Cours essai clinique phase III 2010 Rossignol Maste - ASSIM

Méthodologie des essais cliniques
de phase III
Dr Patrick Rossignol
p.rossignol@chu-nancy.fr
Centre d ’Investigation Clinique
& consultation multidisciplinaire d’HTA
du CHU de Nancy
& INSERM 961

Phases d’évaluation du
médicament
• Phase I : définition de l’éventail des doses
utilisables
• Phase II : définition des modalités
thérapeutiques optimales
• Phase III : essais cliniques dans les
différentes indications
• Phase IV : post AMM

Les essais cliniques
Doivent répondre à 2 questions majeures:
• Le traitement apporte t-il un bénéfice établi
avec fiabilité ?
– Résultat fiable: résultat réel et non biaisé
• Le bénéfice est-il cliniquement pertinent
de façon à pouvoir l’utiliser en pratique ?

Essais cliniques : grands
principes
• Essai clinique = outil de mesure de l’efficacité
• Mesure =
vraie valeur + erreur de mesure (aléatoire) +
facteurs confondants connus ou inconnus
• La méthodologie vise à éliminer l’effet des facteurs
confondants

ESSAI CONTRÔLE et RANDOMISE
(ECR)

ECR : DEFINITION
• Étude ds laquelle les chercheurs répartissent
par tirage au sort (= randomisation) des sujets
répondant à des critères d’inclusion précis dans
des groupes qui feront ou non l’objet d’une ou
plusieurs interventions.
• Les résultats seront ensuite analysés en
comparant les résultats dans chacun des
groupes

ECR : CARACTERISTIQUES
• C’est une étude scientifique expérimentale (la
manœuvre testée est imposée au patient et au
médecin, et non choisie par eux), prospective
(les sujets sont exposés à la manœuvre testée,
puis suivis jusqu’à apparition du critère de
jugement)
• L’ECR permet seul d’établir un lien de causalité
entre une intervention et un état donné parce
qu’il permet de conclure que le résultat observé
est dû à l’intervention, et seulement à
l’intervention

CONTRÔLE :
un point de sémantique !
Le terme « contrôle » fait référence à 2 notions différentes :
• Le groupe contrôle = groupe de comparaison (produit de
référence ayant l’AMM ou placébo , ou de manière plus
gle option thérapeutique testée vs. absence de tt)
• Le contrôle APRES RANDOMISATION : le contrôle,
comme celui de la randomisation, permet de diminuer
les biais qui peuvent survenir après la randomisation.
Ainsi : la randomisation assure que les groupes sont
comparables au départ, les méthodes de contrôle
permettent qu’ils le restent
• Moyen : quasi systématiquement, qd c’est possible
double aveugle, afin d’éviter que la connaissance du
produit influence le comportement du médecin ou celui
du patient, donc le résultat de l’essai

Biais et erreurs
• Biais
– Erreur systématique produisant une estimation de
l’effet du traitement (pourcentage, risque relatif…) qui
diffère systématiquement de la vraie valeur
• Erreur aléatoire
– Liée à fluctuations d’échantillonnage et affecte la
précision de l’estimation
– Prise en compte dans l’expression des résultats
(intervalle de confiance) et le jugement de
signification (p)
– Moins grave que le biais car on peut diminuer les
erreurs aléatoires en augmentant la taille de
l’échantillon

Erreurs et biais
précis et non biaisé
peu précis et non biaisé
Précis et biaisé
peu précis et biaisé

Solution = Étude comparative
• Comparaison à un groupe contrôle
– le groupe contrôle donne une référence
– l'effet du traitement est déterminé par
comparaison avec cette référence

Essai en groupes parallèles (1)
groupe 1
groupe 2
groupe 1
groupe 2
groupe 3

Essai en groupes parallèles (2)
placebo
groupe 1
groupe 2
groupe 3
évaluation
des patients

Essai croisé (1)
BaseLine A B
B
A

Allocation aléatoire : définition
• = « randomisation »
• Procédé, dépendant du hasard seul, qui permet de
répartir les patients dans les groupes de traitement :
constituer des groupes « identiques »
• Il consiste à attribuer à chaque patient, selon une liste
pré-établie, une nature de traitement, ou une séquence
(plans croisés)
• Toujours possible dès qu’il y a groupes contemporains
ICH E9 : « Statistical considerations for clinical trials »

Randomisation
Chaque patient a la même chance de recevoir le
nouveau traitement ou le traitement standard
Ne peut être deviné à l’avance
Caractéristiques basales des patients similaires dans
le groupe TTT et le groupe contrôle
Permet d’assurer (si double insu) une prise en charge
similaire dans les deux groupes
Evite les biais

