Antidiabetiques_oraux_et_analogues_du_GLP-1_-_2015_-_2016
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UE 2.11.S3 : Pharmacologie <strong>et</strong> thérapeutiques<br />
Antidiabétiques <strong>oraux</strong><br />
<strong>et</strong> <strong>analogues</strong> <strong>du</strong> glucagon-like peptide-1<br />
Professeur Isabelle Macquin-Mavier<br />
UFR de Médecine de Créteil<br />
Novembre <strong>2015</strong>
Médicaments utilisés dans le traitement <strong>du</strong><br />
diabète<br />
<br />
<br />
Les biguanides<br />
Les médicaments qui augmentent la sécrétion d’insuline<br />
(insulinosécréteurs)<br />
▪ les sulfamides hypoglycémiants<br />
▪ les insulinosécréteurs non sulfamidés (répaglinide)<br />
▪ les agonistes des récepteurs <strong>du</strong> glucagon-like peptide-1 (<strong>GLP</strong>-1)<br />
▪ les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase IV(DPP-4) - gliptines<br />
<br />
<br />
Les inhibiteurs des alpha-glucosidases<br />
L’insuline <strong>et</strong> les <strong>analogues</strong> de l’insuline
Les biguanides<br />
<br />
Une seule molécule disponible en France en <strong>2015</strong> : la m<strong>et</strong>formine<br />
Formes galéniques : comprimés, poudre<br />
En <strong>2015</strong> :<br />
62 spécialités pharmaceutiques<br />
contenant la substance active<br />
seule commercialisées, dosées à<br />
500, 850 <strong>et</strong> 1000 mg<br />
7 spécialités pharmaceutiques<br />
contenant la substance active en<br />
association
La m<strong>et</strong>formine<br />
Antidiabétique oral le plus prescrit dans le monde depuis 1957<br />
Diminue la mortalité <strong>et</strong> la morbidité <strong>du</strong>es au diabète de type 2<br />
<br />
Recommandée comme traitement de première intention dans le diabète de<br />
type 2
Mécanisme d’action de la m<strong>et</strong>formine<br />
de la pro<strong>du</strong>ction<br />
hépatique de glucose<br />
de la sensibilité à<br />
l’insuline, favorisant la<br />
captation <strong>et</strong> l’utilisation <strong>du</strong><br />
glucose dans les tissus<br />
périphériques (muscles,<br />
adipocytes)<br />
Diminution de la glycémie<br />
NB : la m<strong>et</strong>formine n’augmente pas la sécrétion d’insuline – pas<br />
de risque d’hypoglycémie
Pharmacocinétique de la m<strong>et</strong>formine<br />
<br />
Caractéristiques pharmacocinétiques<br />
▪ biodisponibilité de 40 à 60%<br />
▪ élimination rénale sous forme inchangée<br />
▪ demi-vie courte (1,5 – 3 h)<br />
<br />
Conséquences des caractéristiques pharmacocinétiques<br />
▪ accumulation en cas d’insuffisance rénale (+++)
Eff<strong>et</strong>s indésirables de la m<strong>et</strong>formine<br />
Digestifs (5 à 20% des patients traités) :<br />
▪ nausées, vomissements, diarrhées, anorexie…<br />
▪ dose-dépendants, à l’instauration <strong>du</strong> traitement<br />
▪ transitoire, sans gravité<br />
▪ améliorés par une titration progressive <strong>et</strong> une prise en milieu de<br />
repas<br />
<br />
Acidose lactique : complication métabolique rare, mais grave<br />
▪ crampes musculaires, douleurs abdominales , asthénie…<br />
▪ ↑ pro<strong>du</strong>ction de lactates favorisée par insuffisance rénale<br />
▪ nécessite une prise en charge rapide<br />
la m<strong>et</strong>formine empêche la dégradation de l’acide lactique, qui peut<br />
s’accumuler
Indications, contre-indications, précautions d’emploi<br />
de la m<strong>et</strong>formine<br />
<br />
Indications<br />
▪<br />
▪<br />
recommandée en 1 ère intention dans le traitement <strong>du</strong> diabète<br />
de type 2 de l’a<strong>du</strong>lte non équilibré par un régime bien con<strong>du</strong>it<br />
