraient donc expliquer des susceptibilités à des pathologies plus ou moins
complexes. Une variation du nombre de copies des gènes du chromosome 21 humain
(HSA12) entraine des anomalies morphologiques et physiologies d’un grand nombre
d’organes chez les patients. La Trisomie 21, ou Syndrome de Down et les monosomies
partielles du HSA21 conduisent à des phénotypes complexes et variables. Afin d’identifier les
gènes du HSA21 sensibles aux effets de dose, nous avons développé un modèle monosomique
pour la région Prmt2–Col6a1 du chromosome murin 10 (MMU10).
Ce modèle comprend la région homologue au CNV humain CNP1359 qui affecte les
gènes Prmt2, S100b et Dip2.l’analyse de ce modèle, Ms1Yah, a montré que les souris ont une
réponse pulmonaire et inflammatoire modifiées, suite à une instillation de LPS (Besson et al.,
2007, Hum Mol Genet 16, 2040-2052). Le gène Prmt2, connu comme étant un inhibiteur de la
voie NF-kB apparaît comme un bon candidat pour expliquer une augmentation de la
production des cytokines pro-inflammatoires. Nous avons entrepris l’étude de la réponse
inflammatoire chez les souris Ms1Yah ainsi que chez un modèle KO pour Prmt2, en réponse à
une stimulation par le LPS.
Seront présentés les résultats montrant que Prmt2 est un gène sensible au effet de dose
et qui intervient, avec d’autre(s) gène(s) dans la réponse inflammatoire.
30

Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Trisomie 21 en mosaïque chez une femme de phénotype normal
Elghezal Hatem, Benabdallah Ines, Hannachi Hanene, Saad Ali
Service de Cytogénétique et de Biologie de la Reproduction – CHU Farhat Hached – Sousse 4000 -
TUNISIE
Tel : +216.98.40.22.54 Fax : +216.73.21.94.88 E-mail : hatem.elghezal@rns.tn
Le phénotype de la trisomie 21 en mosaïque est peu connu et la majorité des cas décrits sont
des formes cytogénétiques retrouvées chez des patients qui présentent un tableau clinique de
trisomie 21. Quelques cas de phénotype atténué sont reportés, mais le retard mental était
constant. Nous rapportons ici un nouveau cas de trisomie 21 en mosaïque chez une femme de
phénotype normal qui consulte pour un problème d’avortements répétitifs.
L’examen clinique de la patiente ne trouve aucun signe évocateur de trisomie 21, les
développements psychomoteur et intellectuel sont normaux et le bilan malformatif est négatif.
Le caryotype sur lymphocytes sanguins trouve une formule chromosomique 47,XX,+21 dans
20% des mitoses analysées par la technique des bandes R. la peinture chromosomique
confirme que le chromosome surnuméraire est un chromosome 21 et l’utilisation de sonde
spécifique de locus permet de compter la présence de trois chromosomes 21 dans 18% des
noyaux interphasiques.
Les fibroblastes cutanés présentent aussi une trisomie 21 dans 7% des cellules analysées par
hybridation in situ interphasique.
Il s’agit donc d’une véritable trisomie 21 en mosaïque relativement importante et retrouvée
dans deux tissus différents chez une femme de phénotype strictement normal. Cette
observation doit poser sérieusement la question du conseil génétique en cas de découverte de
trisomie 21 en mosaïque dans le cadre d’un diagnostic prénatal.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Altérations de la morphogenèse induites par la surexpression du gène
Dyrk1A
Guedj F 1 ; Lopez-Pereira P 2 ; Sebrie C 3 ; Maihemuti 1 A; Chabert C 1 ; Olivier P 4 ;
Ledru A 1 ; Paly E 1 ; Herault Y 2 ; Verney C 4 ; Delabar J. M 1
ADRESSE : 1 :Biologie Fonctionnelle Adaptative, CNRS EAC 7059- Université Paris Diderot-Paris7,
Paris ; 2 :UMR6218 CNRS, Immunologie and Molecular Embryology, UPS44, Institut de
Transgénose, 45071 Orléans2 ; 3 :Laboratoire de RMN Biologique, ICSN-CNRS, Gif sur Yvette ; 4 :
Inserm U 676, Paris
Tel : 01-57-27-83-63 Fax : 01-57-27-83-55 E-mail : guedj.faycal@paris7.jussieu.fr
Le syndrome de Down (SD) est causé dans 95 % des cas par la trisomie libre du chromosome
21 (HSA21) caractérisée par un certain nombre de signes phénotypiques stables incluant des
altérations morphologiques touchant principalement le cerveau ainsi qu’un retard mental. Ces
altérations morphométriques du cerveau ainsi qu’un retard d’apprentissage sont aussi
observées dans un modèle murin de trisomie partielle d’une région du chromosome 16
(Ts65Dn) présentant une synthénie avec le HSA21. L’un des gènes candidats dans
l’apparition du retard mental est le gène Dyrk1A localisé dans la DCR-1. Ce gène code une
sérine/thréonine kinase impliquée dans le développement du système nerveux central (SNC).
Des souris transgéniques contenant 3 copies du gène Dyrk1A dans un YAC humain
(YAC152F7) présentent une augmentation du poids du cerveau (+14 %) par rapport aux
souris contrôles et un retard d’apprentissage dans plusieurs paradigmes (piscine de Morris et
reconnaissance du nouvel objet). Les études IRM effectuées sur ce modèle ont montré que le
volume total du cerveau est augmenté de 14 % chez les souris YAC152F7 et que cette
augmentation est hétérogène dans ses différentes régions avec un effet plus important dans la
région du thalamus/hypothalamus (+ 25 %). Les mesures de surface de coupes coronales ont
permis de montrer que cette augmentation est observée dans différents plans du cerveau (Brg
1 mm, 0 mm et -2 mm). Les surfaces des différentes régions du cerveau sont augmentées à
Brg - 2 mm plus particulièrement au niveau du thalamus/hypothalamus avec 25 %
d’augmentation.
