Infections virales chez les patients transplantés - Bienvenue sur Mon ...

Infections viraleschez les patients transplantésMichel Segondy a, *RÉSUMÉLes infections virales représentent t une complication extrêmement t fréquente fé et souvent sévère des transplantations d’organes solides ou de moelleosseuse. Certaines de ces infections virales peuvent être transmises aureceveur par l’organe provenant d’un donneur infecté. Des mesures deprévention basées sur la détection et l’exclusion des donneurs infectéslimitent toutefois considérablement ce risque pour les virus des hépatitesB et C, le VIH et le HTLV-1.Les traitements immunosuppresseurs destinés à prévenir les rejets de greffecréent des conditions favorables au développement d’infections opportunistes,au premier rang desquelles se placent les virus de la famille desHerpesviridae : CMV, HSV-1 et 2, VZV, EBV, HHV-6. Les infections à virusBK ou à adénovirus peuvent avoir également des répercussions sévèreschez ces patients. Les infections à HSV-1 et 2 ou à CMV peuvent êtreprévenues par l’administration d’antiviraux en traitement prophylactique.Le traitement des infections repose sur l’utilisation d’antiviraux (HSV-1 et2, VZV, CMV, virus BK, adénovirus), d’un anticorps monoclonal anti-lymphocytesB (EBV), ou encore sur la diminution de l’immunosuppression(virus BK).1. IntroductionTransplantation – immunodépression – virus.SUMMARYViral infections among transplant recipientsViral infections represent a very frequent sourceof morbidity and mortality in solid organ or bonemarrow transplant recipients. Some of these infectionsmay be transmitted by the transplant froman infected donor. Measures of prevention basedon donor testing reduce considerably the risk oftransmission of hepatitis B and C viruses, HIV-1and HTLV-1. Immunosuppressive treatments, administeredto prevent graft rejection, predisposethe transplant recipients to the development ofopportunistic infections mainly represented byviruses belonging to the Herpesviridae familysuch as CMV, HSV-1 and 2, VZV, EBV and HHV-6.Infections with BK virus or adenoviruses may bealso associated with severe consequences. HSV-1and 2 as well as CMV infections may be preventedby prophylactic administration of antiviral drugs.Treatment of opportunistic viral infections in transplantrecipients is based on the administration ofantiviral drugs against HSV-1 and 2, VZV, CMV,BK virus or adenoviruses. Lymphoproliferativedisorders associated with EBV are treated withan anti-B lymphocyte monoclonal antibody, whereasimmunosuppression reduction represents asuccessful strategy for BK virus infection.Les sujets transplantés sont des sujets à haut risque pourla survenue d’infections virales potentiellement graves. Latransplantation par elle-même est susceptible de transmettreune infection virale par l’intermédiaire du greffon ;ce risque est toutefois limité par les mesures actuelles deprévention. Les sujets transplantés sont sévèrement immunodépriméspar les thérapeutiques destinées à prévenir ouà combattre le rejet de greffe. Cette immunosuppressionconcernant l’immunité à médiation cellulaire induit une sensibilitéparticulière à certains virus dits opportunistes.a Pôle d’infectiologie – Laboratoire de virologieCentre hospitalier universitaire de Montpellier80, av. Augustin-Fliche34295 Montpellier cedex 5* Correspondancem-segondy@chu-montpellier.frarticle reçu le 11 février, accepté le 16 avril 2008.© 2008 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.Transplantation – immunodeficiency – virus.Cette sensibilité peut s’exprimer lors d’une primoinfectionpar des tableaux cliniques beaucoup plus marquésque chez les sujets immunocompétents, mais ellepeut aussi s’exprimer par des infections secondaires duesà la réactivation de virus latents ou à une réinfection. Alorsque ces infections secondaires restent généralementasymptomatiques chez les sujets immunocompétents,elles sont souvent symptomatiques et parfois sévèreschez le transplanté.Le type de transplantation et le protocole d’immunosuppressionmis en œuvre ont une influence majeure sur lerisque viral. De ce fait, le risque pour les différents virus nesera pas identique pour les transplantés de rein, de foie,de cœur ou cœur/poumon, ou de moelle osseuse.REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2008 - N°403 // 31

