PARTICULARITES EVOLUTIVES DU PROLACTINOME.

Université de Reims Champagne - Ardenne.
Faculté de Médecine.
Mémoire de fin de spécialité.
Endocrinologie et Maladies Métaboliques.
PARTICULARITES EVOLUTIVES DU PROLACTINOME.
SUIVI LONGITUDINAL DE 57 CAS.
Par le Docteur A. HADJERES.
Avril 1996
Coordonnateur inter-régional : Professeur J. CARON

Université de Reims Champagne - Ardenne.
Faculté de Médecine.
Mémoire de fin de spécialité.
Endocrinologie et Maladies Métaboliques.
PARTICULARITES EVOLUTIVES DU PROLACTINOME.
SUIVI LONGITUDINAL DE 57 CAS.
Par le Docteur A. HADJERES.
Avril 1996
Coordonnateur inter-régional : Professeur J. CARON

Ce travail est dédié à mes parents.
Mes remerciements vont :
Aux professeurs :
- J. CARON
- B. DELEMER
- M. LEUTENEGGER
A tous ceux qui m'ont apporté leur soutien durant mon cursus.

Etude théorique:
I- Introduction……………………………………………………………………………………p : 1.
II- Rappel historique……………………………………………………………………………..p : 1.
III- Histoire naturelle…………………………………………………………………………….p : 1.
IV- Fréquence……………………………………………………………………………………p : 1.
V- Anatomopathologie…………………………...........................................................................p : 3.
VI- Physiopathologie……………………………………………………………………………..p : 5.
VII- Diagnostic positif……………………………………………………………………………p : 6.
A - Clinique………………………………………………………………………………………..p : 6.
B - Biologie………………………………………………………………………………………...p : 9.
C- Conséquences de l'hyperprolactinémie………………………………………………………..p : 13.
D - Aspect radiologique……………………………………………………………………..........p : 14.
VIII) Traitement………………………………………………………………………………...p : 15.
A- Les buts du traitement…………………………………………………………………………p : 15.
B - Le traitement médical………………………………………………………………………...p : 15.
C - Le traitement chirurgical……………………….......................................................................p : 17.
D - La radiothérapie……………………………………………....................................................p : 19.

I) INTRODUCTION :
Les tumeurs sécrétant la prolactine (PRL) ou prolactinomes constituent la variété la plus fréquente
des adénomes hypophysaires dits fonctionnels (- 1, 2 -).
II) RAPPEL HISTORIQUE :
C'est grâce aux observations de CHIARI et FROMMEL (1855-1882), concernant des jeunes femmes
ayant une aménorrhée et une galactorrhée prolongées, survenant dans le post- partum, que la notion
d'adénome à PRL fit son apparition.
Un siècle plus tard, ARGONZ et DEL CASTILLO (1952) décrivirent un syndrome comprenant une
aménorrhée et une galactorrhée, survenant chez une jeune fille, sans notion de grossesse.
En 1954, FORBES et ALBRIGHT seront les premiers à faire le lien entre certaines de ces
manifestations cliniques et la description de tumeurs hypophysaires. A cette époque, ces adénomes
hypophysaires étaient considérés comme chromophobes, c'est à dire non sécrétants.
En 1965, HERLANT (et Coll.) observa pour la première fois des cellules lactotropes dans un
adénome responsable d'un tel syndrome (aménorrhée et galactorrhée).
Depuis 1971, grâce aux techniques de dosage radioimmunologique, mises au point par FRIESEN et
Coll., il est enfin possible de quantifier avec précision le taux de sécrétion hormonale de ces tumeurs.
III) HISTOIRE NATURELLE :
L'histoire naturelle du développement et de l'évolution du prolactinome n'est pas connue avec
précision ; cependant, on sait que la majorité de ces tumeurs ont une croissance lente sur plusieurs
années.
WEISS (- 3 -) a montré que 10 % des microprolactinomes augmentaient de volume après une
surveillance de plus de 5 ans d’évolution sans traitement.
D’autres séries d’observation de patients atteints de micro-adénomes à PRL, non traités, ont montré
que seule une minorité présentait une augmentation significative des taux sériques de la PRL et /ou
un accroissement du volume tumoral, alors que la plupart voyait leur taux de PRL décroitre avec le
temps (- 4, 5, 6, 7, 8 -).
Les facteurs responsables de l'augmentation du taux de PRL et de la croissance tumorale ne sont pas
encore connus.
IV) FREQUENCE :
La fréquence des prolactinomes a pu être appréciée : d'une part, grâce à l'étude comparative des
résultats en microscopie optique et électronique, d'autre part, grâce aux colorations
immunhistochimiques des adénomes hypophysaires.
Des études d’autopsies ont montré que 23 à 27 % des individus présentaient des micro-adénomes
hypophysaires (- 9 -).
1

La grande majorité de ces personnes n’a présenté aucun signe de dysfonctionnement endocrinien.
Par ailleurs, 40 % des tumeurs identifiées se sont révélées être sécrétantes après coloration
immunocytochimique (- 9 -).
Le prolactinome représente 27 à 35 % des adénomes hypophysaires (- 10 -) et 42 à 48 % des
adénomes sécrétants (- 11 -).
A- Répartition du prolactinome en fonction du sexe :
Le prolactinome est 5 à 10 fois plus fréquent chez la femme que chez l'homme. Le micro-adénome
est plus fréquent chez la femme, tandis que chez l'homme c'est le macro-adénome qui prédomine.
Selon une étude réalisée par l'équipe de HARDY (- 12 -), sur un groupe de 260 femmes présentant
une hyperprolactinémie, 60 % d'entre elles avaient une selle turcique au grade 0 et I. Chez 40
hommes ayant des taux élevés de PRL, 6 (15 %) d'entre eux avaient une selle turcique au grade I
(voir classification morphologique).
Selon l'équipe de GUIOT, chez 120 cas féminins, le micro-adénome était présent dans 20 % des cas
contre 21 % pour le macro-adénome au stade I, 8 % au stade II et 2 % au stade III.
Selon la même équipe, chez 30 cas masculins, 65 % des tumeurs ont une expansion supra-sellaire au
moment du diagnostic.
Le pourcentage des micro-adénomes varie selon les études réalisées, ces dernières années, par
certaines équipes de neurochirurgiens. La raison est due au choix thérapeutique et à l'orientation
initiale des patients.
La fréquence plus élevée de l’hyperprolactinémie chez la femme est due au fait que la
symptomatologie retrouvée parait plus évidente (oligoménorrhée, aménorrhée et souvent
galactorrhée) ; conduisant à un bilan endocrinien plus précoce. A l'opposé, la perte progressive de la
libido et l'impuissance chez l'homme, peuvent rester longtemps indécelables.
Certaines études d'autopsies ont, par ailleurs, montré une répartition identique des microprolactinomes
chez l'homme comme chez la femme (- 9 -) ; cependant, aucun de ces patients n'a
présenté des signes cliniques témoignant d'une atteinte hypophysaire (- 9 -).
En pédiatrie, il y a autant de garçons que de filles atteints de micro-prolactinomes qui présentent une
interruption de la puberté (- 13 -).
B- Répartition du prolactinome en fonction de l’âge :
Le prolactinome survient principalement chez les adultes (âge moyen : 34 ans chez la femme et 42
ans chez l'homme) ; par ailleurs, c'est le type d'adénome le plus fréquent chez l'adolescent (- 14 -).
Selon l'équipe de GUIOT, chez la femme, l’âge moyen de la découverte est de 28 ans
(16 à 50 ans) ; les premiers symptômes apparaissant vers l’âge de 20 ans. Chez l'homme, l’âge
moyen de découverte est de 35 ans (16 à 67 ans), le diagnostic est porté tardivement, dix ans après
l'apparition des premiers symptômes en moyenne ; l'adénome est alors le plus souvent découvert
devant l'existence de signes tumoraux.
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V) ANATOMOPATHOLOGIE :
L'adénome à PRL provient le plus souvent des lobes latéraux de l'antéhypophyse, mais il peut
progresser pour gagner la selle turcique et comprimer les lobes antérieurs et postérieurs (-15-)
A- Classification morphologique :
Il existe toutes les possibilités anatomiques entre le petit adénome peu évolutif et la tumeur
expansive.
Le terme de micro-adénome désigne une tumeur intra-sellaire d'un diamètre inférieur à 10 mm, ne
modifiant pas la selle turcique ou déformant le plancher sellaire de façon asymétrique.
Le macro-adénome représente une tumeur plus volumineuse intra-sellaire ou expansive
(classification de GUIOT et DEROME).
Sur le plan neuroradiologique (- 12 -), on distingue :
- l'adénome enclos (grade 0: selle turcique normale; grade I: déformation localisée de la paroi antérosellaire
; grade II: selle turcique ballonnée).
- l'adénome invasif (grade III : destruction locale de la selle turcique ; grade IV : destruction totale de
la selle turcique).
L'extension du macro-adénome est exprimée en plusieurs stades :
- le stade I correspond à une extension modeste dans la citerne supra-sellaire, sans compression du
chiasma ;
- au stade II le chiasma est refoulé ainsi que les récessus antérieurs du troisième ventricule ; au stade
III l'expansion ampute la partie antérieure du troisième ventricule et elle peut atteindre les trous de
Monro.
B- Histologie :
En microscopie optique, les cellules apparaissent petites avec un noyau rond ou ovale et un
cytoplasme étroit ; des granules de sécrétion ne sont habituellement pas visibles avec les colorants
habituels.
L'examen au microscope électronique montre que les cellules du prolactinome contiennent des
granules sécrétoires sphériques dont la taille varie entre 100 et 150 nm. Des granules irréguliers, plus
volumineux (400 à 500 nm) sont moins souvent observés.
Les cellules en activité sécrétoire présentent un corps de Golgi et un noyau de volume plus
importants. On observe par ailleurs un réticulum endoplasmique saillant. L'étude immunohistochimique
de ces adénomes a permis de confirmer la nature sécrétoire des granules : il s'agit de
PRL.
Le diagnostic histologique de prolactinome est facilement établi, grâce à l'aspect ultra-structural des
granules sécrétoires épars au niveau de ces cellules.
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Il faut signaler cependant que deux autres aspects peuvent souvent se voir au cours du prolactinome :
- les calcifications : dans 15 % environ des cas (- 16 -).
- les dépôts amyloïdes endocriniens : dans 5 à 6 % environ des cas (- 17, 18 -).
Chez environ 40 % des acromégales, l'hypersécrétion de GH est accompagnée d'une élévation
simultanée du taux de PRL, il s'agit d'adénomes mixtes (somatotropes et lactotropes)
(- 19, 20, 21 -).
Dans certains cas, cette découverte signifie que la croissance tumorale de l'adénome à GH empiète
sur la tige pituitaire, l'éminence médiane et la région hypophysiotrope de l'hypothalamus.
Cette croissance tumorale interfère avec la production, la libération et/ou le transport de facteurs
inhibiteurs de la PRL (PIF) : le résultat est une augmentation de la sécrétion de PRL par les cellules
tumorales de l'hypophyse.
Dans d'autres cas, l'hyperprolactinémie est due à la présence d'adénome hypophysaire à sécrétions bihormonales
(GH et PRL).
A l'histologie, ces adénomes présentent un aspect variable : acidophile ou chromophobe, selon le
nombre de granules de sécrétions au niveau du cytoplasme.
Dans certaines populations cellulaires, la présence de GH et de PRL est mise en évidence par la
technique de l'immuno-péroxydase (- 19 -).
Toutes les variantes peuvent s'observer dans les adénomes mixtes ; la combinaison de granules de
GH denses et de granules de PRL éparses parait être la forme la plus fréquente.
Certaines tumeurs mixtes, particulièrement chez l'enfant et l'adolescent, pourraient être constituées de
cellules mixtes bi-hormonales mamo-somatotropes (- 22 -).
En fait, le terme "chromophobe" est la source d'une ambiguïté, exprimant un fait microscopique :
l'absence de coloration des cellules par des méthodes histologiques.
Il est devenu, dans l'esprit de beaucoup, un synonyme de non sécrétant ; il est exact que la plupart des
adénomes qui ne sécrètent pas d'hormone à des taux appréciables cliniquement et biologiquement,
sont formés d'une majorité de cellules à organites cytoplasmiques peu développés et ne renfermant
pas des grains de sécrétion visibles au microscope optique. Ces cellules ont donc peu d'affinité pour
les colorants et méritent le qualificatif de chromophobes.
Par contre, de nombreuses tumeurs hypophysaires sécrétantes (qu'elles soient à l'origine d'une
acromégalie, d'une maladie de CUCHING ou d'une aménorrhée - galactorrhée) peuvent être
constituées de cellules, en majorité pauvres en granules chromophylles, quelle que soit la spécificité
des colorants utilisés.
En effet, en période d'activité, une cellule hormonogène élabore et libère simultanément les grains de
sécrétion qui constituent son stock. Le nombre de grains témoigne de l'état d'équilibre dynamique
entre la phase de "fabrication" et celle de sécrétion, si cette dernière est plus intense, les grains
deviennent petits et peuvent même devenir invisibles en microscopie optique.
Le qualificatif de chromophobe devrait donc être abandonné car, comme on l'a vu, il peut aussi bien
s'appliquer à des cellules inactives qu'à des cellules hypersécretantes.
Actuellement, les adénomes sont classés, à l'échelle clinique et biologique, en :
- adénomes fonctionnels ou "sécrétants";
- adénomes non fonctionnels ou "non sécrétants".
La distinction entre ces deux formes se fait, à la fois, grâce à l'observation des organites de la
synthèse protéique (ergastoplasme, appareil de golgi et nucléole) et par analyse immunocytochimique
du contenu hormonale intracellulaire.
4