Un nouveau modèle contenant le gène Dyrk1A de souris dans un BAC et sous le contrôle de
son promoteur endogène (souris mBAC189n3) présente des altérations morphométriques
similaires à celles qui sont observées chez les souris YAC152F7
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Afin de déterminer les origines cellulaire et moléculaire de ces altérations morphométriques,
des études stéréologiques des densités cellulaires (totale, neuronale et gliales) et une
évaluation de différents marqueurs de la morphologie neuronale (MBP, MAP2 et Gap43) ont
été effectuées par immunohistochimie et western blotting respectivement. Les souris
YAC152F7 présentent 10 % de diminution de la densité des neurones NeuN+ dans le cortex
somatosensoriel (CSS) alors que les densités cellulaire totale et neuronale sont augmentées de
18 et 30 % respectivement dans le noyau thalamique VPL/VPM. D’autre part, une
augmentation (+ 23 %) de l’expression de la protéine associée à la myéline (MBP) est
observée dans le thalamus/hypothalamus suggérant un rôle primordial de Dyrk1A dans la
régulation de la balance prolifération/apoptose et de la morphologie neuronale au cours du
développement du SNC.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Modifications du transcriptome au cours du développement postnatal du
cervelet dans un modèle murin de Trisomie 21.
Julien Laffaire 1,8 , Isabelle Rivals 2 , Luce Dauphinot 1,8 , Fabien Pasteau 1 , Rosine Wehrle 3,4 ,
Benoit Larrat 5 , Tania Vitalis 1 , Randal X Moldrich 6 , Jean Rossier 1 , Ralph Sinkus 5 , Yann
Herault 7 , Isabelle Dusart 3,4 et Marie-Claude Potier 1,8 .
1 Laboratoire de Neurobiologie, CNRS UMR7637, ESPCI, Paris, France. 2 Equipe de Statistique
Appliquee - ESPCI, Paris, France. 3 Neurobiologie des Processus Adaptatifs, CNRS UMR7102, Paris,
France. 4 UPMC, Paris, France. 5 Laboratoire Ondes et Accoustique, UMR7587, ESPCI,Paris, France.
6 The Queensland Brain Institute, St Lucia, Australia. 7 IEM, CNRS UMR6218, Orleans, France.
8 Adresse actuelle : CRICM, CNRS UMR7225, INSERM UMR975 UPMC, CHU Pitie-Salpetriere,
Paris, France.
Tel : +33142162157 Fax : +33145848008 E-mail : j.laffaire@yahoo.fr
La Trisomie 21, ou syndrome de Down, est causée par la présence d'une troisième copie du
chromosome 21. De récentes analyses ont démontré une surexpression des gènes en 3 copies
avec des effets de compensation ou d'amplification pour certains d'entre eux. Cependant,
l'impact de l'effet de dosage génique sur l'ensemble du transcriptome est encore débattu.
C'est pourquoi nous avons mené une analyse de l'expression des gènes chez la souris Ts1Cje,
un modèle murin de la Trisomie 21, au cours du développement postnatal du cervelet. En
effet, nous avons montré dans ce modèle une diminution de la prolifération des cellules
granulaires du cervelet à la naissance ainsi qu'une diminution du volume du cervelet chez
l'adulte. L'analyse statistique de données de puces à ADN a révélé un effet majeur de dosage
génique des gènes en 3 copie ainsi que des gènes présents sur un fragment délété de 1,96 Mb
sur la partie télomérique du chromosome 12 que nous avons pour la première fois caractérisé
par hybridation génomique comparative. Cet effet de dosage génique n'influe que
modérément sur le transcriptome : 2,4 à 7,5% des gènes exprimés sont régulés. De plus, nous
n'avons trouvé que 13 gènes significativement régulés tout au long du développement
postnatal du cervelet dont 6 correspondants à des gènes en 3 copies. Enfin, l'analyse de
transcriptome à partir de dissections de la couche granulaire externe de cervelet, où nous
avons démontré une réduction de la prolifération à la naissance, a révélé un effet majeur de
dosage génique mais pas de déstabilisation globale du transcriptome.
Toutes ces données suggèrent qu'un nombre restreint de gènes présents en 3 copies sont
responsables du phénotype présenté par le cervelet des souris Ts1Cje et nous proposons une
liste courte de gènes candidats.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Modification du contrôle de la fréquence cardiaque chez des souris
transgéniques incorporant le gène KCNJ6 du chromosome 21 humain.
Jacques Lignon 1-2 , Zoë Bichler 1-3 , Bruno Hivert 2 , François Gannier 2 , José del Rio 3 ,
Danièle Migliore-Samour 1 et Pierre Cosnay 2 .
1- IEM UMR 6218 CNRS, 3 rue de la Ferollerie, Orleans, France.
2- Physiologie des Cellules Cardiaques et Vasculaires, Université F. Rabelais, Tours, France.
3- Department of Cell Biology, IRB & CIBERNED, University de Barcelone, Barcelone, Espagne.
Tel : 02 38 25 79 31 E-mail : jacques.lignon@cnrs-orleans.fr
Environ 40% des patients atteints du syndrome de Down (DS, Ts21) présentent des
malformations cardiaques congénitales. Plus récemment, il a été mis en évidence une
incompétence chronotrope et une variabilité sinusale (heart rate variability, HRV) altérées
chez des patients DS ne présentant aucune malformation cardiaque (Fernhall et Otterstetter,
2003 ; Figueroa et al, 2005 ; Iellamo et al, 2005 ; [1]) qui témoignent d’une altération de la
balance sympathique/para-sympathique (Σ/para-Σ) modulant l’activité cardiaque. Le gène
KCNJ6 localisé sur le chromosome humain 21 (et 16 murin) code pour la sous unité
Kir3.2/GIRK2 du canal KG (canal potassique rectifiant entrant, Kir) régulée par la sous unité
βγ des protéines G et pourrait contribuer à cette modification de la régulation cardiaque.