efficace en monothérapie chez 1/3 des patients<br />
<br />
Contre-indications<br />
▪<br />
insuffisance rénale<br />
<br />
Précautions d’emploi<br />
▪<br />
prise <strong>du</strong> traitement au milieu ou à la fin <strong>du</strong> repas<br />
▪ arrêt <strong>du</strong> traitement 24 heures avant une intervention<br />
chirurgicale ou un examens avec injections de pro<strong>du</strong>its de<br />
contraste iodés (risque d’insuffisance rénale <strong>et</strong> d’accumulation<br />
de m<strong>et</strong>formine)
Médicaments utilisés dans le traitement <strong>du</strong><br />
diabète<br />
<br />
<br />
Les biguanides<br />
Les médicaments qui augmentent la sécrétion d’insuline<br />
(insulinosécréteurs)<br />
▪ les sulfamides hypoglycémiants<br />
▪ les insulinosécréteurs non sulfamidés (répaglinide)<br />
▪ les agonistes des récepteurs <strong>du</strong> glucagon like peptide-1 (<strong>GLP</strong>-1)<br />
▪ les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase IV(DPP-4) (gliptines)<br />
<br />
<br />
Les inhibiteurs des alpha-glucosidases<br />
L’insuline <strong>et</strong> les <strong>analogues</strong> de l’insuline
Les sulfamides hypoglycémiants<br />
Molécules disponibles en France en <strong>2015</strong><br />
▪ glibenclamide (Daonil® <strong>et</strong> Hémi-Daonil® cp sécable)<br />
▪ glicazide (Diamicron® cp sécable à libération modifiée)<br />
▪ glimépiride (Amarel® cp)<br />
▪ glipizide (Glibinèse® cp sécable – Ozidia® cp à<br />
libération prolongée)
Mécanisme d’action des sulfamides hypoglycémiants<br />
Stimulation de la sécrétion d’insuline par les cellules β pancréatiques<br />
Fixation <strong>du</strong> sulfamide sur des canaux<br />
situés sur la membrane des cellules β<br />
<br />
Dépolarisation de la cellule<br />
<br />
Sécrétion d’insuline
Pharmacocinétique des sulfamides hypoglycémiants<br />
<br />
Caractéristiques pharmacocinétiques<br />
▪ bonne résorption digestive<br />
▪<br />
▪<br />
▪<br />
▪<br />
forte fixation aux protéines plasmatiques<br />
métabolisme hépatique<br />
élimination rénale<br />
demi-vie courte (3 – 5 heures), mais <strong>du</strong>rée d’action<br />
prolongée <strong>et</strong> variable selon les sulfamides<br />
<br />
Conséquences des caractéristiques pharmacocinétiques<br />
▪ interactions médicamenteuses +++<br />
▪ accumulation en cas d’insuffisance hépatique <strong>et</strong>/ou<br />
d’insuffisance rénale
Sulfamides hypoglycémiants<br />
Durée d’action moyenne (6-12h) :<br />
▪ glipizide<br />
Longue <strong>du</strong>rée d’action (12-24h) :<br />
▪ gliclazide<br />
▪ glibenclamide<br />
▪ glimépiride
Interactions médicamenteuses avec les sulfamides<br />
hypoglycémiants<br />
<br />
Majoration de l’eff<strong>et</strong> hypoglycémiant avec risque d’hypoglycémie<br />
(+++)<br />
▪ Association déconseillée: alcool<br />
▪ Renforcement de l’autosurveillance glycémique si traitement par un<br />
bêta-bloquant (risque de masquer des signes d’hypoglycémie), un<br />
inhibiteur de l’enzyme de conversion, la clarithromycine, un<br />
antifongique<br />
Diminution de l'eff<strong>et</strong> hypoglycémiant :<br />
▪ Glucocorticoïdes (diabétogènes)
Eff<strong>et</strong>s indésirables des sulfamides<br />
hypoglycémiants<br />
Hypoglycémies +++<br />
intérêt de la titration pour limiter les risques d’hypoglycémie, avec<br />
é<strong>du</strong>cation des patients aux risques d’hypoglycémie <strong>et</strong> à<br />
l’autosurveillance glycémique<br />
Prise de poids ++<br />
Plus rarement :<br />
▪ troubles digestifs<br />
▪ hépatites cholestatiques<br />
▪ éruptions cutanées (Syndrome de Lyell)<br />
▪ atteintes hématologiques