C- Corrélation entre la taille du prolactinome et le taux de PRL :
Il existe une corrélation entre la taille de l'adénome et le taux de prolactinémie : une volumineuse
tumeur avec une prolactinémie inférieure à 200 ng par ml a toutes les chances de ne pas être pas un
adénome à PRL (- 14 -).
Il n'y a cependant pas de relation évidente, dans tous les cas, entre le volume tumoral et la valeur
plasmatique de la PRL (- 10 -) ; ainsi, certains macro-adénomes sont peu ou pas sécrétants.
Les macro-prolactinomes s'accompagnent souvent d'un taux de PRL supérieur à 500 ng par ml,
pouvant s'élever à 10000 ng par ml et même au-delà dans les formes invasives. Au cours des microadénomes
à PRL, la prolactinémie est comprise entre 100 et 500 ng par ml (- 23 -).
VI) PHYSIOPATHOLOGIE :
Plusieurs théories sur la genèse du prolactinome ont été proposées :
La prise d'oestrogènes comme traitement contraceptif, par voie orale, a été évoquée comme étant une
cause de la survenue des prolactinomes, mais des études portant sur un grand nombre de femmes
utilisant cette forme de contraception, n'ont pas montré l'existence d'une corrélation entre l'utilisation
des oestrogènes (en particulier les micro dosés) et le développement du prolactinome (- 24 -) ; à ce
propos, une étude contrôlée récente n'a pu mettre en évidence une plus grande fréquence des
prolactinomes après traitement oestroprogestatif (- 25 -). Néanmoins, le rôle des oestrogènes sur la
tumorigénèse ne peut être écarté ; il existe plus de récepteurs à l'oestradiol dans les prolactinomes que
dans les autres tumeurs hypophysaires, et leur concentration serait plus élevée en cas de prolactinome
invasif (- 26 -).
S'agissant de l'influence des oestrogènes sur la sécrétion de la PRL, des études épidémiologiques ont
montré que la fréquence des hyperprolactinémies est proportionnelle aux taux des oestrogènes
plasmatiques ; ces hyperprolactinémies sont aussi, d'une part, plus fréquentes chez la femme que chez
l'homme, d'autre part, elles sont plus fréquentes chez la femme après traitement oestrogénique et au
décours d'une grossesse. Pour certains, le risque de survenue de l'hyperprolactinémie est multiplié
par 2,6 et même par 6,25 si la prescription a eu lieu avant l’âge de 25 ans (- 27 -).
Le rôle des oestrogènes n'apparaît pas évident dans tous les cas : chez certaines femmes et jeunes
filles atteintes de prolactinomes, on ne retrouve aucune notion thérapeutique particulière ; il en est de
même chez l'homme et chez l'enfant. Soulignons cependant que, quels que soient les sexe et âge, des
récepteurs à oestrogènes existent au niveau des cellules des adénomes à PRL. Le nombre de ces
récepteurs peut être plus important chez l'homme que chez la femme, ce qui expliquerait le caractère
souvent prolifératif de la tumeur chez l’homme (- 28 -).
Pendant la grossesse, les oestrogènes sont responsables des modifications de l'hypophyse de la
femme enceinte. En effet, cette glande double de volume en fin de gestation et se trouve constituée de
volumineux cordons de cellules à PRL, histologiquement décelables (- 28 -).
Le prolactinome peut également survenir pendant la période du post-partum, indépendamment du
syndrome aménorrhée-galactorrhée habituel, qui n'est autre que la continuation "naturelle" de l'état
physiologique de la grossesse. Il y a donc un passage d'une hyperplasie diffuse des cellules à PRL à
la formation d'un adénome bien circonscrit. L'étape précise à l'origine de cette modification
fondamentale n'est pas encore connue avec précision.
En expérimentation, chez l'animal, on a pu obtenir des tumeurs à PRL bien individualisées sous
l'effet des oestrogènes, précédées par un stade d'hyperplasie diffuse du parenchyme (-28-).
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Parmi les autres facteurs contrôlant la sécrétion de la PRL, la dopamine joue un rôle
Essentiel. En effet, la sécrétion de la PRL est normalement freinée par une neuro-hormone d'origine
hypothalamique : le PIF ou Prolactin Inhibiting Factor, celui-ci est actuellement assimilé à la
dopamine, et c'est d'ailleurs la raison de l'efficacité de la bromocriptine (Parlodel) qui agit comme
agoniste dopaminergique au niveau des récepteurs des cellules adénomateuses et freine par
conséquent l'hyperprolactinémie, par ailleurs la sécrétion de PRL est stimulée par la TRH et par les
antagonistes de la dopamine.
Les récepteurs à dopamine localisés sur les membranes des cellules lactotropes ont été récemment
incriminés dans la survenue des prolactinomes ; il ne semble pas exister une modification de l'affinité
des récepteurs (- 29 -), ni de leur nombre et ceci quel que soit le volume de l'adénome (- 30 -).
Néanmoins, compte tenu que la densité des cellules lactotropes est 2 à 3 fois plus importante que
celle de l'hypophyse normale, cela pourrait expliquer une diminution de la sensibilité à la dopamine,
comme cela a été évoqué in vitro sur des cultures cellulaires (- 31 -).
Certaines tumeurs de l’antéhypophyse pourraient induire, par blocage de la circulation porte,
l’inhibition de la Dopamine (voir : conséquences de l’hyperprolactinémie ; p : 13).
Une théorie génétique permet actuellement, grâce aux clonages d'ADN, provenant de cellules
tumorales, d'affirmer que les prolactinomes sont, à l'origine, monoclonaux (- 32 -).
VII) DIAGNOSTIC POSITIF :
A- Clinique :
1- Chez la femme :
*Les symptômes endocriniens : dominent le tableau clinique, les troubles des règles sont constants :
- Aménorrhée secondaire précédée (ou non) d'une spanioménorrhée. Plus rarement il s'agit d'une
spanioménorrhée isolée.
L'aménorrhée, la spanioménorrhée avec anovulation et l'infertilité peuvent être retrouvées chez 90 %
des patientes. Ces troubles menstruels peuvent survenir en même temps que la galactorrhée comme
ils peuvent la précéder ou la suivre (- 15 -).
L'aménorrhée est habituellement secondaire, pouvant survenir après une grossesse ou après la prise
d'un traitement contraceptif.
L'aménorrhée primaire s'observe chez une minorité de patientes ayant eu, au cours de leur
adolescence une hyperprolactinémie (- 15 -).
La nécessité de doser la PRL chez les patientes présentant des aménorrhées primaire ou secondaire,
non expliquées, a été soulignée par plusieurs études qui ont montré qu'une hyperprolactinémie
pouvait s'observer chez plus de 20 % des patientes ne présentant pas de galactorrhée ou d'autres
manifestations qui peuvent témoigner d'une dysfonctionnement hypophysaire, ces patientes étaient
cependant atteintes de prolactinome (- 15 -).
- Galactorrhée, spontanée ou provoquée, accompagnant dans 3/4 des cas les troubles des règles, elle
est rarement le symptôme inaugural ; son absence ne doit pas faire écarter le diagnostic (- 28 -).
La galactorrhée est retrouvée chez moins de 50 % des patientes, habituellement non spontanée, elle
peut se rencontrer de façon transitoire ou intermittente. Un examen soigneux des seins est le plus
souvent indispensable pour la retrouver.
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L'absence de galactorrhée en dépit d'une franche hyperprolactinémie est probablement due au déficit
concomitant en hormones gonadiques inductrices de la lactation (- 15 -).
- prise de poids de plus de 5 kg par rapport au poids habituel est fréquente (- 28 -).
- troubles de la fonction sexuelle : absence de libido, parfois même dyspareunie sévère, peuvent être
notés par la patiente elle-même.
Enfin, la stérilité peut également être un motif de consultation (- 28 -).
Par contre il est rare, sauf dans le cas de tumeur volumineuse, de voir survenir une atteinte des autres
fonctions hypophysaires.
Le diabète insipide n'est pratiquement jamais rencontré (- 28 -).
* Symptômes tumoraux :
- céphalées de topographie mal systématisée, retrouvées dans 40 % des cas, elles sont sans rapport
avec le volume tumoral (- 28 -).
- troubles visuels : baisse de l'acuité, hémianopsie bitemporale. Ils sont plus rares (moins de 20 % des
cas) et traduisent l'existence d'une compression des voies optiques et d'une expansion supra-sellaire
(- 28 -).
2- Chez la jeune fille en période pubertaire :
* Symptômes endocriniens :
Des signes de retard pubertaire sont souvent rencontrés avec un arrêt du développement mammaire,
cependant les pilosités axillaire et pubienne peuvent être normalement développées.
Il existe une aménorrhée primaire ou primo-secondaire (règles survenant une ou deux fois) ; par
ailleurs, il n'existe aucun signe d'imprégnation oestrogénique.
* Symptômes tumoraux :
Il sont, en général, identiques à ceux décrits chez la femme, mais il faut souligner la plus grande
fréquence à cet âge de prolactinomes volumineux, inventifs et rapidement évolutifs ; les
conséquences peuvent être dramatiques (- 28 -).
3- Chez l'homme :
* Symptômes endocriniens :
- Atteinte de la fonction gonadique avec, en particulier, une perte de la libido et une impuissance. Ces
symptômes sont parfois dissimulés par le patient ; ce qui peut conduire à un diagnostic et une prise en
charge thérapeutique tardive.
La stérilité est habituelle, l'hypogonadisme avec régression des caractères sexuels secondaires très
rare.
Une gynécomastie (avec ou sans galactorrhée) est observée dans 7 à 30 % des cas environ (- 28 -).
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- La prise de poids est fréquente, elle peut régresser en cas de traitement chirurgical seul ou associé à
un traitement médical efficace. Une insuffisance hypophysaire plus ou moins complète peut se voir
dans un tiers des cas, liée à une compression du tissu hypophysaire sain restant ou à une destruction
hypophysaire (- 28 -).
* Symptômes tumoraux :
Contrairement à la femme, ce sont les symptômes tumoraux qui révèlent l'affection.
Ainsi le diagnostic de prolactinome est fait tardivement chez l'homme ; en fait, l'histoire de la
maladie révèle, chez ces patients, la notion d'un dysfonctionnement gonadique, négligée cependant
aussi bien par le patient que par le médecin, ce dernier pouvant évoquer des raisons psycho-sociales
(- 15 -).
4- Chez le jeune homme en période pubertaire :
* Symptômes endocriniens :
Des signes de retard pubertaire ou de puberté stagnante peuvent s'observer.
*Symptômes tumoraux :
Comme chez l'homme, les signes tumoraux révèlent le plus souvent l'affection. Par ailleurs, les
tumeurs sont souvent volumineuses, invasives et prolifératives, comme c'est le cas chez la jeune fille
; les raisons de ces particularités chez le jeune ne sont pas clairement connues
(- 28 -).
5- Chez l'enfant avant la puberté :
Les adénomes à PRL sont rares mais existent aussi bien chez la fille que chez le garçon. A cet âge, la
symptomatologie est pauvre, marquée surtout par un retard statural associé ou non à des signes
d'insuffisance thyroïdienne et surrénalienne, mais toujours à des signes tumoraux. Il n'y a jamais de
diabète insipide (- 28 -).
Les tumeurs sont volumineuses, invasives et histologiquement prolifératives.
6- Chez le sujet âgé :
Le prolactinome existe chez la femme comme chez l'homme mais la fréquence apparaît plus faible
que chez le sujet jeune. Le plus souvent, le diagnostic envisagé est celui d'adénome non sécrétant
(chromophobe) ; bien qu'on puisse voir une galactorrhée et/ou une gynécomastie, ce sont les signes
tumoraux qui font découvrir l'adénome.
*Remarques*
- Manifestations cliniques de l'hyperprolactinémie :
Les patientes atteintes d' hyperprolactinémie présentent habituellement une aménorrhée secondaire,
une spanioménorrhée, une stérilité primaire ou secondaire et/ou une galactorrhée (- 33 -).
8

L'incidence de la galactorrhée varie de 30 à 80 % ; de plus, une légère virilisation peut se rencontrer,
provoquée par une élévation des androgènes tels que le sulfate de DHEA et l'Androstenedione(-34 -).
Chez les patients de sexe masculin, l'hypogonadisme avec infertilité et baisse de la libido, associée à
une impuissance sont les symptômes les plus courants. La galactorrhée est exceptionnelle (- 35 -).
- Manifestations cliniques d'origine tumorale :
Les symptômes témoignant de l'extension tumorale au niveau de l'hypophyse sont dominés par la
baisse du champ visuel, conséquence de l'atteinte suprasellaire par le macro-prolactinome.
L'incidence de la baisse du champ visuel chez la femme ne dépasse pas les 25 %, alors qu'elle est
supérieure à 50 % chez l'homme (- 33, 36 -) : cela peut être du au fait que le macro-prolactinome est
souvent plus volumineux que chez la femme ; de plus, la raison peut être que le diagnostic de
prolactinome chez l'homme est plus tardif.
B- Biologie :
1- Rappel physiologique : (- 37 -)
* Structure de l'hormone :
Il s'agit d'une seule chaîne polypeptidique, de poids moléculaire 23000, composée de 198 acides
aminés ; dont la biosynthèse est sous le contrôle d'un seul gène porté par le chromosome 6.
La nature protéique de la PRL explique son caractère antigénique, se traduisant par des possibilités
de dosage radio-immunologique.
Par ailleurs, la PRL plasmatique présente une hétérogénéité : des formes de poids moléculaire élevé
ont été mises en évidence grâce à la technique de chromatographie sur gel-filtration (big et big big
PRL) (- 38 -).
* Localisation de la PRL :
On la retrouve dans les cellules acidophiles de l'antéhypophyse, les cellules lactotropes qui se
multiplient pendant la grossesse et en période de lactation ; mais aussi dans le liquide amniotique, les
cellules endothéliales lutéales et certaines fibres nerveuses hypothalamiques.
* Transfert et dégradation de la PRL :
Le transfert se fait sous forme libre avec une demi-vie courte (5 minutes environ), une forme
polymérique (big ou big-big PRL) peut rarement être retrouvée, cette forme peut simuler une
hyperprolactinémie. La dégradation se fait au niveau du foie et du rein.
* Sécrétion de la PRL :
Chez le foetus, le taux de sécrétion s'élève de la seizième semaine de gestation jusqu'au terme. A la
naissance, le taux de PRL est supérieur à celui de la mère, il décroît par la suite au cours de la
première semaine de vie.
En phase pré-pubertaire, le taux est équivalent chez la fille et chez le garçon.
9

