Ph.D. - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola

Doktori (Ph.D.) értekezés 

KÜLÖNBÖZŐ MALIGNITÁSÚ PETEFÉSZEK-DAGANATOK 

PROGNOSZTIKAI FAKTORAINAK JELENTŐSÉGE A 

TERÁPIÁS EREDMÉNYEK FÜGGVÉNYÉBEN 

Dr. Demeter Attila 

Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar 

I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika 

Semmelweis Egyetem Doktori Iskola 

Klinikai Orvostudományok Tudományági Doktori Iskola 

Téma- és programvezető: Prof. Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár 

Bíráló Bizottság: Elnök: Prof. Dr. Szende Béla 

1.titkár: Dr. Takácsi Nagy László 

2. tag: Prof. Dr. Hernádi Zoltán 

Hivatalos bírálók: Dr. Dank Magdolna 

Dr. Tiba János 

Budapest, 2005. 

1

TARTALOMJEGYZÉK 

1. BEVEZETÉS 3 

2. CÉLKITŰZÉSEK 18 

3. BETEGANYAG ÉS MÓDSZER 19 

3.1. Kliniko-pathologiai prognosztikai faktorok 19 

3.2. Molekuláris prognosztikai faktorok 23 

3.2.1. Matrix metalloproteináz-2/9 23 

3.2.1.1. Zselatináz aktivitás vizsgálata poliakrilamid-gél elektroforézissel 24 

3.2.2. Fibronectin 26 

3.2.2.1. Western blottal fibronectin kimutatás 26 

3.2.3. Timidin kináz izoenzimek aktivitása 29 

3.2.3.1. Timidin kináz vizsgálatának módszere 29 

3.3. Betegkövetés 30 

3.4. Statisztika 31 

4. EREDMÉNYEK 32 

4.1. Kliniko-pathologiai prognosztikai faktorok és gyógyulási eredmények 32 

4.2. Molekuláris prognosztikai faktorok 39 

4.2.1. Az MMP-2/9 aktivitás és a fibronectinkoncentráció a különböző 

malignitású petefészek-daganatokban, a szérumban és az ascitesben 39 

4.2.2. A kliniko-pathologiai prognosztikai faktorok, az MMP-2/9 aktivitás 43 

és a fibronectinkoncentáció összehasonlítása a követési idő alatt recidiváló 

és nem recidiváló petefészekrákban 

4.2.3. Timidin kináz sejtproliferáció 47 

5. MEGBESZÉLÉS 49 

6. KÖVETKEZTETÉSEK 64 

7. RÖVIDÍTÉSEK 66 

8. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS 68 

9. IRODALOMJEGYZÉK 69 

9.1. Onkológiai tárgyú publikációk 82 

9.2. Egyéb közlemények 84 

9.3. Idézhető absztraktok 84 

2

1. BEVEZETÉS 

A fejlett ipari országokban a petefészekrák több beteg haláláért felelős, mint az összes többi 

nőgyógyászati daganat együttesen (39,44,46,77,78,96,98,100). A jelenség magyarázatában számos 

tényező játszhat szerepet: 

- praeinvasiv állapotban felfedezik a méhnyakcarcinomák jelentős hányadát 

- uterusra lokalizált állapotban diagnosztizálják általában a méhtesttumort 

- ovariumrák tünetszegény 

- hatásos szűrővizsgálat hiányzik 

- aetiológiájáról kevés adat áll rendelkezésre 

- biológiai viselkedése a többi genitális ráknál kedvezőtlenebb 

A nők malignus daganatai közül negyedik az Egyesült Államokban és nyolcadik Magyarországon 

(77,96,97). A petefészekcarcinoma a harmadik leggyakoribb nőgyógyászati malignoma, közel 

azonos számú nőt érint, mint a méhnyak vagy a méhtestrák (1. táblázat). Száma emelkedett a XX. 

század utolsó évtizedeiben (46,77,78,98). Az ok ismeretlen. Az incidencia az életkorral növekszik, 

a hatodik évtizedben éri el a csúcsot (46,98,100). 

1. táblázat Nőgyógyászati daganatok incidenciája Magyarországon (2001)* 

Petefészekrák 1027 

Méhnyakcarcinoma 1132 

Méhtest malignus daganatai 1119 

3 

*Otto Sz, Kásler M:Magy Onkol 2002;46:111-117 (97) 

Az ovariumcarcinoma szűrése nem megoldott (6,7,46,78,80,90,96,98,100). Hosszú ideje tartják 

kiindulási helyének az ovarium felületi hámrétegét, de pontosan nem ismerik sem a rákmegelőző 

állapotot, sem a sejtféleséget, amelyből kifejlődik (4,7,12,46,80,90,98). Terjedése eltér az egyéb 

hámeredetű daganatokétól, mivel a progresszió fő mechanismusa az intraperitonealis 

disszemináció, amelynek során tumorsejtek exfoliálódnak a peritoneális folyadékba 

(4,12,46,63,90,98,100). A tumorprogresszió az ovarium felszínét borító köbhám infiltrálásával 

kezdődik, de a makroszkóposan épnek imponáló tok mellett is kialakulhat (46,98). A sejt,-és

szövetváltozások nem ismertek, amelyek 

kísérik a korai carcinogenesist 

(4,7,46,90,98,100). A leggyakrabban használt 

CA-125 tumormarker, illetve a hüvelyi 

ultrahang-vizsgálat nem bizonyult hatékony 

szűrővizsgálatnak (46,90, 

98,100). A diagnosztikai módszerek 

fogyatékossága és a daganat tünetszegénysége 

okozza, hogy általában előrehaladott állapotban 1. ábra. Carcinosis peritonei 

ismerik fel, amikor a peritoneumra és a környező kismedencei szervekre terjedés miatt, nehéz a 

hatékony kezelés (46,98,100). Régen a gynecologusok ezért nevezték „néma gyilkosnak”a 

kórképet. Az intraperitonealis tumorprogresszió okozhat ascitest, amelyben valószínűleg a 

hashártyán kialakuló és a felszívódását gátló disszemináció, a carcinosis peritonei (12,46,98) 

játszik szerepet (1. ábra). 

A daganat kórlefolyását, biológiai viselkedését prognosztikai (továbbiakban még kórjelző) 

faktorokkal (továbbiakban még tényezők, markerek) jellemzik, amelyek elősegítik a fokozottan 

veszélyeztetett, recidívára hajlamos tumoros betegek azonosítását (9,17,18,38,46,48,98,122). 

Az ovarium-daganatok prognosztikai faktorai lehetnek kliniko-pathologiai, illetve 

molekuláris tényezők. A kliniko-pathologiai faktorokat három csoportba sorolják: beteggel, 

tumorral és terápiával kapcsolatos markereket különítenek el (2. táblázat). 

2. táblázat Az ovariumcarcinoma prognosztikai faktorai (38) 

Beteggel összefüggő Tumorral kapcsolatos Terápiával összefüggő 

Életkor Stadium Optimális sebészi eradicatio 

Erőnlét Nagyság Beteg-complience 

Szociális- gazdasági helyzet Biológiai/biokémiai jellemzők 

Elhelyezkedés 

Hisztológia 

Grade 

Ascites 

4

A kliniko-pathologiai prognosztikai faktorok mellett egyre több molekuláris markert alkalmaznak, 

hogy pontosabban megítéljék a tumor várható viselkedését és már a diagnózis felállításakor 

elkülönítsék a fokozottan veszélyeztett, recidivára hajlamos eseteket (7,17,18,46,63,135,136,149). 

Az emlőrák kutatásában, majd diagnosztikai és kezelési protokolljaiban használták 

kezdetben a molekuláris prognosztikai tényezőket, de napjainkban szinte minden daganattípus 

terápiájában szerepet játszanak (2,3,10,17,18,90,98,101,121,122,124,149). E faktorok nagy 

jelentőségüek a (mikro)metasztázis és a kórlefolyás összefüggésében, a recidiva kialakulás és a 

túlélés előrejelzésében (17,18,38,46,98). 

A molekuláris markerek hat csoportját különítik el (3. táblázat). Felismerésükhöz, olyan 

kísérletes vizsgálatok vezettek, amelyek tanulmányozták a malignus daganatok biológiáját 

(10,63,88,98). 

3. táblázat A jelenleg ismert molekuláris prognosztikai faktorok 

Marker Genetikai és sejtszinten bekövetkező változások Következmény 

Onkogének/szupresszor 

gének és termékeik 

C-myc amplifikáció rossz prognózis 

p-53 mutáció sejtciklus reguláció elvesztése proliferáció nő 

Bcl-2 overexpresszió apoptózis gátlása, 

Nm-23 overexpresszió metasztáziskészség nő 

Receptorok a daganatsejtekben 

ER, PgR pozitivitás jó prognózis 

EGFR overexpresszió rossz prognózis 

HER-2(C-erbB2) overexpresszió rossz prognózis 

TGFß1 overexpresszió nyirokcsomó 

metasztázis 

Sejtadhézió faktorok 

Fibronectin overexpresszió ismeretlen 

E-kadherin overexpresszió infiltrációkészség nő 

Integrinek overexpresszió ismeretlen 

Proteázok 

MMP-k (MMP-2/9) overexpresszió invazivitás nő, rossz prognózis 

Katepszin-D overexpresszió invazivitás nő, rossz prognózis 

µPA overexpresszió invazivitás nő, rossz prognózis 

5

Angiogenezis faktorok 

VEGF overexpresszió rossz prognózis 

PDGF overexpresszió rossz prognózis 

bFGF overexpresszió rossz prognózis 

PDECGF (TP) overexpresszió rossz prognózis 

MVD (Microvessel density) overexpresszió rossz prognózis 

Sejtproliferációs faktorok 

Timidin kináz 1 overexpresszió fokozódó mitotikus aktivitás 

CiklinD1 fehérje overexpresszió proliferáció nő, rossz prognózis 

Ki-67 overexpresszió proliferáció nő, rossz prognózis 

Munkám során külön tárgyaltam a daganattal összefüggő biológiai/biokémiai jellemzők közül a 

molekuláris prognosztikai faktorokat és a többi előrejelző tényezőt összesítve kliniko-pathologiai 

faktorként nevesítettem. 

A terápiás döntéseknél figyelembe kellene venni a prognosztikai faktorokat, mert 

segítségükkel a kórlefolyás jelentősen befolyásolható (9,17,18,38,44,46,48,122,149). 

Alkalmazásukkal meghatározható a kuratív beavatkozásra alkalmas beteg, akinél agresszív terápia 

indokolt a végleges gyógyulás esélyével. Kedvezőtlen kórjelző tényezők fennállásakor a beteg 

megkímélhető a megterhelő, de a betegség kimenetelét érdemben nem befolyásoló kezeléstől. 

El kell különíteni prognosztikai és prediktív markert (18,46,63,64,98,149). Utóbbi fontos a 

chemotherapiás gyógyszerérzékenység és toxicitás előrejelzésében, valamint a 

gyógyszerreszisztencia kimutatásában és a betegségmentes túlélés előrejelzésében (néha átfedés 

tapasztalható: pl. a HER-2 növekedési faktor overexpresszió egyaránt prognosztikai és prediktív 

marker az emlőrákban (18,144,149). 

A heterogenitás az ovariumdaganat egyik sajátossága, vagyis biológiai viselkedése 

rendkívül változatos (4,9,44-46,48,66,78,85,90,98,113,121,140). A kórlefolyás lehet kedvező, 

amely az alacsony malignitású (a továbbiakban még változó malignitású) petefészek-daganatra 

(low malignant potential, LMP) és a korai, tokot nem áttörő, ascitesképződéssel nem járó rákra 

jellemző (4,9,46,66,85,90,98,121,140). Az előrehaladott, anaplasticus carcinoma ezzel szemben 

gyakran okoz carcinosis peritoneit és rövid idő alatt, a műtéti és a gyógyszeres kezelés ellenére 

fatális (4,6,9,44-46,77-78,90,113). A petefészek-daganat várható kórlefolyásának becslése, a 

legmegfelelőbb kezelési séma megválasztása a különböző prognosztikai faktorok együttes 

alkalmazásával optimalizálható. 

6

Az értekezésemben vizsgált kliniko-pathologiai kórjelző tényezők és jellemzőik: 

- Ovariumcarcinoma bármilyen életkorban előfordulhat, de leggyakoribb 50-75 év 

között 

(9,44-46,77-78). Fiatalon (60 év alatt) kedvezőbb a gyógyulási kilátás, mint idősebb 

(60 év feletti) életkorban (46,74,78,90,94,98,107,133). 

- Legfontosabb prognosztikai faktor a stadium (6,9,39,44-46,71,76-78,90,94,96,98,115, 

120,122,141,148). 

- Daganat mérete a nőgyógyászati tumorok közül a méhnyakrákban fontos, ugyanakkor 

petefészekrákban limitált marker (9,39,44-46,71,78,90,98) 

- Biológiai, biokémiai tényezők adekvát elemzése jelenleg folyamatban van, de bizonyító 

eredmények, megfelelő nagyságú betegcsoport és randomizált prospektív vizsgálatok 

hiányában, egyelőre hiányoznak (2,3,7,10,17,29,46,63,64,91,98,125,144,149). Többek 

között ez is szerepet játszik abban, hogy a petefészekrák kezelési protokolljaiban még 

nem alkalmazzák rutinszerűen a molekuláris prognosztikai faktorokat. 

- A túlélés és a szövettani felépítés közötti összefüggés nem egyértelmű (9,39,44-46,71, 

77,90,94,98,108). A jelenlegi konszenzus szerint a hisztológiai típus limitált faktor, 

amelynek jelentősége kisebb, mint a stadiumé és a differenciáltságé (46,108,122). 

Agresszív formának tarják a leggyakoribb altípust a serosust, szemben az endometrioid 

és mucinosus rákkal (39,44-46,71,78,90,98). A világos-sejtes carcinomáról a 

vélemények ellentmondásosak. Egyesek viszonylag kedvező prognózisúnak, mások 

igen malignusnak tartják (44-46,71,78,90,98) 

- A petefészekrák szövettani differenciáltságának (grading) jelenlegi osztályozását 

Federation International d’Gynecology et Obstetrique (FIGO) Gynecology Oncology 

Group (GOG), World Health Organization (WHO) hiányosságai és bizonytalanságai 

miatt számosan bírálták (49). A legtöbb tanulmányban ennek ellenére önálló 

prognosztikai faktor (44-46,90,98,147). A szövettani differenciáltság meghatározása az 

invazív ovariumcarcinomára és nem az alacsony malignitású daganatra vonatkozik. 

- A disszeminációra utaló tényezők közül az ascites, illetve annak hiányában a 

peritoneális mosófolyadékban igazolt tumorsejtek kedvezőtlen kórjelző markerek 

(39,46,49,77-,78,90,98,147). 

- A kezeléssel összefüggő előrejelző tényezők közül a residualis tumor nagysága, 

7

illetve ezzel szoros összefüggésben az elvégzett műtét típusa a legfontosabbak 

(9,39,44-46,71,76-78,90,98,120,122), mert a kezelőorvos által nagymértékben 

befolyásolhatók. Ovariumcarcinoma sebészi ellátásakor olyan műtétet kell végezni, 

amellyel a sebész a daganat (primaer és metasztázis) legteljesebb eltávolítására 

törekszik (46,98,100). 