Pour élucider l’impact de sa surexpression, nous avons utilisé des souris FVB
homozygotes (Tg++) incorporant des copies du KCNJ6 humain (Tg67 et Tg84 ; Smith et al,
1995 [2])(*). Ces souris présentent une surexpression des m-RNA humains du Kir3.2 et une
surexpression de la protéine dans le cerveau et l’oreillette d’un facteur 2.5 alors que
l’expression de Kir3.2 n’est pas modifiée dans le ventricule. Les altérations phénotypiques ont
été analysées par enregistrement de l’électrocardiogramme (ECG) chez des souris
anesthésiées à l’uréthane. Les réponses chronotropes à une stimulation cholinergique
muscarinique directe (injection de carbachol) ou indirecte (méthoxamine : activation du baroréflexe)
sont augmentées chez les souris Tg++ par rapport aux souris sauvages (WT). Les
alternances de périodes de rythme lent et rapide induites par le CCPA (2-chloro-Ncyclopentyl-adenosine
; agoniste des récepteurs A1 à l’adénosine) sont amplifiées chez les
souris Tg++, et provoquent de ce fait une réduction de l’effet chronotrope moyen négatif de
cet agent. Ces drogues réduisent l’amplitude et l’aire de l’onde P atriale. Les variations de
l’onde P induites par la méthoxamine et le CCPA sont respectivement accrues et réduites chez
les souris Tg++ tandis que les variations de l’intervalle PR et des ondes ventriculaires ne
présentent aucune différence entre souris Tg++ et WT.
Ces résultats indiquent que les souris Tg++ incorporant des copies du gène KCNJ6
humain présentent une expression accrue de Kir3.2 et des réponses altérées aux agents qui
activent les canaux potassiques rectifiant KG. De plus ces réponses altérées se limitent au
35

Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
nœud sino atrial (pacemaker cardiaque) et aux oreillettes qui expriment normalement des
quantités importantes des canaux KG. Ces résultats suggèrent que le KCNJ6 peut jouer un
rôle important dans les modifications de la régulation cardiaque observées chez les patients
atteints du DS.
(*)Résultats rapportés dans Physiological Genomics, 2008, 33, 230-239
[1] J Appl Physiol 94: 2158–2165, 2003; Clin Auton Res 15: 45–50, 2005 ; Am J Physiol Heart Circ
Physiol 289: H2387– H2391, 2005. [2] Genomics 27: 425–434, 1995.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Sommeil et trisomie 21
J. London
BFA CNRS Equipe 5, Université Paris-Diderot, case 7104,75205 Paris cedex 13
Tel : 01 57 27 83 61 Fax : 01 57 27 83 55 E-mail : london@paris7.jussieu.fr
60 % des patients atteints de trisomie 21 présentent des anomalies du sommeil dont les
conséquences sur le plan du développement neuronal mais aussi musculaire, immunitaire,
endocrinien et autres sont largement ignorées. Il faut savoir que le cerveau de l’homme,
comme celui des mammifères, est soumis à des alternances périodiques de trois états : la
veille, le sommeil et le rêve qui se déroulent par cycles d’environ 90 mm chez l’adulte;
l’organisme a besoin de 4 à 7 cycles par nuit, suivant les individus. Après une période de
somnolence, le sommeil peut être découpé en cinq stades (légers : 1 et 2), puis profonds (3 et
4), puis enfin le sommeil paradoxal associé aux rêves. Contrairement à ce qu’on croyait,
lorsque l’on dort, le cerveau est toujours actif et de très nombreux processus moléculaires
encore mal connus se déroulent et sont à la base de synthèse de molécules aussi importantes
que l’hormone de croissance, la prolactine, des cytokines (molécules importantes du système
immunitaire), la mélatonine et des gènes d’horloge biologique qui commandent du moins en
partie presque toutes les fonctions de l’organisme. Ainsi une mauvaise qualité du sommeil
peut entraîner des troubles de l’appétit, des troubles gastro-intestinaux, des céphalées, une
mauvaise humeur et bien sûr une baisse de la vigilance avec des « coups de pompe » dont les
conséquences dans les déficits d’apprentissages sont encore mal répertoriés car trop peu
étudiés.
Les personnes atteintes de trisomie 21 souffrent d’apnées du sommeil mais aussi déficits qui
ne commencent à être décrits que récemment :
– un sommeil fragmenté qui se manifeste par des micro-éveils fréquents
– une diminution du nombre de cycles du sommeil paradoxal
– une augmentation du temps de latence pour l’installation du sommeil paradoxal
– des mouvements fréquents, conséquence d’une atonie musculaire insuffisante pendant le
sommeil
– des anomalies dans les fréquences spectrales de l’electroencéphalogramme : diminution de
la bande alpha de 8 à 12 Hz et/ou augmentation de la bande de 4 à 8 Hz.
L’une des difficultés pour interpréter les causes moléculaires de ces anomalies est la
complexité des conséquences de la présence d’environ 350 gènes normaux en trois copies au
lieu de deux. C’est ainsi que depuis une quinzaine d’années un grand nombre de modèles de
souris surexprimant un, deux, trois gènes ou un grand nombre de gènes ont été élaborés
(souris trisomiques 16 partielles, souris trisomiques 17 et 10 partielles et souris TC1).
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
En ce qui concerne le sommeil, la souris présente des phases de sommeils quasiment
semblables à celles de l’homme et offre l’avantage de pouvoir permettre de mettre en
évidence les réseaux neuronaux qui sont à la base de ces phases et d’identifier les molécules
responsables des altérations du sommeil mises en évidence chez les souris et semblables à
certaines présentes chez les patients.
Les résultats que nous avons obtenus en collaboration avec Damien Colas dans le groupe de
N. Sarda à Lyon ont été récemment confirmés dans le groupe de Joëlle Adrien à l’hôpital de
la Salpétrière et on même permis de montrer de plus que certaines des souris transgéniques
pouvaient être utilisées pour des études sur la dépression ce qui les rendent encore plus
intéressantes dans le cadre de la trisomie 21. Ces résultats ainsi que ceux plus récemment
obtenus par Damien Colas aux USA avec les souris Ts1Cje et Ts65Dn confirment les
perspectives qu’offrent ces très nombreux modèles de la trisomie 21. Elle valide ainsi la
pertinence de l’utilisation de modèles transgéniques pour une meilleure compréhension des
déficits comportementaux des patients atteints de trisomie 21.
Ainsi la surexpression de l’APP (aussi impliqué dans la maladie d’Alzheimer) pourrait être
une clé nous conduisant sans doute sur un chemin encore plus général que le sommeil qui est
celui du développement précoce et du fonctionnement du système nerveux central en
particulier en ce qui concerne le tronc cérébral et le système sérotoninergique. Les espoirs
fondés sur une telle approche sont évidents. En effet, passé le stade de l’analyse descriptive de
l’architecture du cycle veille-sommeil et des variables associées à sa microstructure, il s’agit
d’évaluer les effets de traitements pharmacologiques potentiels soit déjà connus ou en voie
d’exploration tels ceux utilisés contre le déséquilibre des espèces oxygénées radicalaires
comme des compléments nutritionnels, des antioxydants, de la mélatonine, soit ceux utilisés
pour améliorer les performances cognitives.
