Un foie multinodulaire asymptomatique - SNFGE

© Masson, Paris, 2003. Gastroenterol Clin Biol 2003;27:B154-B158
Un foie multinodulaire asymptomatique
Guillaume CADIOT
Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Robert Debré, 51092 Reims Cedex.
Observation
Un homme de 34 ans a été adressé pour la prise en
charge de multiples nodules hépatiques découverts à
l’échographie et confirmés par une scanographie. Le
malade était asymptomatique. Il s’agissait d’une découverte
purement fortuite : vendeur d’une célèbre marque d’échographes,
il venait de tester sur lui-même le dernier modèle !
L’anamnèse notait un tabagisme à 14 paquets-années, une
consommation d’alcool modérée et un épisode de coliques
néphrétiques 3 ans auparavant. L’échographie faite à cette
époque avait visualisé une lithiase rénale droite (traitée par
lithotritie) et 3 angiomes hépatiques. Son père était décédé d’une
hémorragie digestive à l’âge de 40 ans. Sa mère était bien
portante. Une sœur avait également eu des coliques néphrétiques.
L’état général était excellent, le poids de 79 kg et la taille de
172 cm. A l’examen clinique, le foie n’était pas palpable. Le reste
de l’examen était normal.
A l’échographie, les lésions hépatiques étaient hyperéchogènes,
hétérogènes et diffuses. La scanographie montrait une
dizaine de lésions situées dans les 2 lobes du foie, de5à15mm
de diamètre, spontanément hypodenses, se rehaussant fortement
à la phase artérielle de l’injection de produit de contraste, avec,
pour certaines, un aspect de couronne irrégulière à la phase
portale. Il n’y avait pas d’autre anomalie en dehors de 2 calculs
du rein droit.
Question 1 : Quelle est votre attitude initiale ?
(une réponse)
1. Contrôle de l’échographie dans 6 mois
2. Coloscopie et gastroscopie
3. IRM abdominale
4. Biopsie d’une lésion hépatique
5. OctreoscanT
Réponse : 4
Le diagnostic d’angiomes est peu probable car le nombre de
lésions hépatiques a augmenté en 3 ans et l’aspect en imagerie
est atypique pour des angiomes. Le principal diagnostic différentiel
des petits angiomes en imagerie est les métastases de nature
endocrine [1]. L’OctreoscanT (scintigraphie des récepteurs de la
somatostatine) est négatif en cas d’angiome et est souvent positif
en cas de métastases de nature endocrine [1, 2]. Il a d’ailleurs été
proposé comme un des moyens permettant de différencier ces 2
diagnostics [2]. Néanmoins, la biopsie reste l’examen de
première intention car c’est le seul permettant d’affirmer le
diagnostic (l’Octreoscan T peut être négatif et il y a des
faux-positifs) et, en cas de tumeur endocrine, elle apporte des
informations sur le degré de différenciation et la prolifération,
indispensables pour la prise en charge thérapeutique, ainsi que
des informations sur la sécrétion tumorale, ce qui est une aide à la
localisation de la tumeur primitive. De façon générale, l’OctreoscanT
ne doit être fait que quand le diagnostic de tumeur
endocrine est déjà affirmé.
L’IRM peut différencier angiomes et métastases endocrines.
Son principal intérêt est sa grande sensibilité pour détecter des
métastases hépatiques endocrines qui ne seraient pas visibles en
scanographie. Il n’y a donc pas d’indication à cet examen ici.
Les examens endoscopiques de première intention sont, pour
certains, une alternative à la biopsie des nodules hépatiques,
mais uniquement si ils sont évocateurs de métastases d’un
adénocarcinome et s’il y a des symptômes digestifs associés
évocateurs d’une lésion primitive digestive [3] ; ce n’est pas le cas
ici.
Suite de l’observation
La biopsie sous échographie d’un nodule montrait qu’il
s’agissait d’une métastase de nature endocrine, bien différenciée.
L’indice de prolifération (MiB1) était de 10 %. En immunohistochimie,
la majorité des cellules tumorales étaient immunoréactives
à la chromogranine A, 20 % à la somatostatine, moins de
10 % à la gastrine, l’insuline et le glucagon et aucune à la
sérotonine et à la thyrocalcitonine.
Question 2 : Parmi les examens biologiques
suivants, le(s)quel(s) est (sont) inutile(s) ?
