la pathogenèse de l'ostéosarcome - AERIO

L’ostéosarcome

Epidémiologie de l’ostéosarcome
• 1,5 à 2 hommes pour 1 femme
• En France, l’incidence des ostéosarcomes est
de 100 à 150 cas par an. Ils représentent un
tiers des tumeurs malignes osseuses.
• profil d’incidence biphasique: premier pic à
l’adolescence et un second pic chez des
adultes âgés.

Ostéosarcome de l’adulte âgé
• secondaires développés à partir d’une maladie
osseuse bénigne
– maladie de Paget; R: 0,2%.
– ostéochondrome solitaire
– endochondromatose multiple (maladie d’Ollier)
– ou secondaires à un antécédent d’irradiation.

Prédisposition génétique
• rétinoblastome familial : 7% d’ostéosarcomes.
• syndrome de Li Fraumeni.
• ostéochondromes familiaux
• dysplasie fibreuse familiale.
• le rôle de mutations touchant des gènes
suppresseurs de tumeurs dans la
pathogenèse de l’ostéosarcome. Les
gènes Rb et P53 sont fréquemment touchés
et sont parus avoir un rôle clé.

Expérience de Curie
rétinoblastome
• Une illustration clinique du rôle du gène Rb et de l’effet des irradiations
dans la pathogenèse des ostéosarcomes est la mise en évidence
d’ostéosarcomes compliquant l’évolution de patients préalablement
traités pour un rétinoblastome.
• surveillance de patients guéris d’un rétinoblastome. entre 1971 et 1988, 427
patients ont été traités pour un rétinoblastome.
• Parmi eux, 25 patients ont été traité pour une seconde tumeur maligne,
diagnostiquée entre 1997 et 1999. L’intervalle de temps médian entre le
rétinoblastome et la seconde tumeur était de 11,2 ans (3,8-20,6 ans).
• Sur ces 25 cancers, 24 étaient des sarcomes dont 12 ostéosarcomes et 12
sarcomes des tissus mous. Le second cancer était dans le champ d’irradiation
dans 21 cas (12).
•
• Les ostéosarcomes sont les seconds cancers les plus fréquents
survenant dans les 20 ans qui suivent le traitement d’un cancer de
l’enfance. Environ 5% des sarcomes sont associés à un antécédent
d’irradiation, le plus souvent datant de 4 à 20 ans après le diagnostic.

• le risque d’ostéosarcome est une fonction
linéaire de la dose locale d’irradiation. Le
risque relatif augmente de 1,8 par gray.
Les principales maladies exposant
secondairement à un risque accru
d’ostéosarcome était le rétinoblastome
bilatéral, le sarcome d’Ewing, et les sarcomes
des tissus mous

Présentation clinique
• les ostéosarcomes axiaux (rachis, bassin) : 40% des
adultes / moins de 10% des enfants;
• Les ostéosarcomes extra-osseux sont rares dans
l’enfance / plus fréquents chez l’adulte.
• étude cas-témoins 130 cas diagnostiqués entre 1978 et
1988. La seule association significative observée reliait
la taille un an avant le diagnostic et la survenue de
l’ostéosarcome (p = 0,02).
• Les patients jeunes atteints d’ostéosarcomes ont
volontiers une taille haute.
• L’incidence des ostéosarcomes était la plus élevée à
12,5 ans chez les filles et à 14,5 ans chez les garçons.

pathogenèse des ostéosarcomes
• L’incidence plus élevée
durant la période de puberté, dans les sites
anatomiques soumis à la croissance osseuse
la plus importante,
et chez les personnes les plus grandes
suggère que des facteurs de croissance osseux
jouent un rôle important.

