FRE Precision V & Pharmacy (T).qxd:1 - Biocompatibles

PRECISION V Etude clinique prospective randomisée contrôlée du traitement du carcinome
hépatocellulaire par chimioembolisation avec des microsphères d'embolisation chargeables
“Nous croyons que ces résultats montrent que les DC Bead
sont un meilleur traitement que la chimioembolisation
lipiodolée. Une amélioration de la réponse associée
à une réduction significative de la toxicité est rare
dans la lutte contre le cancer”*
*Comité de publication de PRECISION V :
Professeur Johannes Lammer, Vienne
Professeur Katarina Malagari, Athènes
Professeur Alban Denys, Lausanne
Professeur Thomas Vogl, Francfort
Professeur Frank Pilleul, Lyon
Professeur Anthony Watkinson, Exeter
Professeur Riccardo Lencioni, Pise

PV2

Etat de l’art avant PRECISION V
• La Chimio-Embolisation Lipiodolée (CEL) est efficace dans la prise en charge du CHC
de stade intermédiaire
(Llovet et al, Lancet 2002, Lo et al, Hepatology 2002, Llovet et al, Hepatology 2003)
• La CEL n’est pas un traitement standardisé
(Marelli et al, Cardiovascular and Interventional Radiology 2007)
• La PRECISION TACE avec DC Bead a été développée afin d’offrir un traitement sûr,
efficace et reproductible
• La PRECISION TACE avec DC Bead permet une élution contrôlée de principe actif,
démontrée in vitro (Lewis et al, Journal of Vascular and Interventional Radiology 2006)
et in vivo (Hong et al, Clinical Cancer Research 2006)...
• ...et montre des résultats cliniques prometteurs dans les études publiées
(Varela et al, Journal of Hepatology 2007, Poon et al, Clinical Gastroenterology and
Hepatology 2007, Kettenbach et al, Cardiovascular and Interventional Radiology 2008,
Malagari et al, Abdominal Imaging 2008, Lencioni et al, Journal of Hepatology 2008)
PV3

Méthodologie de l’étude
• Etude randomisée de phase II
• Bras contrôle Chimio-Embolisation Lipiodolée (CEL) avec doxorubicine
• 200 patients (100 par bras)
• 23 centres européens en Autriche, France, Allemagne, Grèce, et Suisse
• Les patients ont reçu jusqu’à 3 traitements (baseline, puis 2 et 4 mois)
• Durée du suivi: 6 mois
PV4

Critères d’inclusion et d’exclusion
Critères d’inclusion :
• CHC non éligible à un traitement curatif
• CHC multinodulaire sans
- Invasion portale
- Dissémination extrahépatique
• Recurrence après résection ou RFA
• ECOG 0 ou ECOG 1
• Child A ou Child B
• Patient en attente de transplantation
avec un temps d’attente estimé
supérieur à 6 mois
Critères d’exclusion :
• Patient ayant une autre tumeur primaire
• Patient ayant déjà été traité par
chimioembolisation ou radiothérapie
• Maladie hépatique avancée :
- Bilirubine >3mg/dl
• Stade tumoral avancé :
- Invasion portale ou dissémination
extra-hépatique
- CHC diffus impliquant plus de 50% du foie
• Contre-indication à la doxorubicine
• Contre-indication à l’embolisation
hépatique
PV5

Démographie
Caractéristiques DC Bead (n=102) CEL (n=110)
Age moyen (±écart-type) 67.0 ans (±9.2) 67.3 ans (±8.8)
Sexe (Homme/Femme) 88/14 97/13
Etiologie (HepC/HepB/Alcool/Autres & Multiples) 20/14/41/27 12/13/52/33
Okuda (I/II) 88/14 104/6
BCLC (A/B/C)* 26/76/0 29/81/0
Nb moyen de lésions (échelle interquartile) 2 (1-4) 2 (1-4)
Somme moyenne des plus
grands diamètres (±écart-type)
Pourcentage moyen de foie infecté
(± écart-type)
9.4cm (±6.15) 9.0cm (±6.00)
16.9% (±15.0) 16.5% (±14.2)
*Classification de Barcelone (BCLC staging system – Llovet et al Lancet 2003)
PV6