La route est encore longue mais elle est d’autant plus prometteuse que nous allierons dans une
perspective de recherche intégrée des partenariats fructueux entre les patients et leurs familles
d’une part et les professionnels de la santé et les chercheurs d’autre part.
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Etude des conséquences neuronales de la surexpression de la cystathionine
beta-synthase (CBS) dans un modèle de souris transgéniques
§ § § ** §
Régnier V., *Billard J.M., *Potier B., Woerner S., Adjakly M., Alberto J.M., Ledru
A., **Guéant J.L., ***Patterson D., § London J.
§ BFA équipe 5 ; Université Paris Diderot, EAC CNRS 7059, *U894, Centre P. Broca, 75014 Paris ;
**U724 , Faculté de Médecine ,54500 Vandoeuvre-les-Nancy ;***Eleanor Roosevelt Institute,
Denver, USA.
Tel : 01 57 27 83 65 Fax : 01 57 27 83 55 E-mail : vinciane.regnier@paris7.jussieu.fr
La cystathionine beta-synthase (CBS) codée par un gène localisé en 21q22.3 est une enzyme
du métabolisme des composés monocarbonés et de celui de la transulfuration. La CBS a
longtemps été considérée comme une enzyme hépatique et pancréatique car les niveaux
d’expression dans ces tissus y sont forts, mais elle s’exprime aussi dans le cerveau, bien que
faiblement. La modulation de son expression dans cet organe pourrait entraîner la modulation
de la quantité d’homocystéine ainsi que la modulation du niveau de sulfure d’hydrogène,
molécule qui peut agir comme neuromodulateur. Les conséquences de la surexpression de
CBS dans le système nerveux central demeurent inconnues.
Des souris transgéniques pour le gène CBS humain (TghCBS, lignée 60.4P102D1) ont été
obtenues par le groupe du Pr D. Patterson (Denver, USA) par microinjection d'un fragment
d'ADN contenant le gène entier CBS sous le contrôle de son propre promoteur. Nous avons
montré par RT-PCR que le transgène est exprimé, comme le gène CBS murin, dans
différentes structures cérébrales (hémisphères, cervelet, hippocampe). Le transgène est
cependant faiblement exprimé dans le foie, suggérant une régulation différentielle du
promoteur humain dans ce tissu. Par RT-PCR quantitative, nous avons montré une
augmentation significative des transcrits CBS dans le cervelet, l'hippocampe, et les
hémisphères cérébraux de souris hémizygotes (+/TghCBS). D'autre part, nous avons montré
par western blot, que la quantité de CBS totale est augmentée d’un facteur 1,7 à 2 dans les
hémisphères cérébraux, le cervelet et l’hippocampe. Des mesures d’activité enzymatique
(méthode radioactive réalisée en collaboration avec le Pr JL Guéant) ont permis de confirmer
que la protéine produite à partir du transgène possède une activité catalytique. Des mesures
préliminaires d’activité CBS dans les différentes régions cérébrales des souris transgéniques,
montrent une augmentation d’environ 25% dans le cervelet, ainsi qu’une tendance à
l’augmentation dans l’hippocampe. Ces mesures d’activité devraient être prochainement
validées au laboratoire par une autre méthode basée sur la mesure de l’activité de production
d’H2S par CBS.
Par ailleurs, nous avons mis en évidence, en collaboration avec les Dr B. Potier et J.M. Billard
(INSERM U894, Centre P.Broca), une augmentation significative de la LTP de 25% par
39

Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
rapport aux souris témoins, mesurée « ex vivo » sur des tranches d’hippocampe. Ces résultats
indiquent donc un effet de la surexpression de CBS sur la plasticité synaptique.
Des expériences d’immunolocalisation sont en cours pour vérifier si la localisation régionale
et cellulaire de la protéine humaine dans le cerveau des souris transgéniques est identique à
celle de la protéine murine.
Finalement, des travaux sont en cours afin de mettre en évidence les conséquences
biochimiques (dosage des métabolites du cycle des monocarbonés) de la surexpression de
CBS dans le système nerveux central (collaboration avec P. Brachet, UMR 1019, INRA,
Clermont-Ferrand et avec le Dr. W.Kruger, Fox Chase Center Philadelphie, USA).
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Signatures des phénotypes cardiaques dans des lymphoblastoides de
patients porteurs de trisomie 21
C Ripoll 1 , E Ait Yahya-Graison 1 , I Rivals 2 , JC Cossec 3 ,L Dauphinot 3 , E Paly 1 , JC
Cossec 3 , C Mircher 4 , A Ravel 4 , Y Grattau 4 , H Bléhaut 4 , A Mégarbane 5 , B de
Fréminville 6 , N Créau 1 , MC Potier 3 , JM Delabar 1
1 BFA, CNRS EAC 7059, Univ. Paris Diderot, 2 Equipe de Statistique Appliquée, ESPCI, Paris, 3
CRICM, CNRS UMR7225, INSERM UMR975, UPMC Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 4 Institut
Jérôme Lejeune et Fondation Jérome Lejeune, 5 Unité de Génétique Médicale, Faculté de Médecine,
Université Saint-Joseph, Beyrouth, 6 Laboratoire de Cytogénétique, Centre Hospitalier Universitaire
de Saint-Etienne
Tel : 0157278356 Fax : 0157278355 E-mail : clementine.ripoll@univ-paris-diderot.fr
Dans 40% des cas la trisomie 21 est associée à une malformation cardiaque. Cette
malformation est le plus souvent un canal atrio-ventriculaire (CAV) et moins fréquemment
une communication interventriculaire (CIV) ou une communication interauriculaire (CIA).