A la puberté, on note une augmentation de la PRL chez la fille parallèle à celle des oestrogènes
(ceux-ci stimulent la synthèse et la libération de la PRL).
Chez l'adulte, les taux moyens sont de :
- 3 à 15 ng/ml chez l'homme ;
- 3 à 20 ng/ml chez la femme.
* Variations physiologiques :
Des fluctuations de la sécrétion de PRL peuvent s’observer, suite à un exercice physique ou un stress.
Il existe un rythme circadien de sécrétions lié au sommeil avec des taux maximaux en fin de nuit (un
sommeil décalé entraînant une élévation physiologique de la PRL).
Certains facteurs peuvent stimuler la production de la PRL : le stress, l'activité sexuelle,
l'augmentation du taux des oestrogènes circulants (17 Béta-oestradiol en particulier). En phase préovulatoire
et période lutéale, l'augmentation du taux de PRL est modérée.
Pendant la grossesse, la production est multipliée par 10 à 20 fois, la concentration de la PRL est
élevée dans le liquide amniotique. Lors de l'accouchement, le retour à des valeurs normales se fait en
15 jours environ, si la mère n'allaite pas ; dans la cas contraire, le taux de la sécrétion prolactinique
est maintenu par une "boucle" réflexe spécifique, stimulée par la succion du mamelon.
A partir de la cinquantaine, le taux de PRL commence à chuter, parallèlement à celui du 17 Bétaoestradiol.
* Régulation de la sécrétion prolactinique :
- Agents stimulants : la TRH, le PRF: Prolactin Releasing Factor, certains agents pharmacologiques
tels que les psychotropes, les antiémétiques, la sérotonine.
- Agents inhibiteurs : le PIF : Prolactin Inhibiting Factor (il s'agit d'une ou de plusieurs substances
d'origine hypothalamique pouvant jouer un rôle inhibiteur sur la sécrétion de la PRL), la dopamine
(qui n'est autre que le PIF pour certains), des agents pharmacologiques comme les agonistes de la
dopamine (Bromocriptine).
* Rôles physiologiques :
Ils s'exercent essentiellement sur la fonction de reproduction.
- Chez la femme : pendant la grossesse, l'action synergique de la PRL, de la progestérone et des
oestrogènes permet une multiplication des acini mammaires.
Après l'accouchement, la chute des taux d’estradiol et de progestérone se traduit par une élévation du
nombre des récepteurs prolactiniques et la production lactée. Celle-ci est entretenue par la stimulation
du mamelon, chaque tétée produisant un pic dans la sécrétion de la PRL.
Cette hyperprolactinémie, responsable de l'aménorrhée du post-partum, régresse progressivement et,
au bout de 45 jours environ, l'ovulation réapparaît. L'allaitement ne constitue donc qu'une
contraception temporaire.
Bien que la PRL ne modifie pas significativement les taux de base de FSH et de LH, elle agirait
cependant, en cas de sécrétion excessive, par blocage du pic ovulatoire de LH : la conséquence en est le
syndrome de dysovulation avec insuffisance lutéale ou l’anovulation.
- Chez l'homme : le rôle de la PRL reste hypothétique et favoriserait la production de testostérone et sa
conversion en 5-Alpha-DHT.
10

2- Dosage de la PRL plasmatique :
Le diagnostic d'adénome à PRL repose essentiellement sur l'évaluation du taux de la prolactine
plasmatique ; deux types de dosage sont disponibles :
a- Le radioimmunodosage par compétition, mettant en jeu un antisérum polyclonal.
b- Les dosages immunoradiométriques utilisant un couple d'anticorps monoclonaux.
Les différents types de dosage ne reconnaissent pas de façon identique les différentes formes
circulantes de la PRL, particulièrement pour certains plasmas présentant une augmentation des
formes de haut poids moléculaire.
Les conditions de prélèvement pour le dosage de PRL doivent être particulièrement standardisées. En
effet, la sécrétion de PRL présente un rythme nycthéméral avec les taux les plus élevés pendant la
nuit et un retour au niveau des taux diurnes entre 6h et 8h du matin.
De plus, le stress aussi minime que celui provoqué par la prise de sang, peut accroître la sécrétion de
PRL.
Ces remarques impliquent un prélèvement sanguin entre 10h et 12h chez un patient non à jeun (petit
déjeuner léger) après un temps de repos.
Le taux de base de PRL plasmatique est le plus souvent suffisant à lui seul. En pratique, un chiffre
supérieur à 200 ng/ml est un argument en faveur du diagnostic de prolactinome. Des chiffres
supérieurs à 100 ng/ml peuvent être retrouvés dans le cas de tumeurs non adénomateuses (associées à
un syndrome aménorrhée-galactorrhée), en cas de selle turcique "vide" ou encore le
craniopharyngiome et certaines tumeurs hypothalamiques.
Ces mêmes valeurs (prolactinémie supérieur à 100 ng/ml) peuvent également se voir dans le cadre
des adénomes chromophobes vrais. Dans tous ces cas, c'est l'inhibition du facteur contrôlant la
sécrétion de la prolactine (PIF) qui va permettre la libération de la PRL par le tissu hypophysaire
sain.
Par ailleurs, un taux bas de PRL n'exclue pas la présence d'une volumineuse tumeur kystique
contenant moins de tissu lactotrope que le laisserait supposer l'aspect radiologique.
Une légère élévation du taux de PRL associée à une tumeur hypophysaire non kystique laisserait
supposer qu'il s'agit d'un pseudo-prolactinome : tumeur ne sécrétant pas de PRL mais induisant une
hyperprolactinémie, par inhibition du transport de la dopamine jusqu'au tissu lactotrope, situé au
niveau de l'antéhypophyse, et ce par un phénomène de compression du tronc porte.
Dans tous les cas, devant une prolactinémie modérément élevée, associée à une symptomatologie
évocatrice, plusieurs dosages doivent être réalisés afin de pouvoir argumenter la situation clinique.
A l'opposé, il arrive que des taux élevés de PRL soient appréciés par la technique
radioimmunologique, sans pour autant accompagner une symptomatologie évidente. L'explication
peut être que la forme prédominante de la prolactine circulante se trouve sous la forme de "Big PRL"
: forme dotée d'une faible activité biologique mais cependant immunoréactive (- 34 -). L'autre
explication, cependant encore difficile à démontrer, est un éventuel déficit en récepteurs, pouvant
alors expliquer le taux de prolactinémie élevé sans manifestations cliniques.
3- Les tests dynamiques :
Les tests dynamiques de freination et de stimulation de la PRL peuvent aider au diagnostic des
prolactinomes.
La freination par la L Dopa est pratiquement toujours observée, qu'il s'agisse d'un syndrome
aménorrhée galactorrhée par adénome à prolactine ou d'origine fonctionnelle. Ce test n'est donc pas
discriminatif de l'origine de l'affection.
11

Le test de stimulation par la TRH donne plus d'informations car la plupart des prolactinomes ne
répondent pas à cet examen. Cependant, il existe des cas où la TRH provoque une élévation
significative du taux de la PRL plasmatique, même lorsque celui-ci est déjà élevé (par exemple
supérieur à 1000 ng/ml) (- 28 -).
A l'inverse, si dans de nombreux cas de syndrome fonctionnel, la prolactinémie augmente sous l'effet
de la TRH, elle reste inchangée dans d'autres cas même en l'absence de micro-adénomes sous jacents
(- 28 -).
L'évaluation biologique, comme toutes les autres méthodes, a ses limites ; bien qu'actuellement de
nombreux autres tests aient été proposés (test à la nomifensine, au dompéridone, à la carbidopa,
etc...).
Des combinaisons de ces tests ont été également proposées pour différencier l'hyperprolactinémie
fonctionnelle de celle d'origine organique (adénome)
(- 39, 40 -). Cependant, ni les tests à la nomifensine, ou à la carbidopa, ou au métoclopramide n'ont
permis de différencier ces deux groupes de prolactinémie (- 39 -).
Comme cela a donc été démontré, la stimulation ou la freination de la sécrétion de PRL ne peut
contribuer à faire la différence entre les hyperprolactinémies fonctionnelles et les prolactinomes
vrais. Un taux de PRL avoisinant les 200 ng/ml est fortement évocateur d'un adénome, à partir de 500
ng/ml et au delà (jusqu’à 10000), on peut parler de tumeur sécrétante de PRL (- 33 -).
Pour certaines patientes présentant des troubles menstruels avec anovulation le taux de PRL nocturne
était élevé alors qu'il était normal à l'état basal. Le traitement par bromocriptine a été, pour ces
mêmes patientes, bénéfique puisqu'il a permis la reprise des cycles ovulatoires. Par ailleurs, depuis
qu'il a été observé une corrélation entre les taux de PRL nocturnes et le niveau de prolactinémie,
après stimulation au TRH ou au métoclopramide, ces tests dynamiques sont utilisés afin de détecter
certaines hyperprolactinémies dites latentes (- 33 -).
4- Les autres examens :
Avant d'envisager une thérapeutique médicale ou chirurgicale des adénomes à PRL, il apparaît
indispensable de pratiquer un bilan endocrinien des différentes fonctions hypophysaires.
Ce bilan peut être réalisé pendant une courte hospitalisation, il comprend :
- le dosage des béta HCG pour éliminer la possibilité d'une grossesse ;
- la testostérone ;
- l'oestradiol ;
- la T4 et la TSH ;
- la LH et la FSH ;
- le cortisol ;
- la GH et la Somatomedine (IGF 1).
Les tests dynamiques, destinés à évaluer l'intégrité des fonctions hypothalamo-hypophysaires, sont
surtout réalisés lorsqu'il s'agit de macro-adénome à PRL (- 41 -).
12

C- Conséquences de l’hyperprolactinémie :
1) - L’hypogonadisme :
Il se manifeste par des troubles menstruels, une baisse de la libido et une impuissance, cet
hypogonadisme est d’origine hypothalamique (- 42 -).
A l’état physiologique, la sécrétion de la PRL est inhibée par des opiacés hypothalamiques, tel que la
Dopamine ; celle-ci, possède une activité inhibitrice sur la libération des Gn RH (facteurs libérant les
gonadotrophines).
L’inhibition de la sécrétion de PRL par la Dopamine endogène, à l’opposé de Dopamine exogène, est
faible (- 43, 44, 45 -) ; cette différence d’activité peut, en fait, n’être que la conséquence d’une
anomalie vasculaire ; ainsi, le développement tumoral au niveau de l’antéhypophyse empêche la
circulation porte d’atteindre les cellules lactotropes de l’adénome, empêchant ainsi la Dopamine
endogène d’exercer normalement son action (- 46 -).
La stimulation des gonadotrophines par les Gn RH peut considérablement varier chez les patients
présentant une hyperprolactinémie ; c’est ainsi que les taux de la FSH et de la LH sont variables
(- 42 -).
Une hyperprolactinémie prolongée pourrait aboutir à une atrophie secondaire du tissu gonadotrope de
l’hypophyse ; cette hypothèse est basée sur une étude réalisée par RJOSK et coll., au cours de
laquelle il constata qu’il existait une corrélation inverse, entre la réponse des gonadotrophines, à la
stimulation de la Gn RH, et la durée de l’aménorrhée provoquée par l’hyperprolactinémie.
La restauration de la pulsatilité de LH, après normalisation de la prolactinémie, représente une preuve
de la conséquence de l’hyperprolactinémie sur la fonction gonadique.
Par ailleurs, la prescription des Gn RH peut aboutir à des cycles ovulatoires réguliers, dans les autres
cas où il persiste une hyperprolactinémie.
La prescription des hCG (gonadotrophines chorioniques humaines) aux patients, présentant une
hyperprolactinémie, a permis un retour à des taux de testostérone quasiment normaux.
2) - L’ostéopénie :
Il n’est pas rare de voir apparaître, chez les patientes présentant une hyperprolactinémie, une
déminéralisation osseuse, identique à celle observée chez la femme ménopausée.
Dans l’étude de KLIBANSKI et coll., portant sur 14 patientes présentant une aménorrhée due à
l’hyperprolactinémie, une déminéralisation osseuse a été observée chez toutes ces patientes, en
comparaison à une population féminine de même âge, sans troubles menstruels (- 47 -).
La déminéralisation osseuse est intimement corrélée au déficit relatif ou absolu en oestrogènes, alors
qu’il n’existe aucune corrélation avec le taux de PRL. Par ailleurs, alors que le taux des métabolites
de la vitamine D est augmenté par la PRL, il n’a été retrouvé aucune variation dans les niveaux du
calcium, phosphate, phosphatases alcalines et parathormone (- 47 -).
13

D- Aspect radiologique : (- 48 -)
Le diagnostic de prolactinome étant retenu sur les données de manifestations cliniques et des dosages
hormonaux, l'imagerie est indispensable pour préciser la topographie et l'extension du processus
tumoral afin de pouvoir suivre son évolution sous traitement.
Actuellement, les deux examens clefs sont : le scanner et l’IRM.
* Le scanner :
- Les adénomes à extension supra-sellaire :
La densité tumorale, après injection intraveineuse de produit de contraste, est généralement
homogène et nettement plus élevée que celle du parenchyme cérébral.
L'angioscan permet d'apprécier le refoulement éventuel des carotides supra-clinoïdiennes et des
artères cérébrales antérieures.
- Les adénomes intra-sellaires :
La densité tumorale reste moins élevée que celle de l'hypophyse saine après injection de produit de
contraste.
Lorsque la tumeur mesure plus de 5 mm de diamètre, d'autres signes peuvent confirmer le diagnostic
:
- érosion localisée du plancher sellaire ;
- bombement du diaphragme sellaire au-dessus de l'adénome ;
- déviation de la tige pituitaire.
Pour les adénomes de moins de 5 mm de diamètre, l’angioscan est essentiel pour mettre en évidence :
- la déviation du lit capillaire hypophysaire secondaire du coté opposé à l'adénome ;
- le retard d'imprégnation du parenchyme glandulaire du coté de l'adénome.
Ces deux signes peuvent être les seuls présents au cours des micro-prolactinomes, longtemps traités
par les dopaminergiques.
Chez la femme enceinte, traitée par dopaminérgiques, une surveillance tomodensitométrique peut
être nécessaire : l'imprégnation oestrogénique de la grossesse peut entraîner une augmentation nette
du volume de l'adénome et menacer éventuellement les voies optiques.
* L'IRM :
L'examen de l'hypophyse par résonnance magnétique a, maintenant, supplanté la tomodensitométrie
qui permet cependant une meilleure analyse des structures osseuses.
En IRM, le signal de l'adénome est variable ; en séquence pondérée en T1, le signal de la tumeur peut
apparaître plus faible que celui du tissu glandulaire normal, ou présenter un signal identique, ce qui
rend difficile sa visualisation.
En revanche, un signal intense traduit en général la présence de phénomènes hémorragiques.
En pondération T2, l'adénome est souvent méconnu, car son signal est identique à celui du tissu
glandulaire sain. Un signal intense traduit le plus souvent une nécrose tumorale, mais il peut s'agir
d'un adénome "semi-solide".
14