Stratification à l’enrôlement: 4 facteurs pronostics
Caractéristiques DC Bead (n=102) CEL (n=110)
Child Pugh
ECOG
Atteinte bilobaire
Traitement après
récidive de CHC
A n=83 81.4% n=91 82.7%
B n=19 18.6% n=19 17.3%
0 n=78 76.5% n=81 73.6%
1 n=24 23.5% n=29 26.4%
Non n=54 52.9% n=63 57.3%
Oui n=48 47.1% n=47 42.7%
Non n=91 89.2% n=97 88.2%
Oui n=11 10.8% n=13 11.8%
PV7

Produit, dosage et technique
PRECISION TACE avec DC Bead
• 2 flacons de 2ml de DC Bead (total 4ml) chargés à 37,5mg/ml de doxorubicine
pour une dose totale de 150mg de doxorubicine
• 1 flacon de DC Bead de 300-500μm puis un flacon de 500-700μm
CEL
• Doses de doxorubicine de 50-75mg/m 2 jusqu’à 150mg (+lipiodol)
• Matériel d’embolisation selon le choix du médecin utilisateur
Technique pour les deux groupes
• Tumeurs unifocales traitées avec une chimioembolisation segmentaire sélective
• Un microcathéter peut être utilisé
• Pour les atteintes bilobaires: les deux lobes devaient être traités dans un intervalle
de 3 semaines
• Embolisation jusqu’à la stase des 2 e et 3 e branches
• Groupe DC Bead : des Bead Block additionnels pouvaient être employés
PV8

Réponse tumorale à 6 mois
70
DC Bead
CEL
Contrôle de la pathologie
Réponse Objective
Réponse Complète
60
63
Réponse tumorale (%)
50
40
30
20
52
27
52
44
22
p=0.11
Il existe une tendance favorable
à DC bead par rapport à la
CEL pour tous les taux de
réponse tumorale
10
Contrôle de la pathologie = Réponse objective + Pathologie Stable
0
DC Bead
CEL
Réponse Objective = Réponse Complète+ Réponse partielle
PV9

Réponse tumorale à 6 mois des patients les plus avancés
DC Bead montre une supériorité statistiquement
significative pour les taux de
réponse objective (p=0.038) et contrôle de la pathologie (p=0.026)
DC Bead CEL
Contrôle de la pathologie
Réponse Objective
Réponse Complète
Réponse tumorale (%)
70
60
50
40
30
20
10
63
44
25
32
21
16
63
37
32
29
14
p

Evènements indésirables sévères gastro-intestinaux et hépatiques
Toxicité Hépatique
DC Bead
CEL
Pancréas et Vessie
Saignements
Gastro-intestinaux
Abcès et Infection
Ulcères Gastro-intestinaux
Ascites
Shunt porto-systémique
intrahépatique
Saignements intra tumoraux
Faible incidence des abcès
dans les deux groupes
Les DC Bead tendent
à réduire la toxicité
hépatique sévère par
rapport à la CEL
Autres
0 2 4 6 8 10
PV11

Taux sériques des enzymes hépatiques
Aspartate aminotransférase
AST units/L
250
200
150
100
50
X
X
X X
X
X X
DC Bead
CEL
X
X
X
1: T1 Pre emb (LOCF) 2: T1 Pre discharge 3: 1 month
4: T2 Pre emb 5: T2 Pre discharge 6: 3 months
7: T3 Pre emb 8: T3 Pre discharge 9: 6 months
X X
X X
X X
X
p=0.001
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 Timepoint
Alanine aminotransférase
ALT units/L
200
150
100
50
X
X
X
X
X
X X
X
X
X
X X
X
X
X
p

Effets indésirables liés à la doxorubicine
40
35
DC Bead
CEL
Alopécie
Muscite
Myélotoxicité
Décolorations cutanées
Evènements pour 100 patients
30
25
20
15
10
5
p=0.0001
Une réduction significative
des effets indésirables liés
à la doxorubicine est
observée chez les patients
traités avec des DC Bead
Il n’y a presque aucune
alopécie dans le
bras DC Bead
0
DC Bead
CEL
PV13