Dans le cadre du consortium AnEUploidy 400 lignées de lymphoblastoides (LBLs) ont été
établies à partir de lymphocytes de patients porteurs de trisomie 21. Le transcriptome de 20
lignées provenant de patients sans malformation cardiaque (MC-) a été comparé à celui de 20
lignées provenant de patients présentant une trisomie 21 et une malformation cardiaque
(CAV, CIV ou CIA) à l’aide de puces à ADN (puces d’expression Illumina). La normalisation
est effectuée par la méthode des quantiles. L’analyse par ACP révèle qu’il est possible de
séparer les porteurs de CAV du groupe des CIA/CIV. Avec une p valeur < 0.05 (test de
student 2 à 2) 1005 gènes sont différentiellement exprimés sur 11904 gènes testables pour la
comparaison MC-/CAV+ et 1135 gènes sont différentiellement exprimés pour la comparaison
MC-/CIA-CIV+. 64 gènes sont communs aux deux catégories.
Parmi les gènes différentiellement exprimés avec le plus de significativité dans ces
conditions et qui sont exprimés dans des tissus cardiaques fœtaux (GEO dataset) plusieurs
présentent une expression différentielle en effectuant par PCR quantitative des comparaisons
MC-/CAV+, et MC-/CIA-CIV+ à partir de trois groupes différents des groupes précédents.
Ces gènes ou les voies dans lesquelles ils se trouvent sont donc potentiellement impliqués
dans la genèse des malformations cardiaques observées chez les porteurs de trisomie 21.
41

Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Adénocarcinome pulmonaire chez un jeune adulte trisomique 21, après
leucémie lymphoblastique traitée dans l'enfance. Rareté des secondes
tumeurs chez les trisomiques 21
Daniel Satgé, Sergio Salmeron, Toufik Homsi, Marie-Odile Réthoré,
Anatomie pathologique Centre Hospitalier, Tulle. Pneumologie et Anatomie pathologique Groupe
hospitalier Paris-St Joseph, Paris. Institut Jérôme Lejeune, Paris.
Tel : 05 55 29 79 13 Fax : 05 55 29 86 05 E-mail : daniel.satge@ch-tulle.fr
Les seconds cancers après un premier cancer dans l'enfance sont mal connus chez les
personnes trisomiques 21.
Nous rapportons l'histoire d'un jeune trisomique 21 âgé de 33 ans qui a développé un
adénocarcinome pulmonaire diffus, peu symptomatique, et rapidement fatal. Le patient avait
été traité pour leucémie lymphoblastique à l'âge de deux ans. Il n'y a pas de notion
d'exposition tabagique directe ou indirecte, ni de prédisposition aux cancers dans sa famille
pouvant expliquer la survenue de cette tumeur exceptionnelle dans la trisomie 21.
Une revue de la littérature n'a trouvé que cinq seconds cancers incluant notre observation
(leucémie myéloïde, gliome optique, séminome testiculaire, tumeur neurectodermique
primitive et adénocarcinome pulmonaire), après un rhabdomyosarcome et 4 leucémies. La
rareté de ces seconds cancers est étonnante car 1) globalement les cancers sont aussi
fréquents chez les trisomiques 21 que dans la population générale. 2) Les premiers cancers
surviennent surtout dans la petite enfance (leucémies). Et 3) parce que l'espérance de vie des
trisomiques 21 a beaucoup progressé au cours des dernières décennies permettant la survenue
de seconds cancers, même tardifs.
Dans la population générale; le risque de second cancer après un cancer dans l'enfance est
estimé entre 3 et 12% selon les séries et le type de premier cancer. Pour la leucémie
lymphoblastique la plus grande série indique un risque de 5.2% après 25 ans de suivi, ce sont
surtout des tumeurs cérébrales, il n'est pas rapporté de cas de cancer broncho-pulmonaire.
Conclusion:
Comme les tumeurs solides primitives, les seconds cancers paraissent exceptionnels chez les
trisomiques 21 suggérant des facteurs protecteurs antinéoplasiques.
L'étude des tumeurs chez les trisomiques 21 est soutenue par la Fondation Jérôme Lejeune.
42

Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Malformations viscérales majeures chez 551 trisomiques 21
Stoll C, Alembik Y, Dott B, Roth M-P
Service de Génétique Médicale, Faculté de Médecine 11, rue Humann, 67085 STRASBOURG
CEDEX
Tel : 0390243207 Fax : 0390243179 E-mail : Claude.Stoll@medecine.u-strasbg.fr
Les objectifs de cette étude sont de décrire les malformations congénitales présentes chez les
fœtus et les nouveau-nés trisomiques 21 dans une population bien définie, étudiée durant 25
ans, de 1979 à 2003. Le matériel pour cette étude provient du registre des malformations
congénitales du Bas-Rhin qui compte de multiples sources de recensement à la naissance et
avant la naissance (interruptions spontanées ou médicales de grossesse). 334.262 naissances
consécutives dont l’issue est connue, ont été étudiées.
Sur les 551 trisomiques 21 recensés 93,8 % d’entre eux ont une trisomie 21 libre, 2,7 % une
mosaïque et 3,4 % une translocation. Les malformations viscérales majeures présentent en un
ou plusieurs exemplaires chez ces trisomiques se répartissent ainsi : 254 ( 46,1 %)
cardiopathies congénitales comprenant un canal atrio-ventriculaire, 43,3 %, une
communication interventriculaire, 29,1 %, une communication interauriculaire, 10,2 %, une
coarctation de l’aorte, 4,7 % , une tétralogie de Fallot, 3,1% et d’autres types de
cardiopathies congénitales, 9,4%; 34 ( 6,2 %) malformations digestives incluant 21 sténoses
ou atrésies duodénales, 1 imperforation anale, 1 atrésie de l’œsophage et 11 maladies de
Hirschsprung ; 25 (4,5 %) cataractes congénitales et 82 (14,9 %) surdités neuro-sensorielles.
En conclusion près d’un enfant trisomique 21 sur deux a une ou plusieurs malformations
viscérales majeures, le plus souvent une cardiopathie congénitale, surtout un canal atrioventriculaire,
ou une malformation digestive, essentiellement une sténose duodénale,
indiquant la nécessité de rechercher ces malformations chez tout nouveau-né trisomique 21.
Par ailleurs, l’association négative de certaines malformations cardiaques (transposition et
lésions obstructives) ou digestives (atrésies autres que duodénales) oriente les recherches vers
des études génétiques et épigénétiques approfondies et orientées.