Grâce à l'injection de Gadolinium, l'étude dynamique de l'opacification hypophysaire augmente la
sensibilité de la méthode de 20 à 30 %.
Le micro-adénome se rehausse lentement et apparaît en hyposignal, contrairement au tissu
hypophysaire normal qui présente un rehaussement marqué et précoce. Cet examen permet d'étudier
l'extension extra-sellaire de l'adénome et de préciser ses rapports avec les voies optiques, le plancher
du troisième ventricule et les sinus caverneux.
IX) TRAITEMENT :
A- Les buts du traitement :
Les objectifs thérapeutiques, en présence d’un prolactinome, sont bien définis ; ainsi, le traitement
doit favoriser :
- la réduction de l’hypersécrétion hormonale ;
- la diminution de la taille de la tumeur ;
- la correction des anomalies neurologiques dues au syndrome tumoral, en particulier visuelles ;
- la restauration de toutes les fonctions hypophysaires perturbées, en particulier gonadique ;
- la prévention des récidives.
Chez l’homme, une amélioration des troubles de la libido et de l’impuissance, tout comme une
normalisation du taux de la testostérone se voient au cours du traitement par les agonistes de la
Dopamine. On note, chez certains de ces patients, une normalisation clinique qui précède la
normalisation biologique (- 49 -).
Ces objectifs ne peuvent pas être toujours atteints, lorsqu’il s’agit de tumeurs volumineuses.
Au cours de ces vingt dernières années, les agonistes de la Dopamine ont bénéficié d’une importante
évaluation, les résultats ont montré que les objectifs thérapeutiques sont atteints avec succès par le
traitement médical (- 49 -).
Une minorité de patients nécessite plus d’un type de traitement pour arriver à une réduction du taux
de PRL et un retour aux valeurs normales avec diminution de la taille de la tumeur (- 49 -).
Chez les patientes désirant un grossesse, un traitement efficace doit empêcher l’expansion tumorale,
qui pourrait être favorisé par la gestation, avec tous les risques d’hypopituitarisme et de troubles
visuels que cela comporte (- 15 -).
B- Le traitement médical :
Parmi les agonistes de la Dopamine, l’Ergot Alcaloïde Bromocriptine semi-synthétique, sous sa
forme orale, a été introduit en 1971 comme traitement de l’hyperprolactinémie. Le développement de
ces substances a permis une meilleure approche thérapeutique.
Durant plusieurs années, de nombreuses études ont prouvé l’efficacité de ces substances dans la
réduction des taux sériques de la PRL, la diminution du volume tumoral, l’amélioration des troubles
visuels et la restitution de la fonction gonadique (- 49 -).
15

- La Bromocriptine :
Il s’agit du 2 Bromo-alpha-ergocryptine mésilate. La dose habituelle est de 2,5 à 10 mg par jour, par
voie orale, en doses fractionnées (- 15 -).
Pour limiter les effets secondaires, les doses initiales doivent être faibles et progressivement
croissantes, jusqu’à atteindre des taux de PRL voisins de la normale ; par exemple, 1,25 mg au
coucher, pendant 2 ou 3 jours puis augmentation à 2,5 mg.
Si cette dose est tolérée, un supplément de 2,5 mg peut être autorisé pour le matin.
Un dosage de la PRL doit être effectué ; si la PRL est resté élevée, la dose doit être alors augmentée
jusqu’à un maximum de 7,5 à 10 mg par jour ; il n’existe cependant aucune preuve quand à une
corrélation entre une dose plus importante en Bromocriptine et un retour plus rapide de la PRL à des
taux normaux (- 15 -).
Dans le cas des macroadénomes, la Bromocriptine ne réduit pas seulement la sécrétion de la PRL
mais aussi le volume de la tumeur (chez 70 à 80 % des patients) (- 15 -).
La diminution de la taille tumorale par la Bromocriptine peut survenir en quelques jours à quelques
semaines après l’introduction du traitement. Cette réduction de volume n’est conservée que si le
traitement est poursuivi, elle est d’autant plus stable que le traitement est de longue durée. Dès l’arrêt
du traitement, une réexpanssion tumorale avec hyperprolactinémie peut rapidement réapparaître
(-15-).
Le retour du taux de la PRL à la normale et la réapparition des cycles ovulatoires surviennent chez 80
à 90 % des femmes présentant une hyperprolactinémie, après traitement par Bromocriptine (-50, 51-).
- Les autres agonistes de la Dopamine :
D’autres produits, mieux tolérés, sont disponibles, à savoir le Lisuride, la Cabergoline et
la préparation d’un Mono-ergot expérimental (CV 205-502) ou Norprolac ; ce produit agit par
stimulation directe des récepteurs D2 à la Dopamine au niveau des membranes cellulaires de
l’hypophyse et des neurones, la sécrétion de la PRL est inhibée aussi bien in vitro que in vivo (- 52 -).
Effets secondaires :
Les effets secondaires les plus fréquents des agonistes de la Dopamine sont :
- nausées ;
- hypotension orthostatique.
Ces troubles apparaissent généralement au début du traitement, pouvant être minimisés par des doses
plus faibles au début du traitement, une prise médicamenteuse au moment des repas et une
augmentation progressive de la posologie en une à deux semaines.
Les effets secondaires les moins fréquents sont : (- 50 -)
- les céphalées ;
- les douleurs abdominales et constipation ; en cas d’ingestion concomitante d’alcool, les symptômes
digestifs (nausées, gêne abdominale) peuvent être exacerbés (- 53 -).
16

Les hallucinations et les psychoses sont aussi observées au cours de ce traitement ; l’incidence des
psychoses était de 1,3 % dans une étude portant sur 600 patients, les symptômes sont : hallucinations
auditives, sautes de l’humeur ; pouvant disparaître avec l’arrêt des agonistes de la Dopamine (- 54 -).
En cas de grossesse :
Les recommandations à faire aux patientes désirant une grossesse, en cas de micro-prolactinome, sont
:
- La mise en route d’un traitement contraceptif, jusqu’à l’apparition de deux ou trois cycles réguliers,
attestée grâce à la courbe thermique.
- Evaluation de la durée du cycle ovulatoire.
- Dosage du bêta HCG sériques pour confirmer le début de la grossesse, aussitôt qu’un retard des
règles survient.
Cette méthode permet un diagnostic précoce et précis de la grossesse et donc, l’arrêt immédiat du
traitement médical (- 49 -).
La surveillance de plus de 2000 patientes enceintes, traitées par Bromocriptine, a permis de souligner
l’absence de l’augmentation du risque de grossesses multiples, d’avortements spontanés, de
grossesses extra-utérines et de malformations congénitales (- 55 -).
En cas de macro-prolactinome, des complications à type d’expansion tumorale peuvent survenir.
L’incidence de l’augmentation du volume tumoral au cours de la grossesse est de (- 51 -):
- 1,4 % chez les patientes porteuses de microadénomes.
- 16 % chez les patientes avec macroadénomes.
C- Le traitement chirurgical :
Avant le développement du traitement médical, la chirurgie constituait le traitement le plus efficace
du prolactinome (- 49 -).
La résection par voie trans-sphénoidale de l’adénome constitue le geste le plus adéquat, c’est donc la
technique la plus utilisée ; les résultats sont meilleurs, la mortalité est la plus faible que dans toutes
les autres approches chirurgicales (- 49 -).
Les résultats de ce traitement vont surtout dépendre de l’habilité et de l’expérience du chirurgien ;
c’est ainsi que dans les centres où la technique est très performante, 60 à 80 % des patients opérés
retrouvent des taux de PRL quasi normaux, quand il s’agit de micro-prolactinome.
Le taux de réussite de la chirurgie, pour les macro-adénome, est de 0 à 40 % seulement, dans ces
mêmes centres (- 56 -).
Le succès de l’acte chirurgical va également dépendre :
- du taux de PRL avant l’intervention,
- du volume tumoral.
17

C’est ainsi qu’au cours d’une étude portant sur 266 patientes opérées de leurs prolactinomes, 86 %
d’entre elles ont retrouvé des taux de PRL normaux, alors que leurs prolactinémies de « départ »
étaient comprises entre 20 et 250 ng /ml.
Lorsque le taux de PRL, avant l’intervention, était compris entre 250 et 500 ng /ml, seul 48 %
retrouvaient des prolactinémies normales ; enfin 6 % pour des valeurs de PRL supérieures à
1000 ng /ml (- 56 -).
Des résultats similaires ont été retrouvés, au cours d’une étude réalisée sur 55 patients porteurs de
prolactinomes (- 56 -).
DEROME et coll. (- 57 -) a montré une normalisation post-opératoire de la PRL :
- dans 52 % des cas quand il n’existe pas d’expansion supra-sellaire,
- dans 37 % des cas quand l’expansion supra-sellaire touche le chiasma,
- dans 20 % des cas quand l’expansion encoche la partie antérieure du troisième ventricule,
- dans 0 % des cas si l’expansion va au delà.
Le taux de récidive à 5 ans est compris entre 10 et 50 % lorsqu’il s’agit de microadénome, il est de 0
à 90 % pour le macro-prolactinome (- 58, 59 -).
Le risque de mortalité, après chirurgie par voie trans-sphénoidale, est très réduit, inférieur
à 1 % (- 60 -).Ce risque est augmenté chez les patients ayant subi une seconde intervention
chirurgicale.
Les complications de la chirurgie sont :
- l’hypopituitarisme,
- la rhinorrhée,
- le diabète insipide permanent,
- l’infection (méningite),
- les accidents vasculaires.
- l’aggravation des troubles visuels (cependant moins fréquents avec la voie trans-sphenoidale).
Le risque cumulé pour ces complications est de l’ordre de 2 % en cas de micro-prolactinome, 14 %
pour les macro-prolactinome (- 60 -).
Remarque :
La chirurgie par voie trans-frontale est parfois utilisée, en cas d’extension supra-sellaire de la tumeur
(non accessible par voie trans-sphénoidale), nécessitant une décompression des structures vitales
(- 15 -).
18

C- La radiothérapie :
Comme traitement de première intention, la radiothérapie peut prévenir un développement ultérieur
de la tumeur ; cependant, l’efficacité sur la réduction des taux sériques de la prolactine est moindre.
C’est ainsi que, pour des patients ayant été irradiés en première intention, la diminution de la
prolactinémie est progressive et très prolongée dans le temps, une réduction rapide de la PRL est rare.
Pour cela, ce type de traitement est souvent utilisé en association avec les autres armes thérapeutiques
(- 49 -).
La dose recommandée est de 45 Gy, administrée à raison de 1,8 Gy par jour, pendant
25 jours. Une dose inférieure à 40 Gy ne contrôlera que peu la tumeur ; par ailleurs, une dose
supérieure à 50 Gy (plus de 2 Gy par jour) peut provoquer de graves complications, sans pour autant
avoir une meilleure efficacité (- 61 -).
Dans une étude réalisée chez 28 patients traités par radiothérapie, seuls 2 ont présenté une
normalisation de la PRL, au cours d’une période allant de 2 à 10 ans (moyenne : 4,2 ans) après le
traitement (- 62 -).
Chez un autre groupe de 14 patients irradiés en première intention, 1 seul a présenté une
normalisation de sa prolactinémie six ans après le traitement ; 3 ont eu des taux de PRL normaux
pendant une période allant de 21 à 33 mois (- 11 -).
Les complications du traitement par radiothérapie sont :
- une atteinte du chiasma et /ou du nerf optique,
- des accidents vasculaires,
- une nécrose de la région irradiée,
- une carcinogenèse cérébrale (fibro-sarcome et ostéosarcome),
- un hypopituitarisme (se voit surtout dans les cas d’adénomes à GH).
L’insuffisance gonadotrope est la manifestation la plus fréquente de l’hypopituitarisme, avec 47 à 70
% des patients traités par radiothérapie seule ou par l’association chirurgie-radiothérapie.
L’insuffisance corticotrope est la seconde (15 à 67 %), suivi de l’insuffisance thyréotrope
(15 à 55 %) (- 63, 64, 65 -).
Les indications thérapeutiques : Le choix du traitement va dépendre :
- du volume tumoral,
- du degré de l’hyperprolactinémie,
- de le tolérance à un éventuel premier traitement,
- de l’accessibilité d’un geste chirurgical,
- du souhait de grossesse.
a)- en cas de micro-prolactinome :
Tous les patients doivent être traités afin d’éviter la progression de la tumeur, l’ostéopénie et les
effets d’un hypogonadisme prolongé.
Le traitement médical peut rétablir la fertilité et favoriser le déroulement de la grossesse, le risque
d’expansion tumoral sera, par ailleurs limité.
19

La durée prolongée du traitement médical constitue, pour certains patients, un inconvénient
Majeur qu’il importe de bien prendre en considération avant la mise en route du traitement.
La guérison par le traitement médical peut se voir (chez 11% des patients environ) (- 15 -), avec
normalisation clinique, biologique et radiologique ; plusieurs années après interruption thérapeutique.
Le geste chirurgical, initialement réalisé ou après une première tentative par traitement médical, offre
d’importantes possibilités de rémission à long terme ; sa réalisation par un chirurgien expérimenté
minimisera le risque des complications postopératoires (- 15 -).
b)- en cas de macro-prolactinome :
En première intention, le traitement chirurgical n’est pas souvent suivi de rémissions de longue durée
; dans ces conditions, le traitement médical est le plus souvent indiqué.
La microchirurgie par voie trans-sphénoidale a, cependant, l’avantage de réduire rapidement le
volume tumoral et décomprimer la tige pituitaire, le chiasma optique et les sinus caverneux.
L’existence, pour les volumineux macro-prolactinomes, de prolongements supra-sellaires
asymétriques, peut justifier un abord intracrânien ; par ailleurs, une transformation tumorale par
le traitement médical (réduction du volume, ramollissement de tumeurs denses) va faciliter
l’intervention par voie trans-sphénoidale (- 15 -).
Un résidu tumoral peut, cependant, persister avec hyperprolactinémie résiduelle ; le recours à un
traitement médical est alors utile afin de contrôler la croissance tumorale et l’hypersécrétion de PRL.
En cas d’échec thérapeutique (résidu tumoral postopératoire chez des patients intolérants au
traitement médical ), la radiothérapie est alors utilisée (- 15 -).
20