Amélioration de la sécurité du traitement
Dans cette étude, les patients traités par PRECISION TACE avec les DC Bead ont eu
moins :
• D’évènements indésirables sévères liés au traitement
• D’évènements de grade 3 & 4 liés au traitement
• D’évènements indésirables en général liés au traitement
Dans cette étude, pour 100 traitements, les patients traités avec la chimioembolisation
lipiodolée ont eu :
• 2 évènements indésirables sévères de plus que les patients DC Bead
• 8 évènements de Grade 3 & 4 de plus que les patients DC Bead
• 24 évènements de plus liés à la doxorubicine que les patients DC Bead
• 46 évènements indésirables liés au traitement de plus que les patients DC Bead
PV14

Temps de progression – Lésions cibles
1
x
x
DC Bead : Médiane non atteinte > 270 jours
CEL: Médiane 228 jours
Survie (Probabilité de ne pas progresser)
0.8
0.6
0.4
0.2
Le temps de progression moyen n’a pas
été atteint pour le groupe DC Bead
0
50 100 150 200 250 300 350
Jours
PV15

Résumé
Dans cette étude, on observe :
• Une tendance favorable à DC Bead par rapport à la CEL pour tous les taux de
réponse tumorale
• Un nombre inférieur d'événements indésirables et d'événements indésirables sévères
dans le groupe DC Bead
DC Bead offre un avantage significatif (p

Conclusion
• La PRECISION TACE avec DC Bead est sûre, efficace et reproductible
• Il y a une réduction marquée de la toxicité hépatique sévère pour la PRECISION TACE
avec DC Bead
• Il y a un avantage significatif de la PRECISION TACE avec DC Bead chez les patients
les plus avancés – ceux ayant une fonction hépatique plus compromise, un état général
altéré, une atteinte bilobaire, une récidive après un premier traitement – avec une
supériorité en terme de réponse tumorale, de contrôle de la pathologie et de sécurité
• Les recommandations actuelles de l’AASLD déconseillent la chimioembolisation
conventionnelle chez les patients Child B et ECOG 1. Les données de PRECISION V
montrent que ces patients peuvent désormais être traités de manière sûre par
PRECISION TACE avec DC Bead
PV17

Bibliographie DC Bead
Chemoembolization of
hepatocellular carcinoma
with drug eluting beads:
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Intraarterial Hepatic
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Current Results.
Chemoembolization
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Doxorubicin-Eluting Beads:
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Aliberti, C., Benea, G., Tilli, M. et al
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Lencioni, R., Crocetti, L., Petruzzi, P. et al
Journal of Hepatology 49 (2008) 217-222
PV18

Information Pharmacie

Drug-Eluting Bead-Technologie Gamme des microsphères d'embolisation à libération de médicament
Gamme des microsphères d'embolisation à libération de médicament
Les microsphères d'embolisation DC Bead sont la première génération d’un pipeline innovant de microsphères d'embolisation à libération
de médicament développées par Biocompatibles.
DC Bead est marqué CE; ce système d'embolisation a été
conçu pour charger une dose de doxorubicine et est destiné à :
• L’embolisation des vaisseaux alimentant les
tumeurs malignes hypervascularisées
• L’administration locale, contrôlée et
continue d’une dose de doxorubicine
au niveau de la tumeur
Ce produit a été agréé par la FDA pour
l’embolisation des tumeurs hypervascularisées
et des malformations artérioveineuses (AVM).
PRECISION Bead
PRECISION Bead est une microsphère d'embolisation à
libération de médicament prechargée de doxorubicine,
actuellement en vente à Hong Kong et en cours
d’examen pour l’agrément CE
PARAGON Bead
PARAGON Bead est une microsphère d'embolisation à libération de
médicament prechargée d’irinotécan, actuellement en cours
d’évaluation clinique. Elle sert au traitement des métastases
hépatiques du côlon.
Cell Bead
Cell Bead est une microsphère en cours de développement destinée à l’encapsulation de
cellules ou de tissus pour l’administration de médicaments biologiques sur le long terme.
Biodegradable Bead
Biodegradable Bead actuellement en cours de développement, offre une solution
d’administration lorsque la biodégradabilité est une condition obligatoire ou un avantage.