Importance de la randomisation
• Neuro-stimulation
transcutanée (Carroll,
1996)
• Études non randomisées
: 17 études positives sur
19 (89%)
20
15
10
15
17
• Essais randomisés 2
positifs parmi 17 (12%)
5
0
2
Essais
randomisés
2
Etudes non
randomisées
Résultat positif
Résultat négatif

L’essai contrôlé avec attribution
• Evolution spontanée
aléatoire
• Régression à la moyenne
• Effet placebo
• Facteurs d’environnement
• Traitements concomitants
• Facteurs inconnus
• Effets du traitement testé
DEUX CONDITIONS
ATTRIBUTION ALEATOIRE
DOUBLE INSU

Évolution naturelle
– guérison (ou aggravation spontanée)
– facteur de confusion : l'évolution naturelle est
confondue avec l'effet du traitement

Évolution naturelle
température
39°C
Attribué au médicament
Évolution
spontanée
37°C
Évolution
observée
t

L’essai contrôlé avec attribution
• Evolution spontanée
aléatoire
• Régression à la moyenne
• Effet placebo
• Facteurs d’environnement
• Traitements concomitants
• Facteurs inconnus
• Effets du traitement testé
DEUX CONDITIONS
ATTRIBUTION ALEATOIRE
DOUBLE INSU

Régression à la moyenne -1
• Mesure variable
– ex pression artérielle
• Conséquence
– A un moment donné, un sujet peut avoir une
valeur particulièrement élevée par rapport à sa
vraie valeur

Régression à la moyenne - 2
• Sélection des patients en fonction d'un
seuil
Sélection
Mesures ultérieures
Seuil
• Conséquence
– La moyenne d'un groupe sélectionné d'après
un seuil diminue dans le temps en dehors de
toute baisse des vraies valeurs des sujets

L’essai contrôlé avec attribution
• Evolution spontanée
aléatoire
• Régression à la moyenne
• Effet placebo
• Facteurs d’environnement
• Traitements concomitants
• Facteurs inconnus
• Effets du traitement testé
DEUX CONDITIONS
ATTRIBUTION ALEATOIRE
DOUBLE INSU

Effet placebo
• Effet bénéfique du traitement apporté en
dehors de tout effet biologique
• Effet placebo en thérapeutique
– élément positif et utile
• Effet placebo en expérimentation
– élément parasite dont on cherche à se
débarrasser

Effet placebo - visualisation
Effet propre a médicament
Effet placebo
Niveau de base
Information
donnée au sujet
Nature
Placebo Actif Actif
Placebo Placebo Actif

Effet placebo
• Effet secondaire du placebo
(Beecher HK et al.)
– somnolence 50%
– Céphalées 25%
– Condition physique 18%
– Difficultés intellectuelles 15%
– Endormissement 10%
• Effet secondaire sévères
– Malaise vagal
– Signes cutanés

Effet placebo - conséquence
• Le groupe contrôle doit recevoir un
traitement pour contrôler l'effet placebo
• Utilisation d'un placebo
– même apparence
– même posologie
– indiscernable du traitement actif
• Le placebo aide aussi au maintient de
l'aveugle

ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent t Heart Attack Trial
Essai randomisé en double aveugle (n=42 418 patients)
55 ans et plus, HTA systolique ou diastolique,
un facteur de risque coronaire supplémentaire
Double insu
Chlorthalidone ( n=15 255)
amlodipine (n= 9 048)
lisinopril (n=9 054)
doxazosine (n=9 067)
Pravastatine
(n=5 170)
Traitement usuel
(n=5 185)
Comparaison ouverte
Morbi-mortalité coronaire
ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981

OBJECTIF DE L’ESSAI :
très précisément défini
ALLHAT
JAMA 2002
LE

Csq de l’objectif :
choix du TYPE d’ESSAI
• Essai d’efficacité : vise à démontrer la
supériorité d’une intervention par
comparaison à l’intervention de référence
ou à l’absence d’intervention

Csq de l’objectif :
choix du TYPE d’ESSAI
• Essai d’efficacité : vise à démontrer la
supériorité d’une intervention par comparaison à
l’intervention de référence ou à l’absence
d’intervention
• Essai d’équivalence ou de non-infériorité : vise à
démontrer qu’une intervention a une efficacité
au moins égale à la référence, en apportant
éventuellement des gains au plan individuel
(effets secondaires, tolérance, qualité de vie) ou
collectif (coût)

CRITERES DE JUGEMENT
Critère principal d’évaluation, sur lequel
porte la conclusion essentielle de l’essai
Il doit être unique, cliniquement pertinent et
consensuel