Etude pratique:
I- Introduction…………………………………………………………………………………..p : 21.
II- Sélection de la population…………………………………………………………………...p : 21.
III- Description de la population.................................................................................................p : 21.
A- Répartition en fonction du sexe…………………………………………………………….....p : 21.
B- Répartition en fonction de l’âge…………………………….....................................................p : 22.
IV- Délai de suivi………………………………………………………………………………..p : 22.
V- Motifs de consultation et signes cliniques………………………………………………….p : 22.
VI- Données biologiques. ……………………………………….................................................p : 25.
VII- Données morphologiques………………………………….................................................p : 26.
VIII- Prise en charge thérapeutique…………………………………………………………...p : 28.
A – Traitement médical…………………………………………………………………………p : 30.
a) Patients sensibles………………………………………………................................................p : 32.
b) Intolérance à la Bromocriptine………………………………………………………………...p : 33.
c) Patients résistants………………………………………………................................................p : 34.
1- Résistance partielle…………………………………………………………………………….p : 34.
2- Résistance totale……………………………………………………………………………….p : 36.
B – Traitement chirurgical……………………………………………………………………...p : 38.
C – Radiothérapie……………………………………………………………………………….p : 40.
D- Les cas particuliers…………………………………………………………………………..p : 41.
E- Les remissions………………………………………………………………………………..p : 44.
Conclusion générale……………………………………………………………………………..p : 45.
Références bibliographiques……………………………………………………………………p : 46.

I) Introduction :
Le principal objectif de notre travail a été le suivi de l’évolution, à long terme, de l’adénome
prolactine chez une population.
Afin de réaliser cette étude longitudinale, nous avons repris l’histoire de patients présentant
des prolactinomes, régulièrement suivis dans notre service.
Pour tous les dossiers étudiés, les dernières nouvelles se situent entre 1994 et 1995.
L’approche diagnostique et la conduite thérapeutique se sont adaptées, au fil des années, aux progrès
techniques ; la grande révolution reste, cependant, l’apparition de nouveaux agonistes de la
dopamine.
II) Sélection de la population :
Il s’agit de patients suivis dans le service d’endocrinologie du C.H.U de Reims (Hôpital de la Maison
Blanche).
Ont été inclus dans cette étude :
- les patients présentant des adénomes à PRL vus, pour la dernière fois, entre 1994 et 1995 ;
- les patients suivis depuis une période de plus d’une année (condition indispensable pour une
évaluation à distance), présentant une hyperprolactinémie avec un adénome hypophysaire,
radiologiquement argumenté.
Ont été exclus :
- les patients présentant une hyperprolactinémie physiologique ;
- les patients avec une hyperprolactinémie fonctionnelle (sans image d’adénome) ;
- les patients présentant une hyperprolactinémie d’origine médicamenteuse ;
- les patients atteints de tumeurs hypothalamiques avec hyperprolactinémie par blocage des facteurs
inhibant la PRL (PIF).
- les hypersécrétions de PRL accompagnant un acromégalie.
En raisin de cette sélection, seuls 57 dossiers ont pu être exploités.
III) Description de la population :
Cinquante sept patients correspondaient aux critères déjà cités.
A- Répartition en fonction du sexe :
Les patients ont été subdivisés en deux groupes de 47 femmes et 10 hommes, correspondant aux taux
respectifs de 82,5 % et 17,5 %.
21

B- Répartition en fonction de l’âge :
Pour mieux mettre en évidence les différents taux de survenue du prolactinome, cinq tranches d’âges
ont été proposées (voir figure : 1).
- De 0 à 19 ans : 9 femmes et 4 hommes.
- De 20 à 29 ans : 23 femmes ; aucun homme.
- De 30 à 39 ans : 8 femmes et 5 hommes.
- De 40 à 49 ans : 5 femmes ; aucun homme.
- Cinquante ans et plus : 2 femmes et 1 homme.
C- Délai de suivi : médiane et moyenne :
La médiane de suivi est de 5 ans ; la moyenne est de 6,5 ans.
V) Motifs de consultation et signes cliniques :
A- Age de survenue des premiers symptômes ; âge à la première admission :
Dans notre étude, les premiers symptômes ont été signalés :
Chez la femme : à l’âge moyen de 26,3 ans ; les âges extrêmes étaient 12 ans et 57 ans.
Chez l’homme : à l’âge moyen de 25,7 ans ; les âges extrêmes étant 13 ans et 40 ans.
L’âge moyen à la première consultation était de 27,7 ans chez la femme (âges extrêmes :
15 ans et 60 ans) ; de 28,1 ans chez l’homme (âges extrêmes : 14 ans et 55 ans).
Conclusion :
La femme a consulté, en moyenne : 1,4 an après la constatation des premiers signes cliniques. Pour
l’homme, il s’est écoulé, en moyenne : 2,4 ans entre le début de la symptomatologie et la première
admission.
22

Répartition du nombre de prolactinomes en fonction de
l'âge chez la femme.
25
20
Nonbre de
prolactinomes.
15
10
5
0
0-19 20-29 30-39 40-49 50et+
Tranches d'âges (années) .
Répartition du nombre de prolactinomes en fonction de
l'âge chez l'homme.
5
4
Nonbre de
prolactinomes.
3
2
1
0
0-19 20-29 30-39 40-49 50et+
Tranches d'âges (années) .
Figures : 1 et 2
Histogrammes représentant la répartition du nombre de prolactinomes en fonction de l’âge.
23

B- Symptômes retrouvés au cours de la première consultation :
a- Signes endocriniens :
- Chez la femme (47 patientes) :
Aménorrhée primaire et secondaire : 31 cas (65,9 %).
Galactorrhée : 34 cas (72,3 %).
Autres troubles des règles : 14 cas (29,8 %).
Infertilité : 16 cas (34 %).
Hirsutisme : 4 cas (8,5 %).
Prise de poids : 8 cas (17 %).
Remarques :
- L’association : aménorrhée-galactorrhée a été retrouvée chez 33 patientes (70,2 %).
- L’aménorrhée primaire a été retrouvée chez 4 jeunes filles.
- Au moment de la première consultation, deux femmes étaient en période de ménopause.
2 - Chez l’homme (10 patients) :
Impuissance : 3 cas (30 %).
Stérilité : 1 cas (10 %).
Régression des caractères sexuels : 4 cas (40 %).
Gynécomastie : 3 cas (30 %).
Prise de poids : aucun cas.
Remarque :
La stagnation de la puberté a été retrouvée chez 3 adolescents.
b - Signes morphologiques :
1- Les céphalées :
Elles ont constitué l’un des motifs de consultation chez 15 femmes (31,9 %) ; alors que chez
l’homme, ce signe a été retrouvé dans 90 % des cas.
2- Les troubles visuels :
Ils ont été retrouvés chez 6 femmes (12,8 % de la population féminine) et 6 hommes (60 % de la
population masculine).
24

Remarque :
Dans notre étude, 13 patients avaient moins de 20 ans au moment de la première consultation.
Douze individus de cette population (92,3 %) présentaient au moins l’un des signes endocriniens.
Les anomalies pubertaires (aménorrhée primaire chez la jeune fille et stagnation de la puberté chez le
garçon) représentaient 53,8 % des cas.
Les signes morphologiques (céphalées et / ou troubles visuels) ont été observés chez 61,5 % de ces
patients.
VI) Données biologiques :
En plus du dosage de la prolactinémie, l’exploration biologique comportait un bilan des autres axes
hypophysaires.
En dehors d’une insuffisance gonadotrope, liée à l’hyperprolactinémie, les autres axes étaient
normaux (en particulier thyréotrope et corticotrope).
L’élévation des taux de PRL n’a pas été toujours associée à la négativité du test de stimulation à la
TRH.
Ce test a été positif pour 3 femmes, ces patientes étaient âgées de 23 ans, 24 ans et 30 ans ; leurs taux
de PRL de base étaient respectivement : 43 ng / ml, 37 ng / ml et 47 ng / ml.
Il s’agissait, pour les trois patientes, de microprolactinomes. Seule la dernière a été opérée ; la
confirmation anatomo-pathologique a été apportée.
Conclusion :
L’interprétation du test de stimulation à la TRH doit, par conséquent, être prudente avant les résultats
de l’exploration radiologique.
A - Répartition des valeurs de la PRL avant le traitement :
Les prolactinémies ont été réparties en 3 groupes de valeurs :
1- Pour les hyperprolactinémies de moins de 100 ng / ml :
Retrouvées chez 16 femmes (34 %) ; aucun homme.
2- Pour les valeurs de PRL comprises entre 100 et 500 ng / ml :
Retrouvées chez 26 femmes (55,3 %) et 2 hommes (20 %).
3- Pour les hyperprolactinémies supérieures à 500 ng / ml :
Retrouvées chez 5 femmes (10,7 %) et 8 hommes (80 %).
25

Conclusion :
Chez la femme, l’hyperprolactinémie était inférieure à 500 ng/ ml dans 89 % des cas, alors que chez
l’homme les taux de PRL étaient supérieurs à 500 ng/ ml dans 80 % des cas.
B- Corrélation entre le degré de l’hyperprolactinémie et le diamètre tumoral :
Chez la femme : pour les micro-prolactinomes, les valeurs de la PRL étaient comprises entre 30 ng /
ml et 320 ng / ml ; la prolactinémie moyenne était de 106 ng / ml. Pour les macro-prolactinomes,
l’hyperprolactinémie était comprise entre 62 ng / ml et 3200 ng / ml ; la prolactinémie moyenne était
de 657 ng / ml.
Chez l’homme : pour les micro-prolactinomes, l’hyperprolactinémie était comprise entre
174 ng / ml et 840 ng /ml. la valeur moyenne était de 507 ng / nl. Pour les macro-prolactinomes, les
valeurs de la PRL étaient comprises entre 362 ng / ml et 10000 ng / ml. La prolactinémie moyenne
était de 3340 ng / ml.
VII) Données morphologiques :
A - Répartition du type de prolactinome en fonction du sexe :
Chez la femme : - 29 micro-adénomes (61,7 %) ;
- 18 macro-adénomes (38,3 %).
Chez l’homme : - 2 micro-adénomes (20 %) ;
- 8 macro-adénomes (80 %).
B - Répartition en fonction de l’âge :
Trois tranches d’âges ont été proposées :
- de 0 à 19 ans ;
- de 20 ans à 49 ans ;
- 50 ans et plus.
- De 0 à 19 ans : population de 13 patients (9 femmes et 4 hommes).
5 micro-prolactinomes (38,5 %) ;
8 macro-prolactinomes (61,5 %).
- De 20 à 49 ans : population de 41 patients (36 femmes et 5 hommes).
25 micro-prolactinomes (61 %) ;
16 macro-prolactinomes (39 %).
- Cinquante ans et plus : population de 3 patients (2 femmes et 1 homme).
1 micro-prolactinome (33,3 %) ;
2 macro-prolactinomes (66,6 %).
26

Conclusion :
Dans notre étude, les patients âgés de moins de 20 ans et de plus de 50 ans présentaient, surtout, des
macro-adénomes. Le micro-prolactinome prédominait pour les patients âgés entre de 20 à 49 ans.
Cette constatation correspond aux conclusions qui sont faites dans la littérature.
27

VIII) Prise en charge thérapeutique : (voir organigramme p : 29)
Le traitement proposé à nos patients s’est modifié, tout au long des années, au fur et à mesure des
progrès thérapeutiques.
- Répartition des patients en fonction du type de traitement :
Traitement médical seul :
Chez 33 patients (56,1 %).
- 32 femmes ;
- 1 homme.
Traitement chirurgical (associé au traitement médical) :
Chez 24 patients (42,1 %).
- 15 femmes ;
- 9 hommes.
Traitement par radiothérapie (associé aux traitements médical et chirurgical) :
Chez 10 patients (17,5 %).
- 5 femmes ;
- 5 hommes.
Remarque :
Une patiente a eu une évolution favorable sans bénéficier d’aucun traitement (son observation sera
détaillée plus loin).
28

Prise en charge thérapeutique des 56 prolactinomes traités (1 cas non traité).
Traitement par Bromocriptine seule :
12 m
18 femmes :
6 M
Traitement par d’autres agonistes de la Dopamine :
5 m
6 femmes :
1 M
Résistance partielle sans chirurgie
5 femmes
6 patients :
3 m
2 M
1 homme 1 m
Résistance partielle avec chirurgie :
8 femmes :
10 patients :
2 hommes :
6 m
2 M
1 m
1 M
Résistance totale sans chirurgie :
2 patients : 2 femmes : 2 m
Résistance totale avec chirurgie :
3 patients :
1 femme : 1 M
2 hommes : 2 m
Chirurgie de première intention :
11 patients :
m : microprolactinome.
6 femmes : 6 M
5 hommes : 5 m
M : Macroprolactinome.
29

A- Traitement médical :
Conduite du traitement :
Dans notre étude, on peut décrire deux phases de traitement :
La première phase : dont la durée était comprise entre quelques mois et une année, au cours de
laquelle la posologie a été progressivement augmentée.
Pendant la seconde partie, les doses de traitement ont été réduites ; on peut qualifier cette période de
phase d’entretien.
Remarque:
Le niveau de sensibilité au traitement médical varie d'un patient à l'autre (voir figures: 3 et 4).
Efficacité du traitement médical :
1- Efficacité clinique :
Elle a été appréciée :
- Chez la femme : grâce à la réapparition des règles et au retour de la fertilité.
- Chez l’homme : grâce à la disparition des troubles sexuels.
- Dans les deux cas, l’efficacité clinique a été appréciée grâce à la régression des troubles
morphologiques, essentiellement visuels.
- Certains effets secondaires peuvent apparaître au début du traitement, ils régressent
progressivement avec l'adaptation de la posologie.
2- Efficacité biologique :
Elle correspond à la normalisation de la prolactinémie.
3- Efficacité morphologique :
Elle a été appréciée grâce à la réduction du volume tumoral et même, dans certains cas, la disparition
totale de l’image radiologique.
30