A korszerű előrejelző tényezőktől elvárható a tumorrecidiva valószínűsítése, az általános és 

szövetspecifikus áttét predikciója, mikrometasztázisok azonosítása, residualis tumorsejtek 

kimutatása és segítségnyújtás az átlagos és betegségmentes túlélés megbecsülésében, illetve az 

adjuvans kezelés helyes megválasztásában (17,18,38,46,63-64,98). 

A tumor szerkezetileg sejtekből (parenchyma) és extracelluláris mátrixból (ECM) áll 

(1,54,63). Kötőszöveti rostok és alapállomány alkotja az utóbbit (1,54,63). Az ECM négy 

molekulacsoportból épül fel: kollagén, elasztin, glycoproteinek és proteoglycanok (63). Arányuk a 

különböző szövetekben más és más. Régebben csak passzív, támasztó szövetnek gondolták az 

ECM-et, de kiderült, hogy az invázióban játszik fontos szerepet (63,134). Az extracellularis 

mátrix része a bazális membran (BM), amely egyik legfontosabb akadálya a daganatsejt 

terjedésének (63,134-136). Az ECM lehet intersticiális típusú, amely gazdag I-,II-,V-, és VI-os 

típusú kollagénben és lehet bazális membrán típusú, amely gazdag IV-es típusú kollagénben, 

lamininben, fibronectinben és heparán-sulfatban (1,63). Ovariumban bazális membrán tipusú 

ECM található (4,88). 

Az invázió és a metasztázisképzés sejtleválással kezdődik a primaer daganatban (63,134). 

A szabaddá vált sejt a normálistól eltérő jelátviteli úttal rendelkező molekulák segítségével a 

környező bazális membránhoz tapad (adhézió), majd áthatol rajta (proteolízis) és addig vándorol 

(migráció), amíg a vér- vagy nyirokér falhoz nem érkezik (63,134-136). Az endothelsejtek között 

jut az érfalon keresztül a lumenbe, ahol találkozik és kölcsönhatásba lép a plazma alkotórészeivel 

és az immunrendszer sejtjeivel, majd elpusztul vagy megakad távoli szervek capillarisaiban. Az 

endothelsejtek között a bazális membránon áthatolva a célszerv stromájában megtelepszik és 

osztódik (metasztázis). 

A fenti folyamat eredményeként a tumorsejtek csekély hányada (kb. 0,1%-a) jut a 

keringésbe (63,134). E láncot metasztáziskaszkádnak nevezzük (2. ábra). 

8

2. ábra A metasztáziskaszkád vázlata 

Primaer tumor angiogenesis VEGF 

angiogenin 

bFGF 

integrinek 

fibronectin 

Lokális invázió adhezió kadherinek 

szelektinek 

MMP-k/TIMP-ek 

ECM proteolízis katepsinek/gátlóik 

(degradáció) plasminogénaktivátorok/gátlók 

AMF/gp78, 

migráció autotaxin, 

HGF/cMET 

Intravasatio keringés extravasatio metasztázis 

Forrás:Kopper L:A daganatok növekedése és terjedése (5. fejezet). In:Kopper-Jeney: Onkológia (63) 

A metasztáziskaszkád molekuláris szekvenciájában az extracelluláris matrix játszik döntő 

szerepet, amelynek része a bazális membrán, amely a daganatterjedés legfontosabb akadálya 

(1,63). A hámeredetű daganatok maguk termelik saját BM-jukat és ehhez vannak kihorgonyozva 

(1,63,135). Malignus sejtproliferáció során a metasztáziskaszkád aktiválódik és proteolitikus 

enzimek közreműködésével a BM lebomlik és a tumorsejtek az intersticiális matrix kollagénjéhez 

kapcsolódnak (134-136). 

Az elsődleges daganat proliferációjának feltétele az angiogenesis, amely a környező erek 

endothelsejtjei osztódásának serkentésével valósul meg (10,22,34,43,47,50,54,63,88,136). A 

tumorban két különböző értípus található: az infiltrált területen már meglévő, illetve az 

angiogeneticus faktorok hatására újonnan képződő (63). 

A neovascularisatio során képződő érben nincs muscularis réteg, fala és bazális membránja 

vékony, gyenge (63). Serkentő és gátló faktorok szabályozzák az angiogenesist. Az előbbiek közül 

a vascular endothelial growth factor (VEGF), amelyet a tumorsejt termel és endothelspecifikus 

9

mitogén, valamint a basic fibroblast growth factor (bFGF) amely timidilát foszforiláz és 

thrombocyták állítják elő (63,73,92,129,139,142,156). Mindkettő stimulálja az endothelsejtek 

proliferációját (129,139). A gátló tényezők közül a legjelentősebbek: a thrombospondin-1 (TSP1), 

az angiostatin és az endostatin (34,42,92,129,153). Mindhármat inaktív alakból proteázok hasítás 

útján aktiválják (139). 

A metasztatizálás egyik meghatározó lépése a matrixfelismerő és tapadóképesség 

növekedése és az adhezió megváltozása, amelyben különböző sejtadhéziós molekulák játszanak 

kulcsszerepet (63). A tumorsejtekben a normális sejtektől eltérő jelátviteli úttal rendelkező 

adhéziós molekulák jelennek meg (3,10,29,63,88,110). 

Az integrinek adhéziós és jelátvivő receptorok, amelyek kétféle transzmembrán 

alegységből (α és β) állnak és megkötik a protein kinázokat, membránfehérjéket, calciumkötő 

fehérjéket és matrixligandokat (pl. kollagén, laminin, fibronectin) (63). A szelektinek extra, és - 

intracellularis doménnal rendelkeznek és az erek endotheljéhez kapcsolják a tumorsejteket (63). 

A kadherinek transzmembran glycoproteinek, amelyek fokozzák a kötődés után olyan 

gének expresszióját, amelyek stimulálják a proliferációt vagy gátolják az apoptózist (63,134-136). 

Tanulmányomban az adhéziós molekulák közül a petefészekrák progressziójának 

hátterében álló biokémiai változások pontosabb megismerése céljából a fibronectint (FN) 

választottam, amelyről feltételezik, hogy prognosztikai szerepe lehet ovariumcarcinomában 

(35,65,79). 

A fibronectin molekula nagy molekulasúlyú (230-250 kD) glycoprotein, amely két 

polipeptidláncból épül fel, amelyek egyenként 250 kDa nagyságúak és C-terminális végüknél S-S 

híddal kapcsolódnak (35,63,79,83,93). A FN nagymértékben elnyújtott (60 nm hosszú és 2,5 nm 

széles) és hét szerkezeti egységből áll (79,83). Kettő-kettő a fibrinhez, a kollagénhez, és a 

heparinhoz, egy a kötőszöveti matrixhoz kapcsolódásért felelős (35,79,93). A fibronectinennek két 

formája van, a sejtfelszíni és a plazmában lévő (35,79,31) és elsősorban a sejt-sejt és sejtextracellularis 

matrix interakciókban fordul elő. Részt vehet a normális sejtműködésben, de 

megfigyelhető a tumoros infiltrációkor fellépő metasztáziskaszkád során, az adhézióban 

(35,79,93). 

A progresszió során a tumorsejteknek a környező szövetekben utat kell nyitniuk maguknak 

és az extracellularis mátrixot, valamint az erek bazális membránját le kell bontaniuk 

10

(13,15,52,63). Az ECM degradációja enzimatikus bontás, amelyet proteázok végeznek 

(13,15,63). A proteázok különböző szempontok alapján osztályozhatók (15,52): 

- a fehérjék hasításának módja szerint (az amino- vagy a karboxilvégen történik-e a 

hasítás) 

- a proteáznak a sejten belüli elhelyezkedése szerint (citoplazma, membránhoz kötve, 

lizoszóma) 

- az enzim aktív centrumában elhelyezkedő aminosavak, kofactorok alapján 

A proteázok funkciója és gátlása szempontjából az aktív centrum szerint történő osztályozás a 

legelfogadottabb, eszerint elkülönítenek szerin proteázokat (véralvadási factorok többsége, pl. 

plasminogén/plasmin, tripsinek, kimotripsin stb.), a matrix metalloproteinázok (MMP-k), a 

cisztein-, aszparto és threoninproteázok (63). 

Az általam vizsgált másik molekuláris marker a fématomot (cink) tartalmazó 

endopeptidázok családjába tartozó MMP-ok, amelyeket mind a kötőszöveti, mind a tumorsejt 

termelhet és képes bontani az extracellularis matrix (ECM) alkotóelemeinek széles spectrumát 

(15,52,63,87). Több mint 20 féle MMP-t mutattak ki (4. táblázat), amelyek négy csoportba 

sorolhatók szubsztrát specificitásuk alapján: kollagenázok, zselatinázok, stromalisinek, és 

membran-típusúak (15,52,63,87). 

4. táblázat A matrix metalloproteináz család és szubsztrátspecificitása 

Enzim Molekulasúly (kDa) MMP Szubsztrát 

(kollagén típusa) 

Intersticiális kollagén 52 MMP-1 I, II, III, VII, IX 

Polimorphonuclearis 85 MMP-8 I, II, III 

kollagenáz 

Kollagenáz-3 60 MMP-13 II 

Kollagenáz 54 MMP-18 II, III, VII 

Zselatináz-A 72 MMP-2 IV, V, VII, X, 

((IV típusú kollagén) fibronectin, elastin 

Zselatináz-B 82 MMP-9 IV, V 

(IV típusú kollagén) 

Stromalizin-1 57 MMP-3 IV, V, IX, X 

11

proteoglycan, fibronectin 

laminin 

Stromalizin-2 53 MMP-10 III, IV, V 

Stromalizin-3 61 MMP-11 fibronectin, laminin 

Matrilizin (PUMP1) 28 MMP-7 proteoglycan,fibronektin 

Matrilizin-2 29 MMP-26 denaturált kollagén 

Metalloelasztáz 54 MMP-12 elastin 

Stromalizin típus 57 MMP-19 stromalizinek 

Enamelizin 54 MMP-20 amelogenin 

Membrán-típusú 63 MMP-14 I, II és pro-MMP-2-13 

(MT1-MMP) aktiválása 

MT2-MMP 64 MMP-15 laminin és pro-MMP2 

aktiválása 

MT3-MMP 64 MMP-16 pro-MMP2 aktiválása 

MT4-MMP 70 MMP-17 TNF-α 



A petefészekrák terjedésében feltételezések szerint az MMP-2 (zselatináz-A) és az MMP-9 

(zselatináz-B) játszanak alapvető szerepet (19-24,30,36-37,67-68,84,111,114,119,126,154-157). 

Ezek képesek a IV-típusú kollagén és a bazális membrán bontására, ezért 

nélkülözhetetlenek a tumorsejtek inváziójához (19-24,30,36-37,67-68,84,111). A zselatinázok 

rendelkeznek a közös funkcionalis domén mellett egy fibronectinszerű doménnel is (63). 

A zselatinázok proenzim formájában, zimogén alakban (latens forma) választódnak ki (MMP- 

2:72 kDa, MMP-9:92 kDa), amely már rendelkezik aktivitással (82), majd a latens forma 

aktiválása proteolízis eredményeképpen történik (aktivált-MMP-2: 62 kDa, aktivált-MMP-9: 82 

kDa). Az utóbbi forma aktivitása sokkal nagyobb. Az MMP-2/9 a IV-típusú kollagén mellett 

képesek a TGF-β hasítására (13,15,52,82). Az MMP-2 szerepet játszik a tumor angiogenesisben és 

neovascularisatioban (13,15,52). 

Az ovariumcarcinoma terjedése sok tekintetben eltér az egyéb szervek hámeredetű 

daganataitól, mert a szóródás leggyakoribb útja az exfoliálódott tumorsejtek disszeminációja és 

implantációja a hasüregben (4,12,46,98,100). A ráksejtek követik a peritoneális folyadék 

12

mozgását és a metasztázisok leggyakrabban ennek mentén alakulnak ki: a csepleszben, a Douglas- 

üregben, a felszálló és leszálló vastagbél mentén, a rekesz hasüregi felszínének jobb oldalán, a máj 

hashártyaborítékán, a vékonybeleken és a mesenteriumon (carcinosis peritonei). 

Felismerték, hogy összefüggés van a zselatinázok (MMP-2, MMP-9) expressziója és a 

metasztatikus képesség között, továbbá a fibronectin az MMP-9 indukción keresztül fokozza a 

petefészekráksejtek invazív tulajdonságát (3.ábra) (118,132). A peritoneális eredetű mesothel 

sejtekből kiáramló fibronectin fokozza az ovariumcarcinoma sejtek MMP-9 termelését és 

feltehetően ezzel összefüggésben invazív növekedését és disszeminációját (118). 

A megfigyeléssel összhangban áll, hogy az előrehaladott petefészekrákos betegek 

ascitesében fibronectin mutatható ki. (79). 

A fibronectin MMP-9 expressziót indukáló jelátviteli útjának aktiválásában az első lépés 

valamely növekedési faktor kötődése a sejtfelszíni fibronectinhez, ami aktiválja a Ras oncogént 

(3. ábra). 

3. ábra A fibronectin MMP-9 expressziót indukáló jelátviteli útja 

Fibronectin 

α4β1 integrin 

Ras 

MAPK SP-1 DNS MMP-9 

Forrás:Reddy K.B: Mitogen activated protein kinase (MAPK) regulates the expression of MMP-9 in breast epithelial 

cells (106) 

Az aktiválás beindítja a protein kináz kaszkádot, amelynek kulcsenzime a mitogén aktivált protein 

kináz (MAPK) család (106,132). A MAPK aktivitásának emelkedése fokozza a transzkripciót, 

majd a transzlációt, ezek következtében indukálódik és overexpresszálódik az MMP promoter 

régiója (3. ábra). Nem tudják a kaszkádfolyamat elindításának pontos okát, de feltételezik, hogy a 

sejtekből felszabadult növekedési faktorok, hormonok, citokinek kötődnek a sejtfelszíni 

fibronectinhez (106,132). 

13

A daganatok terjedése ritka kivételtől eltekintve nem passzív folyamat, hanem a daganatsejtek 

vándorlása aktív, irányított mozgás révén valósul meg, amelyben migrációs faktorok (AMF, HGF) 

játszanak szerepet (25,63,134). Jelenlegi ismereteink szerint a mozgó daganatsejtnek ki kell lépnie 

a sejtciklusból, azaz a proliferáció és az aktív mozgás egymást kizáró jelenségek (134). Ez azt 

jelenti, hogy a ráksejtek osztódásának megállítása nem jár együtt a mozgás (invázió) folyamatának 

leállításával (134). 

Transzformált, osztódó sejtek alkotják a tumort, amelyekben a DNS-szintézis jelentősen 

nagyobb, mint a normális szövetekben (125,147-149). E folyamathoz a purin és pirimidin 

nukleotidok „de novo” és „salvage” út enzimjeinek fokozott szintézise egyaránt szükséges (144- 

145). 