Tableau III – Principaux signes et symptômesde la maladie à CMV chez les transplantés.Infection généraliséeFièvreAlgies (arthralgies, myalgies…)Neutropénie ± thrombopéniePrésence de lymphocytes atypiquesElévation modérée des transaminasesLocalisations viscéralesPneumonie interstitielle (greffe de moelle +++)Lésions digestives (œsophagite, colite…)EncéphaliteChoriorétinitetype de greffe. Chez les sujets séropositifs avant la greffe,les réactivations ou les surinfections sont fréquentes etsouvent symptomatiques.Chez les transplantés, on distingue habituellement l’infectionà CMV détectée par les analyses virologiques en l’absencede manifestations cliniques de la maladie à CMV cliniquementpatente. La maladie à CMV se manifeste par un syndromecaractéristique associant généralement fièvre, neutropénie,algies, augmentation des transaminases. Ce syndrome peutévoluer vers des complications impliquant divers organes(tableau III). Ces atteintes à CMV surviennent de manièrerelativement précoce, classiquement 1 à 4 mois après latransplantation. À côté de ces effets directs, l’infection à CMVa des effets indirects liés au pouvoir immunosuppresseurdu virus et à ses interactions avec le système immunitaire.Ainsi, il existe des interactions complexes entre le CMV et lerejet de greffe. D’une part, l’infection à CMV paraît favoriserla survenue d’un rejet aigu mais, par ailleurs, la survenued’un rejet paraît favoriser la réactivation du CMV. Le CMVest en outre impliqué dans les atteintes à long terme dugreffon (rejet chronique) tellesque l’athérosclérose du greffon,la bronchiolite oblitérante dansles transplantations pulmonairesou le syndrome de disparitiondes canaux biliaires (vanishingbile duct syndrome) dans lestransplantations hépatiques [40].Par ailleurs, l’infection à CMVfavorise la survenue d’infectionsopportunistes bactériennes oufongiques et elle paraît favoriserla survenue de lymphoproliférationsliées au virus Epstein-Barr(figure 1).2.3.1.2. Virus herpes simplextypes 1 et 2 (HSV-1, HSV-2)Le virus herpes simplex de type1 (HSV-1), responsable essentiellementde l’herpès oral, etherpes simplex de type 2 (HSV-2), responsable essentiellementde l’herpès génital, infectent demanière latente une forte proportionde la population adulte.Dans la population française, la séroprévalence de HSV-1est de l’ordre de 60-70 % et celle de HSV-2 est de l’ordrede 15-20 % [32]. Ces virus sont responsables d’éruptionsvésiculeuses localisées observées au cours de la primoinfection,mais aussi au cours d’infections récurrentes. Desinfections récurrentes survenant à intervalle régulier sontobservées chez une proportion notable des sujets infectés.Chez les sujets immunodéprimés, les primo-infections etles récurrences se caractérisent par une sévérité accrue :lésions extensives, persistantes, ulcérées. Il existe égalementune possibilité d’atteintes viscérales : lésions digestives(œsophage, côlon…), hépatites (parfois fulminantes),pneumopathies interstitielles, méningo-encéphalites. Cescomplications viscérales peuvent avoir une issue fatale etpeuvent survenir en l’absence de lésions cutanées, ce quicomplique leur diagnostic [34]. Une caractéristique desatteintes à HSV après transplantation d’organe est leursurvenue précoce par rapport aux autres infections virales,les manifestations cliniques survenant le plus souvent dansle premier mois suivant la transplantation.2.3.1.3. VZVLa varicelle est une maladie infantile quasi obligatoire et laquasi-totalité des adultes ont des anticorps. La varicellepouvant survenir chez un enfant (et exceptionnellementun adulte) immunodéprimé présente une sévérité beaucoupplus marquée que chez l’immunocompétent : lésionsnécrotiques, hémorragiques et possibilité d’atteintes viscérales(poumon, foie, encéphale, myocarde…) pouvantmettre en jeu le pronostic vital. L’infection récurrente à VZV,sous forme de zona, est beaucoup plus fréquente chezl’immunodéprimé que chez l’immunocompétent, avec uneincidence 10 à 100 fois plus élevée [17]. Comme dans lecas de la varicelle, les lésions seront volontiers plus sévères.On peut observer dans certains cas des formes deFigure 1 – Effets directs et indirects de l’infection à CMV chez les transplantés.PrimoinfectionSyndrome CMVLocalisationsviscéralesInfectionCMV latenteInfection CMV active(infection généralisée)AiguRejetActivation immune, inflammationImmunodépressionRejet aiguChroniqueEffets indirects:Immunomodulation,expression antigènes,production de cytokinesEffetimmunosuppresseurInfectionsopportunistesSLPTlié à EBVREVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2008 - N°403 // 33

zona généralisé et il existe un risque d’atteintes viscéralespouvant mettre en jeu le pronostic vital. La fréquence desformes disséminées de zona chez les transplantés estmaintenant bien plus faible que par le passé, en raison destraitements antiviraux. La survenue des réactivations duVZV chez les transplantés est souvent tardive, plusieursmois, voire plus de 2 ans après transplantation [17, 20,34]. La prévention de la primo-infection chez les enfantsnon immuns repose sur la vaccination.2.3.1.4. EBVL’EBV infecte la quasi-totalité des individus, la primoinfectionsurvenant habituellement dans l’enfance. Laprimo-infection est donc exceptionnelle chez les transplantésadultes. Elle représente un risque plus élevé entransplantation pédiatrique. Les primo-infections EBVsurvenant sur un terrain immunodéprimé présentent unegravité particulière.Le risque majeur lié à l’EBV chez les transplantés est ledéveloppement d’un syndrome lymphoprolifératif posttransplantation(SLPT ou PTLD : Posttransplantationlymphoproliferative disorder). Ce terme de SLPT regroupedifférents types de proliférations lymphocytaires