L'allèle de résistance CCR5Δ32 - Evolution of life

Évolution en accéléré – La sélection de la résistance au VIH (Exercices)1L’allèle de résistance CCR5∆32 – Sélection par une pandémie VIH?Le gène pour le co-récepteur CCR5 est situé sur la paire chromosomique humaine n°3.Puisqu’il s’agit de deux chromosomes, ils existent deux locus génétiques, donc deux allèlespour chaque gène. Si une personne porte deux fois le même allèle, elle est homozygote pourcet allèle ; s’il y a une différence entre les allèles, on dit que la personne est hétérozygote pourles deux allèles en question. Si une personne est homozygote pour l’allèle « normal » deCCR5 (CCR5 / CCR5), elle ne possède pas de résistance contre le VIH. Si elle esthétérozygote, et que, par conséquent, elle a un allèle normal et un allèle mutant CCR5∆32(CCR5 / CCR5∆32) le cours de la maladie est considérablement retardé. Seulement ceux quisont homozygote pour l’allèle mutant (CCR5∆32 / CCR5∆32) sont vraiment immuniséscontre une infection VIH.Pour savoir à quel point l’allèle mutant CCR5Δ32 est répandu dans la population mondiale(peu importe que le porteur soit homo- ou hétérozygote), des scientifiques ont comparé àgrande échelle différents échantillons d’ADN d’un grand nombre de probants venant del’Europe du nord, du Japon et de l’Afrique. Ensuite, ils ont calculé la fréquence de l’allèlemutant et celle de l’allèle normal dans la population mondiale.Le schéma suivant illustre la propagation de l’allèle :Image n°1 : Fréquence de l’allèle mutant CCR5∆32 en Europe, Asie et en Afrique du nord. Les régions de lacarte sont colorées selon le pourcentage de la population ayant l’allèle mutant. (cf. Limborska et al., 2002)www.evolution-of-life.comJanina Jördens (corresponding author)

Évolution en accéléré – La sélection de la résistance au VIH (Exercices)2Exercices1. Décrivez le schéma de propagation de l’allèle mutant CCR5∆32 sur la carte.2. Après constat de la répartition de l’image n°1, de quelle manière la propagation del’infection VIH semble évoluer et comment se répercutera-t-elle sur la carte?3. Comparez le schéma de propagation de l’allèle résistant au VIH (image n°1) avec lapropagation des infections VIH dans le monde (image n°2) –surtout en Europe et enAfrique. Que remarquez-vous ? L’observation correspond-elle à vos attentes ?Image n°2 : Propagation géographique des infections VIH dans le monde. La coloration correspond aupourcentage des personnes infectées par le VIH (env. 39,5 mio en 2006) relative à la population totale de chaquepays (OMS) © WHO 2009, all rights reserved.4. Les scientifiques ne supposent pas qu’il s’agit d’une adaptation à la pandémie VIHprédominante. Pourquoi une telle hypothèse serait-elle improbable ?www.evolution-of-life.comJanina Jördens (corresponding author)