A sejtek fő nukleotidforrása a „de novo” bioszintézis, amelyben a szénhidrát- és 

aminosav-anyagcsere köztitermékeiből bonyolult és energiaigényes úton keletkeznek a 

ribonukleotidok, majd a ribonukleotid-reduktáz (RR) enzim közreműködésével a négy 

dezoxiribonukleotid 

(4. ábra). 

A legtöbb sejt- és szövet azonban rendelkezik egy tartalék enzimrendszerrel is, amelyben a 

nukleinsavak lebontásából és a táplálékból származó kész nukleotidokat tudja újra hasznosítani, ez 

az ún. nukleotid „salvage” vagy „mentő” út (128,150-153). A DNS-szintézishez timidin- 

trifoszfát (TTP) szükséges, amely tehát két úton is keletkezhet (4. ábra). A fő út a dezoxyuridin 

monofoszfát (dUMP) metilálása, amelyet a timidilát szintáz (TS) katalizál (4. ábra). 

A „mentő” út a dezoxi-timidin (dT) direct foszforilációja, amelyet a timidin kináz-1 

(TK1) izoenzim katalizál, amely a citoplazmában található, aktivitasa sejtciklusfüggő, az 

S-fázisban tízszer magasabb, mint a nyugalmi G1-fázisban (128). (4. ábra). 

14

4. ábra A nukleotid mentő út DNS 

RR 

dATP dGTP dCTP dUTP dTTP 

NDP dADP dGDP dCDP dUDP dTDP 

de novo dAMP dGMP dCMP dUMP dTMP 

ribonukleotid 

szintézis 

dCK dTK1 

dA dG dC dU dT 

dA=dezoxadenin dU=dezoxyuridin dGMP=dezoxyguanin monofoszfát dG=dezoxyguanin 

dT=dezoxytimidin dCMP=dezoxycitidin monofoszfát dC=dezoxycitidin TK=timidin kináz 

dUMP=dezoxyuridin monofoszfát dCK=dezoyxcitidin kináz dAMP=dezoxyadenozin monofoszfát 

dTMP=dezoxytimidin monofoszfát RR=ribonukleotid reduktáz TS=timidilát szintáz 

NDP=nukleozid difoszfát dADP=dezoxyadenozin difoszfát dTDP=dezoxytimidin difoszfát 

dGDP=dezoxyguanin difoszfát dCDP=dezoxycitidin difoszfát dATP=dezoxyadenosin trifoszfát 

dGTP=dezoxyguanin trifoszfát dCTP=dezoxycitidin trifoszfát dUTP=dezoxyuridin trifoszfát 

dTTP=dezoxytimidin trifoszfát 

A DNS-szintézis a tumorsejtekben a „salvage” úton keresztül akkor is folytatódhat, ha gátoljuk a 

„de novo” út enzimjeinek működését (128,150-153). A timidin vonatkozásában ez azt jelenti, 

hogy hiába blokkoljuk a „de novo” szintézis kulcsenzimét a timidilát szintázt, ha a mentő pályája 

megnyílásával a TK1 közreműködésével a DNS-szintézis tovább folyhat (4. ábra). A 

mitochondriumok önálló DNS-el és szintézissel rendelkeznek, amelyhez a mitochondriális 

15 

TS

dezoxinukleozid kinázok (dNK) biztosítják nukleotidokat (128). Közéjük tartozik a TK2 

izoenzim, amelynek működése nem változik a sejtciklussal (5. táblázat). 

5. táblázat A timidin kináz izoenzimek jellemzői 

Jellemzők TK1 TK2 

pH-optimum a pH 5-ön mért aktivitas a pH 5-ön mért aktivitas 

60-70%-a a 7,6 pH-n mért értéknek 15-20%-a 7,6 pH-án mértnek 

Foszfát donor ATP ATP és CTP 

specificitas 

Összefüggés éretlen sejtekben dominál érett sejtekben dominál 

a sejtmorfológiával 

Lokalizáció citoplazma mitochondrium 

A „de novo” és a „salvage” utak pontos biológiai jelentősége ma sem ismert, de bizonyított, hogy 

a dNK salvage enzimek aktivitása nemcsak a sejtproliferációtól függ, hanem a szöveti 

specificitása is jellegzetes (57-58,112,123,128). 

Hazánkban az ovariumrák vezeti a nőgyógyászati carcinomák mortalitási listáját (6. táblázat). 

6. táblázat Nőgyógyászati daganatos halálozás Magyarországon* 

Év 1980 1990 2000 

Petefészekrák 683 652 652 

Méhnyakcarcinoma 669 602 481 

Méhtest malignus daganat 414 387 496 

Összesen 12578 13577 14693 


Az utóbbi évtizedekben, a gyógyszeres, a sebészi és a sugaras kezelés fejlődésének köszönhetően 

az ovariumrák okozta halálozás lassan csökkent. Az American Cancer Society (ACS), valamint a 

16

FIGO szerint a petefészekrákban szenvedő betegek 5-éves túlélése az ötvenes évektől az 

ezredfordulóig majdnem megduplázódott, 26%-ról megközelítette az 50%-ot (7. táblázat). A 

FIGO rendszeresen áttekinti a nőgyógyászati rosszindulatú daganatok kezelésének eredményeit, a 

25-ik jelentése 2003. októberében jelent meg (44). 

7. táblázat Petefészekrákos betegek túlélési adatai (FIGO) 

Túlélés stádiumok szerint (%) 

Átlagos 

Év Esetszám 

Ia Ib Ic IIa IIb IIc IIIa IIIb IIIc IV 

túlélés 

% 

1958- 62 2320 60,7 Ib-IIa 42,0 31,6 6,9 2,6 26,8 

1963- 68 4588 66,7 51,9 49,7 IIb-IIc 38,0 8,6 5,0 27,3 

1969- 72 4892 72,0 62,5 57,4 52,2 37,5 10,8 4,6 30,1 

1973- 75 5268 69,7 63,9 50,3 51,8 42,2 13,3 4,1 30,5 

1976- 78 6724 72,3 56,1 58,1 47,7 42,1 13,5 4,5 29,8 

1979- 81 8082 76,6 67,7 59,6 51,1 43,5 17,4 4,7 30,9 

1982- 86 10912 82,3 74,9 67,7 60,6 53,8 22,7 8,0 35,0 

1987- 89 7059 83,5 79,3 73,1 64,6 58,0 22,9 14,3 39,1 

1990- 92 2942 87,2 71,9 78,7 67,5 55,1 57,0 40,9 25,1 23,4 11,5 41,9 

1993- 95 3409 89,9 84,7 80,0 69,0 63,7 66,5 58,5 39,9 28,7 16,8 48,4 

1996- 98 4879 91,7 76,0 81,2 78,8 64,0 69,5 57,0 43,8 30,2 13,7 46,4 

Összesen 61075 

17 

Forrás: (FIGO Annual Report 44)

2. CÉLKITŰZÉS 

Témaválasztásomhoz az a megfigyelés vezetett, hogy hasonló klinikai és pathologiai jellemzőkkel 

rendelkező petefészekrákos betegek kórlefolyása azonos műtéti és gyógyszeres kezelés mellett 

sokszor különbözött. A probléma vizsgálatához az alábbi témacsoportok részletes tárgyalását 

tekintettem feladatnak 

1. A Semmelweis Egyetem (SE). I. sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikán 1993-2003 

között kezelt petefészekrákos betegeken az 5-éves túlélést meghatározó kliniko-pathologiai 

prognosztikai faktorok vizsgálata. Mennyiben használhatók ezek a markerek a betegség 

lefolyása és a várható túlélés előrejelzésében? 

2. A klinikai beteganyag gyógyulási eredményének összehasonlítása a 2003-as 25. FIGO 

jelentéssel, hogy nemzetközi összefüggésben is értékelni lehessen a kezelés hatásfokát. 

3. Az alacsony malignitású petefészek-daganatok előfordulási gyakoriságának, 

kórlefolyásának és molekuláris jellemzőnek tanulmányozása. 

A negyven évesnél fiatalabb LMP daganatos betegeken a szervmegtartó műtétekkel 

szerzett tapasztalatok elemzése. 

4. Az ovariumcarcinomás betegek kivizsgálásában a klinikai gyakorlatban még nem 

alkalmazott molekuláris prognosztikai tényezők közül az MMP-2, MMP-9 proteázok és a 

sejtadhéziót befolyásoló fibronectin részletes vizsgálata. 

5. A molekuláris előrejelző tényezők és a kliniko-pathologiai prognosztikai faktorok 

összehasonlítása a petefészekrák kórlefolyásában. 

6. A DNS szintézis „mentő” útjának egyik kulcsenzimének, a timidin kináz aktivitásának és 

thermostabilitasának tanulmányozása ovariumcarcinomában és normális szövettani 

szerkezetű petefészekben. 

A célkitűzések megvalósításához kísérleti és matematikai-statisztikai módszereket használtam. 

18

3. BETEGANYAG ÉS MÓDSZER 

Az értekezésben elemeztem az SE. I. sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikán 1993. január és 

2003 szeptember között, hám eredetű petefészek-daganat miatt műtétben részesített 202 beteg 

adatait. A vizsgált csoportban 155 carcinomát és 47 alacsony malignitású tumort találtam. 

Kizártam azokat a betegeket, akiken bármilyen malignus folyamat következtében korábban műtét, 

sugaras vagy gyógyszeres kezelés történt, illetve az onkoterápia nem a klinikán kezdődött. 

Az Semmelweis Egyetem Tudományos és Kutatásetikai Bizottságának engedélye alapján 

együttműködés indult a SE. I. Sz. Pathológiai és Kísérletes Rákkutató Intézete és a klinika 

onkológiai osztálya között az ovariumtumorok eltérő kórlefolyásában szerepet játszó molekuláris 

prognosztikai markerek tanulmányozására. A kutatás célját abban határoztuk meg, hogy 

összefüggést keressünk a petefészekrák kórlefolyása és a tumorszövet-mikrokörnyezet kétirányú 

kapcsolata között. Biológiai vizsgálati módszerrel tanulmányoztam a molekuláris faktorok 

prognosztikai szerepét. A szükséges minta a klinikán operált különböző malignitású petefészek- 

daganatos betegektől származik és a betegek átlagos követési ideje 30,5 hónap. 

A tanulmányba beválasztás több kritérium alapján történt. 

- A FIGO 1988-es beosztása szerint I-IV stádium 

- Karnofsky-index >70 

- Szövettanilag igazolt petefészekrák (G1-3) vagy LMP daganat 

- Regioban korábban nem kezeltek malignus tumort 

- Klinikai és laborvizsgálatok 

- Mellkas röntgen, hüvelyi ultrahangvizsgálat, kismedence-has CT vagy MRI 

- Citológia (méhnyak) és kolposzkópia 

- Rectosigmoideo-colonoscopia (bélre terjedés gyanuja) 

3.1. Kliniko-pathologiai prognosztikai faktorok 

A betegtől függő prognosztikai faktorok közül külön nem vizsgáltam az erőnlétet, de minimális 

szintjét Karnofsky 70-ben határoztuk meg (8. táblázat). Feltételnek számított, hogy a szérum 

hemoglobin érték 100 g/l felett legyen. Az irodalmi adatok alapján a petefészekrák prognózisa 

fiatal életkorban kedvezőbb, mint időseken. A megállapítás vizsgálatára két részre osztottam a 

betegcsoportot, 60 évnél meghúzva a választóvonalat. 

8. táblázat Karnofski-skála 

19

100 egészséges állapot, panaszmentes 

90 normál aktivitásra alkalmas, a betegség enyhe tüneteivel 

80 erőfeszítéssel normál aktivitás, a betegség számos tünetével 

70 saját magát ellátja, de normál aktivitásra vagy munkára alkalmatlan 

60 alkalmi segítséget igényel, számos dologban képes magát ellátni 

50 jelentős segítséget és gyakori orvosi ellátást igényel 

40 munkaképtelen, specialis segítséget és orvosi ellátást igényel 

30 súlyosan munkaképtelen, kórházi ellátás indokolt 

20 súlyos beteg, ágyban fekvő, szupportív kezelést igényel 

10 moribund állapot 

1 halál 

Egyéb nőgyógyászati daganatokkal szemben a szövettani eredmény meghatározásához sebészi 

feltárás, hasműtét szükséges (46,98,100). A kórkép stadiumbeosztása sebészi, amelynek 

meghatározásához a has megnyitása szinte kizárólag alsó median laparotomiával történt. Az 

ascitesből vagy a peritonealis mosófolyadékból vettünk mintát citológiai vizsgálatra. 

Eltávolítottuk a méhet és a függelékeket, rezekáltuk a nagycseplesz colon transversum alatti 

szakaszát. 

Áttapintottuk a retroperitonealis teret és próbaexcindáltuk a megnagyobbodott 

nyirokcsomókat. Regionalisnak tekintettük az a. iliaca communis, az a. iliaca externa, az a. 

hypogastrica és az a. sacralis lateralis mentén elhelyezkedő lymphoglandulákat. A másodlagos 

regionalis nyirokcsomók paraaorticusan és inguinalisan találhatók. A továbbiakban alaposan 

áttapintottuk hasűri szerveket a rekesztől a Douglasig és az áttétre gyanús hashártyafelszinekről 

biopsiát végeztünk. 

Optimálisnak tekintettük a beavatkozást, ha a daganatból 1 centiméternél kisebb maradt 

vissza (46,98). Szuboptimalisnak tartottuk a műtétet, ha a residalis tumor mérete meghaladta a 1 

cm-t. Amennyiben a feltárás során a folyamat irresecabilisnak bizonyult, a laparotomia csak 

szövettani mintavételre korlátozódott. Korai (T1-T2) stadiumú petefészekráknál egyre több 

intézetben végeznek kismedencei lymphadenectomiát (98,141). A vizsgált időszakban nem 

alkalmaztuk e módszert. 

1988-ban Rio de Janeiroban dolgozták ki a ma is érvényben lévő FIGO-klasszifikációt 

(9. táblázat). 

