Les nouveaux anticoagulants dans la FA - Cardiologie-francophone

LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS DANS LA FApar François Boustaniwww.cardiologie-­‐francophone.comIntroduction et positionnement du problème : les AVK, à l’origine utilisés au milieu du xx° sièclecomme mort aux rats par les agriculteurs américains, comme se plaisent à le répéter certainsexperts, ont l’avantage d’avoir une action qui persiste après l’arrêt du médicament (comme en casd’oubli) et de disposer d’antidotes en cas d’hémorragie : la vitamine K et les facteurs de coagulationactivés. Ils ont aussi l’avantage d’être contrôlés par l’INR ce qui permet une surveillance biologiquerégulière, notamment avant une chirurgie ou des soins dentaires ; elle permet également en casd’hémorragie de diagnostiquer un surdosage ou encore, dans l’éventualité d’un accident emboliquede s’assurer de la réalité de la coagulation.Mais les AVK ont une fourchette thérapeutique étroite entre 2 et 4 et nécessitent des dosagesréguliers de l’INR pour adapter la posologie ce qui est contraignant pour le patient et le médecin.En abscisse : INR, en ordonnée : événement pour 1000 patients annéeD’après Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:1019-­‐26Dans l’étude RE-­‐LY, les INR en France se situaient dans 60% des cas dans la dose thérapeutique.Présentation : les nouveaux anticoagulants sont une antithrombine : le dabigatran (Pradaxa®) etdeux anti Xa : le rivaroxaban (Xarelto®) et l’apixaban (Eliquis®). Ces trois médicaments ouvrent uneperspective nouvelle en cardiologie et ont conquis une place sur les faits suivants :1. Ils ont montré leur non infériorité aux AVK dans la prévention des accidents emboliques.2. Ils diminuent le risque d’hémorragie grave en grande partie due à une réduction franche durisque d’hémorragie cérébrale qui se situe entre 30 et 70 % par rapport aux AVK, selon lesmolécules et la posologie.3. Ils diminuent la mortalité globale (différence significative avec l’apixaban, mais nonsignificative pour les deux autres).4. Ils ne nécessitent pas d’adaptation posologique ni de contrôle biologique.1

LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS DANS LA FApar François Boustaniwww.cardiologie-­‐francophone.comDosage du dabigatran en fonction du temps : le pic est atteint entre 2 et 4h après la prise du médicament puis décroitprogressivement d’après Stangier J Clin Pharmacol 2005 45: 555En résumé :Temps de coagulation Dabigatran rivaroxaban ApixabanAllongement TCA ++ + faibleTemps de thrombine +++ normal normalTemps de thrombine modifié (Hemoclot, Hyphen) +++ normal normalTemps d’écarine +++ normal normalAnti IIa +++ normal normalAllongement Temps Quick + ++ faibleAnti Xa normal +++ +++INRNon interprétableIl existe une corrélation entre l’Hémoclot TT® et les concentrations de dabigatran qui a été validéeaprès l’administration de 220 mg d’étexilate de dabigatran à des volontaires sains :Joanne van Ryn et al, Thromb and Haemostasis 103.6/2010Attention : des tests ont été mis au point pour les nouveaux anticoagulants mais l’interprétationdes résultats reste pour l’instant hasardeuse. L’INR est un très mauvais indicateur car il a étéétabli pour les AVK dont le mécanisme est différent. Les AVK dépriment la synthèse denombreux facteurs de la coagulation alors que les nouveaux anticoagulants créent une activitéanticoagulante dans le sang. Il faut des doses très fortes de dabigatran pour obtenir uneaugmentation de l’INR.3

LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS DANS LA FApar François Boustaniwww.cardiologie-­‐francophone.comchez les patients adultes avec une fibrillation atriale non valvulaire et avec au moins un desfacteurs de risque suivants : antécédent d’accident vasculaire cérébral ou d’AIT, une FEVG 75 ans ou un âge > 65 ans associé àun diabète, une maladie coronaire ou une HTA ». Le dabigatran à 110 mg 2 fois par jour seraproposé dans ces indications dans trois situations : en cas de sujet de plus de 80 ans oud’association au vérapamil ou de risque hémorragique élevé exprimé par un score HAS-­‐BLED> 2.Les contre-­‐indications au dabigatran :o Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine

oLES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS DANS LA FApar François Boustaniwww.cardiologie-­‐francophone.comCette conduite proposée par le laboratoire est critiquable. En pratique, il faut suivreles propositions du groupe d’étude sur l’hémostase et la thrombose et le grouped’intérêt en hémostase périopératoire détaillé plus loin dans cet article.• En cas d’extraction dentaire : dans le cas des AVK, les recommandations incitent à réaliser lessoins sous AVK en s’assurant que l’INR est

LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS DANS LA FApar François Boustaniwww.cardiologie-­‐francophone.com• Le relais des autres anticoagulants par le dabigatran :o Relais AVK par le dabigatran : le dabigatran est prescrit dès que l’INR 75 ans.o Poids < 50kg.o Insuffisance rénale modérée (30 à 50 ml/mn).o Association aux : anti-­‐inflamatoires non stéroïdiens, aspirine ou clopidogrel (en sachant quenous ne disposons pas de données significatives sur le copidogrel car ces patients étaient peunombreux dans les études). Rivaroxaban (Xarelto) en pratique selon les conseils du laboratoire BAYERPosologie : la posologie recommandée est d’un comprimé de 20 mg en une seule prise au momentdu repas car l’alimentation favorise l’absorption nécessaire du médicament.En cas d’insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine entre 15-­‐49 ml/mn selon laformule de Cockroft) la posologie est réduite à 15mg en une seule prise et ce produit doit être utiliséavec prudence.Attention : la fonction rénale doit être calculée selon Cockroft qui a été adopté dans les études etnon le MDRD.7

LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS DANS LA FApar François Boustaniwww.cardiologie-­‐francophone.comIndication : prévention des AVC et embolies systémiques en cas de FA non valvulaire et présentantun ou plusieurs facteurs de risque suivant : insuffisance cardiaque, HTA, âge≥75ans, diabète,antécédents d’AVC ou d’AIT.Contre-­‐indication :• Insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 15 ml/mn selon la formule deCockroft).• Insuffisance hépatique associée à une coagulopathie y compris les patients cirrhotiques avec unscore de Chid Pugh, classe B ou C• Pendant la grossesse et l’allaitement.• Hypersensibilité à un des composants du médicament.• Traitement concomitant comportant : les antifongiques azolés systémiques (ex : Ketoconazole,voriconazole, Itraconazole et pozaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (ex :ritonavir).Test de coagulation : aucune surveillance en routine n’est indiqué mais s’il y a nécessité clinique deconnaitre le statut hémostatique, ce dernier peut être évalué en mesurant le temps de Quick(TQ) enutilisant la Neoplastine. Les valeurs des tests de la coagulation suivants sont augmentées : temps deQuick (TQ), temps de céphaline activée (TCA) et INR. Mais l’INR n’est pas adaptée pour la mesureanticoagulante du rivaroxaban. En pratique le temps de Quick n’est pas spécifique mais il estdisponible alors que l’anti Xa est préféré car plus spécifique mais non disponible. Un temps de Quicknormal permet d’affirmer l’absence de la prise de l’anticoagulant ou son élimination et autorisel’intervention chirurgicale. En revanche, un allongement du temps de Quick n’est pas spécifique dudabigatran, dépend d’autre facteur et ne permet pas de conclure. On peut faciliter l’interprétation dutemps de Quick dans ce cas en ayant le taux avant le début du traitement. Il est impératif d’utiliser lemême réactif car la valeur du temps de Quick est variable en fonction de ce dernier.Gestion des situations pratiques• Association aux antiagrégants plaquettaires ou AINS majore le risque hémorragique. Même si lelaboratoire ne le signale pas il y a peut-­‐être, dans ce cas, une place pour la dose de 15 mg. Nejamais faire l’association clopidogrel aspirine rivaroxaban en attendant de nouvelles données.• Le relais du rivaroxaban par les autres anticoagulants :oRelais rivaroxaban par AVK : le rivaroxaban et l’AVK doivent être administrésconjointement jusqu’à ce que l’INR soit ≥2. Lors des deux premiers jours du relais,l’AVK doit être utilisé à sa posologie initiale standard, puis adapté sur la base desmesures de l’INR.Astuce : le Rivaroxaban peut contribuer à l’élévation de l’INR. Il est recommandé,en cas d’une prise concomitante de Rivaroxaban et AVK, de mesurer l’INR àdistance de la précédente prise du Rivaroxaban, soit juste avant la dose suivante.8