• ADOLESCENT
• Primitif sans lésion osseuse sousjacente
• Prédisposition génétique :
• -Rétinoblastome familial
• -Syndrome de Li Fraumeni
• -ostéochondromes familiaux
• -dysplasie fibreuse familiale
•
• facteurs favorisants:
microtraumatismes osseux
répétés, enfants de grande
taille
Adolescent/Adulte
• ADULTE
• Développement fréquent
sur lésion bénigne
osseuse connue
• Maladies bénignes en
cause
• -Maladie de Paget
• -Ostéochondrome solitaire
• -exostose ostéogénique de la
maladie d’Ollier
• -Endochondromatose multiple
(maladie d’Ollier)
• -Antécédent d’irradiation
(en particulier pour le
rétinoblastome bilatéral, le
sarcome d’Ewing, et les
sarcomes des tissus mous)

Histoire Naturelle
• Diffusion principalement par voie cave et le premier organe filtre est
donc le poumon.
• Métastases pulmonaires, puis osseuses.
• De véritables lâchers de ballons se développent, souvent en quelques
semaines et peuvent conduire au décès rapide du patient.
• le délai d’apparition des métastases est court, inférieur à 8 mois (5 à 8
mois).
• 80 % des patients ont une maladie métastatique dans les 12 mois.
• 1 286 patients traités exclusivement par chirurgie : survie à long terme
inférieure à 20% chez les seuls patients avec bilan d’extension normal
au moment de l’intervention chirurgicale.

ostéosarcomes
• bas grade de malignité : évolutivité
essentiellement locale ou loco-régionale ;
longtemps curables par chirurgie exclusive.
• haut grade de malignité: diffusion
métastatique précoce, par voie hématogène.

Démarche diagnostique
diagnostic positif d’ostéosarcome
• 3 TEMPS : clinique, radio, biopsie

Cas Clinique
• Vous remplacez un généraliste et on vous
consulte pour un avis concernant un
adolescent qui se plaint de douleurs à la partie
supérieure du tibia.
• Quelles manifestations cliniques sont
évocatrices d’un ostéosarcome ?

La clinique
• -la douleur localisée (90% des cas).
• -la tuméfaction locale. C'est un gonflement sus-articulaire, parfois
inflammatoire, douloureux à la palpation.
• -une complication locale : une compression nerveuse ou médullaire, sont
possibles. Une fracture pathologique peut également révèler la maladie.
• -habituellement pas de signes généraux accompagnant un ostéosarcome
localisé.
• -les syndromes paranéoplasiques sont exceptionnels.
• -la maladie veineuse thrombo-embolique, ne précède par ce type de cancers
en raison de leur vitesse d’apparition.
• Quel examen prescrire et quels sont les éléments sémiologiques
évocateurs ?

Figure 3

La radio
• La radiographie simple est le premier examen à
pratiquer, comparative avec l'autre côté; face et profil.
• Elle affirme l'existence d'une lésion osseuse.
• La lésion peut être lytique ou condensante, ou mixte
• le degré d'ostéocondensation est variable et témoigne
du degré de différenciation du sarcome
• le plus souvent au niveau d'une métaphyse d'un os
long.
• aspect d'anomalie de la trame osseuse,
• rupture de la corticale osseuse,
• appositions périostées, avec envahissement des parties
molles.

Ensuite ?
• Que faire si l’imagerie (radio +/-scanner, IRM)
n’est pas typique d’ostéosarcome ?

La simple suspicion du diagnostic
justifie l’indication de la biopsie.
La biopsie est une urgence.

Comment ?

Figure 2

Figure 1

La biopsie par voie percutanée
• A-est faisable en consultation
• B-impose un tatouage
• C-nécessite un contrôle radio ou TDM
• D-une aspiration à l’aiguille peut suffire au
diagnostic
• E-à réaliser si possible par le chirurgien qui
l’opèrerait

La biopsie par voie percutanée
• peut être réalisée en consultation. Elle a pour avantage un faible coût,
l’absence d’hospitalisation.
• Elle peut également être réalisée sous contrôle radiologique (amplificateur de
brillance ou TDM).
• Une aspiration à l’aiguille n’est pas acceptable car elle ne fournirait qu’une
cytologie, insuffisante pour le diagnostic de ce type de tumeur.
• Le matériel utilisé est une aiguille de true-cut ou un trocart afin de prélever des
fragments de tissu pathologique.
• Le point de ponction sera choisi après en avoir parlé avec le chirurgien qui va
réaliser la résection.
• Ce point sera tatoué avec de l’encre indélébile.