Technologie des microsphères d'embolisation à libération de médicament
Concept
• Les microsphères d'embolisation à libération de médicament sont introduites via un cathéter dans le(s) vaisseau(x) qui irrigue(nt) la
tumeur (Fig 1a)
• Les microsphères d'embolisation à libération de médicament embolisent la tumeur. Le médicament est délivré localement, son
élution dans le tissu tumoral se poursuit pendant plusieurs semaines (Fig 1 b)
• Le vaisseau de la tumeur est obstrué et le tissu tumoral se nécrose (Fig 1c)
(a) (b) (c)
Fig 1. Action des microsphères d'embolisation à libération de médicament
La gamme des microsphères d'embolisation à libération de médicament permet d’adapter aux besoins de chaque patient une combinaison
de dose médicamenteuse, de taille et de volume des microsphères.
IP3
Doxorubicine
injection
artérielle
Fig 2. Distributions médicamenteuses
1. Doxorubicine
+ huile iodée
2. Embolisation
Microsphères
d'embolisation
à élution de
Doxorubicine
Technologie des microsphères d'embolisation à libération de médicament Concept

Vascularisation Artérielle Hépatique
Vascularisation Artérielle Hépatique
IP4

DC Bead , Microsphères d'embolisation à libération de médicament
DC Bead , Microsphères d'embolisation à libération
de médicament
• DC Bead , microsphères d'embolisation à libération de
médicament, sont des microsphères faiblement compressibles
susceptibles d’être chargées et de libérer des doses élevées de
doxorubicine de façon contrôlée
• Doses par ml de microsphères et par traitement :
- Dose maximum de doxorubicine de 37,5 mg/ml de
microsphères et de 150 mg/traitement
• Les microsphères d'embolisation DC Bead , conformes au
marquage CE, sont destinées à être chargées de doxorubicine
afin de procéder à :
- l’embolisation des vaisseaux qui irriguent la(les) tumeur(s)
maligne(s) hypervascularisée(s)
- la délivrance locale, contrôlée, prolongée d’une dose de
doxorubicine ou d’irinotecan au niveau de la(les) tumeur(s)
• Nouveau polymère hydrogel sulfonate modifié N-Fil Technology
• Colorées en bleu pour aider à leur visualisation
• Disponibles dans une gamme de tailles:
100-300 μm ; 300-500 μm ; 500-700 μm
• Présentées sous forme de flacons contenant 2 ml de DC Bead
dans 6 ml de solution saline
IP5
DC Bead , Microsphères d'embolisation à libération de médicament

DC Bead , Microsphères d'embolisation à libération de médicament Propriétés
Propriétés des DC Bead , microsphères d’embolisation
à libération de médicament
DC Bead , microsphères d'embolisation à libération de
médicament, constituent un agent embolique agréé pour le traitement
des tumeurs malignes hypervascularisées. Présentées avec certains
médicaments chimiothérapeutiques, les microsphères peuvent être
chargées de ces médicaments et les libérer. Cette action permet de
disposer d'un système de chimioembolisation par libération
médicamenteuse efficace pour les tumeurs hypervascularisées comme
les carcinomes hépatocellulaires (HCC).
Ces microsphères d'embolisation à libération de médicament peuvent
constituer une alternative à la technique de chimioembolisation
lipiodolée conventionnelle (CEL), en apportant des avantages en matière
de manipulation aux médecins, tout en faisant bénéficier les patients
d’une réduction des effets indésirables et d’une augmentation de la
réponse du fait de la délivrance locale prolongée du médicament
directement sur le site tumoral.
Propriétés emboliques des microsphères
d’embolisation DC Bead
Comme avec tous les dispositifs d’embolisation, il est crucial que la taille et
la distribution des microsphères soient constantes et reproductibles dans la
gamme de taille afin de permettre au médecin de choisir les microsphères
de la taille la plus appropriée pour obtenir l’embolisation ciblée.
Au microscope optique et électronique, les images des microsphères
d’embolisation DC Bead montrent une forme sphérique uniforme sans
fragments ou défauts visibles (Figures 3-7). ). Les microsphères sont
fixées dans du glutaraldéhyde pour être observées au microscope
électronique. Pour être observées au microscope optique elles sont
montées dans une solution saline.
IP6
Fig 3. Images des microsphères d’embolisation DC Bead
(a) 100-300 μm au microscope
optique
(c) 500-700 μm au microscope
optique
Fig 4. Image SEM des
microsphères d’embolisation
DC Bead
Fig 6. Image SEM d’une
microsphère d’embolisation
DC Bead déshydratée
(fragmentée au laboratoire)
(b) 100-300 μm au microscope à
contraste de phase
(d) 500-700 μm au microscope à
contraste de phase
Fig 5. Image SEM des
microsphères d’embolisation
DC Bead
Fig 7. Image SEM d’une
microsphère d’embolisation
DC Bead (fendue au laboratoire)