allant deshyperplasies polyclonales bénignes aux lymphomes nonhodgkiniens et, plus rarement, à la maladie Hodgkin et auxmyélomes. L’incidence des syndromes lymphoprolifératifschez les transplantés est multipliée par un facteur 25 à100 par rapport à la population générale [8]. La grandemajorité des SLPT est liée à l’EBV. La survenue d’uneprimo-infection EBV post-transplantation est un facteurde risque majeur pour la survenue d’un SLPT, avec unrisque multiplié par 10 à 76, selon les études, par rapportaux individus séropositifs pour EBV avant la transplantation[8]. Le risque est donc majoré chez les enfants, lesenfants « à haut risque » étant représentés par les enfantsséronégatifs pour EBV transplantés avec un greffon provenantd’un individu séropositif [19]. Il a par ailleurs étéobservé chez les enfants transplantés rénaux à haut risqueque les adolescents présentaient un risque plus élevé deSLPT que les enfants plus jeunes [45].2.3.1.5. Herpesvirus humains 6 et 7Les herpesvirus humains 6 et 7 (HHV-6, HHV-7) sont deuxvirus très proches qui infectent la quasi-totalité des individus,la primo-infection survenant très tôt au cours de lavie. La manifestation classique de l’infection à HHV-6 estl’exanthème subit du nourrisson, alors que le virus HHV-7donne lieu essentiellement à des infections asymptomatiquesou des syndromes fébriles indifférenciés. Les réactivationsvirales sont favorisées par l’immunosuppression. Les infectionsà HHV-6 peuvent s’observer chez près de 50 % destransplantés d’organes solides ou de moelle osseuse et cetteréactivation est précoce, dans les 2 à 4 semaines suivant latransplantation [28]. Les manifestations cliniques de l’infectionHHV-6 sont la fièvre, des leucopénies et thrombopénies,des rashs cutanés, des hépatites, des encéphalites. Lesencéphalites à HHV-6 qui représentent la complication laplus grave sont surtout observées chez les greffés de moelle.La mortalité rapportée de cette complication est de 40 %[28]. Le rôle de HHV-6 dans les pneumonies interstitielleschez les transplantés reste controversé.Les données concernant HHV-7 sont beaucoup plus limitées.Certaines études indiquent que ce virus pourrait être un cofacteurdes maladies à CMV chez les transplantés [50].2.3.1.6. HHV-8L’herpesvirus humain 8 (HHV-8) ou KSHV (Kaposi’ssarcoma-associated herpesvirus) a été reconnu responsabledu sarcome de Kaposi. Dans les pays occidentaux,la rareté de cette maladie chez les sujets immunocompétentsreflète la faible prévalence (environ 2 %) de l’infectionpar ce virus. L’immunosuppression est un facteurde risque majeur pour les individus infectés par ce virus.Chez les transplantés, l’incidence du sarcome de Kaposiest 500 à 1 000 fois plus élevée que dans la populationgénérale, et le développement de la maladie peut résulterde la réactivation du virus chez les sujets infectés avant latransplantation mais également de l’acquisition de l’infectionHHV-8 à partir du greffon [33]. Il n’y a pas actuellement derecommandations pour rechercher une infection HHV-8chez les donneurs ou receveurs d’organe ; cette recherchequi permettrait d’identifier les transplantés à risquede développer la maladie permettrait probablement unemeilleure prise en charge des patients [33].2.3.2. PolyomaviridaeLes virus BK et JC sont deux virus de la famille desPolyomaviridae qui infectent l’homme de manière totalementasymptomatique. Toutefois, ces deux virus peuventêtre réactivés au cours des états d’immunodépressionsévère et peuvent être la cause de graves infections. Levirus BK est surtout responsable de néphropathies chezles transplantés rénaux. Il peut être également responsablede cystites hémorragiques qui surviennent essentiellementchez les greffés de moelle osseuse.Le virus JC quant à lui est essentiellement responsabled’une forme rare d’encéphalite, la leucoencéphalite multifocaleprogressive (LEMP). La LEMP est une complicationinfectieuse de l’immunodépression observée essentiellementchez les sujets atteints de sida, elle reste très rarechez les transplantés [43].2.3.3. Hépatites B et CLes hépatites chronique B et C sont fréquentes chez lestransplantés. Chez les transplantés rénaux, les prévalencesdu VHB et du VHC sont élevées en raison des risques decontamination liées à l’hémodialyse. Toutefois, l’incidence desinfections à VHB et VHC dans les unités de dialyse a chutéconsidérablement grâce aux programmes de vaccinationcontre le VHB, à la réduction des risques transfusionnelset aux précautions d’hygiène universelle. On estime quela prévalence du VHB chez les transplantés rénaux est del’ordre de 5 à 20 %, celle du VHC de l’ordre de 30 % [35].En ce qui concerne la transplantation hépatique, les hépatitesvirales B et C représentent environ 20 % des indicationsde transplantation en France pour cirrhose, hépatitefulminante ou carcinome hépatocellulaire [18]. Le problèmemajeur est celui de la récidive sur le greffon. En l’absencede mesures préventives, la récidive sur greffon est del’ordre de 80 % pour le VHB, elle est quasi obligatoiredans le cas de l’hépatite C si le virus n’a pas été éradiquéavant la transplantation.34 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2008 - N°403