Évolution en accéléré – La sélection de la résistance au VIH (Exercices)3Quoi alors, si ce n’est pas le VIH?Certains scientifiques attribuent la forte propagation de l‘allèle mutant à un autre événementdévastateur. Une épidémie par exemple qui utilise une porte d’entrée qui ressemble à celledont le VIH se sert pour pénétrer la cellule humaine : La protéine CCR5 intacte. Desmutations sur ce gène, et ainsi une protéine défectueuse, auraient éventuellement protégé unepetite quantité de personnes de l’infection. Cela leur aurait procuré un avantage de survieconsidérable et de plus ce phénomène de sélection aurait permis une propagationrégionalement limitée mais très rapide. Certaines hypothèses décrivent non seulement la peste(Yersinia pestis) mais aussi la variole (Variola major) comme pathogène responsable de cettesélection. Duncan et al. (2005) refusent cependant cette hypothèse et ont conçu une autre.Dans leurs simulations, ils supposent pour l’année 13.000 une fréquence allélique de départ de5x10 -5 pour l’allèle mutant CCR5Δ32. Dans l’Europe d’aujourd’hui la fréquence de cet allèleest d’environ 10%.• La mort noire dont on croyait l’époque qu’il s’agissait de la peste bubonique, tuaitdans les années 1347 à 1350 environ 40% de la population européenne. Cettepandémie unique n’aurait cependant augmenté la fréquence de l’allèle mutant qu’à10 -4 (si la moitié de la population meurt, il y a duplication des individus résistants etprotégés). Quelques scientifiques avancent l’hypothèse que des épidémies de la pestebubonique réapparaissaient à peu près tous les 10 ans pendant une durée de 400 ans,tuant régulièrement une bonne partie de la population. Cette théorie a pourtant étéréfutée par des modèles mathématiques. De plus, on sait aujourd’hui que la bactérieYersinia pestis, pathogène de la peste bubonique, ne se sert pas du récepteur CCR5pour entrer dans les cellules et par conséquent ne peut être facteur sélectif pour cetallèle.• Une autre hypothèse (entre autre de Galvani et Slatkin, 2003) d’après laquelle desépidémies de la variole pourraient être responsable de la forte augmentation de lafréquence allélique ayant entre 1347 et 1970 à peu près tous les cinq ans un pointculminant de mortalité. Pour Duncan et ses collègues (2005) cette hypothèse n’estcependant pas valable parce que ce n’était qu’en 1628 qu’une forme nocive de lavariole apparut en Angleterre. Avant ce temps-là, la variole n’était pas une maladienocive qu’on devait vraiment prendre au sérieux. La mortalité annuelle à Londres del’année 1710 ne dépassait pas les 1000 personnes. À partir de 1750 on se protégeaitdéjà contre la variole à l’aide de la « variolation » et à partir de 1800 on commençait àwww.evolution-of-life.comJanina Jördens (corresponding author)

4Évolution en accéléré – La sélection de la résistance au VIH (Exercices)vacciner la population contre la variole. Déjà vers 1900, la variole avait disparu del’Europe. Contrairement au résultat de la simulation décrite plus haut, et même si levirus se sert du récepteur CCR5 en tant que porte d’entrée pour pénétrer dans la cellulehôte, la variole ne peut pas avoir eu une influence suffisamment importante sur lafréquence allélique du gène mutant.Duncan et al. (2005) supposent que le pathogène qui a causé la mort noire et les épidémiesrégulières, n’était pas la bactérie Yersinia pestis et en conséquence pas la peste bubonique,mais plutôt un virus inconnu qui déclenche la fièvre hémorragique et qui est transmisdirectement de homme en homme. Une maladie virale alors dont la forme la plus connue estla fièvre Ébola, atteignant une mortalité de 100%. Un virus qui se sert comme par exemple lavariole ou le VIH du CCR5 comme porte d’entrée dans les cellules du système immunitairehumain, pourrait – selon Duncan et ses collègues – avoir déclenché les épidémies de l’Europedu Moyen Âge. De plus, ce virus peut être la cause pour l’augmentation considérable de lafréquence de l’allèle mutant dans certaines régions (voir simulation image n°3). Duncanappelle cette maladie la « peste hémorragique ».5. Décrivez le développement simulé de la fréquence allélique sur l’image n°3.Fréquence de l'allèle CCR5D32 en Europe (p)0,120,100,080,060,040,020,001000 1200 1400 1600 1800 2000annéeImage n°3: Simulation mathématique du développement de la fréquence de l’allèle mutantCCR5Δ32 en Europe (cf. Duncan et al., 2005).6. Pendant plus de 320 ans (1347 – 1670), la peste hémorragique exerçait une pression desélection constante sur l’allèle mutant CCR5Δ32. En Scandinavie, en Pologne et enRussie, les épidémies continuaient à éclater jusqu’en 1800.www.evolution-of-life.comJanina Jördens (corresponding author)