Ces images montrent l’apparence et la régularité des microsphères
d’embolisation DC Bead . Les microsphères d’embolisation
DC Bead possèdent une structure microporeuse dotée de
capacités de déformation et de compressibilité. Ces capacités sont
cruciales pour permettre l’injection des microsphères via un
microcathéter et pour garantir un embolisation précise et ciblée qui
ne soit ni trop distale ni trop proximale par rapport au système
vasculaire tumoral.
La possibilité de les délivrer via un cathéter constitue une
caractéristique clé des microsphères d’embolisation DC Bead ,
l’agrégation des DC Bead , microsphères d'embolisation à
libération de médicament, chargées de doxorubicine a été évaluée
avant l’injection, pendant le mélange avec l’eau puis avec le
produit de contraste. Il n’a été observé aucune agrégation au
cours des tests de délivrance réalisés. Toutes les microsphères
chargées de doxorubicine ont été délivrées avec succès via les
cathéters indiqués (2.7-4.0Fr Terumo). Tous les échantillons
délivrés ont conservé leur forme sphérique et aucune
fragmentation n’a été détectée.
IP7
Avant
injection
Après
injection
Fig 8. Images de microsphères d’embolisation DC Bead chargées de 25 mg/ml
de doxorubicine (500–700μm) avant et après injection
DC Bead , Microsphères d'embolisation à libération de médicament Propriétés

DC Bead , Microsphères d'embolisation à libération de médicament Chargement
Mécanisme de chargement des microsphères
d’embolisation DC Bead
Les microsphères d’embolisation DC Bead sont synthétisées
par une réaction de polymérisation en suspension d’un
macromère d’alcool polyvinylique substitué par un groupement
acryloyle et un monomère sulfonate. La formation de liaisons
covalentes transforme les gouttelettes dispersées en
microsphères insolubles. Comme la polymérisation débute à
partir de la surface des gouttelettes aqueuses, des radicaux
vont être générés. Les monomères vont commencer à se
polymériser depuis l’extérieur vers l’intérieur, générant dans la
partie externe des microsphères une région dont la réticulation
est plus importante. Cette région est très riche en monomères
sulfonates. Le mécanisme d’échange d’ions relatif aux
groupements sulfonates est cohérent avec les charges
respectives des microsphères et du médicament.
Les microsphères sont constituées d’un hydrogel sulfonate
modifié et sont globalement chargées négativement, alors que la
doxorubicine, qui possède une amine protonée quand elle est
sous la forme de chlorhydrate, présente une charge
globalement positive. L’interaction électrostatique entre deux
espèces de charge opposée constitue le mécanisme de
chargement des microsphères d’embolisation DC Bead .
IP8
Fig 9. Diagramme d’interaction entre le groupement sulfonate chargé négativement
des microsphères d’embolisation DC Bead et le groupement amino chargé
positivement du chlorhydrate de doxorubicine.

La Fig 10 montre le transfert de la doxorubicine depuis la solution de doxorubicine (25 mg/ml) dans l’hydrogel des microsphères
d’embolisation DC Bead en tant que résultat du mécanisme d’échange d’ions après 1, 10, 20 et 30 minutes.
Fig 10. Transfert de la doxorubicine depuis la solution de doxorubicine (25 mg/ml) dans
les microsphères d’embolisation DC Bead
(a) Durée = 1 Minute
(c) Durée = 20 Minutes
(b) Durée = 10 Minutes
(d) Durée = 30 Minutes
IP9
Fig 11. Diagramme de l’interaction de la doxorubicine avec les groupements
sulfonates des (a) microsphères hydratées (b) microsphères chargées
Couche d’hydratation
associée aux
groupements
ioniques
Eau libre (non liée)
L’interaction de la doxorubicine
avec les groupements SO3
déplace l’eau de la
couche d’hydratation
DC Bead , Microsphères d'embolisation à libération de médicament Chargement