Réponse à la Bromocriptine
6
5
Nombre de
patientes
4
3
2
1
0
2.5 5 7.5 10 15
Dose de Bromocriptine (mg / j).
Réponse à la Bromocriptine
8
7
6
Nombre de
patientes
5
4
3
2
1
0
2.5 5 7.5 10
Dose de Bromocriptine (mg / j).
Figures : 3 et 4
Représentation de la réponse au traitement médicamenteux chez les 18 patientes sensibles
à la Bromocriptine en fonction des posologies.
En haut : traitement pendant la première phase.
En bas : en phase d’entretien
31

Résultats :
a) Patients sensibles ou «répondeurs» au traitement médical :
Dans notre étude, la grande majorité des patients a été traitée par la Bromocriptine.
Description de la population :
18 patients ont bien répondu au traitement par la Bromocriptine. Tous ces patients étaient des
femmes, âgées entre 15 ans et 45 ans ; la moyenne d'âge était de 27,1 ans.
Deux tiers de ces patientes présentaient des micro-prolactinomes contre 1/3 de macroprolactinomes.
Le niveau de l'hyperprolactinémie, avant le début du traitement, était inférieur à 100 ng/ml pour 7
d'entre elles.
Pour les 11 autres, la PRL «de départ» était comprise entre 100 et 500 ng / ml.
La dose de Bromocriptine, pendant la première période du traitement, était comprise entre 2,5 et 15
mg / jour ; la dose moyenne était de 7,5 mg / jour. Pendant la seconde phase, la posologie était
comprise entre 2,5 et 10 mg / j ; la dose moyenne était de 5 mg / jour.
Des effets secondaires (nausées et vomissements) ont été signalés chez 7 patientes, au début du
traitement ; ils ont régressé par la suite.
Evolution :
L'évolution clinique a toujours été favorable.
L'aménorrhée et les autres troubles des règles ont disparu chez 17 patientes et une ménopause a
débuté pendant le traitement.
La persistance de la galactorrhée a été observée dans 2 cas.
Six grossesses ont eu lieu chez 5 patientes, dont deux chez la même femme.
La prolactinémie s'est normalisée dans 89 % des cas ; chez le reste des patientes, les taux de PRL
étaient à la limite supérieure de la normale.
Le diamètre tumoral a régressé chez 14 patientes, il est resté stable dans deux cas. La disparition
complète de l'image radiologique a été observée chez deux patientes.
Le traitement par la Bromocriptine a été arrêté chez 4 patientes, celles-ci étaient en rémission.
32

)- Intolérance à la Bromocriptine ; Traitement par d’autres agonistes de la Dopamine :
Cette intolérance s’est manifestée par l’apparition de signes cliniques, surtout digestifs, pour des
doses de Bromocriptine relativement modérées.
Devant l’impossibilité d’augmenter la posologie de la Bromocriptine, le recours à d’autres agonistes
de la Dopamine était justifié.
Description de la population :
Il s’agit de 6 patientes âgées de 17 ans à 42 ans. La moyenne d’âge était de 28,5 ans.
Cinq parmi elles présentaient des micro-prolactinomes ; la sixième avait un macro-prolactinome.
Les taux de prolactinémie, avant le début du traitement, étaient inférieur à 100 ng / ml pour 2
patientes, compris entre 100 ng / ml et 500 ng / ml pour les quatre autres.
Cinq patientes étaient intolérantes à la Bromocriptine ; la posologie maximale tolérée de
Bromocriptine était comprise entre 2,5 mg / jour et 7,5 mg / jour (dose moyenne : 5mg / jour).
Les autres agonistes de la Dopamine utilisés étaient :
- La Cabergoline : utilisée dans deux cas.
- Le Lisuride : prescrit pour deux patientes.
- Le Norprolac : utilisé dans un cas.
- La sixième patiente a été, dès le début, traitée par le Lisuride.
Evolution :
Dans tous les cas, l’aménorrhée et les autres troubles des règles ont régressé sous traitement médical.
La galactorrhée a persisté chez une patiente.
Deux cas de grossesses ont été signalés chez deux patientes.
La prolactinémie s’est normalisée dans 33,3 % des cas. Chez le reste des patients, le taux de PRL
était à la limite supérieure de la normale.
Le diamètre tumoral a diminué chez 4 patientes, il est resté stable dans 2 cas.
Le traitement médical a été arrêté chez une patiente, 3 ans après la mise en route de la Bromocriptine,
c’est à dire 2 ans après sa substitution par le Lisuride.
Conclusion sur le traitement médical seul :
Dans notre étude, l’efficacité clinique, biologique et morphologique du traitement médical a été
démontrée chez un groupe de patients. Certaines particularités ont été observées :
- 71 % des adénomes avaient un diamètre inférieur à 10 mm ;
- le taux de PRL de base était inférieur à500 ng / ml dans tous les cas ;
- chez les patientes traitées par Bromocriptine seule, la posologie moyenne était de 7,5 mg /j pendant
la première phase de traitement et 5 mg /j pendant la seconde
En cas d’intolérance, la substitution de la Bromocriptine par d’autres agonistes de la Dopamine
entraine moins d’effets secondaires, tout en assurant une bonne efficacité.
33

c)- Patients résistant au traitement médical :
1- Résistance partielle :
Dans ce cas, la réponse à la Bromocriptine, prescrite à une posologie maximale tolérable comprise
entre 7,5 mg / jour et 15 mg / jour, est insuffisante :
- Certaines des manifestations cliniques ont persisté.
- La baisse du taux de PRL était supérieure à 50 % par rapport à la prolactinémie initiale.
- L’évolution morphologique n’a pas été favorable dans tous les cas.
Description de la population :
16 patients ont été inclus dans cette catégorie ; 13 femmes âgées de 16 ans à 64 ans (moyenne d’âge :
28,6 ans) et 3 hommes âgés de 14 ans à 31 ans (moyenne d’âge : 20,6 ans).
Onze de ces patients présentaient des micro-prolactinomes et 5 des macro-prolactinomes.
L’hyperprolactinémie « de départ » était inférieure à 100 ng / ml pour 5 patients, comprise entre
100 ng / ml et 500 ng / ml pour 8 patients et supérieure à 500 ng / ml pour 3 patients.
Les options thérapeutiques :
Parmi les 16 patients, dix ont été opérés (8 femmes et 2 hommes).
Evolution chez les patients opérés :
L’intervention chirurgicale n’a pas induit, à elle seule, de rémission clinique ; cependant, elle a
permis une meilleure efficacité du traitement médical grâce à une réduction de l’hyperprolactinémie.
Chez la femme (6 micro-prolactinomes et 2 macro-prolactinomes) :
Disparition de l’aménorrhée et des autres troubles des règles chez toutes les patientes.
Persistance de la galactorrhée dans deux cas.
Deux cas de grossesses chez 2 patientes.
Diminution des taux de PRL chez toutes les patientes.
Chez deux patientes, la récidive tumorale post-opératoire a rendu nécessaire un traitement
complémentaire par radiothérapie.
Le traitement médical a été arrêté chez une patiente après radiothérapie.
Chez l’homme (1 micro-prolactinome et un macro-prolactinome) :
Disparition des troubles sexuels chez les deux patients (avec traitement complémentaire).
34

Evolution chez les patients non opérés :
Chez la femme (3 micro-prolactinomes et 2 macro-prolactinomes) :
Le recours à d’autre agonistes de la Dopamine (Cabergoline et Norprolac) a été décidé pour deux
patientes, permettant une évolution clinique favorable.
Chez deux femmes, le geste opératoire n’a pas été discuté en raison de la survenue de la ménopause.
Dans tous les cas, la diminution de la prolactinémie a été observée ; les valeurs de la PRL se situaient
à la limite supérieure de la normale.
L’évolution morphologique n’a pu être appréciée à cause du recul insuffisant.
Chez l’homme (un micro-prolactinome) :
L’amélioration a pu être obtenue grâce au traitement complémentaire. L’indication opératoire n’a
donc pas été retenue.
Le taux de PRL a régressé sans se normaliser.
Le diamètre tumoral est resté stable.
Conclusion :
Dans le cas de la résistance partielle, la chirurgie a permis, chez ces patients, une meilleure efficacité
du traitement médical.
Deux raisons peuvent être évoquées :
- Les taux de PRL étaient inférieurs à 500 ng/ ml dans 70 % des cas avant la chirurgie.
- Sept des 10 adénomes opérés étaient des micro-prolactinomes.
L’intervention chirurgicale a été suivie d’une récidive dans deux cas.
Chez une patiente opérée, le traitement médical a pu être arrêté après radiothérapie ; dans les autres
cas, la prescription d’autres agonistes de la Dopamine a été indispensable.
Chez les patients non opérés, l’évolution a pu être favorable :
- chez la femme, l’aménorrhée et les autres troubles des règles ont disparu.
- chez l’homme, la disparition des troubles sexuels a eu lieu sous traitement complémentaire.
35

2- Résistance totale :
Dans ce cas, la réponse au traitement médical était pratiquement nulle.
- Les manifestations cliniques ont persisté.
- La réponse biologique était soit nulle, soit inférieure à 50 % par rapport à la prolactinémie initiale ;
une élévation des valeurs biologiques a même été observée.
- Un accroissement du volume tumoral a été constaté malgré les doses importantes du traitement
médical ; le recours à la chirurgie était indiqué.
Description de la population :
Cinq patients dont 3 femmes âgées de 20 ans à 60 ans (âge moyen : 35,6 ans) et 2 hommes âgés de 30
ans et 34 ans.
Le taux de PRL était compris entre 100 ng / ml et 500 ng /ml dans 3 cas ; supérieur à 500 ng / ml
chez 2 patients.
L’exploration radiologique a montré 2 micro-adénomes et 3 macro-adénomes.
Trois de ces 5 patients ont été opérés (une femme et deux hommes).
Patients non opérés :
Deux femmes (2 micro-prolactinomes) :
La conduite thérapeutique a été :
- Mise sous Cabergoline pour l’une.
- Abstention thérapeutique en raison d’une ménopause pour l’autre.
L’évolution a été :
- Persistance de l’aménorrhée chez la patiente traitée.
- Le diamètre tumoral a régressé chez une patiente, il a progressé chez l’autre.
Patients opérés :
Chez la femme (1 macro-prolactinomes) :
- Persistance de l’aménorrhée et des troubles des règles.
- Persistance de la galactorrhée.
- Pas de régression des troubles visuels.
- Diminution du taux de PRL de moins de 50 %.
Devant l’échec de la chirurgie, la mise sous Lisuride a été décidée. La surveillance clinique se
poursuit.
36

Chez l’homme (2 macro-prolactinomes) :
- Les troubles sexuels ont régressé après la chirurgie ; sous traitement complémentaire par
Bromocriptine chez un patient, sans aucun traitement médical pour l’autre.
- La prolactinémie a diminué chez les deux patients.
Conclusion :
Chez ces patients présentant une résistance totale, la chirurgie n’a été efficace seule que dans un cas,
et n’a pas réussi à restituer la fonction gonadique dans les autres cas.
La modification des agonistes dopaminergiques n’apporte pas la solution dans tous les cas.
37

B- Traitement chirurgical :
Vingt quatre patients ont bénéficié de la chirurgie ; la répartition était :
- 22,6 % des micro-prolactinomes ( 7 cas ) ;
- 65,4 % des macro-prolactinomes ( 17 cas ).
Deux catégories de patients ont été considérées :
1- Les patients opérés après un traitement médical.
2- Les patients opérés de première intention.
1- Traitement chirurgical précédé d’un traitement médical :
Comme cela a été dit, l’indication opératoire a été posée, chez ces patients, en raison d’une résistance
au traitement médical ; dans ce cas, l’option chirurgicale a permis une meilleure efficacité des
agonistes de la dopamine.
- Répartition des patients en fonction du volume tumoral :
- 7 micro-prolactinomes ;
- 6 macro-prolactinomes.
L’évolution clinique, biologique et morphologique a été développée plus haut.
2- Traitement chirurgical de première intention :
Chez 11 patients dont 6 femmes et 5 hommes.
Evolution :
Chez la femme ( 6 macro-prolactinomes ) :
L’indication opératoire a été posée devant la gravité des signes morphologiques chez 3 patients. Pour
les trois autres, les adénomes avaient des diamètres légèrement supérieurs à 10 mm (petits
Macro-prolactinomes ) ; dans ce cas, le geste chirurgical a été souhaité par les patientes.
L’évolution a été :
- L’amélioration des troubles morphologiques, après radiothérapie systématique dans tous les cas (
chez les 3 premières patientes ).
- Une amélioration clinique significative, permettant l’arrêt du traitement médical, est obtenue chez
deux patientes présentant des macro-adénomes de 11 et 12 mm.
- Le traitement par Bromocriptine a été repris chez les autres patientes permettant une disparition des
signes cliniques.
38

Chez l’homme ( 5 macro-prolactinomes ) :
Pour tous ces patients, les macro-prolactinomes étaient responsables de troubles morphologiques
importants. La chirurgie a été complétée par une radiothérapie.
L’évolution a été :
- Disparition des troubles sexuels chez 4 patients, ils ont persisté chez le cinquième malgré le
traitement complémentaire.
- Le taux de PRL a diminué dans tous les cas.
- Deux cas de récidive post-chirurgicale ont été signalés ; une seconde intervention a eu lieu chez l’un
des patients.
Le traitement médical a été arrêté chez deux patients après radiothérapie.
Evolution des indications chirurgicales :
Entre 1973 et 1979 : 7 interventions :
- 1 micro-prolactinomes ;
- 6 macro-prolactinomes.
Entre 1980 et 1989 : 6 interventions :
- 1 micro-prolactinomes ;
- 5 macro-prolactinomes.
Entre 1990 et 1995 :11 interventions :
- 5 micro-prolactinomes ;
- 6 macro-prolactinomes.
Conclusion :
Dans notre étude, les indications chirurgicales ont progressé, au fil des années, pour les microprolactinomes.
39