2.3.4. Adénovirus (ADV)Il existe plus de 40 types d’ADV humains. Ces virus sontsurtout responsables d’infections respiratoires (types 1 à 7),de gastroentérites (types 40 et 41) ou de kératoconjonctivites(types 8), les infections par les autres types d’ADV sontasymptomatiques dans la grande majorité des cas.Chez les transplantés adultes, la survenue d’une virémieà ADV est relativement fréquente, elle reste le plussouvent transitoire avec des conséquences limitées [24].Chez les sujets immunodéprimés, les infections à ADVpeuvent résulter d’une primo-infection, essentiellementchez l’enfant, ou de la réactivation d’un virus latent dansle tissu lymphoïde (amygdales, plaques de Peyer) ou le rein(types 11, 34, 35). Chez les transplantés, les infections àADV sont dues principalement aux types 1, 2, 4, 5, 6, 7,11, 31, 34 et 35 [6, 21]. Chez l’immunodéprimé, les infectionsà ADV peuvent être sévères, avec des localisationsviscérales, notamment pneumopathies et hépatites. Unedes complications les plus fréquentes des infections àADV chez les transplantés est représentée par la cystitehémorragique due principalement aux types 11, 34 et 35.La maladie disséminée à ADV, d’une extrême gravité, estresponsable d’une mortalité élevée. Elle survient surtoutchez les enfants et est observée avec une plus grandefréquence après greffe de moelle allogénique dont elleconstitue une complication redoutable [14, 49].2.3.5. PapillomavirusIl existe plus de 100 types de papillomavirus humains (HPV).Certains types ont un tropisme cutané et sont responsablesde lésions cutanées bénignes (verrues) beaucoup plus rarementmalignes, alors que d’autres types ont un tropismemuqueux et se localisent essentiellement au niveau desmuqueuses ano-génitales. Les HPV à tropisme muqueuxse subdivisent en HPV à bas risque et à haut risque. LesHPV à bas risque, en particulier les types 6 et 11, ne sontresponsables que de lésions bénignes de type condylomesacuminés. Les HPV à haut risque, en particulier les types 16et 18, sont responsables de lésions pouvant évoluer vers uncancer invasif. La persistance de l’infection à HPV, indispensableau développement des lésions précancéreuses puiscancéreuses est favorisée par l’immunodépression.Les lésions bénignes (verrues, condylomes acuminés) oumalignes (cancer du col, de l’anus…) liées aux HPV ont uneincidence nettement augmentées chez les sujets immunodéprimés[37, 44]. On observe aussi chez les transplantésune fréquence accrue des carcinomes cutanés dans lesquelsles HPV de type 5 et 8 paraissent jouer un rôle [46].3. Les risques liés aux différentstypes de transplantation3.1. Risques communsLes infections dues aux différents herpesvirus, résultant leplus souvent d’une réactivation virale, sont extrêmementfréquentes après transplantation d’organe solide ou demoelle osseuse.Une infection à CMV survient chez la majorité des transplantésavec une sévérité très variable allant de l’infectioninfra-clinique jusqu’aux atteinte viscérales pouvant mettreen jeu le pronostic vital. Cette sévérité dépend en particulierdu type d’infection (primo-infection ou réactivation/réinfection) et à l’intensité de l’immunodépression.Le développement de lésions herpétiques dues à la réactivationde HSV-1 ou HSV-2 ou la survenue d’un zona dueà la réactivation du VZV sont également des complicationsfréquentes des transplantations d’organe ou de moelleosseuse allogénique. Les réactivations à EBV, HHV-6 ouHHV-7 sont fréquentes et restent souvent infra-cliniques.Les atteintes à virus BK (néphropathies, cystites hémorragiques),les leucoencéphalites multifocales progressivesà virus JC, ou les infections disséminées à adénovirus,témoignent d’une immunodépression intense et peuventsurvenir après transplantation d’organe solide ou demoelle osseuse.3.2. Risques particuliers3.2.1. Transplantation rénaleLa néphropathie à virus BK est une complication bien plusfréquente chez le transplanté rénal que chez les autrestransplantés. Le risque de survenue d’une virémie à virusBK post-transplantation est cinq fois plus élevé aprèstransplantation rénale qu’après transplantation hépatiqueou cardiaque [39]. Chez le transplanté rénal, la survenued’une virurie à virus BK est fréquente, de l’ordre de 50 %des cas ; une virémie peut être observée dans 10 à 15 %des cas et la néphropathie à virus BK s’observe chez environ5 % des patients [3, 23]. La majorité des néphropathiesà virus BK s’observent au cours de la première annéepost-transplantation, mais peuvent survenir jusqu’à 5 anspost-transplantation. Le risque est corrélé à l’intensité del’immunodépression. En l’absence d’une prise en chargerapide, la perte du greffon est une complication fréquentede la néphropathie à virus BK.3.2.2. Transplantation hépatiqueLes virus posant un problème particulier après une transplantationhépatique sont les virus des hépatites B et C,en raison du risque de