• fournir un diagnostic précis,
La biopsie doit
• mais également ne pas gêner la chirurgie conservatrice future.
• En effet en ouvrant la tumeur, la biopsie entraîne un ensemencement cellulaire
de toutes les parties molles exposées.
• Ceci impose ultérieurement la résection de la voie d'abord et de la cicatrice
de biopsie en monobloc avec la tumeur.
• Pour cette raison, il est essentiel d'inclure le trajet biopsique dans la ligne
d'incision future et de ne jamais ouvrir les loges anatomiques contenant les
éléments nobles du membre.
• La biopsie doit être conduite selon des règles précises :
• Le trajet de la biopsie doit être inclus dans le volume de résection.
• Elle est réalisée par trocart emporte-pièce lorsque la tumeur est superficielle et
facilement accessible.
• Elle doit impérativement être réalisée par le futur chirurgien.

Comment envoyer le prélèvement ?
• A- en urgence dans les 15 minutes
• B-dans l’heure
• C-dans les 4 heures
• D-il faut fixer tout le matériel
• E-il faut préserver du matériel congelé

3e temps: la biopsie
résultats
• Dans tous les cas, il est indispensable qu’un fragment de la
tumeur primitive soit congelé pour pouvoir réaliser la
recherche d’un transcrit de fusion qui en cas de difficulté
diagnostique histologique, peut confirmer le diagnostic.
• En cas d’absence de matériel congelé, il est aujourd’hui
possible de rechercher un réarrangement impliquant le
gène EWS du chromosome 22 par une hybridation in situ
fluorescente (FISH) en utilisant une sonde de fission.

Vous êtes l’anapath qui réceptionne la
pièce…
• Comment affirmer un ostéosarcome ?
• A-cellules fusiformes
• B-cellules carcinomateuses
• C-cytokératine +
• D-autre réponse

En tant qu’anapath, vous devez donner
• A-le diagnostic de sarcome dans un tibia suffit
pour dire qu’il s’agit d’un ostéosarcome
• B-la classification de Broders
• C-la classification de Dahlin
• D-la classification TNM
• E-tout est faux !

Le diagnostic d’ostéosarcome repose
histologiquement
• sur la double identification
• d’une prolifération de CELLULES
SARCOMATEUSES d’une part,
• d’une OSTEOGENESE d’origine tumorale d’autre
part.

Vu de l’anapath..
• L’ostéogenèse tumorale peut être plus
ou moins abondante, traduisant le
caractère plus ou moins condensant de
la tumeur sur les radiographies.
• Cette production d’os tumoral se fait le
plus souvent sur un mode immature,
sous la forme d’une substance
ostéoïde.

La classification de Broders
• Les cellules tumorales, ont des atypies cytonucléaires
témoignant de leur malignité :
– cellules de grande taille avec rapport nucléocytoplasmique
augmenté,
– anisonucléose importante,
– anomalies chromatiniennes,
– mitoses abondantes et fréquemment anormales.
• Ces anomalies cytologiques permettent de classer
les ostéosarcomes en quatre grades de malignité
selon la classification de Broders.
• La plupart des ostéosarcomes sont de haut grade de
malignité (grade 3 ou 4).