CRITERES DE JUGEMENT
• Critère principal d’évaluation, sur lequel
porte la conclusion essentielle de l’essai
Il doit être unique, cliniquement pertinent et
consensuel
• Critères secondaires : précisent le résultat
obtenu (effets secondaires par ex)

Critère de jugement
• Survenue d'un événement
– décès
– échec du traitement
• Mesure
– Paramètre biologique : taux de cholestérol ;
clinique : pression artérielle.
• Permet d'objectiver numériquement l'effet
du traitement

CRITERES DE JUGEMENT :
BIEN CHOISIR !
• Surtout pour le critère principal, ils doivent
avoir de bonnes qualités métrologiques :
aisément mesurable, peu coûteux,
reproductible….
• Si choix d’un score ou d’une échelle :
doivent être validé ; définition précise des
maladies…

Critères de jugement
EXEMPLE (ALLHAT).

CRITERES D’INCLUSION
ET DE NON INCLUSION
C’est l’ensemble des caractéristiques qui
permettront de décrire la population à
laquelle s’appliqueront les résultats de
l’essai

CRITERES D’INCLUSION
ET DE NON INCLUSION
« C’est l’ensemble des caractéristiques qui
permettront de décrire la population à
laquelle s’appliqueront les résultats de
l’essai »….si on choisit des critères trop
stricts, on limite l’applicabilité de l’essai en
population générale (validité externe :
niveau d’applicabilité d’un essai)

CRITERES D’INCLUSION
ET DE NON INCLUSION
EXEMPLE (ALLHAT)

DETERMINATION DE L’EFFECTIF
ANALYSE STATISTIQUE
…..rappels statistiques !
(fichier rappelstat)

DETERMINATION DE L’EFFECTIF
ANALYSE STATISTIQUE
…..rappels statistiques !

ANALYSE STATISTIQUE
METHODOLOGIE
EXEMPLE
soit un essai où 100 patients ont été attribués par
randomisation au groupe A et 100 au groupe B .
Au cours de l’essai, 10 abandonnent leur
traitement dans le groupe A, tandis que dans le
groupe B, 5 abandonnent le traitement et 5
reçoivent en fait A.
Comment analyser ces données ?

Analyses en Intention de Traiter à privilégier
Dans les essais “pragmatiques” comparant des
strategies
analyser Tous les patients randomisés dans leurs
groupes d’allocation indépendamment du traitement
qu’ils ont en fait reçus (100 A et 100 B)
Permet une comparaison non biaisée des stratégies

•Analyses en Intention de Traiter à privilégier +++
•Analyse per-protocole : compare les groupes
effectivement traités dans les termes du protocole (90 A
et 90 B). Mais la comparabilité originelle n’est pas
garantie (2 fois plus de patients abandonnent A que B) :
cette analyse comporte donc un grand type de biais
•Exemple : ALLHAT

ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent t Heart Attack Trial
Résultat sur le critère principal : absence de différence
significative
Taux cumulé d’événements coronaires
0,20 -
0,16 -
0,12 -
0,08 -
0,04 -
Taux cumulé d’événements pour le critère principal
(décès coronaire ou IDM non fatal)
chlorthalidone
amlodipine
lisinopril
0 -
0
1 2 3 4 5 6 7
Années jusqu’à l’événement coronaire
ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981

ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent t Heart Attack Trial
Taux de survenue d’événements validants (% par an)
Groupe de randomisation chlorthalidone lisinopril amlodipine
IDM ou mort coronaire
1,91
1,90
1,88
Mortalité toutes causes
2,88
2,87
2,80
Tout événement coronaire
3,32
3,47
3,32
AVC
0,93
1,05
0,90
p=0,02
Tout événement CV
5,15
p

ALLHAT : Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent t Heart Attack Trial
Evolution de la PAS et de la PAD (valeurs moyennes / années de suivi)
PAS moyenne
PAD moyenne
mmHg
mmHg
150 -
90 -
chlorthalidone
145 -
amlodipine
lisinopril
85 -
145 -
80 -
135 -
75 -
130 -
0 1 2 3 4 5 6
70 -
0 1 2 3 4 5 6
Années de suivi
Années de suivi
ALLHAT officers. JAMA 2002; 288: 2981

ENCADREMENT
REGLEMENTAIRE
Considérations éthiques au premier plan
+++
Consentement éclairé du patient avant
toute procédure
Avis du comité éthique nécessaire pour
publier

Groupe traité
En résumé:
Essai clinique contrôlé
Allocation
aléatoire
Double insu
effet des facteurs
confondants connus
ou inconnus
+
effet du traitement
Analyse en intention de traiter
Groupe contrôle
La différence entre les groupes est due au traitement