20

9. táblázat FIGO-stadiumbeosztás 

I stadium: a daganat a petefészek(kek)re korlátozódik 

IA a daganat csak az egyik petefészket érinti, nincs malignus sejteket tartalmazó ascites, a külső felszínen nincs 

tumor, a tok ép, a mosófolyadék nem tartalmaz malignus sejteket 

IB Mindkét petefészek érintett, nincs malignus sejteket tartalamzó ascites, a külső felszínen nincs tumor, a tok 

ép, a mosófolyadék nem tartalmaz malignus sejteket 

IC IA vagy IB stadiumú daganat, de a daganat tokja megrepedt, vagy a külső felszínen tumoros növedék látható, 

vagy malignus sejteket tartalmazó ascites van, vagy a perotoneális mosófolyadék cytologiai letete pozitiv 

II stadium: a daganat érinti az egyik vagy a másik petefészket és a kismedencére terjed 

IIA a daganat a méhre és/vagy a petevezetékbe terjed 

IIB a daganat a kismedence egyéb szöveteire is terjed 

IIC IIA vagy IIB stadiumú daganat, de a daganat tokja megreped, vagy a külső felszínen tumoros növedék 

látható, vagy malignus sejteket tartalamzó ascites van, vagy a peritonális mosófolyadék cytológiai lelete positiv 

III stadium: a daganat egyik vagy mindkét petefészket érinti, a kismedencén kívüli peritoneális 

metasztázis és/vagy pozitív retroperitonealis vagy inguinalis nyirokcsomók, májfelszínen 

metasztázis, és/vagy szövettanilag igazolt vékonybél vagy nagycseplesz áttét 

IIIA mikroszkópos peritonealis metasztázis, nyirokcsomó negatív 

IIIB 2 cm-nél kisebb peritonealis metasztázis, nyirokcsomó negatív 

IIIC 2 cm-nél nagyobb peritonealis metasztázis, és/vagy pozitív retroperitoneális vagy inguinalis nyirokcsomó 

IV stadium: a daganat egyik vagy mindkét petefészket érinti, valamint távoli metasztázis is 

kimutatható. Pleuralis metasztázis bizonyítható vagy metasztázis a máj parenchymában 

Az ovariumtumorok leginkább elfogadott osztályozását alkalmaztam, amely a histogenesisen 

alapul (10. táblázat). A Word Health Organization (WHO) kidolgozta 1973-ban és elfogadta a 

FIGO, a Society of Gynecological Oncology (SGO) és a International Society of Gynecological 

Pathologists (ISGP). A három szöveti típus: a hám-eredetű (epithelial), az ivarléc-stróma (sex- 

cord stroma) és a csírasejtes (germ-cell) tumorok (46,98,100). A megközelítően 90%-ot kitevő 

hám-eredetű daganatok felosztását a 10. táblázat szemlélteti. 

10. táblázat Hám-eredetű ovarium tumorok klasszifikációja 

Serosus tumorok 

Benignus serosus cystadenoma 

21

Atípusosan proliferáló serosus cystadenoma 

Serosus cystadenocarcinoma 

Mucinosus tumorok 

Benignus mucinosus cystadenoma 

Atípusosan proliferáló serosus mucinosus cystadenoma 

Mucinosus cystadenocarcinoma 

Endometrioid tumorok 

Benignus endometrioid cystadenoma 

Atípusosan proliferáló endometrioid cystadenoma 

Endometrioid cystadenocarcinoma 

Világos-sejtes (clear-cell) tumorok 

Benignus világos sejtes daganat 

Atípusosan proliferáló világos sejtes daganat 

Világos sejtes cystadenocarcinoma 

Brenner (transitionalis-sejtes) tumor 

Benignus Brenner daganat 

Atípusosan proliferáló tumor 

Malignus daganat 

Transitionalis-sejtes tumor 

Laphámsejtes daganat 

Differenciálatlan carcinoma 

Kevert hámeredetű tumor 

Elkülönítenek alacsony malignitású daganatot és rákot (46,98,100). Az előbbi, régi nevén 

„borderline daganat” makroszkóposan nagyon hasonló a carcinomához, mikroszkópos képe 

azonban eltér (46,85,98,100). Epithelialis hyperplasia, fokozott mitotikus aktivitas, cellularis és 

nuclearis atypia jellemzi, de nincs stromainvázió (46,90,98,140). Sokáig az ováriumon belül 

marad, amennyiben átlépi a petefészek határát, a rákhoz hasonlóan adhat áttétet (98,140). Újabban 

az LMP daganatokon belül elkülönítenek egy magas-rizikójú csoportot, amely kórlefolyása 

agresszív és malignizálódhat (98,140). 

A petefészekrák differenciáltsági fokának két legelterjedtebb beosztása a FIGO és a WHO- 

klasszifikáció (46,49,98). A FIGO-osztályozás a szöveti szerkezeten alapul: a differenciálatlan 

sejtek aránya az első fokozatban 5%-nál kevesebb, a második csoportban 5-50%, míg a harmadik 

22

csoportban 50%-nál nagyobb (46,49). A WHO-rendszer a hisztológiai felépítés mellett figyelembe 

veszi a citológiai jellemezőket, de számszerűen nem definiálja (49). 

Az ascites citológia vizsgálatára mindig vettünk mintát, illetve lemértük és nagy 

mennyiségűnek tekintettük, amennyiben meghaladta az egy litert. 

A terapiával kapcsolatos prognosztikai tényezők közül tanulmányoztam a műtét típusát és a 

residualis tumor nagyságát. 

Elemeztem a betegek túlélési idejét, és a prognosztikai faktorok szerepét a túlélésben. Az 

alacsony malignitású petefészek-daganattal rendelkező, 40 évnél fiatalabb betegeknél vizsgáltam a 

szervmegtartó műtét lehetőségét (az érintett oldali függelék eltávolítása és a cseplesz-resectio) és 

amennyiben a beteg még nem szült, a sebészi beavatkozást követő sikeres terhességek arányát. 

Negyven év feletti LMP daganatos betegen hasi méh-, és mindkét oldali függelék eltávolítást 

végeztük a cseplesz resectiojával. 

Összehasonlítottam a gyógyulást a 2003-as 25. FIGO-jelentéssel, hogy értékelni lehessen a 

kezelés hatássoságát nemzetközi összefüggésben. 

3.2. Molekuláris prognosztikai faktorok 

Intézetek közti együttműködés keretében külön tanulmányoztam a petefészekrák kivizsgálásában 

hazánkban rutinszerűen nem alkalmazott molekuláris faktorokat, amelyek közül technikai és 

szervezési megfontolásokból hármat vizsgáltam: a matrix metalloproteáz 2/9 a proteázok, a 

fibronectin az adhéziós, a timidin kináz izoenzimek a sejtproliferációs markerek közé tartozik. A 

betegek átlagos követési ideje 30,5 hónap. 

3.2.1. Matrix metalloproteináz 2/9 

Huszonkét petefészek-daganat miatt operált beteg tumorát, ascitesét és szérumát vizsgáltuk (17 

carcinoma, 5 borderline). Kontrollként öt, ép szöveti szerkezetű ovarium szolgált. A mintában az 

MMP aktivitas analizise zselatin tartalmú poliakrilamid-gél elektroforézissel történt (zimogram 

technika). Az anyagot o 4C-ra hűtve szállítottuk a pathologiai intézetbe, ahol izopentán- 

nitrogénben fagyasztottuk a molekuláris vizsgálat megkezdéséig. 

3.2.1.1. MMP-2/9 (zselatináz-A/B) aktivitas vizsgálata poliakrilamid-gél elektroforézissel 

A minta előkészítéséhez lizáló oldatra és kétszeres koncentrációjú pufferre volt szükség. 

A lizáló oldat összetétele: (50 mM TRIS HCL pH 7,6, 500 mM NaCl, 5 mM CaCl2). A kétszeres 

23

koncentrációjú minta puffer összetétele: (100 mMTRIS HCL pH 6,8, 20% 

glicerin, 

2% Natrium laurilszulfát (SDS), 0,02% brómfenolkék). 

A következő lépésben a mintát homogenizáltuk 20-50 mg fagyasztott anyag, 4 0 C-os 10 µl/mg 

koncentrációjú lizáló pufferrel Braun mikro-diszmembrátorban, majd ultrahangkezeltük 10 

másodpercig Braunsonic 300 S-el,. A centrifugálás következett 11 000 g-vel 30 percig, majd 

szétválasztottuk a szupernatanst és az üledéket. 

A vizsgált fehérje meghatározása a felülúszóból mikrotárgylemezre BioRad DC protein 

assay segítségével a következő módon történt (137): először higítási sort készítettünk standard 

görbéhez bovin szérum albuminból 0,2-1,5 mg/ml fehérjetartalmú lízishez használt pufferrel, 

majd 5-5 μl standardokat és a mintákat (lizált tumor, ascites, vér) pipettáztuk a tárgylemezre. Az 

A-reagensből 25 μl-t, a B-reagensből 250 μl-t adtunk hozzá, majd a bemérés következett az 

ELISA reader-ben 5 másodpercig. Ezután 15 perc múlva 690 nm-nél leolvastuk az abszorpciót és 

kiszámítottuk a fehérje tartalmat (a minták higítása lízis pufferrel 10 μg/10μl koncentrációra, 

kétszeres koncentrációjú minta higítása pufferrel 1:1 arányban történt) 

Vizsgált és kontrol fehérje elválasztás gél elektroforézissel (BioRad mini protean II készülék) 

A poliakrilamid gél öntéséhez szükséges oldatok az alábbiak: 

Szükséges oldatok (10% Ammónium perszulfát, 10% Natrium-laurilszulfát (SDS) 

Tetrametil Etiléndiamin (TEMED) 1,878 M TRISHCl pH 8,8 (szeparáló puffer), 

1,25 M TRISCHCl pH 6,8 (stacking gel puffer), 30% akrilamid + 0,8% N,N bisakrilamid) 

10 ml 300 μg/ml zselatin tartalmú 7,5%-os poliakrilamid gél öntése 

(30% akrilamid + 0,8% N, N bis-akrilamid, 2,5 ml 1,878 M TRISCHCl pH 8,8 

(szeparáló gel puffer) 2,0 ml, 10% Nátrium-laurilszulfát 0,100 ml, H2O5,90 ml, 

TEMED, 0,010 ml, 10% Ammonium perszulfát 0,100 ml) 

2 ml. 4%-os stacking gél öntése 

(30% akrilamid + 0,8% N,N bis-akrilamid, 0,27ml 1,25 M TRISHCl pH 6,8 

(stacking gél puffer) 0,20 ml 10% Natrium laurilszulfát 0,02 ml, H2O, 1,58 ml 

TEMED 0,002 ml, 10% Ammonium perszulfát 0,020 ml 

Kimértünk 3 mg zselatint, majd feloldottuk melegítéssel a gélhez szükséges vízben. Kihűlés után 

pótoltuk az elpárolgott vizet és elegyítettük a többi gél alkotórésszel. A folyékony gélt üveglapok 

24

közé öntöttük, tetejére n-butanolt rétegeztünk, majd hagytuk polimerizálni. Ezt követően a futtató 

gél felszínét desztilált vízzel öblítettük és stacking gélt öntöttünk rá. 

A futtatáshoz szükséges oldat: futtató puffer 0,192 M glicin, 0,025 M TRIS, 0,1% SDS. Minden mintából 

10 μg fehérjét vittünk fel a gélre, majd a mintákat futtatuk a poliakrilamid gélen állandó 

feszültségen (200 V, 30 perc). 

MMP-2/9 enzim aktivitás mérése 

Az MMP-2/9 aktivitásának kimutatásához először emésztettük a mintát 

(a szükséges oldatok:2,5% Triton X-100, emésztő puffer: 50 mM 

TRIS*HCl pH 7,4 10 mM CaCl2, 0,02% NaN3), 

majd a gélt a futtatás befejezése után 2,5% Triton X-100 oldattal 30 percig mostuk gyenge rázás 

mellett, végül öblítettük az inkubáló oldattal és inkubáltuk friss oldatban (37 o C-on 20 órán át). 

Poliakrilamid gél festés 

A festéshez szükséges oldatok az alábbiak: fixáló és differenciáló oldat 

(30% metanol, 10% ecetsav) és festő oldat:(0,5% Coomassie blue R 250, 30% 

metanol, 10% ecetsav) 

Az inkubálás befejezése után (30% metanol, 10% ecetsav) festés (30 perc) differenciálás (30% 

metanol, 10% ecetsav) következett. 

MMP-2/9 aktivitás kiértékelés 

Denzitometriával történt, Eagle Eye II készülékkel. Az MMP-2/9 enzimaktivitás sötétkék háttéren 

fehér csíkban látszik (5. ábra) az aktivitás egysége integrált optikai denzitás (OD)/10 microgramm 

protein volt. 

25

5. ábra Zselatin zimogram 

3.2.2. Fibronectin 

Huszonkét petefészek-daganat miatt operált beteg tumorát, ascitesét és vérét vizsgáltuk (17 

carcinoma, 5 borderline). Kontrollként öt ép szöveti szerkezetű ovarium szerepelt. 

3.2.2.1. Fibronectin kimutatás western blottal 

A minta előkészítéséhez szükséges oldatok az alábbiak: lizáló oldat 

összetétele 

(50 mM TRISHCl pH 7,2, 150 mM NaCl, 0,1% Nátrium-laurilszulfát 1% Triton X 

100, 20 μg/ml aprotinin, 20 μg/ml leupeptin, 1mM Phenil Metil Szulphanil Fluorid 

(PMSF) és kétszeres koncentrációjú minta puffer, amelynek 

ugyanaz, mint a zselatináz kimutatásnál + 10% merkaptoetanol. 

26

Az előkészítés első lépései során a mintából 20-50 mg-ot kimértünk és porítottuk dörzsmozsárba, 

majd lizáltuk az anyagot 10 μl/mg koncentrációban lizáló pufferben 4 O C-on, 30 percig. Ezután 

centrifugáltuk a mintát 11000 g-en, 4 O C-on, 30 percen keresztül, végül szétválasztottuk 

szupernatansra és üledékre. 

A vizsgált fehérje meghatározása BioRad DC protein ASSAY-vel mikroplate-n a szupernatansból 

történt (ugyanúgy, mint a zselatináz kimutatásnál) 

Elválasztás gél elektroforézissel BioRad mini protean II készülékkel 

A poliakrilamid gél öntéséhez szükséges oldatok megegyeztek a zselatináz kimutatásnál 

használtakkal: 10 ml. 10%-os poliakrilamid gel öntése (30% akrilamid + 0,8% N,N bis-akrilamid, 

3,32 ml 1,878 M TRIS*HCl pH 8,8 szeparaló puffer 2,0 ml 10% Nátriumlaurilszulfát 

0,100 ml H2O 4,560 ml TEMED 0,010 ml 10% Ammonium perszulfát 

0,100 ml) 2 ml 4%-os stacking gél öntése (30% akrilamid + 0,8% N,N bisakrilamid, 

0,27 ml 1,25 M TRIS*HCl pH 6,8 stacking gél puffer 0,20 ml 10% 

Natrium laurilsulphat 0,02 ml H2O 1,58 ml TEMED 0,002 ml 10% Ammonium 

perszulfát 0,020 ml) 

A gél alkotórészeit elegyítettük, üveglapok közé öntöttük, majd n-butanol rétegeztünk a tetejére, 

végül hagytuk polimerizálódni. A futtató gél felszínét polimerizálódás után desztilált vízzel 

öblítettük és stacking gélt öntöttünk rá, majd azonos mennyiségű, 10μg fehérje helyeztünk a gélre 

és futtattuk (poliakrilamid gélen, 200 V-on, 30 percen át). 

A blottolás nitrocellulose membranra BioRAD mini trans cell készülékkel történt (6-7. ábrák) 

A szükséges oldatok az alábbiak: blottoló puffer 

(192 mM glicin, 25 mM TRIS, 20% metanol) 

Az equilibrálás blottoló pufferrel történt, 15 percig, majd a szendvicsösszerakás következett 

blottoló pufferben vagy előre nedvesített üveglapon (6. ábra). 