La classification de Dahlin des
ostéosarcomes
• Elle distingue trois sous-types :
• Ostéoblastique: Lorsque les cellules tumorales
produisent exclusivement de l’os, l’ostéosarcome est dit
« ostéoblastique » (50% des cas).
• Chondroblastique : élaboration de cartilage par la
tumeur, dans certains cas prédominante,
l’ostéosarcome est dit « chondroblastique » (25% des
cas).
• Fibroblastique. les cellules sarcomateuses prennent
l’allure de fibroblastes et produisent essentiellement un
tissu fibreux et très peu de substance osseuse, rendant
parfois difficile le diagnostic différentiel avec un
fibrosarcome.
•

Certains ostéosarcomes peuvent se
présenter sous une forme très bien
différenciée et de très bon pronostic.
• ostéosarcomes para-ostéaux: point de départ
superficiel, volontiers diaphysaire juxta-cortical
• ostéosarcomes bien différenciés intra-médullaires
• ostéosarcomes télangiectasiques. constitués
uniquement de cavités pseudo-kystiques à contenu
hémorragique.
• Le traitement est le même quelle que soit la forme
histologique.

Le patient vous est adressé avec le résultat de la
biopsie et l’imagerie du membre
• A-vous voulez connaître la classification de
Broders pour cette tumeur.
• B-vous voulez réaliser la classification TNM de
la tumeur.
• C-vous voulez connaître la classification de
Dahlin de la tumeur.
• D-vous allez faire la classification de Enneking
de la tumeur.

Classification des ostéosarcomes
• Il n’y a pas de classification TNM dans les
tumeurs osseuses.
• L’expression de l’envahissement tumoral
avant l’intervention d’exérèse de la tumeur est
basée, le plus souvent, sur la classification
d’Enneking qui distingue des tumeurs
• intra- et extra-compartimentales,
• le grade de la tumeur
• et la présence ou non de métastases.

Quel bilan d’extension ?
• A-on verra plus tard, chirurgie d’exérèse en
urgence.
• B-scanner thoraco-abdomino-pelvien.
• C-scintigraphie osseuse.
• D-IRM du membre atteint.
• E-dosage ACE.

Diagnostic d’extension
• -un examen tomodensitométrique thoracique à la
recherche de métastases pulmonaires.
• -une IRM de la totalité de l'os atteint, et des
structures adjacentes.
• -Une scintigraphie osseuse corps entier au
technétium 99 à la recherche de métastases
osseuses.

A propos, l’IRM..
• Réalisée si possible avant la biopsie car celle-ci perturbe
l'interprétation (œdème, hématome).
• précise le volume tumoral, permet une mesure tridimensionnelle
de la tumeur, précise la topographie de la lésion par rapport aux
interlignes articulaires et aux cartilages de conjugaison,
• le degré d'envahissement des parties molles (vaisseaux,
muscles, peau, des ligaments) de l'os, et des articulations,
• recherche des "skip métastases" à distance du foyer tumoral
primitif, dans le même os.
• Les limites de l'extension médullaire osseuse sont étudiées sur
la séquence SpE T1 sans gadolinium avec une marge d'erreur
de 1 à 3 mm.

Votre patient a 18 ans et un ostéosarcome du
plateau tibial droit. Sa mère vous demande le
pronostic..
• A-les formes périphériques sont de meilleur
pronostic que les formes axiales: C’est un bon
point !
• B-s’il a des métastases pulmonaires, le
pronostic s’effondre.
• C-s’il a des métastases pulmonaires et
osseuses, il est incurable.
• D-le volume tumoral a une valeur pronostique.
• E-le %nécrose après chimiothérapie est
essentiel à connaître .

Facteurs pronostiques
• métastases pulmonaires : facteur pronostique principal. Mais
30% des malades métastatiques traités de manière intensive
peuvent guérir.
• présence d’un deuxième site métastatique, le plus souvent
osseux rend les chances de guérison quasi-nulles.
• La taille tumorale
• Le siège de la tumeur : lésions axiales / proximales et
périphériques.
• l’âge avancé.
• le degré de différenciation,
• l’existence de skip-métastases,
• l’existence d’une fracture pathologique au diagnostic,
• le degré de nécrose post-chimiothérapie d’induction,
• le taux des LDH et des phosphatases alcalines préthérapeutique.
• La recherche des gènes Rb1, mdr1, Her2-Neu semble avoir
une valeur pronostique (études en cours).