5Évolution en accéléré – La sélection de la résistance au VIH (Exercices)a. Concernant la propagation de l’allèle mutant, quel phénomène de l’évolutionexpecterait-on si la pression de sélection par la peste hémorragique étaitsupprimée ?b. Pourquoi la fréquence de l‘allèle mutant se stabilise-t-elle à partir de 1670 (voirimage n°3) ?c. Dans quelles régions du monde (image n°3) la fréquence est-elle extrêmementélevée ?Comment s’explique cette fréquence par rapport au reste de l’Europe ?Bibliographie & liens:Duncan, S. R., S. Scott, et al. (2005). "Reappraisal of the historical selective pressures for the CCR5-Δ32 mutation." Journal of Medical Genetics 42(3): 205-208.Limborska, S. A., O. P. Balanovsky, et al. (2002). "Analysis of CCR5Δ32 Geographic Distributionand Its Correlation with Some Climatic and Geographic Factors." Human Heredity 53: 49-54.World Health Organization (2009):http://gamapserver.who.int/mapLibrary/Files/Maps/Global_HIVprevalence_2007.pngwww.evolution-of-life.comJanina Jördens (corresponding author)

Évolution en accéléré – La sélection de la résistance au VIH (Exercices)Solutions:Exercice 1:Fossé entre le nord et le sud ainsi qu’une baisse de l’ouest à l’est. Centre de la propagationdans l’Europe du nord (jusqu’à 14%), tandis que l’allèle n’apparaît quasiment pas dans lespays africains et dans les régions de l’Asie de l’est.Exercice 2:Etant le pays d’origine du VIH, le virus existe depuis plus long temps en Afrique qu’ailleursdans le monde. A cause de la pression de sélection intensive causée par une infection VIH, ons’attendrait à y trouver également un point capital de la fréquence de l’allèle mutant(adaptation à la pression de sélection).Exercice 3:L’allèle „résistant“ apparaît le plus souvent dans des régions où le taux d’infection par leVIH est plus bas qu’ailleurs. Puisque l’allèle mutant n’apparaît pas dans la populationafricaine, on suppose que la mutation et sa propagation ont eu lieu seulement après quel’homme ait quitté l’Afrique pour colonisé le continent européen et d’autres parties de laterre. Cette migration a eu lieu il y a environ 200.000 à 130.000 ans.Exercice 4:Lapse de temps trop court pour une adaptation à une pandémie VIH. Le virus n’existe quedepuis le début du 20é siècle. Puisque le taux d’évolution chez l’homme est petit et le tempsde génération assez long, l’homme a besoin de beaucoup plus de temps pour développer uneadaptation à une nouvelle pression de sélection.Exercice 6a:Dérive génétique.On s’attendrait à ce que la fréquence de l’allèle mutant rediminuerait petit à petit parce qu’iln’y a plus de pression de sélection influençant cette qualité. La possession de cette qualité nereprésente plus un avantage sélectif. C’est pourquoi la dérive génétique devrait mener à unebaisse de fréquence pour cet allèle.Exercice 6b:Ce n’était qu‘à partir du 17é et 18é siècle que la variole devenait une maladie nocive. C’estdonc elle qui continuait à exercer une légère pression de sélection sur l’allèle mutant après ladisparition de la peste hémorragique en Europe. C’est pourquoi la fréquence allélique restaità peu près constante.Exercice 6c:En Scandinavie, en Russie et en Pologne, la pression de sélection faisait plus long temps effetsur l’allèle mutant (jusqu’au 19é siècle) puisque la peste hémorragique existait plus longtemps dans ces régions. C’est pourquoi l’allèle mutant y était plus long temps favorisé.6www.evolution-of-life.comJanina Jördens (corresponding author)