27

28 

- elektród 

szűrőpapír 

gél 

nitrocellulose membran 

szűrőpapír 

szivacs 

szorítólap 

+ elektród 

6. ábra Szendvicsösszerakás blottoló pufferben vagy előre nedvesített üveglapon 

7. ábra Western-blot készülék 

A rétegzést buborékmentesen végeztük, majd tankba helyeztük az összerakott „szendvicset” 

és hűtöttük 4C o -on a puffert. A blottolás állandó feszültség mellett történt (100 V/250 mA 1 órán 

át). 

Fibronectinkoncentráció meghatározás denzitometriával (Eagle Eye) 

A fibronectinkoncentráció egysége integrált OD/10 mikrogramm protein volt (5).

3.2.3. A timidin kináz izoenzimek aktivitása 

Az Egyesült Államokban, 1994-1995-ben az Indiana Egyetem Kísérleti Onkológiai 

Laboratóriumában tanulmányoztam a harmadik molekuláris marker -a sejtproliferációs faktorok 

közé tartozó- timidin kináz izoenzimek aktivitását és thermostabilitását carcinomában és ép 

szöveti szerkezetű petefészekben. Mindkettőből 1 gr.mintát vettünk. Felszeleteltük 30 percen 

belül és homogenizáltuk 5 ml. 0,15M KCl (pH:7,4) hozzáadásával. Az anyagot centrifugáltuk 30 

percen keresztül 33 000 rpm. fordulatszámon. A felülúszóból meghatároztuk a timidin kináz 

aktivitást. A TK aktivitását ¹ 4 C → TdR+ATP TK 14 C-dTMP+ADP PEI-cellulose lemez (PEI- 

cellulose disc radioassay) módszerrel mértük meg (8. ábra). 

8. ábra Liquid szcintillációs számláló műszer 

A radióaktív szubsztrát TdR-t PEI-cellulose vékonyrétegen választottuk el. A módszer röviden: a 

felülúszóból 50 μl-t adtunk 150 μl (37ºC) reakcióelegyhez, amely tartalmazott 40 μl 250 mM pH 

29

7,5 TrisHCl-t, 10 μl 100 mM pH 7,4 ATP-t, 10 μl 50 mM MgCl-t, 20 μl 10 mM 14 C-t timidint és 

70 μl desztillált vizet. A reakcióelegyből 30 perc elteltével 25 μl-t cseppentettünk a PEI- 

lemezeken rajzolt 2 x 2 cmoldalú négyzetekre. Kontrollként inkubáltunk 150 μl reakcióelegyet és 

50 μl 0,15 mM pH 7,4 KCl-t 5 percig, majd cseppentettünk 25 μl-t a PEI-lemezekre. Az összes 

négyzetet, eltekintve a kontrollként szolgáló 3 ún. „mosatlantól”, három különféle 

mosófolyadékba helyeztük, a jelzett TdR és dTMP elválasztása céljából. Ammónium-formiátban 

(1 mM) mostuk a PEI-lemezt 3 x 15 percig, majd desztillált vízben 10 percig, végül methanolban 

5 percig. A lemezt megszárítottuk, a négyzeteket kivágtuk, s a szcintillációs folyadékba, majd 

szcintillációs számlálóban mértük a radióaktivitást (8. ábra). Mindegyik mintából 3 parallel 

készült. A timidin kináz aktivitását nmol/óra/mg. protein egységben adtuk meg. 

A TK termostabilitásának vizsgálatához három órán keresztül inkubáltuk 37 C o -on a 

mintákat és 15 percenként meghatároztuk a TK aktivitásokat. 

A különböző TK izoenzimek meghatározásához ATP, illetve CTP szubsztrátot 

alkalmaztunk és a CTP/ATP hányados segítségével különítettük el foszfátdonor specificitás 

alapján a TK1 és TK2 izoenzimeket (5. táblázat). 

3.4. Betegkövetés 

Követési lapot szerkesztettünk (9. ábra). A betegeket a klinika onkologiai osztályán rendszeresen 

ellenőriztük. A kezelés befejezése után az első évben havonta, a második esztendőben három 

havonta, a harmadik évtől félévente végeztük a kontrollt. A harmadik évtől 6 havonta CA-125, 

képalkotó (UH, CT vagy MRI) és nőgyógyászati diagnosztika történt. 

9. ábra Betegkövetési lap 

1. Kód, életkor 

2. Stadium 

3. Szövettan: (serosus, mucinosus, endometrioid, világos-sejtes és egyéb) 

4. Invazivitás, érbetörés, fibronectin, kollagenáz kimutatás 

5. Differenciáltság (grading) 

6. Képalkotó vizsgálat (UH, CT esetleg MR) 

7. Tumormarker (CA-125) 

8. Diagnózis felállítás módja 

30

9. Sebészi beavatkozás 

10.Gyógyszeres terápia 

11. Ellenőrző vizsgálatok (időpont, megállapítások) 

12. Egyéb megjegyzés 

3.4. Statisztika 

Különböző biostatisztikai módszerekkel értékeltem az adatokat. A műtét napjától számoltam a 

túlélést. A kapcsolatos információk részben a klinika adatbázisából, részben a 

Népességnyílvántartó Intézet adatállományából származnak. Cox-féle regressziós analízisissel 

vizsgáltam az eltérő kliniko-pathologiai prognosztikai faktorok túlélést meghatározó szerepét és 

Kaplan-Meier görbén ábrázoltam az információkat. Statisztikailag akkor tekintettem 

szignifikánsnak a különbséget, ha a „p” kisebb volt, mint 0,05. 

Az átlagok mellett meghatároztam a statisztikai hibákat és a minimális-maximális értéket. 

A timidin kináz aktivitás összehasonlításakor student-t teszttel vizsgáltam a két adat közötti 

kapcsolat szorosságát. A molekuláris jellemzők közül szóráselemzéssel (ANOVA) és t-próbával 

analizáltam statisztikailag az MMP-2/9 aktivitást és a fibronectinkoncentrációt. 

31

EREDMÉNYEK 

4.1. Kliniko-pathologiai prognosztikai faktorok és gyógyulási eredmények 

A carcinomás betegek átlagéletkora 60 év (a legfiatalabb 19, a legidősebb 94 éves), az LMP 

daganatos betegeké 48 év (a legfiatalabb 15, a legidősebb 78 éves). Azt találtam, hogy a 

morbiditás az életkor előrehaladtával növekszik, a carcinoma leggyakoribb 60-70 év, az alacsony 

malignitású tumor 40-50 év között (11-12. táblázat). 

Az I. és II. stadiumú betegek száma közel azonos (11. táblázat). Előrehaladott stadiumban 

ismertük fel a rákok 79%-át. A leggyakoribb, III. stadiumú daganatok közül a legtöbben III/C. 

csoportba tartoztak. Az összes beteg tíz százalékában tapasztaltam disszeminációt (11. táblázat). 

11. táblázat Petefészekrák prognosztikai faktorainak vizsgálata (n=155) 

32 

n* % 

Halálozás összesen 84 54 

Halálozás tumor következtében 82 53 

Prognosztikai faktorok 

Életkor 

G2 33 20 

G3 110 72 

Ascites 

Nincs 22 14 

Kevés (1 liter) 64 41 

Műtét 

Optimalis (residualis tumor1 cm) 52 34 

Szövettani mintavétel 20 13 

*betegszám 

Az LMP tumorok 88%-a korai folyamat, döntő részük I/A. stadiumú a diagnózis felállításakor 

(12. táblázat). Előrehaladott stadiumban diagnosztizáltuk a borderline daganatok 12%-át, 

valamennyien a III/A-ba tartoztak (12. táblázat) 

12. táblázat LMP daganatok prognosztikai faktorainak vizsgálata (n=47) 

33 

n* % 

Halálozás összesen 3 6 

Halálozás rák következtében 3 6 

Prognosztikai faktorok 

Életkor 

Szövettani típus 

Serosus 30 64 

Mucinosus 17 36 

Endometroid - - 

Világos-sejtes - - 

Ascites 

Nincs 45 96 

Kevés (

13. táblázat Petefészekrákos betegek túlélését meghatározó kliniko-pathologiai prognosztikai 

faktorok többváltozós összehasonlítása (n + =97) 

Prognosztikai faktorok 5-éves túlélés (%) p-érték Relatív kockázat 95% CI* 

Életkor 

10. ábra Túlélés az életkor függvényében Kaplan-Meier görbén ábrázolva 

11. ábra Túlélés a stadium szerint Kaplan-Meier függvényen ábrázolva 

36

12. ábra Túlélés a hisztológiai altípusok függvényében Kaplan-Meier görbén 

13. ábra Túlélés a szövettani differenciáltság függvényében Kaplan-Meier görbén 

37

14. ábra Túlélés az ascites függvényében Kaplan-Meier görbén 

15. ábra Túlélés az alkalmazott műtét szerint Kaplan-Meier görbén 

38

A Kaplan-Meier görbék elemezése alapján a folyamat kiterjedése mutatta a túléléssel a legerősebb 

összefüggést (11. ábra). A korai (I-II stadium) rákokon belül a túlélésben nem találtam 

különbséget (11. ábra). Az előrehaladott carcinomáknál a túlélés szignifikánsan alacsonyabb, mint 

a korai stadiumú daganatoknál, közülük a 70%-ot képező, III. stadiumú tumorral rendelkező 

minden negyedik beteg élt öt évig (13. táblázat). Disszeminált, IV. stadiumban az átlagos túlélése 

11 hónap, senki sem élt öt évig (11. ábra). 

Az életkor és a túlélés között találtam érdekes, fordított összefüggést (10. ábra). Általában 

minél idősebb a beteg, annál alacsonyabb az életben maradás esélye és a 60 évnél fiatabb rákos 

betegek átlagosan közel kétszer hosszabb ideig maradtak életben (10. ábra). 

A szövettani altípusok közül a a mucinosus bizonyult a legkedvezőbbnek, az endometrioid 

a legrosszabb prognózisúnak, a különbség azonban nem érte el statisztikailag a szignifikáns 

szintet (12.ábra). 

Rendkívűl kedvezőtlennek találtam a túlnyomó többségét alkotó differenciálatlan tumorok 

prognózisát, átlagosan egyhatod annyi ideig éltek, mint a jól differenciált rákban szenvedő 

betegek (13. ábra). Nem találtam a túlélésében szignifikáns különbséget a jól, illetve a 

mérsékelten differenciált carcinománál. 

Ascites hiányában az 5-éves túlélés több mint kétszer magasabb, mint a hasvizet 

termelőknél (14.ábra). Az 5-éves túlélés 10% alá esett, amennyiben az ascites menyisége 

meghaladta az egy litert (14.ábra). 

A második legerősebb prognosztikai faktor a műtét típusa (15. ábra). Az optimális sebészi 

beavatkozásban részesített betegek 5-éves túlélése közel tízszer nagyobb, mint a nem optimálisan 

operáltaké (15. ábra). 

4.2. Molekuláris prognosztikai faktorok 

Az MMP-2/9 aktivitás és a fibronectinkoncentráció a különböző malignitású petefészek- 

daganatokban, a szérumban és az ascitesben 

Normális szöveti szerkezetű petefészkekben sem aktivált MMP-9-et (82 kDa), sem MMP-2-t (62 

kDa) nem észleltünk (14-15. táblázat). Aktivált MMP-9-et a carcinomában 30%-ban, LMP 

daganatban 40%-ban lehetett kimutatni (15. táblázat). Aktivált MMP-2-t, a carcinomák 41%-ban, 

az LMP daganatok 60%-ban észleltünk (14. táblázat). Az aktivált MMP-2, -és MMP-9 aktivitás az 

39

LMP daganatokban volt a legmagasabb (14-15. táblázat). Az aktivált MMP-9 magasabb a 60 év 

feletti és az előrehaladott stadiumú rákos betegekben. A különbség azonban nem szignifikáns. 

14. táblázat MMP-2 aktivitás 

MMP-2 Int.OD/10 μg protein 

Kód szérum ascites tumor 

72 kD 62 kD 72 kD 62 kD 72 kD 62 kD 

Normális szerkezetű petefészek 

OV26 0 0 *** *** 0,585 0 

OV30 0 0 *** *** 0,253 0 

OV33 0 0 *** *** 0,382 0 

OV34 0 0 *** *** 0,125 0 

OV38 3,97 0 *** *** 0,184 0 

átlag 0,9925 0 0,236 0 

SD 1,985 0,11049 

9 

Alacsony malignitású ovarium-daganat 

OV05 0,288 0 *** *** 2,4 0,7 

OV06 0,15 0 *** *** 0,69 0,19 

OV09 *** *** *** *** 8,8 1,4 

OV32 0 0 0,235 0 0,45 0 

OV35 0,149 0 0,375 0 0,35 0 

átlag 0,14675 0 0,305 0 2,538 0,458 

SD 0,11761 0 0,09899 0 3,59839 0,59943 

9 

5 

8 3 

Petefészekrák 

OV01 *** *** 1,316 0 0,677 0,577 

OV02 *** *** 0,523 0,232 2,202 2,699 

OV03 *** *** *** *** 0,352 0,233 

OV04 0,4 0 0,914 0 0,919 0 

OV07 0,11 0 0,73 0 0 0 

OV10 2,92 0 *** *** 6,7 1,03 

OV12 2,06 0,23 4,1 0 0,97 0 

OV13 0 0 0,54 0 0,23 0 

OV14 0,3 0 1,1 0 0,2 0 

OV16 0,06 0 *** *** 1,05 0,49 

OV17 0,14 0 1,39 0 0,17 0 

OV19 0,24 0 1,17 0 1,06 0,14 

OV21 0,24 0 0,34 0 0,15 0 

OV23 1,46 0 7,81 0 0,67 0 

OV28 0 0 0,324 0 0,47 0,32 

OV37 0,392 0 1,153 0 1,159 0 

OV41 2,049 0 0,605 0 2,132 0 

átlag 0,73073 0,01533 1,5725 0,016571 1,12426 0,34310 

3 3 

3 5 

SD 0,92553 0,05938 2,02446 0,062005 1,48235 0,64250 

8 6 2 

4 

40

A szérumban aktivált MMP-2-t egy petefészekrákos mintában, MMP-9-et egy carcinomás és egy 

alacsony malignitású betegnél találtam (14-15. táblázat). Pro-MMP-9 és pro-MMP-2 aktivitást az 

az LMP és a rákos minták szérumának többségében ki tudtam mutatni (14-15. táblázat). Normális 

szöveti szerkezetű ovariumban pro-MMP-2 aktivitast egyetlen, pro-MMP-9 aktivitást minden 

mintában észleltünk (14-15. táblázat). A szérumban MMP-2 és MMP-9 aktivitásokat 

összehasonlítva, látható, hogy az MMP-9 dominál (16. ábra). 