Last but not least
• La quantification par l’examen anatomo-pathologique de
la pièce de résection tumorale, du pourcentage moyen
de cellules tumorales viables résiduelles après
chimiothérapie néo-adjuvante représente un facteur
pronostique majeur dans l’ostéosarcome.
• La nécrose se traduit par une perte cellulaire tumorale,
quantifiée sur chaque champ microscopique, alors que
l’ostéogenèse tumorale n’est pas altérée.
• Les patients dont la tumeur est nécrosée à plus de 90%
sont dits « bons répondeurs » et ont un pronostic
favorable avec une survie à long terme de 80-90%.

Le %nécrose selon HUVOS
• Bon répondeur si:
–Grade 3: moins de 10% de
cellules tumorales résiduelles
–Grade 4: nécrose complète

Moyens thérapeutiques
• La chirurgie constitue la base du traitement
des tumeurs primitives des os. Elle comprend
l’ablation en bloc de la tumeur et du trajet de
biopsie, en épargnant le membre dans la
mesure du possible (80% des cas).
• L’amputation est réservée aux tumeurs pour
lesquelles l’exérèse en zone saine est
impossible, notamment en cas de fracture
pathologique.

On vous demande si la radiothérapie ne
pourrait réduire l’agressivité des
traitements
• A-oui, on peut remplacer amputation par chirurgie
conservatrice + radiothérapie.
• B-oui, on peut en cas d’ostéosarcome localisé
remplacer la chimiothérapie par la radiothérapie.
• C-le traitement d’un ostéosarcome localisé de
haut grade comprend la séquence chimiothérapiechirurgie-chimiothérapie.

adiothérapie
• A peu d'indication dans les ostéosarcomes en raison de
leur faible radiosensibilité et de la mauvaise tolérance
locale à long terme des fortes doses.
• La radiothérapie conserve une place importante surtout
pour les sarcomes d’Ewing.
• L’indication de radiothérapie est actuellement
réservée aux tumeurs peu chimiosensibles dont
l’exérèse n’a pu être que marginale.

Stratégie thérapeutique

Historique de la chimiothérapie
• Adjuvante après amputation
• Essai: amputation seule versus suivie de MTX HD.
• 18 pts : SSR 65 vs 17% ; p

Intérêt de la chimiothérapie
néoadjuvante…
• Traitement précoce des micrométastases.
• Faciliter la chirurgie conservatrice par
réduction de la taille tumorale.
• Disposer d’un élément de jugement de
l’efficacité de la chimiothérapie: %nécrose
tumorale.
• Surtout permettre le délai de fabrication de la
prothèse adaptée au patient.

Intensification des protocoles
• Monothérapie (MTX HD; doxorubicine).
• Protocoles successifs développés par ROSEN (MSK,
NY): T4…T12; MTX HD+Doxorubicine+BCD peropératoire;
valeur du %nécrose.
• Puis, groupes germanique (COSS), français
(SFOP), italien (RIZZOLI).
• Survie sans récidive 60% à 5 ans.
– 80% chez les bons répondeurs.
– 25% chez les mauvais répondeurs.

Pour intensifier, 5 médicaments
• Dans l’ostéosarcome, les 5 médicaments
majeurs sont le méthotrexate à hautes doses,
la doxorubicine, l’ifosfamide, l’étoposide, et le
cisplatine
• taux de RO sont supérieurs à 30 %.