récidive sur le greffon lorsque lepatient était porteur de ces virus en pré-transplantation. Lestraitements antiviraux et l’administration d’immunoglobulinesanti-HBs permettent de limiter le risque de récidive duvirus de l’hépatite B ou d’en limiter les conséquences. Lesrisques liés au virus de l’hépatite C sont plus difficilementcontrôlables. En cas de récidive du virus de l’hépatite C,la progression des lésions est souvent plus rapide et plusintense que chez les sujets non transplantés.3.2.3. Transplantation cardiaque et cardio-pulmonaireL’artériosclérose du greffon, ou vasculopathie coronarienne,est une complication de la transplantation cardiaque et lerôle des virus, en particulier du CMV, est bien établi [47].En transplantation cardiaque pédiatrique, la présence degénome viral dans le myocarde, ADV en particulier, estassociée à la survenue d’une vasculopathie et à la pertedu greffon [42].En transplantation pulmonaire, les infections à virus à tropismerespiratoire tels que virus respiratoire syncytial (VRS),virus parainfluenza ou ADV sont fréquentes et peuvent êtretrès sévères avec une issue fatale [11, 31].REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2008 - N°403 // 35

Tableau IV – Marqueurs virologiques utilisés pour la sélectiondes donneurs d’organe.VirusHIV-1 et 2MarqueursAnticorps anti-VIH 1 et 2Antigénémie p24ou ARN VIH-1Contre-indicationà la greffe en casde positivité3.2.4. Greffe de moelle osseuseLe CMV peut occasionner des complications particulièrementredoutables chez les greffés de moelle osseuse, laplus fréquente étant la pneumonie interstitielle. C’est unecomplication tardive, survenant dans la majorité des casplus de 3 mois après la greffe. En l’absence de traitementpréventif, cette complication survient chez environ 15 %des greffés de moelle et la mortalité spontanée est del’ordre de 80 %. Les modalités actuelles de préventionont permis de réduire l’incidence de cette complicationchez le greffé de moelle. En cas de survenue, le risquede mortalité subsiste malgré les conditions actuelles deprise en charge [30, 36]. La survenue d’une pneumopathieà CMV chez les greffés de moelle est favorisée par ledéveloppement d’une réaction greffon contre hôte sévère.La pneumopathie résulte bien plus d’un mécanisme immunopathologiqueque de la réplication virale.Les syndromes lymphoprolifératifs liés à l’EBV, les infectionsgraves à ADV et les cystites hémorragiques à virusBK sont des complications survenant plus fréquemmentchez les greffés de moelle que chez les receveurs d’organessolides.4. Mesures de prévention4.1. Prévention de la transmissionLa prévention de la transmission des infections viralespar la transplantation repose sur la sélection des donneurs.Ainsi, tous les donneurs d’organe potentiels sontobligatoirement testés pour les marqueurs des virusHIV-1 et 2, HTLV-I, HBV, HCV, CMV et EBV. Ces analysesdoivent être effectuées avant le prélèvement et le plus enamont possible dans la prise en charge du donneur, afinde faciliter l’organisation du prélèvement multi-organes.Toutefois, si le fait de différer ce prélèvement nuit à laqualité des éléments prélevés, ces analyses peuvent êtreexécutées postérieurement au prélèvement mais, dansce cas, le résultat des analyses doit être transmis aumédecin greffeur avant la réalisation de la greffe (arrêtédu 21 décembre 2005 pris en application des articlesExistence dedérogations à lacontre-indicationde greffeHTLV-1 Anticorps anti-HTLV-1 Oui NonHBVHBSAnticorps anti-HBcAnticorps anti-HBsHCV Anticorps anti-HCV Oui OuiCMV Anticorps anti-CMV IgG Non* –EBV Anticorps anti-VCA Non* –* La positivité des marqueurs ne contre-indique pas la greffe, mais permet en fonction des possibilitésd’apparier un receveur séronégatif avec un donneur séronégatif et d’identifier les receveurs non appariésà risque de primo-infection sévère post-transplantation.OuiOuiNonOuiR. 1211-14, R. 1211-15, R. 1211-16 et R.1211-21 du Code de la Santé publique). Lapositivité des marqueurs d’infection pourle VIH-1 et 2, le HTLV-1, le VHB et le HCVsont une contre-indication à l’utilisation desorganes et cellules du donneur. Toutefois ilexiste des dérogations permettant d’utiliserdans des circonstances particulières desorganes ou cellules de donneurs positifs pourles marqueurs d’infection par le VHB ou leVHC (tableau IV) [1]. En ce qui concerne leCMV et l’EBV, la positivité des marqueursn’est pas une contre-indication à l’utilisationdes organes ou cellules du donneur.La connaissance du statut immunitaire dudonneur vis-à-vis de ces virus permet d’appariersi possible les donneurs séronégatifsavec les receveurs séronégatifs ou d’identifierles patients séronégatifs qui, recevantun organe ou des cellules provenant d’undonneur séropositif, seront particulièrementà risque de développer une primo-infection posttransplantation.4.2. VaccinationsD’une manière générale, les patients seront à jour de leurvaccination avant la transplantation. Les vaccins vivantsatténués sont contre-indiqués après transplantation enraison