DC Bead, Microsphères d'embolisation à libération de médicament Chargement de et élution
La distribution du médicament à l’intérieur des microsphères a
été déterminée par microscopie laser confocale.
Les résultats montrent que la doxorubicine est distribuée dans
toute la structure des microsphères et confirment qu’elle est liée
à la structure elle-même de l’hydrogel et qu'elle ne reste pas en
surface.
(a)
(b)
Fig 12. Galerie de section progressive (10 μm) de 500 à 700 μm microsphères
d’embolisation DC Bead chargées de doxorubicine (a) 5 mg/ml ; (b) 25 mg/ml 1
Une fois chargées de médicament, les microsphères le délivre de
Fig 13. Profil d’élution de 1 ml de microsphères chargées de doxorubicine (25
façon préférentielle dans un environnement ionique comme le
mg/ml) dans 50 ml de plasma, de sérum physiologique et d’eau
plasma. C’est pour cela qu’il est important de reconstituer le
2
médicament de charge dans de l’eau pour préparation injectable
et de mélanger les microsphères dans un produit de contraste
non ionique pour l’injection.
IP10
Pour illustrer ce point, des DC Bead , microsphères
d’embolisation à libération de médicament, chargées de
doxorubicine immergées dans divers milieux tels que l’eau, le
sérum physiologique ou le plasma à température ambiante et la
libération de la doxorubicine a été suivie par spectrophotométrie
UV. Des profils de libération représentatifs sont présentés aux
Figures 13.
Plasma
Sérum physiologique
Eau

Les profils de libération montrent que le médicament n’est pas
libéré dans l’eau alors qu’il l’est lentement dans le sérum
physiologique et le plasma. Le besoin d’un milieu ionique pour
mener l’élution confirme que le mécanisme d’échange d’ions
constitue le facteur principal qui contrôle la libération de la
doxorubicine depuis les microsphères d’embolisation DC Bead .
Un ion concurrent adapté est nécessaire à la libération du
médicament lié. Dans l’eau pure (de qualité HPLC) il n’y a pas
d’ions disponibles, ce qui explique l’absence de libération du
médicament. Le principal ion concurrent présent dans le sérum
physiologique est Na+, alors que le plasma présente des
concentrations plus élevées en sels de sodium, de potassium et
de calcium (Schauf, Moffet et al. 1990) ce qui explique pourquoi la
vitesse d’élution est plus rapide dans ce dernier.
Le mode d’action principal des microsphères d’embolisation
DC Bead en tant que facteur d’embolisation physique est
accentué du fait de leur action secondaire liée à leur charge en
médicament.
IP11
DC Bead, Microsphères d'embolisation à libération de médicament Chargement de et élution

Microsphères d’embolisation DC Bead & Doxorubicine
Chargement de microsphères d’embolisation DC Bead à l’aide de doxorubicine reconstituée (À PARTIR DE LIOPHYLISAT)
Microsphères d’embolisation DC Bead & Doxorubicine
Sélection du produit
• Taille des microsphères
- Flacon de 2 ml de microsphères d’embolisation DC Bead
300 μm-500 suivi par un flacon de 2 ml de microsphères
d’embolisation DC Bead 500 μm-700 μm
• Dose de doxorubicine et volume des microsphères
- 150 mg de doxorubicine par intervention dans 4 ml de
microsphères (37,5 mg/ml)
• Après chargement par la doxorubicine, les microsphères
d’embolisation DC Bead subissent une légère diminution
de leur taille pouvant atteindre 20 % quand elles sont
chargées à 25 mg/ml
ÉTAPE 1
Reconstituer chaque
flacon de 50 mg de
doxorubicine avec
2 ml d’eau pour
préparation injectable
(eau ppi). Bien
mélanger de façon à
obtenir une solution
rouge, limpide.
LES MICROSPHÈRES D’EMBOLISATION DC BEAD DOIVENT
ÊTRE PRÉPARÉES DANS DES CONDITIONS ASEPTIQUES
Dose de doxorubicine prescrite
50mg 100mg 150mg
Flacons de doxorubicine (50 mg) 1 2 3
Flacons de microsphères 1 2 2
d’embolisation DC Bead
Solution de doxorubicine par flacon de 2 2 3
microsphères d’embolisation DC Bead (ml)
Chargement de microsphères d’embolisation DC Bead à l’aide de doxorubicine reconstituée (À PARTIR DE LIOPHYLISAT)
IP12
ÉTAPE 2
Retirer autant de solution
saline que possible
du(des) flacon(s) de
microsphères
d’embolisation
DC Bead à l’aide d’une
aiguille de petit calibre.
Percer le bouchon avec
une seconde aiguille
afin d’éliminer le vide.
Si une aiguille à
filtre n’est pas
disponible, placer
une aiguille
biseautée contre
le côté du flacon
pour éviter que
des microsphères
ne soient aspirées
dans l’aiguille.