Hypothèse de Goldie et Coldman
• Pour une tumeur de 1 gramme (10 9 cellules),
avec un taux de mutation par gène de 10 -5 ,
10 4 clones pourraient exprimer une résistance
à une drogue donnée.
• Pour deux drogues, la résistance serait plus
faible: 10 -5 x 10 -5 = 10 -10
• Rend compte de la relation entre volume
tumoral et chimiorésistance, donc de l ’intérêt
d ’un traitement précoce et des associations
de plusieurs médicaments.

Dose-Intensité
• Définition pratique: dose administrée
(exprimée en mg/m 2 ) par semaine.
• Mesure l’intensité du traitement cytotoxique
pour une dose donnée.
• objectif: dose maximale tolérée par unité de
temps.
• relation entre DI et réponse tumorale
objective dans les cancers chimiosensibles.

Chimiothérapies utilisées dans
l’ostéosarcome
• MTX HD monothérapie, chirurgie à J30
• API-AI, sans MTX, chirurgie à J60
• traitements séquentiels, chirurgie à J90

Hypothèse
• intérêt de privilégier un protocole de
chimiothérapie comportant une dose-intensité
maximale du plus grand nombre possible de
médicaments efficaces
• Toutes les drogues actives
• schéma combiné plutôt que séquentiel
• avec une dose-intensité pour chaque drogue
supérieure aux protocoles actuels.

les chimiothérapies dans l’ostéosarcome
• Deux difficultés pratiques pour augmenter la
dose-intensité des chimiothérapies des
ostéosarcomes:
• dangerosité de l’association concomitante des
médicaments au méthotrexate.
• allongement de la période de traitement en
cas de traitements séquentiels.

Chimiothérapie: on ne sait pas..
• Que faire du MTX-HD chez les adultes
• Comment intensifier: nombre
d’administrations ? Durée ? Répartition des
médicaments ?
• Comment rattraper les mauvais répondeurs ?

• OS94
%bons répondeurs…
• MTX-VP-IFO vs MTX-doxorubicine.
• 56% bons répondeurs vs 39%; p=0,009.
• Pas de différence en survie.

Vous commencez la chimiothérapie
néoadjuvante….
• Par quel médicament ?
• A-MTX-HD
• B-cisplatine
• C-doxorubicine
• D-ifosfamide
• E-étoposide
• pourquoi ?

Vous faites une perfusion de MTX HD
• A-en 4 heures puis déperfuser.
• B-en 6 heures puis hyperhydrater.
• C-peu importe la durée exacte de la perfusion,
mais il faut alcaliniser.
• D-il faut alcaliniser avant de commencer le
méthotrexate.
• E-il faut alcaliniser dès la fin de perfusion du
méthotrexate.

le lendemain du méthotrexate, le pharmacien
vous appelle : la méthotrexatémie Cmax est à
1200 micromol/l
• A- c’est très bien, ne changeons rien.
• B-mauvaise nouvelle, il faut vite renforcer
l’alcalinisation.
• C-mauvaise nouvelle, il faut renforcer le
sauvetage par acide folinique.
• D-cela oblige à réduire la posologie au
prochain cycle.

Que faire les jours qui suivent ?
• A-alcaliniser par voie IV et vérifier le pH urinaire.
• B-alcaliniser per os et vérifier le pH urinaire.
• C-contrôler la créatininémie et la kaliémie à J3.
• D-administrer de l’acide folinique IV à partir du
lendemain.
• E-contrôler la méthotrexatémie à J1 (Cmax) et J5
(résiduel).

L’infirmière de nuit vous demande s’il
faut réveiller votre patient pour faire le
pH urinaire
• A-oui, toutes les 4 heures.
• B-oui, le faire uriner au moins deux fois dans la
nuit.
• C-non, si le pH urinaire du soir est supérieur à 7.
• D-non, car de toute façon, on alcalinise IV pendant
la nuit.