16. ábra Az MMP-9/MMP-2 aktivitások megoszlása a tumorban, szérumban és ascitesben 

petefészekrákban,sex-cord-stroma (SCST) ovarium daganatban és benignus ovarium 

elváltozásokban 

1000 

100 

10 

1 

0,1 

0,01 

0,001 

MMP9 / MMP2 

benignus LMP malignus SCST 

41 

szérum 

ascites 

Az ascitesben aktivált MMP-2-t, illetve MMP-9-t néhány előrehaladott stadiumú, disszeminált 

petefészekrákos betegekben észleltem (14-15.táblázat). Pro-MMP-2-t a petefészekrákos betegek 

82%-ban, pro-MMP-9-et 59%-ban találtam (14-15. táblázatok). Ascitesben tehát az MMP-2 

aktivitás dominált (16. ábra). 

tumor

15. táblázat MMP-9 aktivitás 

Int. OD/10 μg protein 


92kD 82kD 92kD 82kD 92kD 82kD 

Normális ovarium 

OV26 3,42 0 *** *** 9,828 

OV30 2,78 0 *** *** 0 0 

OV33 3 0 *** *** 0 0 

OV34 1,2 0 *** *** 0,54 0 

OV38 0,744 0 *** *** 0 0 

átlag 1,931 0 2,0736 0 

SD 1,126483 0 0,27 0 


OV05 6,358 0 *** *** 3,4 4,2 

OV06 6,8 0,7 *** *** 2,8 0,44 

OV09 *** *** *** *** 2,64 0 

OV32 4,454 0 1,08 0 0,272 0 

OV35 0,647 0 *** *** 0,862 0 

átlag 4,56475 0,175 1,08 0 1,9948 0,928 

SD 2,80316 0,35 1,350046 1,839 


OV01 *** *** 0,9 0 3,589 0 

OV02 *** *** 11,743 3,894 4,024 2,294 

OV03 *** *** *** *** 6,367 1,287 

OV04 10,231 0 5,379 0,589 8,77 2,957 

OV07 4,35 0 0 0 2,5 2,36 

OV10 7,4 0 *** *** 2,4 0 

OV12 3,36 0,18 2,3 0 1 0 

OV13 0,24 0 0 0 1,66 0 

OV14 2,13 0 0,12 0 16,7 1,33 

OV16 7 0 *** *** 12,5 0 

OV17 1 0 0,31 0 4,6 0 

OV19 3,72 0 1,15 0 3,4 0 

OV21 1,1 0 4,1 1,1 0,41 0 

OV23 5,59 0 4,58 0 0,71 0 

OV28 0 0 0 0 1,13 0 

OV37 4,507 0 6,469 0 3,502 0 

OV41 0 0 0 0 0 0 

átlag 3,5612 0,012 2,6465 0,398786 4,235895 0,538316 

SD 3,028453 0,046476 3,463475 1,05589 4,303609 0,98588 

A molekuláris markerek közül a fibronectinkoncentráció különítette el legpontosabban a 

különböző malignitású hám eredetű daganatokat (16. táblázat). Amennyiben a különböző 

malignitású, hám eredetű petefészek-daganatban szóráselemzéssel hasonlítjuk össze a 

fibronectinkoncentrációt, a különbség nem szignifikáns (ANOVA program p=0,057). A 

szérumban mindhárom csoportban hasonló fibronektinkoncentrációt mértünk (16. táblázat). 

42

16. táblázat Fibronectinkoncentráció 

Int.OD/10 μg protein 


Normális ovarium 

OV26 4,72 *** 0,094 

OV30 3,6 *** 0,471 

OV33 3,8 *** 0,421 

OV34 3,4 *** 0,328 

OV38 3,97 *** 0,184 

átlag 3,6925 0,351 

SD 0,246762 0,12611 


OV05 6,045 *** 3,915 

OV06 4,281 *** 3,563 

OV09 *** *** 3,03 

OV32 6,04 5,31 1,47 

OV35 1,89 4,8 0,67 

átlag 4,564 5,055 2,5296 

SD 1,966 0,360624 1,3980802 


OV01 *** 13,49 3,805 

OV02 *** 3,05 8,41 

OV03 *** *** 11,84 

OV04 7,68 7,903 6,289 

OV07 5,211 7,434 10,51 

OV10 6,986 *** 3,649 

OV12 1,455 10,63 2,365 

OV13 1,267 3,53 1,47 

OV14 4,394 2,09 0,849 

OV16 5,52 *** 9,085 

OV17 3,069 1,682 0,6632 

OV19 3,072 0,578 3,921 

OV21 5,321 1,812 0,27 

OV23 7,07 9,677 0,179 

OV28 0,191 3,34 0,411 

OV37 5,4 4,33 6,932 

OV41 5,19 5,8 1,507 

átlag 4,287 5,381857 4,1488526 

SD 2,270 3,892441 3,8168664 

4.2.2. A kliniko-pathologiai prognosztikai faktorok, valamint az MMP-2/9 aktivitás és a 

fibronectinkoncentáció összehasonlítása a követési idő alatt recidiváló és nem-recidiváló 

petefészekrákban 

A követése idő alatt (átlagosan 30,5 hónap) a petefészekrákos betegek közel felében kiújult a 

daganat (17. táblázat). A recidivák közül hét III/C, egy IV stadiumú (17. táblázat). Tíz betegen 

optimalis, hatnál szuboptimális műtétet végeztek, egy alkalommal szövettani mintavételre került 

43

sor (17. táblázat). A recidivált tumorokból 6 serosus, egy mucinosus, egy pedig endometrioid 

carcinoma (17. táblázat). A nyolc kiújult rákból hét differenciálatlan, egy mérsékelten 

differenciáltnak bizonyult a szövettani vizsgálat alapján (17. táblázat). A 6 szuboptimalisan 

operált beteg közül a követési idő alatt 3 betegben recidivált a tumor (17. táblázat). 

17. táblázat Kiújult és kiújulást nem mutató petefészekrákok kliniko-pathologiai prognosztikai 

faktorai (n*=17) 

Prognosztikai faktorok Recidiváló n=8 Nem recidiváló rákok n=9 

Életkor 

60 év alatt 3 4 

60 év felett 5 5 

Stadium 

I. - 2 

II. - - 

III. 7 7 

IV. 1 - 

Hisztológia 

Serosus 6 9 

Mucinosus 1 - 

Endometrioid 1 - 

Grading 

G1 - 2 

G2 1 - 

G3 7 7 

Ascites 

Nincs - 2 

Van 8 7 

Műtét 

Optimális (reziduális tumor1 cm) 3 6 

Szövettani mintavétel 1 - 

n* betegszám 

A 17. táblázat adataiból látható, hogy a kiújult rákok kliniko-pathologiai prognosztikai faktorai 

nem különböztek a követési idő alatt nem recidivált carcinomák kliniko-pathologiai jellemzőitől. 

44

Ugyanakkor a recidiváló petefészekrákok fibronectinkoncentrációja szignifikánsan nagyobb, mint 

a nem recidiváló petefészekrákoké (17. ábra). A recidiváló betegek ascitesében és szérumában is 

nagyobb fibronectinkoncentrációt mértünk, mint a többi beteg mintáiban, de a különbség nem 

bizonyult szignifikánsnak (17. ábra és 18. táblázat). 

17. ábra. A recidiváló petefészekrákok fibronektinkoncentrációja és MMP-9 aktivitása 

összehasonlítva a nem-recidiváló petefészekrákokéval 

15 

10 

5 

0 

A B A B 

t test 

fibronectin p=0.0031 

MMP9 p=0.0230 

A recidiváló rákokban az MMP-9-nek úgy az aktivált, mint látens formájának aktivitása 

szignifikánsan nagyobbnak bizonyult (18. táblázat). A kiújult tumoroknak mind a szérumában, 

mind az ascitesében az MMP-9 aktivitás magasabb, mint a nem-recidiváló tumoroké, de a 

különbség csak az ascitesben szignifikáns (18. táblázat). 

Recidiváló petefészekrákban a lényegesen magasabbnak találtam az aktivált MMP-2-t, 

mint a kiújulást nem mutató ováriumtumornál, de a különbség nem szignifikáns (18. táblázat). 

45

18. táblázat MMP-2 és MMP-9 aktivitas és fibronectinkoncentráció összehasonlítása recidiváló 

és nem-recidiváló petefészekrákokban 

n*betegszám 

**p

4.2.3. A timidin kináz sejtproliferáció 

A proliferációs marker vizsgálatok közül a timidin „salvage” út kulcsenzimének a timidin kináz 

1-es izoenzim aktivitásának vizsgálatakor hét petefészekrákból, illetve kilenc ép szöveti 

szerkezetű petefészekből vettünk mintát. Valamennyi petefészekrákos beteg előrehaladott III/C 

stadiumúnak bizonyult a műtét során. A timidin-kináz akivitas átlagos értéke normális szöveti 

szerkezetű petefészekben 1,8± 0,2 nmol/óra/mg. protein, ugyanakkor petefészekrákban a timidin- 

kináz enzimaktivitás átlagos értéke 21,2 nmol/óra/mg. protein (19.táblázat) 

19. táblázat Timidin kináz aktivitás ép szöveti szerkezetű petefészekben és petefészekrákban 

Betegkód Hisztológia Életkor Timidin-kináz aktivitás 

(petefészek) (nmol/óra/mg. protein) 

1. kornak megfelelő 57 1,3 

2. atrophia 69 1,5 

3. atrophia 64 1,8 







47 

átlag:53,1±12,2 átlag:1,8±2,5 

10. serosus, G3 48 13,3 

11. kevert, G3 42 32,3 

12. endometrioid, G3 72 28,6 

13. serosus, G3 51 22,5 

14. serosus, G2 49 16,3 

15. serosus, G3 73 17,6 

16. serosus, G3 47 17,8 

átlag:54,6±21,1 átlag:21,2±9,5

Az ovariumcarcinomában mért 12-szeres TK aktivitásemelkedés student t-teszttel szignifikánsnak 

bizonyult (p

5. MEGBESZÉLÉS 

Az ovariumcarcinoma incidenciája a fejlett ipari országokban folyamatosan emelkedik és egyre 

fiatalabb korban jelentkezik (46,98). Magyarországon az előfordulási gyakoriság jelentősen, a 

mortalitás lassan növekedett az utóbbi években (20. táblázat). 

20. táblázat A petefészekrák incidenciája és mortalitása Magyarországon 1999-2003 között* 

Év 1999 2000 2001 2002 2003 

Incidencia 1085 1055 1027 1050 1316 

Mortalitás 637 652 617 612 675 

49 


A kórkép érinti a nők kb. 1,5%-át és elveszítjük a betegek 30-46%-át (39,46,77,98,100). Egyre 

több rizikófaktor (korai menarche, késői menopausa, nulliparitas, családi halmozódás) válik 

ismertté, de a betegség etiológiájáról mégis nagyon keveset tudunk (4,6,9,39,46,71,77,98). 

A petefészekrák progressziója rendhagyó, elsősorban a testüregi (hasüregi) szóródás 

veszélyezteti a beteg életét (4,12,46,63,98,100,134). Az előrehaladott petefészekrák hosszú távú 

prognózisa rossz. A kezelt carcinoma gyógyulási eredményei a FIGO szerint jelentős javulást 

mutatnak (7. táblázat). A folyamatos fejlődés azonban megtorpant 2003-ban, sőt a mortalitás 

emelkedett (7. táblázat). A legkorszerűbb terápia ellenére az előrehaladott carcinomák több mint 

fele a gyógykezelés befejezése után 2 éven belül kiújul (39,44,46,63,77,90,98). Az onkológia mai 

ismeretei szerint a kiújult petefészekrák kezelése hosszú távon ritkán eredményes. 

Napjainkban a diagnózis felállításakor és a kezelés megkezdésekor a prognosztikai 

faktorok nem tudják valószínűsíteni, hogy a daganat melyik betegekben fog kiújulni 

(7,17,18,46,63,90,98,). Az ovariumcarcinoma kezelése mindig a prognosztikai tényezők ismeretén 

kellene, hogy alapuljon. 

A petefészekrák eredményes kezelése a pontos első sebészeti stadiummeghatározástól és a 

tumor tömegének csökkentésétől függ (46,98,100). A primaer tömegcsökkentés az előrehaladott 

stadiumú ovariumcarcinoma kezelésének de facto standardja, ezért e malignoma egyike annak a 

néhány kórképnek, amelynél a metasztatikus betegség kezelésének egyik alapvető modalitása a

műtét (46,98). A tumortömeg csökkentése akkor tekinthető optimálisnak, ha a residualis tumor 1 

cm-nél kisebb (46,98). Optimális tömegcsökkentés során két-három tumorsejtlánc távolítható el, 

ezáltal a szisztémás chemotherapiával kezelendő residualis daganat térfogata és mennyisége 

egyaránt csökken (46). A sebészi citoredukciónak a túlélésben betöltött szerepét nem lehet 

pontosan meghatározni, mert randomizált, prospektív vizsgálatban még nem történt meg a 

tömegcsökkentés és a tömegcsökkentés nélkül végzett exploráció eredményeinek összehasonlítása 

(98). Nem valószínű azonban, hogy valaha is végeznek randomizált vizsgálatot a 

chemotherapiával kigészített tömegcsökkentéssel és a csak chemotherapiával kezelt betegek 

túlélésének összehasonlítására. A rendelkezésre álló retrospektív vizsgálaton alapuló bizonyíték 

azt támasztja alá, hogy jobb a citoredukciót elvégezni, mint elhagyni és a műtét során 

visszamaradó daganat mérete és a mennyisége fordítva arányos a túlélés hónapokban mért 

hosszával (56,98,100,146). 

Fontos kérdés a műtét eredményessége. Kiemelkedő onkológiai centrumokban a III/C 

stadiumú rákos betegek közel 70-80%-át optimális módon meg tudják operálni, azonban 

nemzetközi felmérések szerint optimális műtétet végeznek általában az előrehaladott 

petefészekrákos betegek kb. egyharmadában (46,98). Magyarországon csak a legjobb onkológiai 

centrumokban haladja meg az optimális opusok aránya az 50%-ot (104). A tanulmányunkban 

vizsgált 155 ovariumcarcinomás beteg 53,5%-ban macroscopos residualis tumort nem hagytunk 

vissza, ami nemzetközi összehasonlításban is kiemelkedőnek tekinthető. 

A petefészekrák chemotherapiás kezelésének elkülönítik három korszakát (46,98). Az első 

az 1960-as és ’70-es években monoterapia formájában alkalmazott alkilező szerek 

(cyclophosphamid, endoxan) időszaka volt (46). Áttörést hozott a gyógyításban a 70-es évek 

végén bevezett és a 80-as években elterjedt platinaalapú készítmények polichemotherapia 

formájában (cytoxan-adriamycin-cisplatin) történő adása (46,146). Az 1990-es években vezették 

be az ovariumcarcinoma kezelésében a taxánokat (46,76)). Az új évezredben a primaer 

chemotherapiás kezelést a taxol-carboplatin kombináció jelenti (46,98,100). A chemotherapiás 

kezelésre adott „response rate” vagy „hatásossági arány” az alkilezőszerek esetén kb. 20%, a 80- 

as években a platinaalapú kombinációkkal kb. 35%,-ra emelkedett és a jelenlegi „gold 

standardnak” számító taxol-carboplatin kombinációval elérheti a 70-75%-ot (46). 