Chargement de microsphères d’embolisation DC Bead à l’aide de doxorubicine reconstituée (À PARTIR DE LIOPHYLISAT)
ÉTAPE 3
À l’aide d’une seringue
et d’une aiguille,
ajouter la solution
de doxorubicine
reconstituée
directement dans
le(s) flacon(s) de
microsphères
d’embolisation
DC Bead .
ÉTAPE 5
Transférer les
microsphères chargées
dans une seringue de
10 ml. Ajouter un volume
égal de produit de
contraste non ionique et
mélanger délicatement
à l’aide d’un connecteur
3 voies et d’une seconde
seringue.
IP13
ÉTAPE 4
Agiter délicatement la solution de microsphères d’embolisation
DC Bead /doxorubicine pour favoriser le mélange puis laisser
reposer jusqu’à ce que les microsphères soient rouges. La
solution va conserver une coloration rougeâtre.
Microsphères d’embolisation DC Bead & Doxorubicine

Microsphères d’embolisation DC Bead & Doxorubicine
Chargement de microsphères d’embolisation DC Bead à l’aide d’une SOLUTION de doxorubicine
Chargement de microsphères d’embolisation DC Bead à l’aide d’une SOLUTION de doxorubicine
Microsphères d’embolisation DC Bead & Doxorubicine
ÉTAPE 1
Transférer la totalité du contenu
d’un flacon de microsphères
d’embolisation DC Bead , via une
aiguille 18G, dans une seringue en
polypropylène de 30 ml.
ÉTAPE 3
Prélever les 25 ml de solution de
doxorubicine, 2 mg/ml, dans la
seringue et agiter délicatement le
mélange avant de laisser reposer à
2-8 °C. Des études ont montré que
les microsphères d’embolisation
DC Bead pouvaient être chargées
à partir de la solution propriétaire
à 2 mg/ml de doxorubicine dans
les durées suivantes.
IP14
ÉTAPE 2
Remplacer l’aiguille par une aiguille
à filtre 18G (5 μm) et renverser la
seringue pour permettre aux
microsphères de se déposer contre
l’extrémité du piston de la seringue.
Rejeter de la seringue la solution de
remplissage en excès au travers de
l’aiguille à filtre.

Chargement de microsphères d’embolisation DC Bead à l’aide d’une SOLUTION de doxorubicine
ÉTAPE 5
Rejeter de la seringue la solution en
excès au travers de l’aiguille à filtre.
Laisser un volume résiduel (de
microsphères et de solution) qui ne
doit pas être inférieur à 5 ml. À ce
stade, les microsphères chargées
peuvent être conservées au
réfrigérateur pendant 7 jours avant
d’être mélangées au produit de
contraste non ionique.
IP15
ÉTAPE 6
Ajouter un volume égal de produit
de contraste non ionique et
mélanger délicatement à l’aide
d’un connecteur 3 voies et
d’une seconde seringue. Les
microsphères chargées peuvent
être conservées au réfrigérateur
pendant 24 heures, dans le flacon
ou dans la seringue.
Microsphères d’embolisation DC Bead & Doxorubicine