(choix multiple)
1. Glycémie
2. Calcémie et Parathormone (PTH)
3. VIPémie
4. Chromogranine A
5. Gastrinémie
Réponse : 3
Le dosage de la glycémie est fait systématiquement dans ce
contexte, à la recherche des causes d’hypoglycémie (insulinome)
et d’hyperglycémie (glucagonome, Cushing, diabète d’origine
non tumorale). La calcémie et le dosage de la PTH sont faits à la
recherche d’une hyperparathyroïdie en cas de tumeur endocrine
du pancréas (suspectée ici compte tenu des résultats de l’immunohistochimie)
car c’est l’endocrinopathie liée à la néoplasie
endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) la plus fréquente (quasi
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Un foie multinodulaire asymptomatique
constante). De plus, ici le contexte clinique est très évocateur de
NEM 1 avec hyperparathyroïdie (jeune âge, lithiase rénale, père
décédé jeune d’une hémorragie digestive).
La chromogranine A est un marqueur « universel » des
tumeurs endocrines [4]. Sa sensibilité et sa spécificité sont
variables selon les séries et le type de tumeur. La sensibilité
dépasse 60 % pour les tumeurs endocrines du pancréas et les
« carcinoïdes » digestifs, meilleure ou équivalente à celle des
autres marqueurs non spécifiques (NSE). La spécificité est bonne,
supérieure à 70 %.
La gastrinémie est dosée systématiquement en cas de tumeur
endocrine duodéno-pancréatique, surtout s’il existe une NEM 1.
Ici, l’indication est formelle car le père est suspect de syndrome de
Zollinger-Ellison dans ce contexte. Une hypergastrinémie ne
s’interprète qu’accompagnée d’une mesure de la sécrétion
gastrique acide car la cause la plus fréquente d’hypergastrinémie
est l’hypochlorhydrie liée à la gastrite atrophique fundique ou
aux inhibiteurs de la pompe à protons et pas le syndrome de
Zollinger-Ellison. Dans l’observation, aucun argument ne fait
évoquer le diagnostic de VIPome.
extra-hépatiques, en particulier osseuses, ganglionnaires extraabdominales,
thoraciques, et c) rechercher des tumeurs liées à la
NEM 1 (thymus, bronches) [1, 5].
Suite de l’observation
L’OctreoscanT montrait de multiples foyers de fixation hépatiques
et au moins un foyer de la région du corps du pancréas.
L’échoendoscopie montrait 5 nodules dans la tête et le corps du
pancréas, plutôt hypoéchogènes par rapport au parenchyme
pancréatique, dont le plus gros mesurait 18 mm. Il y avait une
adénopathie péripancréatique paraissant tumorale. Le duodénum
paraissait normal en endoscopie et en échoendoscopie.
La scanographie thoracique était normale. L’IRM hypophysaire
montrait un micro-adénome ; la biologie hormonale hypophysaire
était normale. Il n’y avait pas d’atteinte surrénalienne
(scanographie et biologie).
L’hyperparathyroïdie symptomatique nécessitait une parathyroïdectomie
subtotale.
Suite de l’observation
Le dosage sérique de la chromogranine A était élevé à4N.
Les dosages suivants étaient normaux : glycémie, gastrinémie,
insulinémie, glucagonémie, somatostatinémie, thyrocalcitoninémie,
5-HIAA urinaires. La calcémie était élevée à 3 mmol/L, ainsi
que le taux de PTH, en faveur d’une hyperparathyroïdie.
Question 2 : Quels examens prescrivez vous ?
(choix multiple)
1. OctreoscanT
2. Recherche d’une néoplasie endocrinienne multiple de type
1(NEM1)
3. Transit du grêle et coloscopie à la recherche d’une tumeur
primitive endocrine digestive
4. Echoendoscopie du pancréas à la recherche d’une tumeur
primitive duodéno-pancréatique
5. Scanographie thoracique
Réponses : 1, 2, 4, 5
Le diagnostic de NEM 1 est très probable en raison de
l’hyperparathyroïdie. L’évaluation du retentissement de l’hyperparathyroïdie
et la recherche des autres endocrinopathies liées à
la NEM 1 doivent être faites avec l’aide d’un endocrinologue
connaissant bien la NEM 1 : adénome hypophysaire et atteinte
surrénalienne pour les plus fréquentes [5]. Un prélèvement
sanguin à visée génétique doit être fait chez le malade et dans la
famille, après consentement.
Les tumeurs endocrines intestinales et coliques ne sont jamais
associées à la NEM 1. Les tumeurs liées à la NEM 1 pouvant
donner des métastases hépatiques sont situées dans la région
duodéno-pancréatique (échoendoscopie ou scanographie faite
spécifiquement pour rechercher une tumeur de la région
duodéno-pancréatique) ou, plus rarement, sont d’origine bronchique
ou thymique. Ces lésions doivent être systématiquement
recherchées par une scanographie thoracique, une fois le
diagnostic de NEM 1 affirmé.