de l’immunodépression.Un vaccin anti-varicelleux (Varivax ® , Varilrix ® ) sera administréchez les enfants (et les adultes non immunisés)candidats à une greffe d’organe solide avant la phased’immunosuppression et en tenant compte de l’intervallede temps pour que la protection maximale soit obtenue.Ce vaccin est contre-indiqué chez les sujets présentantune hémopathie maligne. Les sujets vaccinés doivent éviterle contact avec des sujets immunodéprimés à risquependant 6 semaines suivant la vaccination.En l’absence d’immunité préalable, les candidats à unetransplantation seront vaccinés contre l’hépatite B. Lavaccination contre l’hépatite A est fortement recommandéedans le cadre de la transplantation hépatique.La vaccination annuelle contre la grippe est recommandéechez transplantés.4.3. Traitement préventifUn traitement préventif (ou prophylactique), basé sur l’administrationd’antiviraux, permet la prévention des infectionsà HSV. Un traitement préventif des infections à CMV estréservé aux transplantés présentant un risque accru d’infectionsévère. Il s’agit des receveurs séronégatifs recevantun greffon provenant d’un donneur séropositif pour le CMV(D+/R-). Des traitements préventifs permettent égalementde limiter le risque de récidive des hépatites B ou C aprèstransplantation hépatique.4.3.1. Infections à HSVLa prévention des infections à HSV est basée sur l’administrationd’aciclovir (Zovirax ® ) par voie orale à la dosede 800 mg/j en 4 prises tout au long de la phase d’immunodépressionpendant laquelle une prophylaxie antiherpétiqueest souhaitable.36 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2008 - N°403

4.3.2. Infections à CMVEn ce qui concerne la prévention de l’infection à CMV, lesmolécules indiquées sont soit le valaciclovir (Zelitrex ® ) soitle valganciclovir (Rovalcyte ® ) ou le ganciclovir (Cymévan ® ).Le valaciclovir, prodrogue de l’aciclovir, n’a pas d’actioncurative sur les infections à CMV mais il s’est révélé efficacedans la prévention de la maladie à CMV chez les sujetsà risque [29] et il est indiqué après greffe d’organe, toutparticulièrement après transplantation rénale, à l’exclusiondes transplantations pulmonaires.Le valganciclovir est la prodrogue du ganciclovir, moléculeactive sur le CMV. L’utilisation de la prodrogue permetl’utilisation par voie orale. Le valganciclovir est indiquéen traitement prophylactique des infections à CMV chezles patients CMV-négatifs ayant bénéficié d’unetransplantation d’organe solide à partir d’un donneur CMVpositif.Le valganciclovir présente une meilleure efficacitéque le valaciclovir pour prévenir les infections à CMV, maisil présente l’inconvénient d’une toxicité hématologique,alors que le valaciclovir présente le grand avantage d’unel’absence de toxicité [13].Le ganciclovir, utilisé en perfusion, est indiqué en traitementprophylactique lorsqu’il existe un risque accru d’infectionsymptomatique en raison d’un traitement immunosuppresseurlourd, si le receveur est pré-immunisé vis-à-visdu CMV, particulièrement en transplantation cardiaque(tableau V).4.3.3. Hépatite BDans la transplantation hépatique pour l’hépatite B, laprévention de la récidive sur greffon est d’une importancemajeure. En l’absence de mesures préventives, le risquede récidive est de l’ordre de 80 % [18] et ce risque estproportionnel à la charge virale.Tableau V – Traitement des infections à CMVchez les transplantés.Traitement préventifValaciclovir : 4 x 500 mg par jour pendant 90 joursOuValganciclovir (D+R-) : 900 mg par jour en une prise, débuté dansles 10 jours suivant la greffe et jusqu'au 100e jour après celle-ci.OuGanciclovir (receveur pré-immunisé, particulièrement en transplantationcardiaque) :- 5 mg/kg en perfusion 1 heure toutes les 12H (10 mg/kg/j) pendant14 jours,- puis 6 mg/kg, 5 jours sur 7 pendant 14 jours.Traitement préemptifGreffe de moelle allogénique :- Ganciclovir: 5 mg/kg en perfusion 1 heure toutes les 12 h (10 mg/kg/j)pendant 7 jours,- puis 5 mg/kg/j en une perfusion 5 à 7 jours par semaine jusqu'àJ100 ou J120 post-greffeTraitement curatifInfection généralisée ou localisation viscérale :Gancliclovir : 5 mg/kg en perfusion 1 heure toutes les 12 h (10 mg/kg/j)pendant 14 à 21 jours chez les malades ayant une fonction rénalenormale.Avant la transplantation, il faut réduire au maximum lacharge virale, au moins au dessous de 10 5 copies/ml. Untraitement par lamivudine (Zeffix ® ), adéfovir (Hepsera ® )ou entécavir (Baraclude ® ) est recommandé chez tous lesmalades ayant une virémie détectable.Pendant et après la transplantation, l’administration systématiquede fortes doses d’immunoglobulines anti-HBsdiminue le risque de récidive. Il est recommandé d’associerun traitement antiviral à l’utilisation des immunoglobulines.La thérapeutique par immunogloblines anti-HBs etantiviraux ne doit pas être interrompue tout au long de lavie, sauf lorsqu’une séroconversion spontanée anti-HBspeut être suspectée [18].4.3.4. Hépatite CL’éradication du VHC doit être recherchée avant transplantation.L’association