Magyarországon 1996 májusában vezették be a taxánokat a petefészekrák kezelésébe, először 

másodvonalbeli, majd 1998 júliusa óta elsővonalbeli gyógyszerként (104). Tanulmányomban nem 

50

választottam külön a taxolkezelésben részesülő és azt nem kapott betegek túlélését, mert a 

közelmúltban klinikánon született PhD-értekezés vizsgálta ezt a kérdést (130). A molekuláris 

markerek vizsgálatát azonban kizárólag olyan beteganyagon végeztem, akik ugyanazt a primaer 

chemotherápiás protokollt (taxol-carboplatin) kapták. 

A gyógyszeres kezelés hatékonyságát befolyásolhatja a műtét és a kezelés között eltelt idő 

hossza (103-104,146). Minél hosszabb idő telik el a laparotomia és a chemotherapia kezelés 

elindítása között, annál rosszabb a hatásosság (46,98,104). Az optimális időtartam hét nap (104). 

A vizsgálatba bevont betegek esetén átlagosan 15 nap telt el a két különböző modalitású kezelés 

között, amely kissé hosszabb a nemzetközi ajánlásoknál, de magyar viszonylatban nagyon jónak 

tekinthető. Pulay és munkatársainak 2004-ben megjelent felmérése szerint Magyarországon a 

betegek 8%-nál kezdődik el a chemotherapia a műtétet követő 10 napon belül és csak 25% kap 

gyógyszeres kezelést a sebészi beavatkozást követő harminc napon belül. Klinikánkon önálló 

hisztológiai laboratórium működik, ezért viszonylag rövid idő szükséges a szövettani diagnózis 

megszületéséhez, ami a chemotherapiás kezelés megkezdésének feltétele. 

Eredményeim alapján megállapítható, hogy az előrehaladott III-IV. stadium, a 

differenciálatlan, anaplasticus tumor, az ascites jelenléte, illetve 1 liternél nagyobb mennyisége, a 

60 év feletti életkor és a szuboptimális műtéttel összefüggő 1 cm-nél nagyobb residualis tumor 

kedvezőtlen prognosztikai faktornak bizonyult. Beteganyagomban a folyamat stadiuma és az 

alkalmazott műtét mutatta a kórlefolyással a legerősebb összefüggést és e megfigyelés öszhangban 

van az irodalomból ismert adatokkal (46,98). 

Nem találtam szignifikáns különbséget a túlélésében az I-es és II-es stadiumú rákok, 

valamint a különböző hisztológiai altípusú daganatok között. A petefészekrák szövettani altípusa 

és a prognózis közötti összefüggést tárgyaló irodalmi adatok sem egyértelműek (44,46,71,78,80, 

90, 98,108). A National Health Institute által szervezett konszenzus konferencián a hisztológiai 

altípust nem sorolták a prognosztikai faktorok közé (90). A nemzetközi felmérésekben általában a 

mucinosus rákkal rendelkező betegek túlélése a legkedvezőbb és a világos-sejtes tumorral 

rendelkező betegeké a legkedvezőtlenebb és a szövettani altípusnak a prognosztikai jelentősége az 

I-es stadiumban a legnagyobb (44,46,90,98). A FIGO vizsgálatában a mucinosus rákkal küzdő 

betegek 5-éves túlélése közel kétszerese (62,8% vs. 36,9%) a serosus tumorral bíró betegekének 

(44). A kedvezőbb gyógyulás hátterében azonban szerepet játszik, hogy a mucinosus daganatok a 

FIGO-vizsgálatban gyakrabban fordultak elő korai stadiumban, mint a serosus tumorok (44). 

51

Vizsgálatomban a szövettani differenciáltság megoszlása hasonló a nemzetközi 

felmérésekben, így a FIGO-jelentésben közölt arányokhoz, amely szerint a jól-differenciálttól a 

rosszul-differenciáltig emelkedő mértéket mutat (44,46,98). Ez a megfigyelés érdekes módon eltér 

Pulay és munkatársainak az összes magyarországi centrum adatait tartalmazó adataitól, amely 

szerint a carcinomás betegek többségének tumora mérsékelten differenciált (104). 

A klinikán kezelt alacsony malignitású petefészek-daganatos betegek 5-éves túlélése 

hasonló a 25-ik FIGO-jelentésben szereplő értékekkel, a carcinomás betegek túlélése ugyanakkor 

alacsonyabb. A különbség elsősorban az előrehaladott tumorral diagnosztizált betegek eltérő 

gyógyulási arányából adódik (21. táblázat). 

21. táblázat SE. I. sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikán kezelt petefészekrákos betegek 

5-éves túlélési adatainak összehasonlítása a 25. FIGO jelentés eredményeivel 

Prognosztikai faktorok Saját betegcsoport 25. FIGO jelentés 

n*=97 n=4879 

52 

5-éves túlélés (%) 

Stadium 

I. 74 81 

II. 67 71 

III. 22 37 

IV. 0 13 

Grading 

G1 89 86 

G2 67 78 

G3 15 26 

Hisztológia 

Serosus 31 37 

Mucinosus 38 63 

Endometrioid 32 59 

* betegszám 

Korai stadiumú betegeink 5-éves gyógyulása gyakorlatilag megegyezik a FIGO-felméréssel, 

ugyanakkor a III-stadiumú carcinomás betegeknél tizenöt százalékkal alacsonyabb túlélést 

találtam.

Nemzetközi ajánlások szerint, jól-differenciált, tokon belüli carcinoma esetén, még abban 

az esetben sem indokolt chemotherapia, ha a folyamat mindkét petefészeket érinti. Amennyiben a 

tumor tokon belüli, de mérsékelten, -vagy rosszul-differenciált, illetve ha a daganat jól- 

differenciált, de műtét közben megrepedt, indokolt a gyógyszeres kezelés. 

A korai stadiumú és jól-differenciált petefészekrákos betegek 26%-a meghalt 

beteganyagunkban tumor következtében. A nemzetközi felmérésben a hasonló betegek közel 20% 

nem élt a diagnózist követő hatodik évben. Ezek az adatok azt bizonyítják, hogy I. stadiumú 

ovariumcarcinoma esetén a jelenleg ismert kliniko-pathologiai prognosztikai faktorok csak 

korlátozottan alkalmasak a magas-rizikójú betegek meghatározásában. 

Nehezen magyarázható a disszeminált ovariumcarcinomában szenvedő betegek túlélésében 

megfigyelt különbség beteganyagunk és a FIGO-felmérés között. Feltételezhető, hogy a recidiva 

kialakulásának klinikai szakasza előtt, már a tumormarker emelkedése alapján elkezdett kombinált 

chemotherapia és szupportív kezelés állhat a háttérben, amely klinikánkon az ezredforduló körül 

vált lehetővé. A másik magyarázat, hogy hazánkban az első-vonalbeli taxol-kezelés bevezetése 

később (1998) kezdődött, mint a FIGO-felmérésben szereplő országok egy részében. A harmadik 

ok az lehet, hogy beteganyagunkban a disszeminált carcinomás betegek többsége 70 évnél 

idősebb, ami eleve kedvezőtlenebb esélyt jelent a gyógyulásra és számukra a taxol-kezelés sokkal 

később vált elérhetővé. 

Érdemes megemlíteni, hogy a Magyarországhoz hasonló populációjú, 10,5 millió lakosú 

észak-kaliforniai regioban a petefészekrákos betegek 5-éves túlélése megegyezik a saját 

betegcsoport eredményeivel (94). Az előrehaladott rákok aránya a FIGO-felmérésben 55%, a 

kaliforniai vizsgálatban 74%, a klinika beteganyagában 79%, ami magyarázhatja a magyar és a 

kaliforniai petefészekrákos betegek hasonló gyógyulását (44,94). A tumorral összefüggő 

prognosztikai markerek közül minden vizsgálatban legfontosabb a folyamat kiterjedése, stadiuma, 

aminek meghatározása a műtétet végző orvos és a pathologus feladata (kliniko-pathologiai 

stadium) (46,98,100). A terápiával kapcsolatos tényezők közül pedig kiemelkedik az alkalmazott 

műtét szerepe (46,98). Mindkét prognosztikai faktor meghatározásában kulcsszerepe van a beteget 

operáló orvosnak. Rosszul elvégzett stadiumba sorolás az adjuváns kezelés elhagyását vonhatja 

maga után. Valószínűleg ezzel van összefügésben, hogy a FIGO-felmérésben az I/B stadumú 

betegek 5-éves túlélése alacsonyabb, mint az I/C stadiummal rendelkezőké (76 vs. 81%) 

53

A FIGO nem vizsgálta az ascites prognosztikai értékét (44). Dolgozatomban az 5-éves túlélés 

szignifikánsan csökkent, ha az ascites már kialakult, különösen pedig akkor, ha az ascites 

mennyisége meghaladta az egy litert. Magyarázatként valószínűsíthető, hogy az ascites 

kialakulásának hátterében carcinosis peritonei áll, amely sebészileg már nem uralható és a 

chemotherapia is csak ritkán elégséges (4,12,46,98). A nagy mennyiségű asciteshez társuló négy 

százalékos 5-éves túlélés feltételezhetően már disszeminált tumor következménye, amelynek 

gyógyítása az onkoterápia jelenlegi lehetőségeivel szinte reménytelen. 

Az ovariumtumorok életkori megoszlását vizsgálva azt találtam, hogy az LMP daganatok a 

FIGO-vizsgálathoz hasonlóan 40-50 év között fordulnak elő leggyakrabban, ugyanakkor klinikánk 

beteganyagában a legtöbb carcinomát 60-70 év között kórisméztük. Ennek a megfigyelésnek a 

jelentőségét alátámasztja, hogy az LMP daganatos betegek gyógyulása a két vizsgálatban azonos, 

ugyanakkor a petefészekrákkal rendelkező betegek gyógyulása vizsgálatunkban rosszabb, mint a 

FIGO-tanulmányban szereplőké, ami arra utalhat, hogy hazánkban a diagnosztizálás általában 

később történik. 

A daganat kiújulása elsősorban a hasüregben jelentkezett, távoli, rekesz feletti, illetve 

csontokba adott áttét a betegek kevesebb, mint tíz százalékában alakult ki. 

Vizsgálatomban az alacsony malignitású petefészek-daganat előfordulási aránya és 

kórlefolyása megfelelel az irodalmból ismert adatoknak (44,46,85,90,98,140). A nemzetközi 

felmérésekhez hasonlóan beteganyagunkban is az LMP daganatos betegek többsége 50 évnél 

fiatalabb. A konzerváló sebészi beavatkozás egyoldali LMP tumornál vagy I/A stadiumú ráknál 

jön szóba (46,90,98,140). A klinikán szervmegtartó műtétet csak negyven évnél fiatalabb, korai 

stadiumú, LMP daganatos betegen végeztük. A műtét során eltávolítottuk az érintett oldali 

függeléket és a csepleszt. Minden második beteg a meghagyott másik ovariummal fogant és 

egészséges újszülöttet hozott világra. 

A vizsgált beteganyagban a petefészekrákos betegek körében a kórlefolyást tekintve az 

előrehaladott stadium, a differenciálatlan, anaplasticus tumor, az ascites jelenléte, a 60 év feletti 

életkor és a szuboptimális műtéttel összefüggő 1 cm-nél nagyobb residualis tumor, mint 

kedvezőtlen prognosztikai tényező bizonyítást nyert. Ugyanakkor ezeknek a prognosztikai 

mutatóknak a figyelembe vételével nem tudjuk a kórlefolyást pontosan meghatározni, hiszen a 

fenti kedvezőtlen markerekkel rendelkező betegek között is találtam az onkoterápiás kezelés 

54

efejezése után hosszú idő múlva is tumormentes, egészséges betegeket, másrészt több, kedvező 

kliniko-pathológiai prognosztikai faktorral rendelkező betegen gyorsan kiújult a carcinoma. 

Tanulmányunk adatai alapján levonható az a következtetés, hogy a vizsgált kliniko- 

pathologiai prognosztikai faktorok alkalmazása a petefészekrák biológiai viselkedésének és 

kórlefolyásának előrejelzésére nem megbízható. Intenzív kutatások folynak olyan prognosztikai és 

prediktív tényezők keresésére, amelyek segítségével, a kezelés elkezdésekor kiemelhetők azok a 

betegek, akiken agresszív onkoterápia indokolt, míg kedvező prognosztikai faktorok esetén a 

beteg megkímélhető az agresszív kezelés mellékhatásaitól (17,46,98). 

A molekuláris prognosztikai faktorok mind a korai stadiumú petefészekrákok, mind az 

előrehaladott folyamatok esetén igéretesek. Korai, kedvező kliniko-pathologiai paraméterekkel 

(FIGO-1 std., G1) rendelkező daganatoknál megmutathatják, hogy kik azok a betegek, akiknél 

mégis számítani kell a visszaesésre. Ezeknek a markereknek a keresése elsősorban molekuláris 

szinten történik, a tumorsejtek jelátviteli pályáinak vizsgálata segítségével (2,3,10,17,34,41,43, 

47,50,54,63,64,66,69, 88,92,98, 101,106,121,124,134-136,139,141,144,149). 

Vizsgálatom során a daganatok proliferációs és az extracelluláris matrix tulajdonságait 

jellemző molekuláris prognosztikai faktorokat vizsgáltam. 

A daganat keletkezéséért és progressziójáért mai ismereteink szerint három fő tényező 

felelős (2,3,7,10,43,54,63,88,134-136): 

- A sejtek növekedését (proliferáció) és pusztulását (apoptózis) szabályozó gének 

(onko-, tumorszupressor) hibái (2,3,10,63). 

- A génállomány épségét biztosító és szabályozó gének (DNS repair, telomerase, 

metilatio/histon acetilatio) hibái (63,101). 

- A folyamatok hibái, amelyek szabályozzák a tumorsejt és környezete, azaz a sejt és az 

extracellularis matrix (ECM) kapcsolatát (63,134-136). 

A molekuláris markerek egy része direkt (sejtciklus szabályozók) vagy indirekt (növekedési 

faktorok, angiogenesis markerek) kapcsolatban áll a proliferációval vagy az apoptózissal (2,3,10, 

22,34,47,50,91,129,134). 

Az ovariumcarcinoma biológiai viselkedése alapvetően függ a sejtproliferáció mértékétől, amely 

jól ismert életciklusokon keresztül zajlik (63,128,150). A nyugalmi G0-fázisból stimulus hatására 

a sejt G1-fázisba jut (63). Mindkét szakasz időtartalma széles határok között változhat. A G1-ben a 

sejt felkészül az S-fázisra, amelyben történik a DNS-szintézis és megkettőződik a genom (63). Az 

55

S-fázist ismét nyugalmi G2-szakasz követi, amely alatt jellegzetes változások mennek végbe a 

kromatidákban és a sejt felkészül a mitózisra (M). A mitózis után az utódsejtek vagy G0-fázisba 

jutnak, vagy újabb G1-fázisba lépve ismételten osztódhatnak (63). 