Indications <strong>et</strong> contre-indications des sulfamides<br />
hypoglycémiants<br />
Indications :<br />
▪ en monothérapie :<br />
- en cas d’intolérance ou de contre-indication à la m<strong>et</strong>formine<br />
▪ en bithérapie :<br />
- association m<strong>et</strong>formine + sulfamide si l’objectif thérapeutique<br />
n’est pas atteint avec la m<strong>et</strong>formine seule<br />
Contre-indications :<br />
▪ insuffisance rénale sévère<br />
▪ insuffisance hépatique<br />
▪ consommation abusive d’alcool
Précautions d’emploi des sulfamides hypoglycémiants<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Prescrire à dose progressive (paliers)<br />
Ne pas prendre si repas supprimé<br />
En cas d’oubli, ne pas augmenter la dose suivante<br />
E<strong>du</strong>cation <strong>du</strong> patient (risque d’hypoglycémie)<br />
Surveillance <strong>du</strong> poids
Médicaments utilisés dans le traitement <strong>du</strong><br />
diabète<br />
<br />
<br />
Les biguanides<br />
Les médicaments qui augmentent la sécrétion d’insuline<br />
(insulinosécréteurs)<br />
▪ les sulfamides hypoglycémiants<br />
▪ les insulinosécréteurs non sulfamidés (répaglinide)<br />
▪ les agonistes des récepteurs <strong>du</strong> glucagon like peptide-1 (<strong>GLP</strong>-1)<br />
▪ les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase IV(DPP-4) (gliptines)<br />
<br />
<br />
Les inhibiteurs des alpha-glucosidases<br />
L’insuline <strong>et</strong> les <strong>analogues</strong> de l’insuline
Les insulinosécréteurs non sulfamidés : les glinides<br />
<br />
Une seule molécule disponible en France en <strong>2015</strong> : le<br />
répaglinide (NovoNorm®)<br />
En <strong>2015</strong>, 49 spécialités<br />
pharmaceutiques contenant<br />
la substance active seule<br />
commercialisées
Mécanisme d’action <strong>et</strong> pharmacocinétique <strong>du</strong><br />
répaglinide<br />
Mécanisme d’action :<br />
▪ augmentation de la sécrétion d’insuline par les cellules<br />
β pancréatiques<br />
<br />
Caractéristiques pharmacocinétiques<br />
▪ résorption digestive rapide<br />
▪ métabolisme hépatique<br />
▪ élimination biliaire<br />
▪ demi-vie courte (1 heure)<br />
▪ action rapide <strong>et</strong> de courte <strong>du</strong>rée sur la sécrétion d’insuline
Indications, contre-indications<br />
<strong>et</strong> eff<strong>et</strong>s indésirables <strong>du</strong> répaglinide<br />
<br />
Indications<br />
▪ En cas d’intolérance à la m<strong>et</strong>formine <strong>et</strong> aux sulfamides<br />
hypoglycémiants<br />
▪<br />
▪<br />
En cas de prise alimentaire irrégulière, en raison de son<br />
administration à chaque repas (demi-vie courte)<br />
En cas d’insuffisance rénale<br />
Contre-indications :<br />
▪ Insuffisance hépatique sévère<br />
<br />
Eff<strong>et</strong>s indésirables<br />
▪<br />
Hypoglycémie
Précautions d’emploi <strong>du</strong> répaglinide<br />
Prise <strong>du</strong> traitement conditionnée à la prise d’un repas :<br />
1 repas = 1 prise,<br />
pas de repas = pas de prise<br />
<br />
A prendre dans les 15 minutes précédant les principaux repas
Médicaments utilisés dans le traitement <strong>du</strong><br />
diabète<br />
<br />
<br />
Les biguanides<br />
Les médicaments qui augmentent la sécrétion d’insuline<br />
(insulinosécréteurs)<br />
▪ les sulfamides hypoglycémiants<br />
▪ les insulinosécréteurs non sulfamidés (répaglinide)<br />
▪ les agonistes des récepteurs <strong>du</strong> glucagon like peptide-1 (<strong>GLP</strong>-1)<br />
▪ les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase IV(DPP-4) (gliptines)<br />
<br />
<br />
Les inhibiteurs des alpha-glucosidases<br />