d’interféron pégylée avec la ribavirineest le traitement de référence. L’éradication est toutefoisdifficile à obtenir chez ces patients.La période optimale du traitement de la récidive del’hépatite C paraît se situer après 1 an, lorsqu’apparaissentdes lésions au moins égales à A1F1, prédictives d’un risqueélevé d’évolution vers la cirrhose. Avec l’associationinterféron pégylée/ribavirine, une réponse virologique(négativation de la virémie) durable est observée chezenviron 1/3 des patients [18].5. Diagnostic et surveillancevirologique des transplantésEn dehors du bilan pré-transplantaion, les sérodiagnosticsont une utilité très limitée. Le diagnostic et la surveillancedes infections virales chez les transplantés repose actuellementsur la détection et bien souvent la quantificationdes virus dans le sang, ou éventuellement dans d’autresprélèvements (liquide de lavage broncho-alvéolaire, liquidecéphalorachidien, biopsie, etc.), en fonction de la pathologieobservée. Ces recherches sont réalisées essentiellementpar des techniques de PCR en temps réel.5.1. Surveillance de l’infection à CMVChez tout transplanté d’organe solide ou de moelle osseuse,il est réalisé une surveillance rapprochée de l’infection àCMV. Cette surveillance est basée sur la détection du virusdans le sang, par antigénémie ou PCR. La surveillanceest rapprochée, avec un rythme hebdomadaire, voirebihebdomadaire, au cours des 3 mois suivant la transplantation,période pendant laquelle le risque est maximal. Lasurveillance peut ensuite devenir plus espacée, mensuelle,puis trimestrielle ou semestrielle [2]. En cas de maladie àCMV, le virus peut être recherché en fonction des signescliniques dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire, desbiopsies (digestives, hépatiques…), le liquide céphalorachidien,etc. Les techniques basées sur l’amplification génomiqueont actuellement totalement supplanté les techniquesbasées sur la culture virale ou la détection d’antigène pourrechercher le virus dans ces prélèvements.La réalisation répétée de sérodiagnostics est totalementinutile, surtout si le patient était séropositif en pré-transplantation.Chez un patient antérieurement séronégatif, unREVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2008 - N°403 // 37

sérodiagnostic mettant en évidence une séroconversionpermet de documenter une primo-infection. Cet examenpeut toutefois être rendu ininterprétable si le patient a ététransfusé ou a reçu des immunoglobulines et sa répétitionest inutile une fois le diagnostic établi.5.2. Surveillance de l’infection à EBVLe développement des SLPT liés à EBV s’accompagnentd’une augmentation de la charge virale (ADN viral) dansle sang. La charge virale EBV est donc actuellement unmarqueur de développement d’un SLPT et d’efficacité dutraitement. La charge virale EBV est réalisée par PCR entemps réel sur la fraction mononucléée du sang périphériqueou sur sang total. La valeur absolue de la charge viralereste difficile à interpréter [9] car il existe un chevauchementdes valeurs entre les sujets normaux et ceux présentantun SLPT, c’est donc plutôt la cinétique de la charge viralequ’il est intéressant d’observer [4]. Bien qu’il n’y ait pasde consensus, un suivi hebdomadaire paraît souhaitablechez les sujets à risque majeur de SLPT : primo-infectionEBV post-transplantation, greffe de moelle, immunodépressionmajeure, etc.Figure 2 – « Decoy cells » dans les urines.Les inclusions virales intranucléaires sont ici mises en évidencepar coloration de Papanicolaou.5.3. Surveillance de l’infection à BKVChez le greffé rénal, il est recommandé de réaliser undépistage basé sur la détection de l’ADN du BKV dans lesurines par PCR chaque 3 mois durant les 2 années posttransplantation.Cette recherche est à pratiquer égalementlorsqu’il existe une dysfonction du greffon, ou lorsqu’unebiopsie du greffon est réalisée. Le dépistage est confirmépar des tests quantitatifs dans les urines et le plasma. Lediagnostic définitif de la néphropathie repose sur la biospiedu greffon [22]. Il est également possible de rechercherdans les urines les cellules présentant l’effet cytopathogènedu BK virus, les decoy cells, qui sont des cellulesrefermant des inclusions virales (figure 2).5.4. Surveillance des infectionsà HBV et HCVLa recherche régulière des marqueurs de réplication viralepour HBV (HBs, ADN) ou HCV (ARN) permet de diagnostiquerune rechute sur greffon chez les transplantés hépatiquesinfectés par ces virus avant la transplantation.5.5. Autres virusUne surveillance régulière peut être instituée pour rechercherles infections à virus HHV-6 et à adénovirus, en particulierchez les greffés de moelle. Il n’y a pas de consensussur les modalités de cette surveillance mais une surveillancehebdomadaire peut être proposée. Chez les transplantésd’organes solides, ces virus ne sont souvent recherchésque sur la présence de manifestations cliniques.Les autres virus pouvant être responsables d’infectionssévères chez les transplantés tels que HSV-1 et HSV-2,VZV, les virus