43

Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
LE MALADE AU QUOTIDIEN
44

Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Association pour la Recherche sur la Trisomie 21, AFRT
Université Paris-Diderot, 35 rue Hélène Brion, Case 7088, 75205 Paris Cedex 13
Tel : 01 57 27 83 -61 et 06 42 92 26 46 ; E-mail : afrt@paris7.jussieu.fr;
Sites internet : http://www.afrt.fr et http://www.univ-paris-diderot.fr/AFRT/
L’Association pour la Recherche sur la Trisomie 21 a été créée en 1990 à l’initiative d’un groupe de
chercheurs travaillant à l’hôpital Necker sur la trisomie 21. Elle est désormais principalement une
association de parents qui est administrée par un conseil d’administration, un bureau émanant de ce
conseil et un Conseil scientifique. Ses missions sont :
‐ Informer sur la Trisomie 21 grâce aux « Nouvelles du chromosome 21 »
17 numéros d’environ 10 pages, depuis 1995, traitant à la fois de données scientifiques et médicales
sur la trisomie 21 et un petit livre publié en janvier 2005 qui rassemble les principaux articles publiés.
- Informer le grand public
L’AFRT fait des exposés à de nombreuses occasions (ADAPEI, Lyons‐Club, Rotary) et
répond à des journalistes (voir dossier de presse)
‐ Soutenir les programmes de recherche concernant les aspects fondamentaux, cliniques et
thérapeutiques comme pour les autres maladies génétiques
Pour cela son conseil scientifique et son conseil d’administration ont permis depuis 1998 de
subventionner des projets de recherche, sous forme de prix, bourses post‐doctorantes ou
doctorantes et de subventions pour des projets de recherches spécifiques. Notons des projets sur le
système immunitaire, la peau, le sommeil, le stress oxydant et le sport, génomique et variabilité
phénotypique dans la trisomie 21.Nous tenons beaucoup à des projets de recherche qui allient à la
fois des cliniciens proches des patients et des chercheurs.
‐ Participer à des colloques
L’AFRT participe (par des présentations orales) à de très nombreux colloques en France et en Europe.
L’AFRT est depuis 2005 membre de DSI (Down Syndrome International) dont le congrès mondial aura
lieu en aôut 2009 à Dublin (Irlande). L’AFRT est membre depuis 2005 de l’European Down Syndrome
Association (EDSA) dont le congrès a eu lieu à Sarajevo en avril 2009 et de son bureau depuis 2008 ;
Mme London est vice‐présidente d’EDSA.
‐ Organiser des colloques
Le 21 Mars 2005 à Paris la 1ère Journée Nationale de la Recherche sur la Trisomie 21 « Du patient à
la recherche, mieux comprendre pour mieux aider ».
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Depuis cette initiative de l’AFRT en 2005, la journée du 21 Mars (3/21 ou 21/3 pour 3 chromosomes
21) a été choisie par les instances internationales pour être « La Journée Mondiale du syndrome de
Down ». A cette date se tiennent de nombreuses manifestations dans le monde
Depuis 2006 nous avons organisé chaque année un colloque en collaboration avec les organisations
concernées par la trisomie 21.
Le 21 mars 2006 à Paris« Comment appréhender et tenter de guérir le handicap mental ».
Les 23 et 24 mars 2007 Colloque européen à Paris« Trisomie 21 en mouvement »
Les 18‐19 mai 2007 Premier colloque international à Meknes (Maroc)
Le 21 mars 2008 Colloque médical et scientifique à Lyon en collaboration avec Reflet 21
Les 20 et 21 mars 2009 à Limoges « 50 ans après la découverte de la trisomie 21 »
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
LA FONDATION JEROME LEJEUNE
• 1 er financeur en France de la recherche sur la Trisomie 21.
• 1 ère consultation médicale spécialisée en Europe : Trisomie 21, Syndrome de l’X
fragile, maladie du cri du chat, syndromes inexpliqués. 4700 patients sont suivis à
l’Institut.
Une recherche à visée thérapeutique
Chaque année, la Fondation Jérôme Lejeune finance des dizaines de programmes dans le
monde, sur les maladies génétiques de l’intelligence : Canada, Espagne, États-Unis, France,
Israël, Italie, Liban, Royaume-Uni, Suisse, etc.
Les équipes que nous soutenons explorent des pistes de recherche qui nous semblent
utiles et efficaces pour trouver un traitement. Les subventions qui leur sont accordées sont
votées par le Conseil d’administration, sur proposition du Conseil scientifique.
Sur la période de juillet 2007 à juin 2008, la Fondation Jérôme Lejeune a soutenu la
recherche à hauteur de 2 383 600 euros.
La Fondation Jérôme Lejeune s’est dotée d’un label éthique
Elle s’engage à financer exclusivement les recherches qui respectent l’être humain dès
le commencement de sa vie. Elle ne soutient aucun projet utilisant des tissus humains
d’origine embryonnaire ou fœtale.
Appel à projets
La Fondation Jérôme Lejeune appelle les équipes et chercheurs à soumettre à son
Conseil Scientifique des projets de recherche fondamentale ou clinique, à orientation
thérapeutique, sur les déficiences intellectuelles. Inscriptions à partir du 7 juillet 2009.
Pour tout renseignement :
http://subvention.fondationlejeune.org/subvention
Fondation Jérôme Lejeune
Conseil Scientifique
37 rue des Volontaires
75015 Paris
33 1 44 49 73 36
Soin et recherche : l’Institut Jérôme Lejeune
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
En attendant de trouver un traitement adapté pour traiter nos patients, notre
préoccupation immédiate est de les soigner. Nous accueillons 4 700 patients souffrants
d’une déficience intellectuelle... Nos patients viennent de France et de l’étranger pour une
surveillance médicale spécialisée tout au long de la vie.
Nous mettons à leur disposition une équipe médicale et paramédicale :
• médecins spécialisés en génétique, neurologie, neuropédiatrie, chirurgie orthopédique,
gériatrie.
• personnel spécialisé en orthophonie, psychologie, soins infirmiers, assistance sociale,
diététique.
Institut Jérôme Lejeune
37 rue des Volontaires
75015 Paris
01 56 58 63 00
48

Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
France
Trisomie 21
Trisomie 21 France fédère les associations trisomie 21 départementales (Groupes d’Etude pour
l’Insertion sociale des personnes porteuses d’une Trisomie 21).