En fait , l’IDE de nuit a été éconduite et aucun
contrôle de pH urinaire n’a été possible..
Créatininémie 150 micromol (x2) à J2
• A-vous giflez le galopin.
• B-vous changez d’IDE de nuit.
• C-vous augmentez l’acide folinique.
• D-Vous augmentez l’alcalinisation.

Solubilité et pH
pH MTX 7-OH MTX DAMPA
5,0 0,39 0,13 0,05
6,0 1,55 0,37 0,10
7,0 9,04 1,55 0,85

Que se passe-t-il en cas d’interaction
MTX-autre médicament ?
• Ralentissement de la clairance du MTX.
• augmentation du temps de contact
MTX/tubules.
• précipitation dès que le pH urinaire n ’est pas
maintenu .
• défauts des protocoles réagissant en fonction
du pH urinaire : trop tard !

Peut-on optimiser
l’administration du MTX-HD ?
• Problème lié à l’hyperhydratation alcaline.
• l’hyper-hydratation diminue l’AUC du MTX, or
non seulement la Cmax mais également
l ’AUC24 (t1/2a) corrèlent avec l ’efficacité:
l’hyper-hydratation précoce nuit à l’efficacité.
• la prévention de la précipitation du MTX en
milieu acide repose surtout sur la qualité de
l’alcalinisation.

pH
Obtention d ’hyper-alcalinisation urinaire
14
12
10
8
6
4
2
0
J0 am J0 pm J0 nuit J1 am J1 pm J1 nuit J2 am J2 pm J2 nuit J3 am
Time
pHu
pH >7,5
24h/24

Pharmacocinétique du Méthotrexate
sous hyper-alcalinisation
Methotrexatemia (µmol/L)
10000
1000
100
10
1
0.1
Methotrexatemia
0.01
H0 H4 H6 H24 H48 H72
Time (hours)
HDMTX alone HDMTX + Ifosfamide

Et la chimiothérapie au-delà de 18 ans ?
Sans MTX HD ?
• MTX HD parait essentiel en pédiatrie mais difficile chez
l’adulte.
• Il est mal supporté chez l'adulte (toxicité neurologique), il est
donc à utiliser avec précaution. Si on l'emploie, il ne faut pas
dépasser 8 g/m 2 .
• Adulte: CISPLATINE-DOXORUBICINE-IFO
• API-AI SSR à 5 ans: 65%. % Bons répondeurs :37%
• Avec MTX HD
• Survie 79% à 5 ans; SSR à 5 ans: 64%.

Actuellement,
la chimiothérapie de référence, en France
• Chez l’enfant et l’adolescent: MTX-HD,
étoposide, et ifosfamide.
• Chez l’adulte: API-AI.

Règles de prescription
• Doxorubicine >60 mg/m 2
• MTX-HD selon Cmax

L’étoposide ou VP-16 (Vépéside)

Etoposide
• Podophyllotoxines: poisons du fuseau mitotique
• Famille des épipodophyllotoxines
• Poison de topoisomérase II
• Agent non intercalant
• AMM en 1984 aux USA
• Etoposide phosphate (Etopophos): dérivé plus
hydrosoluble , plus stable, converti par phosphatase
endogène plasmatique en étoposide

Etoposide. Spectre d’action
• PREMIERE INTENTION
• Tumeurs germinales (BEP, EP)
• Tumeurs bronchiques à petites cellules (EP)
• Carcinomes peu différenciés (EP)
• Tumeurs endocrines peu différenciées (EP)
• 2 e INTENTION
• LNH
• tumeurs trophoblastiques
• Sarcomes de Kaposi, Ewing, ostéosarcomes
• Neuroblastomes
• Leucémies aigues

Cible moléculaire de l’étoposide:
l’ADN topoisomérase IIalpha

Topologic Constrainsts during DNA replication

Mechanism of action of topoisomerase II
5'
3'
ATP
OH
"cleavable complex"
Recognition and binding
Double-strand break
Strand passing
through the break
ADP+P
OH
3'
5'
5'
3'
HO HO
Enzyme turn-over
Strand religation
3'
5'