C- La radiothérapie :
En plus du traitement médical et chirurgical, la radiothérapie a été prescrite chez 10 patients de notre
série :
Chez la femme ( 5 cas ) :
Dans 3 cas, la radiothérapie a, systématiquement, suivi l’acte chirurgical. Chez deux patientes, elle a
été décidée après la survenue de récidives.
Chez l’homme ( 5 cas ) :
Trois cas de radiothérapie systématique.
Après récidive post-chirurgical chez deux patients.
Complications de la radiothérapie :
Dans notre étude, la radiothérapie a été suivie d’une insuffisance hypophysaire chez tous les patients
irradiés. Les différents types sont :
- Insuffisance thyréotrope isolée : 2 cas.
- Insuffisance thyréotrope et corticotrope : 1 cas.
- Insuffisance thyréotrope, corticotrope et gonadotrope : 3 cas.
- Insuffisance thyréotrope et somatotrope : 2 cas.
- Insuffisance thyréotrope et gonadotrope : 1 cas.
- Insuffisance gonadotrope isolé : 1 cas.
40

D- Les cas particuliers :
1°) Résistance acquise : 2 cas :
1° cas :
Découverte d’un prolactinome chez une patiente de 25 ans, devant une infertilité associée à une
galactorrhée. L’hyperprolactinémie était de 80 ng/ml ; le diamètre tumoral estimé à 10 mm.
Un traitement par 5 mg de Bromocriptine a été débuté puis interrompu, en raison d’une grossesse.
Après l’accouchement, une aménorrhée secondaire est apparue ; le contrôle radiologique a mis en
évidence un accroissement du volume tumoral à 20 mm.
Le traitement par Bromocriptine a été repris, progressivement augmenté à 12,5 mg / j, puis
interrompu à cause d’une intolérance ; la PRL avant l’arrêt de la Bromocriptine était supérieure à 100
ng / ml, en l’absence de traitement, le PRL était retrouvée à 294 ng / ml.
Puis les autres agonistes dopaminergiques ont été testés successivement : Lisuride, Norprolac,
Cabergoline, permettant tous une diminution de la prolactinémie autour de 100 ng / ml sans
amélioration clinique. Morphologiquement, par contre, on constatait une régression totale de l’image
d’adénome.
La chirurgie a été décidée, devant la persistance des signes cliniques ( aménorrhée secondaire ).
L’examen de la pièce opératoire a montré un adénome d’aspect nécrotique.
Après l’intervention, l’aménorrhée a persisté, le prolactinémie est descendu à 50 ng / ml. La reprise
de la Bromocriptine a déclenché des cycles irréguliers ; la PRL est passée à 25 ng /ml.
Discussion :
Le traitement par Bromocriptine a été efficace, puisque une grossesse a pu avoir lieu.
La posologie efficace était faible : 5 mg/j. Après la grossesse, on constate une aggravation clinique :
installation d’une aménorrhée secondaire, une aggravation biologique : la prolactinémie passant de
80 ng / ml à 294 ng / ml et un doublement du volume tumoral.
De plus, la patiente ne répondait plus que partiellement au traitement médical. Une résistance
partielle à tous les agonistes dopaminérgiques était constatée, il y avait par contre une bonne réponse
morphologique.
Toutes les molécules actuellement disponibles ont été proposées à cette patiente ; le seul point positif
a été une involution tumorale ; au prix d’une transformation nécrotique.
La chirurgie, en réduisant l’hyperprolactinémie, a favorisé l’efficacité de la Bromocriptine.
Cette observation nous semble pouvoir répondre aux caractéristiques d’une résistance acquise
vraisemblablement favorisée par la grossesse.
2° cas :
Patiente traitée par 5 mg / j de Bromocriptine, depuis l’âge de 30 ans pour micro-prolactinome,
découvert devant un syndrome aménorrhée-galactorrhée. Le traitement est efficace puisqu’il permet
une grossesse à cette posologie.
Quelques mois après l’accouchement, le syndrome aménorrhée-galactorrhée est réapparu, la
prolactinémie était alors à 142 ng/ml.
41

Avec la dose de 7,5 mg /j de Bromocriptine, la PRL ne répond pas et continue son ascension à
160ng/ml. Une fenêtre thérapeutique est réalisée, la prolactinémie spontanée est à 342 ng/ml. Un
traitement par 17,5 mg / j de Bromocriptine associé à du Clomid* permettra une nouvelle grossesse
sans normalisation parfaite de la prolactinémie, retrouvée à 55ng/ ml.
Après l’accouchement, la résistance partielle à la Bromocriptine persistait (PRL à 78 ng / ml malgré
15 mg/j de Bromocriptine), par contre le diamètre tumoral régresse de 8 mm à 2,5 mm. La
prescription du Norprolac a favorisé la régression de la galactorrhée ; la PRL est mieux contrôlée à
40 ng/ml.
Discussion :
La première grossesse a eu lieu grâce au traitement par Bromocriptine prescrit p la posologie usuelle
(5 mg / j). La symptomatologie clinique est réapparue après l’accouchement ; l’hyperprolactinémie
est devenue résistante à la Bromocriptine, la posologie de ce traitement a dû être augmenté à 17,5
mg/j pour obtenir une seconde grossesse.
Là encore, ce cas nous semble correspondre à une résistance acquise à la Bromocriptine, favorisée
par la grossesse.
2°) Résistance post-chirurgicale : 2 cas :
1° cas :
Découverte d’un macro-prolactinome chez une patiente ménopausée de 57 ans, devant des signes
morphologiques.
Après la chirurgie, la PRL est passée de 2300 à 26 ng/ml sous 5mg/j de Bromocriptine. La patiente
est perdue de vue et revient sept ans après l’intervention chirurgicale, en raison de la réapparition de
troubles visuels avec récidive de macroadénome et d’une hyperprolactinémie à 400ng / ml. La
Bromocriptine avait été poursuivie à la même posologie : 5 mg/j. malgré une augmentation de la
posologie à 10mg/j puis 15 mg/j, aucune amélioration n’est constatée.
Un traitement par radiothérapie est décidé. Celui-ci permettra un bon contrôle morphologique et
biologique, après une surveillance de plus de 5 ans.
Discussion :
La récidive a eu lieu après l’acte chirurgical et sous traitement médical.
La radiothérapie a été la seule arme thérapeutique efficace pour freiner l’hypersécrétion de PRL et
contrôler l’évolution morphologique de la tumeur.
2° cas :
Patiente admise à l’âge de 21 ans pour aménorrhée primaire et signes morphologiques. La
prolactinémie était à 3400 ng/ml.
Après quelques mois de traitement par 5 mg / j de Bromocriptine, la PRL est passée à 121 ng/ ml et
le prolongement suprasellaire de l’adénome se réduit de manière spectaculaire. Brutalement, la
patiente présente un épisode de nécrose pituitaire responsable de troubles visuels et de céphalées,
nécessitant une prise en charge chirurgicale. En post-opératoire, la prolactinémie est retrouvée à des
valeurs comprises entre 1000 et 1600 ng/ ml. La bromocriptine n’est alors plus tolérée par la patiente.
42

Dans l’année qui suit, la patiente va présenter une évolution spontanée de ce macroadénome avec
céphalées, ascension de la prolactinémie à 8050 ng/ml. Le contrôle radiologique met en évidence une
récidive tumorale. Un essai par Norprolac n’est pas mieux toléré et l’hyperprolactinémie continuait à
progresser jusqu’à des valeurs de 10000 ng/ml avec ébauche d’hémianopsie bitemporale.
Devant l’impossibilité de contrôler cette tumeur, la radiothérapie a été décidée ; quelques mois plus
tard, le taux de PRL est passé à 5000 ng/ml, le diamètre tumoral a régressé laissant place à une selle
turcique vide.
Au cours de la dernière consultation, avec un recul de 4 ans, les signes morphologiques ont disparus,
la prolactinémie était à 483 ng / ml. Le contrôle de cette tumeur nous a permis de substituer cette
patiente par des estrogènes.
Discussion :
Dans un premier temps, la prescription de la Bromocriptine a permis une régression de
l’hyperprolactinémie. Par la suite, sous traitement médical la patiente a présenté une apoplexie
pituitaire partielle.
Après l’intervention chirurgicale, les valeurs de PRL ont continué à augmenter et aucune des deux
molécules utilisées (Bromocriptine et Norprolac) n’a été tolérée.
Seule la radiothérapie a pu contrôler une nouvelle poussée évolutive.
3°) Evolution favorable sans traitement :
Patiente admise à l’âge de 17 ans pour une irrégularité menstruelle associée à une galactorrhée.
La prolactinémie était 57 ng/ ml ; le reste du bilan hypophysaire était normal.
L’exploration radiologique avait mis en évidence un adénome de 7,5 mm de diamètre.
Devant les valeurs de PRL modérément élevées et l’absence de désir de grossesse, un traitement
progestatif a été prescrit.
Le dernier contrôle retrouvait des cycles réguliers et l’absence de galactorrhée ; la prolactinémie était
à 18 ng/ ml ; le diamètre de l’adénome est passé à 3 mm.
Discussion :
Il s »agissait bien d’un micro-prolactinome puisque :
- L’hyperprolactinémie n’avait aucune autre origine.
- L’adénome hypophysaire a bien été visualisé au scanner.
- La galactorrhée avait disparu avec la régression biologique et morphologique.
La surveillance de cette patiente reste indispensable ; la moindre évolution devrait conduire à une
prise en charge thérapeutique plus stricte.
43

E- Les remissions :
Nous avons évalué le nombre de cas où il y a eu rémission après traitement médical seul.
Description de la population :
Il s’agit de 5 femmes âgées de 15 à 45 ans (âge moyen : 29,6 ans) ; trois des patientes présentaient
des micro-prolactinomes et deux des macro-prolactinomes.
La prolactinémie était inférieure à 100 ng / ml chez 2 patientes ; comprise entre 100 et 500 ng/ml
chez les 3 autres.
Quatre des patientes étaient traitées par Bromocriptine, la cinquième était sous Lisuride.
On constatait une régression du volume tumoral dans tous les cas.
Le délai entre l’arrêt du traitement et la dernière consultation était compris entre 1 an et 5ans (délai
moyen : 2,6 ans).
Ces remissions n’ont pas été observées à l’occasion de grossesses.
Conclusion :
Chez les patientes traitées par agonistes de la Dopamine seuls, le taux de rémission était de 20 %.
44

Conclusion générale :
Notre travail a eu pour but essentiel l'évaluation, à long terme, d'une cohorte de patients présentant
des adénomes à prolactine, radiologiquement suspectés.
La sélection de patients, vus pour la dernière fois en consultation entre 1994 et 1995, nous a permis
d'étudier 57 dossiers.
La médiane de suivi est de 5 ans.
Quarante et un de nos patients étaient des adultes jeunes, âgés de 20 à 49 ans ; ils présentaient
essentiellement des micro-prolactinomes (61 % des individus de cette tranche d'âge).
Notre étude présente, malgré le nombre restreint de patients, l'avantage de faire une analyse de
plusieurs combinaisons de traitement.
Les agonistes de la Dopamine seuls ont permis une rémission chez 20 % des patients. Le traitement
médical doit donc être, le plus souvent, poursuivi à vie.
Nous constatons, dans notre série, un nombre important de résistances au traitement médical
vraisemblablement dû au recrutement particulier d'un service d'Endocrinologie. Dans ce groupe, les
problèmes thérapeutiques ont été résolus de manière individuelle en proposant différentes
combinaisons thérapeutiques : chirurgie rarement efficace seule mais permettant une meilleure action
du traitement médical. Chez ces patients, les nouveaux agonistes dopaminergiques se sont révélés
mieux tolérés et plus efficaces que la Bromocriptine.
Nous avons isolé 2 cas particuliers de résistance acquise, concernant des patientes présentant des
micro-prolactinomes ; les modifications de sensibilité aux agonistes dopaminergiques semblant liés à
la grossesse.
Au cours du suivi des prolactinomes, nous n'avons jamais constaté d'évolution morphologique du
micro-prolactinome au macro-prolactinome ; dans notre expérience, il n'y a pas eu de passage d'une
catégorie morphologique à l'autre.
Par contre, les macro-prolactinomes constituent une entité particulière, susceptible d'évoluer à long
terme, d'échapper au contrôle du traitement médical et chirurgical. Dans ce cas, la radiothérapie peut
rester la seule solution pour contrôler la tumeur.
Les adénomes à prolactine ne constituent pas une entité homogène. Le bilan initial ne permet pas de
prédire la réponse, à long terme, au traitement médical. La prise en charge thérapeutique doit être
adaptée à chaque cas.
Pour les macro-prolactinomes, un suivi prolongé est toujours nécessaire, s'assurant du rétablissement
de la fonction gonadique et du contrôle tumoral à long terme.
45