L’OctreoscanT a plusieurs buts : a) évaluer si les lésions ont
des récepteurs de la somatostatine ; b) rechercher des métastases
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Question 4 : Quelle va être votre attitude sachant
que les métastases ne sont pas résécables
chirurgicalement ? (une réponse)
1. Surveillance avec contrôle scanographique dans 3 mois
2. Chirurgie des tumeurs primitives
3. Chimiothérapie
4. Traitement par analogues de la somatostatine
5. Chimioembolisation
Réponse : 1
En cas de métastases hépatiques de tumeur endocrine bien
différenciée, les traitements antitumoraux ne sont indiqués que si
les métastases sont évolutives [6, 7]. On se laisse donc le temps
d’évaluer l’évolutivité. Ce n’est pas le cas pour les tumeurs
indifférenciées qui doivent être traitées d’emblée par chimiothérapie.
La chirurgie des tumeurs primitives n’aurait un sens que si une
transplantation hépatique était prévue ou si elles entraînaient des
complications locales.
Suite de l’observation
Une surveillance à 3 mois, puis tous les 6 mois a été
entreprise. Au bout de 9 mois, on notait une augmentation du
volume des métastases et du taux de chromogranine A de 35 %.
Question 5 : Quelle est l’attitude communément
admise en première intention ? (une réponse)
1. Traitement par analogues de la somatostatine
2. Interféron
3. Chimiothérapie par adriamycine-streptozotocine
4. Chimiothérapie par étoposide-cisplatine
5. Chimiothérapie par 5-fluorouracile-streptozotocine
as cliniques en cancérologie digestive

G. Cadiot
Tableau I. − Effets de la chimiothérapie par adriamycine-streptozotocine
dans le traitement des tumeurs endocrines différenciées
métastatiques de la région duodéno-pancréatique.
Effects of adriamycin-streptozotocin chemotherapy for the treatment
of metastatic-differentiated endocrine tumors of the duodenopancreatic
region.
Auteur, année [réf]
Von Schrenck, 1988
[11]
Réponse : 3
Nombre
malades
Réponse
objective (%)
(IC 95%)
Stabilisation
(%)
10* 40 (ND) 0
Ericksson, 1990 [12] 25 36 (ND) ND
Moertel, 1992 [8] 36 69 (ND) ND
Rivera, 1998 [13] 11* 55 (ND) 27
Cheng, 1999 [14] 16 6 (0-30) 56
Ruszniewski, 2002 [9] 21** 29 (10-47) ND
Boige, 2002 [10] 45 36 (22-49) 16
* : tous recevaient également du 5 FU. ** : 14 recevaient également du 5 FU.
ND : non déterminé.
Les métastases étant évolutives, il y a indication à un
traitement antitumoral. Le traitement antitumoral de première
intention, en l’absence de contre-indications, est la chimiothérapie
par adriamycine-streptozotocine dont l’efficacité est supérieure
à celle de la chimiothérapie par 5-fluorouracilestreptozotocine
[6-8]. Les taux de réponse objective, estimés à
69 % dans l’étude de Moertel et al. [8], sont moindres, d’environ
30 à 35 %, dans 2 séries françaises récentes [9, 10] (tableau I).
Question 6:Laprotéinurie est élevée
à 0,90g/24h et la créatininémie à 150 µmol/L.
Quels sont les traitements possibles ?
(choix multiple)
1. Chimiothérapie par adriamycine-streptozotocine
2. Chimiothérapie par irinotécan-étoposide-cisplatine
3. Traitement par analogues de la somatostatine
4. Interféron-alpha
5. Chimioembolisation
Réponses : 3, 4 et 5
La streptozotocine est contre-indiquée en raison de l’atteinte
rénale. En l’absence d’atteinte rénale initiale, la recherche d’une
toxicité rénale de la streptozotocine doit être faite scrupuleusement
avant chaque cure.
La chimiothérapie par étoposide-cisplatine n’est indiquée que
dans le traitement des tumeurs indifférenciées [15]. Son efficacité
est limitée dans le traitement des tumeurs différenciées, et de plus
la toxicité hématologique est élevée.
L’irinotécan qui a une activité prometteuse [16] sera prochainement
évalué par la FFCD en phase II dans les tumeurs
différenciées en association au LV5FU2 (FOLFIRI) et dans les
tumeurs indifférenciées en association au cisplatine.
Les analogues de la somatostatine ont un effet antitumoral de
stabilisation chez 40-50 % des malades, d’une durée supérieure
à 1 an dans la plupart des études (tableau II) [17-24]. L’effet
semble surtout concerner les malades dont les métastases
évoluent lentement [21, 24]. Ces molécules n’ont toutefois pas
d’AMM pour le traitement antitumoral.