oLES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS DANS LA FApar François Boustaniwww.cardiologie-­‐francophone.comRelais rivaroxaban par HBPM ou héparine non fractionnée: la première dosed’anticoagulant parentéral doit être administrée à l’heure à laquelle la dose suivantede rivaroxaban aurait dû être prise.• Le relais des autres anticoagulants par le rivaroxaban:o Relais AVK par le rivaroxaban: les AVK sont arrêtés et le rivaroxaban est prescrit dèsque l’INR ≤3 (en pratique, il vaut mieux le débuter dès que l’INR ≤2 pour éviter un surrisque hémorragique).o Relais HBPM par le rivaroxaban: le rivaroxaban est prescrit entre 0 et 2h avant laprochaine injection d’HBPM.o Relais héparine non fractionnée (I.V) par le rivaroxaban: le rivaroxaban est débutéau moment de l’arrêt de l’anticoagulation parentérale.• En cas de dose oubliée: si le patient s’en rend compte le jour même, il doit prendreimmédiatement le comprimé oublié et poursuivre son traitement normalement le lendemain. S’ils’en rend compte le lendemain, il ne doit pas doubler la dose. En fait, une règle d’or : ne jamaisprendre une double dose en une seule fois.• En cas de saignement : nous ne disposons pas d’antidote pour l’instant.o Arrêt du médicament et mesure de bon sens y compris la transfusion de produits ou decomposants sanguins s’il y a nécessité d’une correction hémodynamique.En cas d’hémorragie engageant le pronostic vital et si les mesures précédentes ne sont passuffisantes, on peut proposer un concentré de complexe prothrombinique (CCP ou PPSB) ouun concentré de complexe prothrombinique activé (FEIBA®) ou un facteur VIIa recombinantsoit le rFVIIa (NovoSeven®). A noter que l’expérience avec ces produits, dans cette situation,est très limitée. Toutefois, une étude du CHU de Grenoble, sur un petit effectif et chez dessujet sains, a montré que le PPSB, le facteur VII activé recombinant et le FEIBA permettentune réversion de l'effet anticoagulant du dabigatran et du rivaroxaban. Ces agents qui nesont pas des antagonistes spécifiques ont toutefois montré dans cette étude unenormalisation des tests d'hémostase, lorsqu'ils sont administrés à la bonne dose. Lapréférence irait plutôt au FEIBA qui a l'avantage d'être utilisé à des doses moindresqu'usuellement, ce qui pourrait limiter son risque thrombotiqueo la dialyse n’est pas efficace car il existe une forte liaison du rivaroxaban aux protéinesplasmatiques. La gestion péri-­‐opératoire des NACO selon le GIHP : le Groupe d’intérêt en hémostase péri-­opératoire(GIHP) a proposé la même gestion péri-­‐opératoire pour l’ensemble des nouveauxanticoagulants oraux : dabigatran, rivaroxaban, apixaban. Le dabigatran dont l’élimination estessentiellement rénale et la demi-­‐vie atteint 17 heures, n’est plus présent dans la circulationplasmatique au-­‐delà des 4 jours. Pour le rivaroxaban dont la demi-­‐vie oscille entre 7 et 13 heures, ledélai est encore plus court. Au-­‐delà de 2 demi-­‐vies, 75 % du produit a disparu et donc un délai de 3 à4 jours est suffisant.Le GIHP adopte le même schéma recommandé par l’HAS pour la gestion des AVK en péri-­‐opératoireen distinguant trois types de situations :9

LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS DANS LA FApar François Boustaniwww.cardiologie-­‐francophone.com1. Les interventions pour lesquelles la poursuite d’un traitement anticoagulant est possiblecomme la chirurgie cutanée, la chirurgie de la cataracte, la petite chirurgie buccodentaire(pas les implants) ou les endoscopies digestives.2. Les interventions qui nécessitent l’interruption des nouveau anticoagulants mais sans relais,à savoir l’arythmie complète par fibrillation auriculaire sans antécédent thromboemboliqueou la maladie thromboembolique veineuse à risque modéré traitée depuis plus de 3 mois.3. Les patients qui nécessitent un relais par HBPM : les valves mécaniques, les patients enarythmie complète par fibrillation auriculaire avec un score de CHADS > 2, ou la maladiethromboembolique veineuse à haut risque (récidivante ou traitée depuis moins de 3 mois).Les modalités du relais pour cette troisième catégorie pourraient être tout à fait comparables àcelles recommandées pour les AVK :• J-­‐5 : dernière prise de dabigatran, rivaroxaban ou d’apixaban.• J-­‐4 : Pas d’héparine ni d’anticoagulant oraux.• J-­‐3 : première dose d’HBPM en curatif ou d’héparine non fractionnée 48 h après la dernière prised’ACO.• J-­‐2 : HBPM à dose curative matin et soir.• J-­‐1hospitalisation avec une dose curative d’HBPM le matin soit la 5e injection. Si l’on a préférél’héparine non fractionnée, on fera aussi une injection de Calciparine® sous-­‐cutanée la veille au soir.Les interventions sont programmées le matin, et non l’après-­‐midi.• Reprise du traitement avec une demi-­‐dose du nouveau anticoagulant oral qui correspond en fait àla dose de chirurgie orthopédique qui a montré sa sécurité en postopératoire et augmentation de ladose dès le 2e ou le 3e jour. Les études : même s’il ne s’agit pas du même profil de patient (CHADS2 moyen à 2.1 et 20% enprévention secondaire dans RE-­‐LY, alors que CHADS2 est à 3.5 dans ROCKET avec 50% en préventionsecondaire), les trois études RE-­‐LY (dabigatran), Rocket (rivaroxaban) et Aristotle (apixaban) ont desrésultats comparables avec une non infériorité par rapport à la warfarine pour le critère principal(réduction des AVC ischémique ou hémorragique et des embolies systémiques) et une réductionimportante des AVC hémorragiques. Le fait important est la réduction des AVC hémorragiques sousces nouvelles familles.RE-­‐LY : étude randomisée selon la méthode PROBE incluant 18113 patients en FA non valvulairecomparant le dabigatran 110 mg 2 fois par jour et 150 mg 2 fois par jour donnée à l’aveugle, à lawarfarine prescrite en ouvert chez des patients en FA CHADS2 moyen à 2,1 dont 32% avec CHADS2≥3 avec un suivi de 2 ans. A noter que 20% étaient en prévention secondaire et la moitié eninsuffisance cardiaque.Les résultats ont montré :• Sous dabigatran 110mg 2 fois par jour :o Pas de différence entre les deux groupes en termes d’AVC et d’embolies systémiques(1.5% vs 1.69).o Une réduction significative des AVC hémorragiques (0.12% vs 0.30%).o Une réduction significative des saignements intracrâniens (0.23 % vs 0.74%).10

LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS DANS LA FApar François Boustaniwww.cardiologie-­‐francophone.como Une réduction significative des saignements majeurs (2.71% vs 3.36%).o Une réduction significative des saignements majeurs menaçant le pronostic vital.• Sous dabigatran 150 mg 2 fois par jouro Une réduction significative des AVC et d’embolies systémiques (1.11 %vs 1.69) soitun gain de 35% par rapport à la warfarine.o Une réduction significative des AVC hémorragiques (0.10% vs 0.30%).o Une réduction significative des saignements intracrâniens (0.3 % vs 0.74%).o Pas de différence des saignements majeurs (2.71% vs 3.36%).o Une réduction significative des saignements majeurs menaçant le pronostic vital(1.45% vs 1.8%).Dans les deux groupes, il a été noté une majoration des dyspepsies (11.8 %vs 5.8% sous warfarine) etdes sorties de traitement (20.7% et 21.2% vs 16.6% sous warfarine).Est-­‐ce que le dabigatran maintient son avance sur la warfarine chez les patients bien équilibréssous ce dernier médicament avec un temps passé dans l’INR cible élevé (TTR pour Time in theThérapeutique Range)? Dans RE-­‐LY une analyse post hoc a montré que même si le TTR est>72,6%, le dabigatran garde ses bon résultats pour les deux dosages.ROCKET AF est une étude multicentrique randomisée en double aveugle qui a comparé dans la FAnon valvulaire le rivaroxaban à la warfarine (INR cible entre 2 et 3) avec un suivi moyen de 2 ans. Lerivaroxaban a été administré en une prise à 20 mg, sauf en cas d’insuffisance rénale (clairance de lacréatinine entre 30 et 49ml/mn), la posologie a été réduite à 15 mg. Cette étude a inclus 14000patients en FA avec au moins deux facteurs de risque emboligènes. Les patients inclus avaient un âgemoyen de 73 ans, un score CHADS 2 moyen à 3.5. A noter : 21% des patients avaient une clairance dela créatinine 2% etnécessitant une transfusion (0.019% vs 0.044% par an).o Pas de différence en ce qui concerne les IDM.Tolérance : pas de différence entre les deux groupes en ce qui concerne la tolérance hépatique.ARISTOTLE : est une étude, randomisée en double-­‐aveugle, qui a comparé l’apixaban à la warfarineavec un suivi de 1.8 ans. Elle a inclus 18 201 patients présentant une FA non valvulaire associée à au11

LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS DANS LA FApar François Boustaniwww.cardiologie-­‐francophone.commoins un facteur de risque d'AVC. Dans le groupe étudié le CHADS2 score moyen était de 2,1.L’apixaban a été proposé à la dose de 5 mg 2 fois/ j mais une dose réduite de 2,5 mg 2 fois/j a étéutilisée chez les patients présentant au moins deux des critères suivants : âge > 80 ans, poids < de 60kg, créatinine sérique > 1,5 mg/dL. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère étaient,eux, exclus de l'étude.Le critère primaire consistait à tester la non infériorité par rapport à la warfarine en termes de critèregroupé englobant AVC (ischémiques et hémorragiques) et embolie systémique.Les résultats montrent une supériorité de l’apixaban sur le critère primaire : 1,27% (groupeapixaban), contre 1,60% (AVK) sans différence dans les différents sous-­‐groupes : âge, sexe, poids,type de FA, antécédent d'AVC ou d'AIT, diabète, IC, CHADS2 score, sévérité de l'insuffisance rénale,dose d'apixaban (2 x 2,5 ou 2 x 5 mg /j).Ce résultat s’explique par une baisse des saignements majeurs : 2,13% (apixaban), contre 3,09%(warfarine) notamment une réduction des AVC hémorragique 0,24% (apixaban) vs 0,47%/an(warfarine) mais pas de différence significative des AVC ischémiques : 0.97% apixaban vs 1.05% souswarfarine.A noter que contrairement au dabigatran, l'incidence des IDM s'est révélée équivalente dans les deuxgroupes et les taux de décès, toutes causes confondues, étaient en faveur de l'apixaban (faiblesignificativité : 3,52% vs 3,94%).L’apixaban a été évalué versus aspirine dans l’étude AVERROES qui s’adressait à des patients à risqued’AVC mais non éligibles aux AVK (toutefois 30% avec CHADS 2 ≤ 1 donc a priori ne relevant pasd’une anticoagulation selon les recommandations ESC 2010). Cette étude a été interrompu en raisond’une différence significative en faveur de l’apixaban : réduction du nombre des événementsemboliques notamment cérébraux au prix du même taux d’accident hémorragique majeur.En conclusion : les nouveaux anticoagulants ouvrent une perspective nouvelle dans la prise encharge de la FA non valvulaire et on peut se demander si les AVK gardent encore une place en dehorsde la FA sur prothèse. Mais la mise en place de ces nouveaux outils thérapeutiques exigent unapprentissage de la part du médecin pour gérer les situations particulières et surtout pour respecterles contre-­‐indications en vérifiant la fonction rénale et hépatique pour ne pas compromettre leuravenir.12