Ces associations départementales réunissent parents, personnes porteuses de Trisomie 21 et
professionnels. Elles accompagnent les personnes porteuses d’une trisomie 21 dès le plus jeune âge par
des actions rééducatives et thérapeutiques. Leur action diversifie les choix et possibilités d’insertion
sociale : crèche, scolarité, formation professionnelle, travail, loisirs, culture, hébergement...
Un projet validé par la
demande sociale.
Une progression au
cours des dernières
années
L’image de la personne
porteuse de trisomie 21
évolue
Une recherche
appliquée...
... pour un
accompagnement adapté
S’appuyant sur la demande ce mouvement se développe. Actuellement,
Trisomie 21 France regroupe 61 Associations Départementales sur
l’ensemble du territoire français.
Leur action concerne environ 3000 enfants, adolescents et jeunes adultes
accompagnés par les équipes ou services de soins GEIST.
Pour réussir l’insertion, certaines gèrent des
Services d’Education et de Soins Spécialisés A Domicile (SESSAD)
Services d’Accompagnement à la Vie Sociale (SAVS),
Dispositifs d’accompagnement de l’insertion professionnelle
Services d'Aide par le Travail hors les murs (SAT)
Dispositifs expérimentaux d’accompagnement.
Les personnes trisomiques sont les meilleures ambassadrices de leur propre
image. La perception sociale des personnes trisomiques, change à mesure
que la société apprend à les connaître.
C’est la raison pour laquelle Trisomie 21 France organise chaque année la
journée de la trisomie 21 au cours de laquelle les personnes porteuses de
trisomie 21 vont à la rencontre du public. Des actions support sont
organisées localement pour valoriser l’image des personnes et permettre à
chacun de mieux les connaître. En 2007, plus de 60 grandes villes se sont
mobilisées. Ces actions ont généré plus de 30 reportages télévisés, 30
reportages radio et 110 articles presse écrite.
Le Conseil Scientifique de Trisomie 21 France soutient des recherches sur
l’amélioration de la vie quotidienne des personnes et effectue une veille sur
les travaux en cours. Trisomie 21 France est à l’initiative d’un appel de fonds
pour soutenir ces recherches parmi lesquelles :
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
L’information des
parents et professionnels
Un travail de relation
avec les partenaires
institutionnels et
associatifs
Sensiblité à l'hypnose (Université de Nanterre)
Motricité et graphisme (Univestité d'Aix en Provence)
Mastication et port d'orthèse (Université de Clermont Ferrand)
La santé des adultes (CHU de Saint Etienne)
Conception d'outils sur l'autodétermination (Université de Mons
Hainaut)
Ce Conseil scientifique est à l’initiative des programmes de formation
(formations universitaires, formation continue ) et du choix des thèmes des
manifestations et congrès (1500 participants en 2006 à la Mutualité)
Trisomie 21 France diffuse la revue « Trisomie 21 » à 7000 exemplaires,
revue destinée aux personnes concernées par la trisomie 21 et au grand
public.
Notre fédération représente les associations adhérentes au niveau des tutelles
nationales: ministères et administrations centrales.
Trisomie 21 France siège au Conseil National Consultatif des Personnes
Handicapées), à la Caisse Nationale de Solidarité pour l’Autonomie, à
l'Agence Nationale d'Evaluation des établissements et services médico
sociaux ainsi qu'à l'Observatoire national sur la formation, la recherche et
l'innovation sur le handicap
Au niveau européen Trisomie 21 France est adhérente du Conseil Français pour les personnes
Handicapées en Europe (CFHE), et en contact étroit avec les associations
européennes particulières à la trisomie 21. Elle est co-fondatrice de l'
European Down’s Syndrom Association (EDSA).
En outre, Trisomie 21 France est membre fondateur du GIP National Handicap
et Compétences dont la vocation est d'accompagner divers organismes dans
le montage et le suivi d'appels à projets européens (Equal).
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
PARTICIPANTS au COLLOQUE
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Adjakly Mawussi
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
madjakly@yahoo.fr
Allinquant Bernadette
Inserm UMR 894
75014 Paris
bernadette.allinquant@inserm.fr
Badalato Nelly
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
nbadalato@gmail.com
Bléhaut Henri
Fondation Jérome Lejeune
75725 Paris cedex 15
hblehaut@fondationlejeune.org
Bonhomme Paul
SSIAD-ADMR-20
75020 Paris
paul.bonhomme@club-internet.fr
Boudiaf Benaferi Radia
Laboratoire d’Histologie-Embryologie-
Cytogénétique
Centre Pierre et Marie Curie
Algérie
radiabenaferi@yahoo.fr
Braudeau Jérome
Laboratoire de Neurobiologie de
l’Apprentissage,
de la Mémoire & de la Communication
Université Paris-Sud
91405 Orsay
jerome.braudeau@u-psud.fr
Brault Véronique
Laboratoire d’Immunologie et
Embryologie Moléculaire
Liste des participants
CNRS UMR6218, 45071 Orléans
brault@cnrs-orleans.fr
Brisset Sophie
Laboratoire de Cytogénétique
Hôpital Antoine Béclère
42141 Clamart
sophie.brisset@abc.aphp.fr
Cherfa Aïcha
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
aicha.cherfa@univ-paris-diderot.fr
Copin Henri
Biologie de la Reproduction, Cytogénétique,
Centre d’AMP et CECOS de Picardie
80054 Amiens
copin.henri@chu-amiens.fr
Cossec Jack-Christophe
Centre de Recherche de l’ICM
Hopital de la Pitié Salpétrière
75013 Paris
jack-christophe@upmc.fr
Costantine Maher
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
maher.costantine@univ-paris-diderot.fr
Courbois Yannick
Laboratoire PSITEC
59653 Villeneuve d’Ascq
yannick.courbois@univ-lille3.fr
Créau Nicole
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
creau@univ-paris-diderot.fr