respiratoires (VRS, parainfluenzae, grippe…)ou le parvovirus B19 sont recherchés s’il existe des signescliniques d’appel.6. Traitements6.1. Infections à CMV6.1.1. Traitement anticipéLe traitement anticipé, ou traitement préemptif, consisteà traiter l’infection à CMV dès l’apparition des signes deréplication virale, avant l’apparition des signes cliniques,en vue de prévenir l’apparition d’une maladie sévère. Cetraitement préemptif est très important en greffe de moelleallogénique pour éviter l’apparition d’une pneumonie interstitiellede mauvais pronostic [52]. Ce traitement préemptifest basé sur l’administration de ganciclovir par voie IV dèsla positivité de la recherche du CMV dans le sang ou leliquide de lavage bronchoalvéolaire et jusqu’au centièmeou cent-vingtième jour post-greffe (tableau V). En raisonde la toxicité hématologique du ganciclovir, le taux depolynucléires doit être supérieur à 500/mm 3 .L’utilisation du ganciclovir en traitement préemptif dansles transplantations d’organes solides ne fait pas partiedes indications AMM de la molécule. Cette utilisationest néanmoins de pratique courante, mais il n’existe pasde consensus sur le seuil d’antigénémie ou ADNémie àconsidérer pour débuter un traitement. En l’absence destandardisation, il est difficile de comparer les résultatsdes études réalisées dans ce domaine.6.1.2. Traitement curatifLe traitement curatif des maladies à CMV chez le transplantéfait appel au ganciclovir administré par voie IV (tableau V).En cas d’inefficacité du traitement lié à des problèmesde résistance, l’utilisation d’autres molécules telles quele foscarnet (Foscavir ® ) ou le cidofovir (Vistide ® ) peut êtreenvisagée. L’intérêt de ces molécules en transplantationest limité par leur néphrotoxicité et la maladie à CMV chezles transplantés ne fait pas partie des indications AMMde ces molécules.38 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2008 - N°403

6.2. Syndromes lymphoprolifératifsliés à EBVLe développement des lymphomes liés à EBV n’est pas liéà la réplication virale, de ce fait des molécules à visée antiviralen’ont pas d’efficacité. Le traitement de ces lymphomesrepose essentiellement sur l’utilisation d’un anticorps monoclonal,le rituximab (MabThera ® ) dirigé contre la moléculeCD20 présente sur la majorité des lymphocytes B [38].6.3. Infections à BKVLa sur-immunosuppression est le facteur de risque majeurde développement d’une néphropathie à virus BK chezle transplanté rénal. La réduction du traitement immunosuppresseurchez les patients ayant une infection à virusBK permet de limiter le risque de développement de lanéphropathie [5]. Lorsque la charge virale plasmatiqueest réfractaire à la réduction de l’immunosuppression, untraitement par cidofovir à faible dose (0,25-0,33 mg/kg enIV toutes les 2 à 3 semaines) peut permettre la stabilisationou l’amélioration de la fonction rénale [26].Le traitement des cystites hémorragiques à virus BK,particulièrement chez les greffés de moelle, paraît pouvoirbénéficier également d’un traitement par cidofovir àfaibles doses [41].6.4. Infections à adénovirusLe traitement anticipé par cidofovir, sur la base de la détectiond’adénovirus au cours d’un dépistage systématiquerégulier, a montré une réelle efficacité chez les greffés demoelle, en particulier chez les enfants qui représentent lapopulation la plus à risque pour cette infection [51]. Cettemolécule a montré également une efficacité potentielledans le traitement de la pneumonie à adénovirus chez lesenfants transplantés pulmonaires [11].6.5. Infections virales respiratoiresLes infections respiratoires sévères, dues surtout au VRSou aux virus parainfluenzae, peuvent bénéficier d’un traitementpar ribavirine administrée en aérosols [15, 31] oupar voie IV [16], généralement associé à une corticothérapie.L’adjonction d’immunoglobulines hyperimmunesanti-VRS a été également proposée [15]. Le traitementdoit être entrepris le plus précocement possible. La ribavirinen’a pas d’action sur les virus à ADN responsablesde pneumopathies chez les immunodéprimés tels que leCMV ou les adénovirus.7. ConclusionLes infections virales représentent toujours un problèmefréquent chez les patients transplantés. Toutefois, lesmesures basées sur la prévention de la transmission, surla surveillance de ces infections par des techniques moléculairesensibles et sur leur prise en charge précoce pardes traitements antiviraux ou une immunomodulation, ontconsidérablement atténué au cours des dernières annéesla morbidité et la mortalité liées aux infections virales chezces patients.Références[1] Afssaps, Dérogations pour l’utilisation d’organes ou de cellules dedonneurs porteurs de marqueurs du virus de l’hépatite B ou C : recommandationspour la mise en œuvre des protocoles dérogatoire degreffe (Décembre 2004). http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/greffe/rapport/pdf.[2] Alain S., Rogez S., Diagnostic de l’infection à cytomégalovirus, in :Mazeron M.C. 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