L’insuline <strong>et</strong> les <strong>analogues</strong> de l’insuline
Les incrétines<br />
Hormones pro<strong>du</strong>ites par les<br />
cellules intestinales après une<br />
prise alimentaire par voie<br />
orale :<br />
▪ glucagon like peptide -1<br />
(<strong>GLP</strong>-1)<br />
▪ glucose dependent<br />
insulinotropic peptide<br />
(GIP)
Le glucagon-like peptide 1 (<strong>GLP</strong>-1)<br />
● hormone peptidique de 36<br />
acides aminés<br />
●<br />
●<br />
inactivation rapide par une<br />
enzyme, par la dipeptidylpeptidase<br />
(DPP-4), avec une<br />
demi-vie de 1-2 min<br />
actions multiples
Le glucagon-like peptide 1 (<strong>GLP</strong>-1) <strong>et</strong> sécrétion d’insuline<br />
<br />
Fixation sur les récepteurs <strong>GLP</strong>-1<br />
des cellules β pancréatiques<br />
<br />
de la sécrétion insuline glucosedépendante*<br />
*NB : Le <strong>GLP</strong>-1 augmente la<br />
sécrétion d’insuline seulement<br />
quand la glycémie est élevée -<br />
pas de risque d’hypoglycémie
Glucagon-like peptide 1 <strong>et</strong> traitement <strong>du</strong> diabète de type 2<br />
<br />
La sécrétion de <strong>GLP</strong>-1 est diminuée chez les patients<br />
diabétiques de type 2<br />
Deux stratégies possibles :<br />
▪ stimuler la sécrétion d’insuline en activant les récepteurs<br />
<strong>GLP</strong>-1 sur les cellules β pancréatiques<br />
médicament agoniste <strong>du</strong> récepteur <strong>du</strong> <strong>GLP</strong>-1<br />
résistant à la DPP-4<br />
▪ empêcher la dégradation <strong>du</strong> <strong>GLP</strong>-1 par la DPP-4<br />
médicament inhibiteur de la DPP-4
Les médicaments agonistes <strong>du</strong> récepteur <strong>du</strong> glucagon-like<br />
peptide-1<br />
Trois molécules disponibles en France en 2014 :<br />
<br />
<br />
▪ l’exénatide (By<strong>et</strong>ta®)<br />
▪ le liraglutide (Victoza®)<br />
le lixisénatide (Lyxumia®)<br />
Administration par voie sous-cutanée (1 à 2 fois/jour)<br />
Pas de risque d’hypoglycémie en raison de leur mécanisme d’action (eff<strong>et</strong><br />
glucose-dépendant)<br />
Indications :<br />
▪ patients diabétiques de type 2 avec un diabète non contrôlé par les<br />
traitements <strong>oraux</strong> <strong>et</strong> avec obésité<br />
▪ patients diabétiques chez lesquels la survenue d’hypoglycémies est<br />
préoccupante<br />
NB : développement en cours d’agoniste <strong>du</strong> récepteur <strong>du</strong> <strong>GLP</strong>- 1 à longue<br />
<strong>du</strong>rée d’action, perm<strong>et</strong>tant une administration hebdomadaire
Médicaments utilisés dans le traitement <strong>du</strong><br />
diabète<br />
<br />
<br />
Les biguanides<br />
Les médicaments qui augmentent la sécrétion d’insuline<br />
(insulinosécréteurs)<br />
▪ les sulfamides hypoglycémiants<br />
▪ les insulinosécréteurs non sulfamidés (répaglinide)<br />
▪ les agonistes des récepteurs <strong>du</strong> glucagon like peptide-1 (<strong>GLP</strong>-1)<br />
▪ les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase IV(DPP-4) (gliptines)<br />
<br />
<br />
Les inhibiteurs des alpha-glucosidases<br />
L’insuline <strong>et</strong> les <strong>analogues</strong> de l’insuline
Les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4<br />
Administration par voie orale<br />
Molécules disponibles en France en <strong>2015</strong> :<br />
Inhibiteurs de la DPP-4 seuls :<br />
Saxagliptine (Onglyza®)<br />
Sitagliptine (Januvia®, Xelevia®)<br />
Vildagliptine (Galvus®)<br />
En association avec la m<strong>et</strong>formine :<br />
M<strong>et</strong>formine + saxgliptine (Komboglyze®)<br />