L’interféron alpha est surtout utilisé dans le traitement des
tumeurs « carcinoïdes » digestives avec syndrome carcinoïde
[25]. Ce traitement permet d’obtenir en moyenne 12 % de
régression tumorale et 35 à 70 % de stabilisation [25], mais il n’y
a pas d’AMM pour son utilisation uniquement à visée antitumorale.
De plus, ce traitement n’est pas bien toléré au long
cours. Un essai randomisé interféron vs 5FU-Streptozotocine est
en cours dans les tumeurs carcinoïdes (FNCLCC-FFCD 9710).
La chimioembolisation artérielle hépatique des métastases
hépatiques des tumeurs endocrines pancréatiques différenciées
donne des résultats paraissant équivalents à ceux obtenus avec
les métastases de tumeurs « carcinoïdes » digestives (tableau III)
[26-31]. En l’absence de contre-indications absolues (thrombose
porte, insuffisance hépatique) ou relatives (dérivation ou prothèse
biliaire, duodéno-pancréatectomie céphalique) et si cette technique
est faite dans un centre spécialisé, la chimioembolisation est
probablement le traitement de choix chez ce malade.
Suite de l’observation
Après 4 cures de chimioembolisation semblant efficaces
puisque suivies d’une régression de la taille des métastases
hépatiques d’environ 30 %, le malade s’est plaint d’une douleur
dorsale liée à un tassement métastatique de T6. L’OctreoscanT ne
montrait pas d’autre localisation osseuse.
Tableau II. − Effets antitumoraux des analogues de la somatostatine.
Antitumor effects of somatostatin analogs.
Auteur [réf] Type analogue n Réponse
objective (%)
Stabilisation (%)
Durée
stabilisation
(mois)
Arnold [17] octréotide 52 0 37 18
Saltz [18] octréotide 34 0 50 5
Eriksson [19] lanréotide 19 5 70 % > 12 mois
Di Bartolomeo [20] octréotide 58 3 47 % > 6 mois —
Aparicio [21] lanréotide/octréotide 35 3 57 11
Ducreux [22] lanréotide 39 5 49 10
Ricci [23] lanréotide 25 8 40 24
Shojamanesh [24] octréotide 15 6 47 25
Dans toutes les études les métastases étaient évolutives avant traitement
B156

Un foie multinodulaire asymptomatique
Tableau III. − Effets de la chimioembolisation intra-artérielle hépatique.
Effects of intra-arterial hepatic chemoembolization.
Auteur, année [réf]
Question 7 : Parmi les propositions suivantes
concernant les métastases osseuses de nature
endocrine, lesquelles sont correctes ?
(choix multiple)
1. Elles ne s’observent qu’en cas de métastases hépatiques
2. Leur prévalence est d’environ 30 % en cas de métastases
hépatiques
3. Elles sont le plus souvent diffuses
4. La prise en charge antitumorale n’est pas codifiée
5. Elles répondent bien à la radiothérapie
Réponses : Toutes sont correctes
L’apparition de métastases osseuses est fréquente (environ
30 %) chez les malades avec des métastases hépatiques de
nature endocrine [32]. Elles sont le plus souvent diffuses, touchant
le rachis et les côtes. Les métastases sont soit symptomatiques
avec un risque de complication de type compression, soit
asymptomatiques, détectées par la scintigraphie. La scintigraphie
osseuse n’apporte pas d’information diagnostique complémentaire
par rapport à l’OctreoscanT s’il y a des récepteurs de la
somatostatine. Le traitement antitumoral n’est pas codifié. Iln’est
pas logique de poursuivre un traitement exclusivement local
(chimioembolisation). La radiothérapie a un excellent effet
antalgique. Elle permet le contrôle local de la progression
tumorale chez la majorité des malades [33]. L’existence de
métastases osseuses est un facteur de mauvais pronostic.
RÉFÉRENCES
Type tumoral,
n
Réponse
objective (%)
Durée
médiane
réponse
(mois)
Ruszniewski, 1993 [26] Carcinoïde, 18 33 21
Pancréas, 5 0 –
Therasse, 1993 [27] Carcinoïde, 23 35 –
Clouse, 1994 [28] Carcinoïde,
pancréas, 30
78 6-9
Diaco, 1995 [29] Carcinoïde, 10 60 43
Kim, 1999 [30] Carcinoïde, 16 50 17
Pancréas, 14 71 24
Dominguez, 2000 [31] Carcinoïde, 8 50 13
Pancréas, 7 57 7
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