Références bibliographiques :
(- 1 -) SCHEITHAUER B.W., KOVACS K.T., LAWS E.R., RANDALL R.V. Pathology of
invasive pituitary tumors with special reference to functional classification. J. Neurosurg.1986 ; 65 :
733-744.
(- 2 -) WILSON C.B. A decade of pituitary microsurgery. J. Neurosurg. 1984 ; 61 : 814-833.
(- 3 -) WEISS M.H., TEAL J., GOTT P. Natural history of microprolactinomas : six years followup.
Neurosurgery.1983 ; 12 : 180-183.
(- 4 -) MARCH C.M., KLETZKY OA., DAVAJAN V., et al. Longitudinal evaluation of patients
with untreated prolacting secreting pituitary adenomas. Am. J. Obstet. Gynecol. 81 ; 139 : 835-844.
(- 5 -) VON WERDER K., FAHLBUSH R., RJOSK H-K. Macroprolactinomas : Clinical and
therapeutic aspects. In : TOLIS G., STEFANIS C., MOUNTOKALAKIS T., et coll., eds.
Prolactin and Prolactinomas. New york : Raven, 1983 : 415-429.
(- 6 -) KOPPELMAN MC., JEFFE MJ., RIETH KG., et al. Hyperprolactinemia, Amenorrhea, and
galactorrhea. A retrospective assessment of twenty five cases. Ann. Intern. Med. 1984 ; 100 : 115-
121.
(- 7 -) MARIN TL., KIM M., MALARKEY WB., The natural history of idiopathic
hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab 1985 ; 60 : 855-858.
(- 8 -) SISAM DA., SHEEHAN JP., SHEELER LR., The natural history of untreated
microprolactinpmas. Fertil Steril 1987 ; 48 : 67-71.
(- 9 -) BURROW GN., WORTZMAN G., REWCASTLE NB et al. Microadenomas of the pituitary
an abnormal sellar tomograms in an unselected autopsy series. N Engl J Med 1981 ; 304 : 156-158.
(- 10 -) MAZZUKA M. Tumeurs de l’hypophyse. Histologie et cytologie des adénomes
hypophysaires.Encycl. Med. Chir. Paris, Glandes endocrines ; 10023 ; A 10 ; 9-1983.
(- 11 -) NABBARO JD.Pituitary prolactinomas. Clin. Endocrinol.1982 ; 17 : 129-155.
(- 12 -) HARDY J. -Microsurgical exploration of a normal selle turcica for a microadenoma.
In pituitary adenoma : biology physiopathology and treatment- DEROME PJ., JEDYNAK CP.,
PEILLON F., Ed. Asciepios Publishers France, édit. Rueil-Malmaison, 1980 : 195-201.
(- 13 -) WILLIG RP., BOSK A., LUDECKE DK. Prolactin-secreting pituitary adenomata :
distinct symptoms in the paediatric age group. Acta. Endocrinol. 1992 ; 126 (suppl.) 4 : 62.
(- 14 -) TROUILLAS J., GIROD C. Prolactinome : étude anatomopathologique. in :
FOSSATI P. Edition. La prolactine. Sandoz-Behring. Rueil-Malmaison. 1991 : 133-137.
(- 15 -) GREENSPAN F S., BAXTER J D et al. Prolactinomas. Basic and Clinical Endocrinology 4
th Edition. A Lange Medical book ; 1994 : 100-104.
46

(- 16 -) RILLIET B., MOHR G., ROBERT F., HARDY J. Classification in pituitary adenomas.
Surg. Neurol. 1981 ; 15 : 249-255.
(- 17 -) LANDOLT AM., KLEIHUES P., HEITZ PU. Amyloid deposits in pituitary adenomas.
Arch. Pothol. Lab. Med. 1987 ; 111 : 453-458.
(- 18 -) HORVATH E., KOVACS K. Pathology of prolactin cell adenomas of the human pituitary.
Semin. Diag. Pathol. 1986 ; 3 : 4-17.
(- 19 -) KOVACS K., HARVATH E. Pathology of growth hormone-producing tumors of the
human pituitary. Semin. Diag. Pathol. 1986 ; 3 : 18-33.
(- 20 -) MELMED S., BRAUNSTEIN GD., HORVATH E., et al : Pathophysiology of
acromegaly. Endocrinol. Rev. 1983 ; 4 : 271-290.
(- 21 -) SCHEITTHAUER BW., KOVAKS K., RANDALL RV., et al : Pathology of excessive
production of growth hormone. Clin. Endocrinol. Metab. 1986 ; 15 : 655-681.
(- 22 -) HOVARTH E., KOVAKS K. Ultrasructural diagnosis of human pituitary adenomas.
Microsc. Res. Tech. 1992 ; 20 : 107-135.
(- 23 -) SOONG YK., FERGUSON KM., Mc GARRICK et JEFFCOATE SL.- Size
heterogenity of immunoreactive prolactin in hyperprolactinaemic serum- Clin. Endocrinol. 1982 ;
16 : 259-265.
(- 24 -) DAVIS JR., SELBY C., JEFFCOATE WJ. Oral contraceptive agents do not affect serum
prolactin in normal women. Clin. Endocrinol. 1984 ; 20 : 427-434.
(- 25 -) MAHEUX R., JENICEK M., CLEROUX R., BEAUREGARD H., de MUYLDER X.,
MARCIL-GRATTON N., VAN CHAMPENHOUT J. Oral contraceptive and prolactinomas : a case
control study. Am. J. Obstet. Gynecol. 1982 ; 143 ; 2 : 134-138.
(- 26 -) PEILLON F., BRANDI AM., BRESSION O., CESSELIN F., NOUSBAUM A.,
PICHON MF. Prolactin secretion in culture and concomitant study of dopaminergic and
oestrogenic receptors from human pituitary adenomas. In 3rd international meeting on human
prolactin. Athenes 25.10.81.
(- 27 -) BADAWY SZ., REBSCHER F., KOHN L., WOLF H., OATES RP., MOSES A. The
relation betwen oral contraceptive use and subsequent developpment of hyper-prolactinemia. Fertil.
Steril. 1981 ; 36 : 464-467.
(- 28 -) GUIOT G.et al.Les adénommes hypophysaires à prolactine. Dossiers cliniques et
radiologiques. Sérvice de neuro-chirurgie. Hôpital Foch (Suresnes). Sandoz éditions 1981.
(- 29 -) SERRI O., KUCHEL O., BUU NT., SOMMA M. Differential effects of a low dose
dopamine infusion on prolactin secretion in normal and hyperprolactinemic subjects. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 1983 ; 56 ; 2 : 255-259.
(- 30 -) BRESSION D., BRANDI AM., MARTRES MP., NOUSBAUM A., CESSELIN F.,
RACADOT J., PEILLON F. Dopaminergic receptors in human prolactin-secreting adenomas : a
quantitative study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1980 ; 51 ; 5 : 1037-1043.
47

(- 31 -) BETHEA CL., RAMSDELL JS., JAFFE RB., WILSON CB., WEINER RI.
Characterization of the dopaminergic regulation of the human prolacin-secreting cells cultured on
extra-cellular Matrix. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1982 ; 54 ; 5 : 893-902.
(- 32 -) HERMAN T., GONSKY R., FAGIN J., et al. Clonal origin of secretory and non-secretory
pituitary tumors. Clin. Res. 1990 ; 38 : 296 A (Abstract).
(- 33 -) VON WERDER K., EVERSMANN T., FAHLBUSCH R., RJOSK KA. Treatment of
hyperprolactinemia. Front. Neuroendocrinol. 1982 ; 7 : 123-159.
(- 34 -) LOBO RA., KLETZKY OA. Normalization of androgen and sex hormon-binding globulin
levels after treatment of hyperprolactinemia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983; 56 : 562-566.
(- 35 -) VON WERDER K., EVERSMANN T., FAHBUSCH R.et al. Endocrine active pituitary
adenomas : longterm resuts of medical and surgical treatment. In : CAMMANI F.,
MULLER EE., eds. Pituitary hyperfunction. Physiopathology and clinical aspects. New york :
Raven Press ; 1984 : 385-406.
(- 36 -) KEYE WR., CHANG RJ., WILSON CB., JAFFE RB. Prolacin secreting pituitary
adenomas. III. Frequency and diagnosis in amenorrhea and galactorrhea. JAMA 1980 ; 244 : 1329-
1332.
(- 37 -) BOIRIE Y., DURLACH V. Hyperprolactinémie ; Impact intérnat Endocrinologie n° 14
Octobre 1994 : 353-358.
(- 38 -) TOURNIAIRE J et al . Physiologie et exploration fonctionnelle de la prolactine ;
Endocrinologie, diabète, nutrition pour le praticien ; Simep 1994 : 232-234.
(- 39 -) FAGLIA G., MORIONDO P., BECK-PECCOZ P., et al. Use of neuroactive drugs and
hypothalamic regulatory hormones in the diagnosis of hyperprolactinemic states.
In MULLER EE., ed. Neuroactive drugs in endocrinology : physiologic, diagnostic and
therapeutic applications, Amsterdam : Elsevier North-Holland ; 1980 : 263-278.
(- 40 -) FERRARI C., GROSIGNANI PG., CALDARA R., et al. Failure of nomifensine
administration to disciminate betwen tumorous and nontumorous hyperprolactinemia. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 1980 ; 50 : 23-26.
(- 41 -) SERRI O., SOMMA M., BEAUREGARD H., RASIO E., COMTOIS R.,
ARIS-JILWAN N., BOUCHER A., HARDY J. -Le traitement du prolactinome-. L’Union Médicale
du Canada. 1993 ; Decembre : 496-499.
(- 42 -) EVANS WS., CRONIN MJ., THORNER MO. Hypogonadism in hyperprolactinemia
: proposed mechanisms. Front. Neuroendocrinol. 1982 ; 7 : 77-122.
(- 43 -) BANSAL S., LEE LA., WOOLF PD. Abnormal prolactin responsivity to dopaminergic
suppression in hyperprolactinemic patients. Am. J. Med. 1981 ; 71 : 961-966.
(- 44 -) CONNEL JMC., PADFIELD PL., BUNTING EA., et al. Inhibition of prolactin secretion
by low-dose dopamine infusion in patients with hyperprolactinemia. Clin. Endocrinol. (Oxf) 1983 ;
18 : 527-532.
48

(- 45 -) SCANLON MF., RODRIGUEZ-ARNAO MD., Mc GREGOR AM., et al. Altered
dopaminergic regulation of thyrotrophin release in patients with prolactinomas : comparison
other tests of hypothalamic-pituitary function. Clin. Endocrinol. (Oxf) 1981 ; 14 : 133-143.
with
(- 46 -) FAGLIA G., BECK-PECCOZ P., AMBROSI B., et al. Pituitary adenomas : new trends in
basic and clinical research. Excerpta. Med. Int. Congr. Ser. 1991 ; 961.
(- 47 -) KLIBANSKI A., NEER RM., BEITINS JZ., et al. Decreased bone density in
hyperprolactinemic women. N. Engl. J. Med. 1980 ; 303 : 1511-1514.
(- 48 -) BONNEVILLE JF., CATTIN F., DIETMANN JL. - Exploraton radiologique de la région
hypophysaire-Encycl.Méd.Chir.(Paris, France), Glandes-Nutrition, 10017 E10, 7-1986.
(- 49 -) THORNER M O., LEE VANCE M., HORVATH E., KOVACS K. The anetrior
pituitary. Williams Textbook of Endocrinology. WILSON J D., FOSTER D W ; 8 th Edition ; 1992
; Chap 6 : 260-268.
(- 50 -) VANCE ML., EVANS WS., THORNER MO. Drugs five years later. Bromocriptine.
Ann. Intern. Med. 1984 ; 100 : 78-91.
(- 51 -) MOLITCH ME. Pregnancy and the hyperprolactinemic woman. N. Engl. J. Med. 1985 ;
312 : 1364-1370.
(- 52 -) TINDALL GT., KOVACS K., HORVATH F. , et al. Human prolactin-producing
adenomas and bromocriptine : a histological, immunocytochemical, ultrastructural, and
morphometric study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1982 ; 55 : 1178-1183.
(- 53 -) AYRES J., MAISEY MN. Alcohol increases bromocriptine’s side effects. N. Engl. Med
1980 ; 302 : 806 (letter).
(- 54 -) TURNER TH., COOKSON JC., WASS JA., et al. Psychotic reactions during treatment of
pituitary tumors with dopamine agonists. Br. Med. Med. J. 1984 ; 289 : 1101-1103.
(- 55 -) RAYMOND JP., GOLDSTEIN E., KONOPKA P., et al. Follow-up children born of
bromocriptine-treated mothers. Horm. Res. 1985 ; 22 : 239-246.
(- 56 -) HARDY J. Transsphenoidal microsurgery of prolactinomas. In : BLACK PM.,
ZERVAS NT., RIDGWAY EC., et al., eds. Secretory tumors of the pituitary Gland.
Progress in Endocrine Research and Therapy. Vol 1. New York : Raven, 1984 : 73-81.
(- 57 -) AUBOURG P., DEROME DJ., PEILLON F., et al. Endocrine outcome after trans- -
sphenoidal adenomectomy for prolactinoma : prolactin levels and tumor size as predicting
factors. Surg. Neurol. 1980 ; 14 : 141-143.
(- 58 -) NELSON PB., GOODMAN M., MAROON JC., et al. Factors in predicting outcome
from operation in patients with prolactin-sereting pituitary adenomas. Neurosurgery 1983 ; 13 : 634-
641.
(- 59 -) PARL FF., CRUZ VE., COBB CA., et al. Late recurrence of surgically removed
prolactinomas. Cancer 1986 ; 57 : 2422-2426.
49

(- 60 -) ZERVAS NT. Surgical results for pituitary adenomas : results of an international survey In :
BLACK PM., ZERVAS NT., RIDGWAY EC., et al. eds. Secretory tumors of the Pituitary Gland.
Progress in Endocrine Research and Therapy. Vol 1. New York : Raven 1984 : 377-385.
(- 61 -) BLOOM B., KRAMER S. Conventional radiation therapy in the management of
acromegaly. In BLACK PM., ZERVAS NT., RIDGWAY EC., et al., eds. Secretory Tumors of
the Pituitary Gland. Progress in Endocrine Research and Therapy .Vol 1. New York : Raven ; 1984
:179-190.
(- 62 -) SCHELINE GE., GROSSMAN A., JONES AE., et al. Radiation therapy for
prolactinomas. In BLACK PM., ZERVAS NT., RIDGWAY EC., et al. eds. Secretory Tumors
of the Pitutitary Gland. Progress in Endocrine Research and Therapy. Vol 1. New York : Raven ;
1984 : 93-108.
(- 63 -) SNYDER PJ., FOWBLE BF., SCHATZ NJ., et al. Hypopituitarism following radiation
therapy of pituitary adenomas. Am. J. Med. 1986 ; 81 : 457-462.
(- 64 -) FEEK CM., Mc LELLAND J., SETH J., et al. How effective is external pituitary
irradiation for growth hormone-secreting pituitary tumors ? Clin. Endocrinol. 1984 ; 20 : 401-408.
(- 65 -) ROSS DA., WILSON CB. Results of transsphanoidal microsurgery for growth
hormone-secreting pituitary adenoma in a series of 214 patients. J. Neurosurg.988 ; 68 : 854-867.
50