Données de stabilité physique & chimique
Données de stabilité physique & chimique
Doxorubicine (Adriblastin ® 50 mg et Adriamycin ®
RDF poudre)
Chaque flacon de 50 mg de doxorubicine a été reconstitué avec
2 ml d’eau pour préparations injectables (25 mg/ml,
doxorubicine). Le solvant a été éliminé du contenu d’un des
flacons des microsphères d’embolisation DC Bead , puis
un volume total de 3 ml de doxorubicine reconstituée a été
ajouté au flacon pour obtenir une dose cible de 75 mg de
doxorubicine / 2 ml de microsphères d’embolisation DC Bead .
Le tableau présente la stabilité physique et chimique (pureté de
la doxorubicine >95 %) des microsphères d’embolisation
DC Bead chargées de doxorubicine, conservées à 2-8 °C.
La stabilité microbiologique relève de la responsabilité de
l’utilisateur. Les microsphères d’embolisation DC Bead
doivent être préparées dans des conditions aseptiques.
Épirubicine (Farmorubicin ® 50mg poudre)
Chaque flacon de 50 mg d’épirubicine a été reconstitué avec 2
ml d’eau pour préparations injectables (25 mg/ml, épirubicine).
Le solvant a été éliminé du contenu d’un des flacons des
microsphères d’embolisation DC Bead , puis un volume total
de 3 ml d’épirubicine reconstituée a été ajouté au flacon pour
obtenir une dose cible de 75 mg d’épirubicine / 2 ml de
microsphères d’embolisation DC Bead .
Le tableau présente la stabilité physique et chimique (pureté de
l’épirubicine >95 %) des microsphères d’embolisation DC Bead
chargées d’épirubicine, conservées à 2-8 °C. La stabilité
microbiologique relève de la responsabilité de l’utilisateur. Les
microsphères d’embolisation DC Bead doivent être préparées
dans des conditions aseptiques.
Stabilité physique et chimique des microsphères DC Beads
d’embolisation DC Bead 3
100-700 μm
Microsphères d’embolisation DC Bead chargées de
doxorubicine (75 mg/2 ml)
Microsphères d’embolisation DC Bead chargées
de doxorubicine (75 mg / 2 ml) mélangées 50/50
avec 6 ml de produit de contraste non ionique
(Omnipaque 350/NaCl 0,9 %)
14 jours
7 jours
La stabilité des microsphères d’embolisation DC Bead chargées de doxorubicine
conservées à 2-8 °C. DC Bead a été considérée comme compatible avec la
doxorubicine produite par les fabricants suivants : Medac ; TEVA ; Mayne ; Pfizer ; Dakota
Stabilité physique et chimique des
microsphères d’embolisation DC Bead 3
Microsphères d’embolisation DC Bead
chargées d’épirubicine (75 mg/2 ml)
DC Beads
100-700μm
14 jours
Microsphères d’embolisation DC Bead chargées 7 jours
d’épirubicine (75 mg/2 ml) mélangées 50/50 avec 6 ml
de produit de contraste non ionique
(Omnipaque 350/NaCl 0,9 %)
Stabilité des microsphères d’embolisation DC Bead chargées d’épirubicine
conservées à 2-8 °C.
IP16

Références
1. Doxorubicin eluting beads: 1: Effects of drug loading on bead characteristics and
drug distributing. Lewis, A.L., Gonzalez, M.V., Leppard, S.W. et al. Journal of
Materials Science. Special Section: Polymer Fibers 2006.
2. Doxorubicin eluting beads: 2: Methods for evaluating drug elution and in-vitro: invivo
correlation. Gonzalez, M.V., Tang, Y., Philips, J. et al. Journal of Materials
Science. Special Section: Polymer Fibers 2006.
3. Data on file. Biocompatibles UK Ltd.
DC Bead est un produit de
Biocompatibles UK Limited
Chapman House,
Farnham Business Park,
Weydon Lane,
Farnham, Surrey, GU9 8QL, UK.
Tel: +44 (0)1252 732 710
Fax: +44 (0)1252 732 703
email: marketing@biocompatibles.com
www.biocompatibles.com
TERUMO EUROPE
Terumo Europe NV
Researchpark Zone 2 Haasrode
Interleuvenlaan 40
B-3001 Leuven,
Belgium
Tel: (+32) 16 38 12 11
Fax: (+32) 16 40 02 49
www.terumo-europe.com
Informations relatives à la commande des
microsphères DC Bead

DC Bead Système d’embolisation à libération de médicament pour PRECISION TACE est fabriqué par Biocompatibles UK Ltd
et distribué en Europe par Terumo ® . DC Bead, PRECISION TACE et Bead Block sont des marques de Biocompatibles UK Ltd.
Lipiodol est une marque commerciale déposée de Guerbet S.A., France
www.biocompatibles.com
www.terumo-europe.com
DC Bead n’est pas disponible à la vente aux USA.
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