Interaction topoisomérase II - ADN - doxorubicine
HO
Tyr
5' P P P
P P
3' P P
A
T
P P P P
P
P P P
P
P
Tyr Tyr
OH
P
P P
P
P
3'
5'

Cible moléculaire de l’étoposide: l’ADN
topoisomérase IIalpha

Poisons de topoII
• Intercalants: anthracyclines,
anthracènediones, amsacrine, actinomycine D
• Non Intercalants: épipodophyllotoxines

• APLASIE
Toxicité de l’étoposide
• Nausées vomissements alopécie selon schéma
• Allergie
• Phlébite
• mucite

Leucémies secondaires
• Favorise les recombinaisons illégitimes
• LMA, souvent monocytique (FAB M4,M5);
myélodysplasies, LMC
• Anomalies en 11q23
• LATENCE COURTE: médiane 24 mois
• Risque cumulé à 5 ans entre 1 et 5%
• Rôle de la dose: au delà de 2000 mg/m 2 , risque X 200
au delà de 6000 mg/m 2

Données pharmacocinétiques (1)
• Pic plasmatique et AUC augmentent
proportionnellement à la dose jusqu’à 800 mg/m2
• Demi-vie d’élimination indépendante de la dose
• Forte fixation à l’albumine (96%), la bilirubine défixe
l’étoposide.
• Relation entre fraction libre et toxicité: attention si
hypoalbuminémie ou hyperbilirubinémie

Données pharmacocinétiques (2)
• Faible diffusion pleurale, dans l’ascite, dans le cerveau,
le LCR
• ELIMINATION MIXTE
– Par voie rénale: 40% sous forme inchangée donc
adaptation nécessaire à la fonction rénale.
– Non dialysable
– Par voie non rénale: métabolisme et élimination biliaire
minime
– Métabolites
– Pas d’adaptation si cytolyse mais nécécessaire si
hyperbilirubinémie
• étoposide glucuronide, principal métabolite
• VIA CYTOCHROME 3A: catechol puis quinone, actifs.

Autres modalités de traitement par
Etoposide
• à hautes doses avec AGMO : Toxicité limitante
à hautes doses: aplasie, MUCITE
• Doses utilisées: 2,5 à 3,5 g/m2
• Administrations possibles
– intra-péritonéales (ratio 35/1)
– Intra-pleurales
– Intra-ventriculaires (ratio 100/1 dans LCR)
– Intra-thécal (0,5 mg par injection, 5 jours
consécutifs)
– Intra-artériel (carotide, artère hépatique)

Etoposide oral
• Administrations sur 14 à 21 jours
• Dose totale quotidienne de 50 mg à 100 mg
• Absence d’alopécie si 25 mg x 3 /j
• Toxicité hématologique
• Adaptation en fonction des neutrophiles à J8

Etoposide
• Métabolisme hépatique + élimination rénale
• Toxicité clinique aigue: neutropénie +++,
thrombopénie, anémie, mucite +, alopécie,
hypersensibilité+
• DOSE A ADAPTER A CL CREAT ET ALBUMINEMIE;
réduction ou arrêt si hyperbilirubinémie
• Leucémie aigues secondaires

Synergies
• Radiothérapie (étoposide oral)
• Platines (étoposide-cisplatine)
• Alkylants (ifosfamide)

Top2 alpha et clinique
• Maladies rapidement prolifératives
• Temps de doublement court
• Cancer bronchique à petites cellules
• Cancers du testicule
• Divers (selon clinique !)

Rapidly active in highly
profiterating tumors
(high expression of
topoIIa)
The highest response
rates in germ cell
tumors, lymphoma,
SCLC, acute
leukemia,…
First-line
therapy
Topoisomerase II Inhibitors
French Topo II Inhibitors