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Dalloneau Emilie
CNRS IEM UMR6218
45071 Orléans
emilie.dalloneau@cnrs-orleans.fr
Dauphinot Luce
Centre de Recherche de l’ICM
Hôpital de la Pitié Salpétrière
75013 Paris
luce.dauphinot@upmc.fr
Delabar Jean
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
jean-maurice.delabar@univ-paris-diderot.fr
Delatour Benoit
Laboratoire de Neurobiologie de
l’Apprentissage,
de la Mémoire & de la Communication
Université Paris-Sud 91405 Orsay
benoit.delatour@u-psud.fr
Dembour Guy
Cardiologie Pédiatrique
B1200 Bruxelles
g.dembour@versateladsl.be
Drunat Séverine
Laboratoire de Biochimie Génétique, Hopital
Debré, Paris
severine.drunat@rdb.aphp.fr
Elaribi Djamel
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
djamel_forever@hotmail.com
Elghezal Hatem
Service de Cytogénétique et de Biologie
de la Reproduction
CHU Farhat Hached
4000 Sousse-Tunisie
hatem.elghezal@rns.tn
Facchinetti Patricia
INSERM UMR 894
75014 Paris
facchinetti@inserm.fr
Grattau Yann
Institut Jérome Lejeune
75725 Paris cedex 15
yann.grattau@institutlejeune.org
Guedj Fayçal
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
guedj.faycal@univ-paris-diderot.fr
Guyant-Maréchal Lucie
Service de Neurologie et INSERM U614
76031 Rouen
lucie.guyant-marechal@chu-rouen.fr
Hérault Yann
CNRS IEM UMR6218
45071 Orléans
herault@cnrs-orleans.fr
Janel Nathalie
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
nathalie.janel@univ-paris-diderot.fr
Kamoun Pierre
Hôpital Necker Enfants Malades
Faculté de Médecine Necker
149 rue de Sèvres 75015 Paris
pierre.kamoun@nck.ap-hop-paris.fr
Laffaire Julien
Centre de Recherche de l’ICM
Hopital de la Pitié Salpétrière
75013 Paris
j.laffaire@yahoo.fr
Lanceart Emilie
Psychologue de Recherche
Institut Jérome Lejeune
75725 Paris cedex 15
emilie.lanceart@institutlejeune.org
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Ledru Aurélie
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
aurelie.ledru@univ-paris-diderot.fr
Lignon Jacques
Immunologie et Embryologie Moléculaires
UMR 6218 CNRS
Rue de la Férollerie
45071 Orléans
jacques.lignon@cnrs-orleans.fr
London Jacqueline
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
london@univ-paris-diderot.fr
Lopes Pereira Patricia
Immunologie et Embryologie Moléculaires
UMR 6218 CNRS
Rue de la Férollerie 45071 Orléans
lopes@cnrs-orleans.fr
Mace Bertrand
Laboratoire d’Histologie-Cytogénétique
76031 Rouen
bertrand.mace@chu-rouen.fr
Maihemuti Abulajiang
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
ablajanmt@yahoo.fr
Marquer Catherine
Centre de Recherche de l’Institut
du Cerveau et de la Moelle épinière
Hôpital de la Pitié Salpétrière
75013 Paris
catherine.marquer@upmc.fr
Mégarbane André
Université Saint Joseph
Unité de Génétique Médicale
Beyrouth, Liban
megarbane@usj.edu.lb
Mircher Clotilde
Institut Jérome Lejeune
75725 Paris 15 ème
clotilde.mircher@institutlejeune.org
Montagnon Martine
Laboratoire Pasteur Cerba-Service
Cytogénétique
95310 Saint Ouen l’Aumone
mmontagnon@pasteur-cerba.com
Mouton-Liger François
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
francois.mouton-liger@paris7.jussieu.fr
Noll Christophe
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
christophe.noll@univ-paris-diderot.fr
Nouchy Marc
Laboratoire Pasteur Cerba-Service
Cytogénétique
95310 Saint Ouen l’Aumone
mnouchy@pasteur-cerba.com
Omouri Zohra
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
Planque Chris
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
chris.planque@univ-paris-diderot.fr
Potier Marie-Claude
Centre de Recherche de l’ICM
Hôpital de la Pitié Salpétrière
75013 Paris
marie-claude.potier@espci.fr
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Colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. » Paris Mai 2009
Raaf Lamia
Laboratoire Biochimie et remodelage de la
matrice extracellulaire.
FSB. USTHB. BP 32
Alger, Algérie
lamiaraaf@yahoo.fr
Raoul Odile
Service de Cytogénétique
du Professeur Vekemans
Hôpital Necker
75015 Paris
odiraoul@aol.com
Raveau Matthieu
Immunologie et Embryologie Moléculaire
CNRS UMR6218
45071 Orléans
matthieu.raveau@cnrs-orleans.fr
Régnier Vinciane
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
vinciane.regnier@univ-paris-diderot.fr
Ripoll Clémentine
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
clementine.ripoll@univ-paris-diderot.
Satgé Daniel
Laboratoire d’Anatomie pathologique
19000 Tulle
daniel.satge@ch-tulle.fr
danielsatge@orange.fr
Sébrié Catherine
Equipe Imagerie métabolique
et marquage moléculaire
U2R2M Université Paris Sud
CNRS UMR8081
91405 Orsay
sebrie@icsn.cnrs-gif.fr
Selardin Lise
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
Simonneau Michel
INSERM U675, IFR02, Faculté de Médecine
Xavier Bichat,
Université Paris Diderot-Paris 7
Paris
michel.simonneau@inserm.fr
Sinet Pierre-Marie
Institut Paul Broca, INSERM U549
2 ter, rue d’Alésia,
75014 Paris Cedex
sinet@broca.inserm.fr
Stoll Claude
Laboratoire de Génétique Médicale
67085 Strasbourg
claude.stoll@medecine.u-strasbg.fr
Stora Samantha
Institut Jérome Lejeune
75725 Paris cedex 15
samantha.stora@institutlejeune.org
Touraine Renaud
Service de Génétique
CHU-Hopital Nord
42055 Saint Etienne Cedex 2
renaud.touraine@chu-st-etienne.fr
Tsao Raphaele
Laboratoire Psycle
13621 Aix-en-Provence
r.tsao@aix-mrs.iufm.fr
Urbaniak Paulina
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
Wortman Patricia
BFA, EAC CNRS 7059
Université Paris Diderot – Paris 7
75205 Paris Cedex 13
patricia.wortman@univ-paris-diderot.fr
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5ème colloque « Trisomie 21 : de la fonction des gènes du chromosome 21 à la physiopathologie. »
Paris 2009
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