M<strong>et</strong>formine + sitagliptine (Janum<strong>et</strong>®, Velm<strong>et</strong>ia®)<br />
M<strong>et</strong>formine + vildagliptine (Eucreas®)
Indications, contre-indications<br />
<strong>et</strong> eff<strong>et</strong>s indésirables des inhibiteurs de la DPP-4<br />
<br />
Indications<br />
▪ En association avec d’autres médicaments <strong>du</strong> contrôle<br />
glycémique si l’objectif glycémique n’est pas atteint (par ex :<br />
m<strong>et</strong>formine + sulfamide hypoglycémiant + inhibiteur de la DPP-4)<br />
▪<br />
Pas d’indication des inhibiteurs de la DPP-4 en monothérapie<br />
▪ Patients diabétiques chez lesquels la survenue d’hypoglycémies<br />
est préoccupante<br />
Contre-indications :<br />
▪<br />
Insuffisance hépatique sévère<br />
<br />
Eff<strong>et</strong>s indésirables<br />
▪<br />
Classe thérapeutique bien tolérée<br />
NB : Pas de risque d’hypoglycémie avec les inhibiteurs des DPP-4 administrés<br />
seuls ou associés à la m<strong>et</strong>formine (car eff<strong>et</strong> glucose-dépendant)
Médicaments utilisés dans le traitement <strong>du</strong> diabète<br />
<br />
<br />
Les biguanides<br />
Les médicaments qui augmentent la sécrétion d’insuline (insulinosécréteurs)<br />
▪<br />
▪<br />
▪<br />
▪<br />
les sulfamides hypoglycémiants<br />
les insulinosécréteurs non sulfamidés (répaglinide)<br />
les agonistes des récepteurs <strong>du</strong> glucagon like peptide-1 (<strong>GLP</strong>-1)<br />
les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase IV(DPP-4) (gliptines)<br />
<br />
<br />
Les inhibiteurs des alpha-glucosidases<br />
L’insuline <strong>et</strong> les <strong>analogues</strong> de l’insuline
Mécanisme d’action des inhibiteurs des alpha-glucosidases<br />
Inhibiteurs compétitifs des alpha-glucosidases intestinales<br />
x<br />
Ralentissent la résorption des sucres lents,<br />
donc diminue l’hyperglycémie post-prandiale<br />
NB :<br />
Les inhibiteurs des alpha-glucosidases n’augmentent pas la sécrétion<br />
d’insuline – pas de risque d’hypoglycémie
Les inhibiteurs des alpha-glucosidases<br />
Deux molécules disponibles en France en <strong>2015</strong><br />
▪<br />
▪<br />
acarbose (Glucor®)<br />
miglitol (Diastabol®)<br />
<br />
Caractéristiques pharmacocinétiques<br />
mo▪ acarbose : ne passe pas dans la circulation générale ;<br />
dégradation dans le tube digestif<br />
▪ miglitol : résorption dans la circulation générale <strong>et</strong> élimination<br />
rénale
Les inhibiteurs des alpha-glucosidases<br />
<br />
Indications<br />
▪ En cas d’intolérance à la m<strong>et</strong>formine <strong>et</strong> aux sulfamides<br />
hypoglycémiants<br />
▪ Si la survenue d’hypoglycémies est une situation préoccupante,<br />
ne perm<strong>et</strong>tant pas l’administration de médicaments entraînant<br />
la sécrétion d’insuline<br />
Contre-indications :<br />
▪<br />
Insuffisance rénale sévère (miglitol)<br />
<br />
Eff<strong>et</strong>s indésirables<br />
▪<br />
flatulence, diarrhées, douleurs abdominales
Mécanisme d’action des antidiabétiques<br />
Augmentation de la sécrétion<br />
d’insuline<br />
- sulfamides - glinides<br />
- <strong>analogues</strong> <strong>du</strong> <strong>GLP</strong>-1, inhibiteurs de<br />
la DDP-4 (sécrétion dépendante <strong>du</strong><br />
glucose)<br />
Inhibition de la pro<strong>du</strong>ction<br />
hépatique de glucose<br />
- biguanides<br />
Glycémie<br />
+<br />
Stimulation de l’utilisation <strong>du</strong><br />
glucose<br />
- biguanides<br />
Ralentissement de l’absorption<br />
des glucides<br />
- inhibiteurs des alpha-glucosidases
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