A G1-S-G2-fázisokat interfázisnak nevezik, amely a sejtciklus legnagyobb része, de 

morfológiailag nem különíthető el (63,149). Ezzel szemben a mitotikus fázis fénymikroszkóppal 

is könnyen azonosítható. Ez képezte az alapját a fénymikroszkóppal is könnyen meghatározható 

mitotikus index bevezetésének, amely a legrégebben ismert, könnyen vizsgálható és 

meghatározható proliferációs marker (149). 

A mitózis aktivitási index (MAI) -amely azonos a 400-szoros nagyítással 1,6mm 2 -es 

áreában megszámolt osztódó sejtek számával- szolid daganatok egy részében fontos prognosztikai 

marker (149). Ugyanakkor a mitózis időtartalma nem állandó, különösen aneuploid daganatokban 

ezért a mitotikus index nem egyenesen arányos a sejtproliferációval (63,98,149). 

A proliferációt jobban jellemzi a növekedési faktorok immunhisztokémiai vizsgálata, 

amely során vizsgálnak proliferációs-antigéneket mint pl. Ki67, topoizomeráz IIα, PCNA (149). 

A sejtproliferáció gold standard vizsgálata az inkorporációs technikákon alapul (63,149). Ezek 

közül a két legfontosabb a bromodeoxyuridine (BrdU) és a timidine beépülés indexe (149). A 

timidine beépülési index a szolid tumorok közül emlőrákban már bizonyítottan molekuláris 

prognosztikai faktor (149). 

Tanulmányunkban vizsgáltuk, hogy a timidin-szintézis egyik kulcsenzimének a timidin 

kináznak az aktivitása milyen összefüggést mutat a sejtproliferációval. A sejtekben a nukleotidok 

fő forrása az ún. „de novo” bioszintézis, amelyben a szénhidrát, és aminosavanyag-csere 

köztitermékeiből bonyolult és energiaigényes úton keletkeznek a ribonukleotidok, majd a 

dezoxiribonukleotidok (128,150-152). Ugyanakkor működik a sejtekben egy tartalék 

enzimrendszer, amely a nukleinsavak lebontásából és a táplálékból származó kész nukleozidokat 

hasznosítja újra, ez az ún. „salvage” vagy mentő út (128,150-152). 

A mentő út legfontosabb enzimei a dezoxinukleozid kinázok (dNK), amelyek segítségével a 

dezoxinukleozidokból monofoszfátok keletkeznek, egy nukleozid-trifoszfát, általában ATP 

felhasználásával (128). A dNK kulcsenzimei a timidin kináz izoenzimek (TK1, TK2) és a 

dezoxicitidin kináz (dCK) (4. ábra és 20. táblázat). 

A daganatterápiában alkalmazott gyógyszerek egyik legjelentősebb csoportját a 

nukleozidanalógok alkotják (128). Azok a molekulák hatékonyak a sejtosztódás gátlásában, 

56

amelyek nukleotiddá, foszforilált származékokká alakulnak át a sejtekben (128,150-152). Ennek 

az átalakulásnak kulcsenzimei a dezoxinucleozid kinázok, közülük a TK1 és TK2 (128,150-152). 

A citoplazmatikus TK1 fontos szerepet játszik az S-fázisú sejtekben a dNTP-pool 

biztosításában, amíg a TK2 izoenzim a mitochondrialis DNS-szintézishez szükséges (128). A 

dezoxinukleozid kinázok határozzák meg sok esetben a sejteknek a szer iránti érzékenységét vagy 

rezisztenciáját (57-58,112,128). 

Érthető, hogy ezeknek az enzimeknek közülük a TK1-nek a genetikájával és biokémiájával 

széles körben foglalkoznak (16,57-58,112,128,150-152). A timidin kinázt tanulmányozták 

emlőrákban, hererákban, non-hodgkin lymphomában (98,149). A TK aktivitása korrelált a 

folyamat kiterjedésével és a prognózissal (98,149). A timidin-szintézis „de novo” útjának 

kulcsenzime a timidilát szintáz (TS) aktivitása pedig emlőrákban és a colorectális carcinomában 

bizonyult kórjelző tényezőnek (64,149). 

Azt tapasztaltam, hogy a timidin kináz aktiviáas szignifikánsan nagyobb petefészekrákban, 

mint normális szöveti szerkezetű petefészekben. A nagyobb TK aktivitás felgyorsult 

sejtproliferációt és mitotikus aktivitást jelez. Az ép ovariumban mérhető az alacsonyabb 

aktivitásu, hőstabil TK2 izoenzim, ami a sejtek mitochondriumából származik. A a carcinomában 

mérhető a kevésbé stabil, TK1 izoenzim, amely aktívan osztódó sejtekre jellemző és csak az S- 

fázisban jelenik meg (128). A lényeges különbség, amelyet találtam a TK enzimek 

hőstabilitásában a tumoros és az ép szövetek között, alátámasztja, hogy különböző izoenzimekről 

van szó. 

Az elmúlt évszázadban a primaer daganat ellátása hozta a legnagyobb előrelépést. A 

metasztatizáló tumorok kezelésében nem volt áttörés, amelynek fő oka az áttétképződés 

molekuláris hátterének elégtelen ismerete (63,134). A daganatos betegek életét elsősorban a 

disszemináció veszélyezteti, amely történhet haematogén, lymphogen úton, illetve a testüregekbe 

(134). 

A lymphaticus és a haematogén áttétképzés, bár egyes elemeiben nagyfokú hasonlóságot mutat, 

mégis jelentősen eltér egymástól, főleg a szervspecificitás vonatkozásában (134-136). Bár az 

áttétképzés biológiai mechanismusát jól ismerjük, a metasztáziskaszkádnak az egyes 

tumortípusokra jellemző pontos molekuláris mechanismusát csak az utóbbi időben kezdték 

megismerni (134-136). Mindebből következik, hogy nehéz olyan általános terápiás célpontot 

57

kijelölni, amely valamennyi daganat áttétképzési folyamatában egyformán fontos szerepet játszik 

(10,41,47,54,63,88,92,101,134-136). 

A petefészekrák disszeminációja elsősorban a hasüregbe történik, de lymphogén terjedés is 

előfordul. Haematogén szóródás ritka. Tanulmányunkban haematogén disszeminációt a rákok 

15%-ban figyeltem meg és a metasztatizálásnak ez az útja csak előrehaladott stadiumban fordult 

elő. 

A lymphaticus és a haematogén terjedésben közös, hogy a primaer tumorból a 

daganatsejtnek el kell jutni a stroma matrixán keresztül a nyirok- illetve a vérerekhez (63,134- 

136). Fel kell ismernie az extracelluláris mátrix fehérjéit és ki kell tapadnia a bazális membránhoz 

(adhézió), majd le kell bontania (degradáció) az extracelluláris mátrixot, végül pedig vádorolnia 

kell (migráció). E három képesség bármelyikének hiányában a daganatsejt képtelen az invázióra, 

amely pedig a rosszindulatú daganat legfontosabb tulajdonsága (63,134-136). 

A daganatos progresszió molekuláris mechanismusának megismerése felhívta a figyelmet 

arra, hogy az áttétképzés folyamatának kulcslépései a sejtproliferációtól független események 

(134-136). Ennek ismeretében érthető, hogy a jelenlegi daganatellenes gyógyszeres terápiák 

kevéssé hatékonyak az áttétképzés folyamatának fékezésében vagy megelőzésében, hiszen azok 

elsősorban a sejtproliferáció gátlásán alapulnak (128). A daganatprogresszió soklépcsős, kaszkade 

folyamat, amelyben a sejtproliferációtól független molekuláris események zajlanak, amelynek 

kulcslépései a matrixfelismerés, matrixlebontás, majd a vándorlás (63,134-136). 

Az MMP-k kimutatására különböző módszerek állnak rendelkezésre (15,19-24,52,82). Az 

immunhisztokémia, az in situ hibridizáció, a northern-blot, a reverz-transzkriptáz, a PCR, az 

ELISA és a zymogram technika közül egyszerűsége és elérhetősége miatt alkalmaztam az utóbbit. 

A metalloproteázok aktivitása a daganatban különösen a bazális membrán áttörése előtt magas 

(127). Feltételezik, hogy ezek az enzimek elsősorban a tumor proliferációjában és kevésbé az 

áttétképződésben játszanak szerepet (116,127). 

Vizsgálataim alátámasztják ezt a hipotézist, hiszen a legmagasabb aktivitást az LMP 

daganatokban mértem, amelyek rendelkeznek a malignus tumorok szinte összes hisztológiai 

jellemzőivel, de nem mutatnak stromainváziót. 

A proteázok klinikailag a prognózis megállapítása szempontjából jelentősek (13-15,52). A 

szolid tumorok közül az emlőrákban a katepszin-B vagy D (ciszteinproteáz), a PAI-1 

58

(szerinproteáz) és az MMP-2 emelkedett aktivitása valószínűsít rossz kórjóslatot (15,52,55,89,95, 

124). 

A petefészekrákok mikrokörnyezete jelentősen befolyásolja a tumorsejtek disszeminációját 

(2,3,4,10,19-22,28-30,32-33,47,75,88,113,118,121). A peritoneális szövetből kiáramló fibronectin 

indukálja a tumorsejtek MMP-9 termelését és feltehetően ezzel összefüggésben invazív 

növekedését (2. ábra). A fibronectinek, amelyeket 1948-ban írtak le, glycoproteinek, amelyek az 

α4β1 integrinen, majd a Ras, illetve a MEKI/MAPK jelátviteli utakon keresztül fokozzák az 

MMP-9 indukcióját és ily módon növelik a petefészekráksejtek invazív tulajdonságát (118,132). 

Franke és munkatársainak tanulmánya 2003-ban jelent meg, amelyben 211 petefészekrákos beteg 

túlélését vizsgálta és összefüggést talált a folyamat kiterjedése, valamint a betegek túlélése és a 

FN expresszió között (35). 

A fenti megfigyelések indítottak az MMP és a fibronectinkoncentráció egyidejű 

vizsgálatára a különböző malignitású petefészek-daganatokban, ascitesben és szérumban, 

amelyeket eddig párhuzamosan -tudomásom szerint- még nem vizsgáltak. 

Amennyiben az áttétképző daganatsejtet tekintjük célpontnak, a környező matrixfelismerő 

és migrációs képesség molekuláris alapjai fontosak (10,101,134). Ezért a sejtfelszíni citokin- (pl. 

c-erbB1-2), integrin- vagy fibronectin-receptorok (pl. v3) lehetnek a célpontok, amelyeket 

elsősorban antitestek, esetleg peptidomimeticumok révén lehet befolyásolni (134-136). 

Amenyiben ezekből a receptorokból kiinduló jelátviteli pályákat tekintjük célpontnak, akkor a 

tirozin kinázok (pl. c-erbB1, Iressa, Glivec) a RasGTP-ázok (farnezil-transzferáz gátlók) vagy a 

Ca ++ csatorna-gátlók (pl. Verapamil) lehetnek fontos terapiás célpontok (134-136). 

Amennyiben a daganatsejt-gazdaszervezet kölcsönhatását tekintjük célpontnak, még 

sokrétűbb beavatkozási lehetőségek körvonalazódnak. Az invázió és a metasztázis folyamata nem 

valósulhat meg a környező matrix-struktúrák legalább részleges lebontása nélkül, amiben az 

MMP-k ugyan farmakológiai célpontok, de önmagukban nem elegendőek terápiás hatás 

kialakítására, hiszen az MMP-ket a plazminogén aktivátor vagy a lizoszómális katepszin 

rendszere mindenben helyettesíteni képesek (13-15,52,63,124). Ugyanakkor a proteáz inhibitorok 

a daganat-indukált neoangiogenesist és a daganatos haemostasis változásokat egyaránt képesek 

kedvezően modulálni (8,11,14,27,34,41,53,59,72,92,105,109). 

Az utóbbi években egyre több bizonyíték alátámasztja, hogy a petefészekráknak 

kórlefolyása alapján két jól elhatárolható szubtípusa van (66,113,121). Az egyik viszonylag jó 

59

prognózisú, hosszú ideig egyensúlyban lévő, szemben a másik agresszíven viselkedő, gyorsan 

kiújuló formával (66,113,121). A módszer még nem ismert, amellyel a diagnózis felállításakor 

elkülöníthető a két forma. 

Munkám során vizsgáltam, hogy a klinikai és a hisztológiai vizsgálatokon túl, biokémiai 

vizsgálatokkal elkülöníthetők-e a különböző dignitású ovariumtumorok. Számos tumorral 

kapcsolatosan (colorectális daganat, hasnyálmirigy, -húgyhólyag,- gyomorrák, emlőcarcinoma, 

lymphoma, tüdőrák, fej-nyaki tumor, terhességi trophoblast daganat, stb.) jelent meg közlemény, 

amely rámutatott az MMP-k magas aktivitása és a tumorok invazivitása közötti szoros 

összefüggésre (11,13,15,23,37,40,53,56,60,61-63,70,81,95,109,138,143,145). 

Petefészekrákban a magas MMP-9 és MMP-2 aktivitás kapcsolatba hozható a daganat 

progressziójával (19-24,30,36-37,67-68,84,99,111). Lengyel és mtsai. adatai alapján a pro-MMP- 

9 (92 kDa) aktivitása prognosztikai faktornak bizonyult, ellentétben az aktivált MMP-2 (62 kDa) 

és az aktivált MMP-9 (82 kDa) aktivitásával (68). 

Eredményeim alapján megállapítható, hogy az MMP-2/9 aktivitás a 

fibronectinkoncentráció és a hisztológia között nem volt összefüggés, jóllehet ép szöveti 

szerkezetű ovariumban nem észleltünk aktivált MMP-2 és aktivált MMP-9 aktivitást, ugyanakkor 

más vizsgálatokhoz hasonlóan petefészek-daganatokban ki tudtuk mutatni MMP-2 és MMP-9 

aktivitást. 

Rosszindulatú daganatokban magasabb MMP-2/9 aktivitast észleltünk, mint benignus 

tumorokban. Az MMP-2/9 aktivitás kapcsán tett megfigyeléseink összhangban vannak az 

irodalomból ismert adatokkal, amelyek szerint „in vitro” sejtvonalakon vagy 

szövettenyészetekben mindig ki lehet mutatni az emelkedett MMP-aktivitás és a petefészekrák 

invazivitása közötti összefüggést. Hasonló összefüggés „in vivo” körülmények között nem mindig 

megfigyelhető (19-24,30,32,36,67-68,131). 

Eredményeim azt mutatják, hogy a tumorban a fibronectinkoncentráció a malignitás 

fokozódásával párhuzamosan jelentősen emelkedik. Korai stadiumú rákoknál alacsonyabb, 

előrehaladott rákoknál magasabb fibronectinkoncentrációt mértem. A túlélés és a FN expresszió 

között fordított összefüggést figyeltem meg, a petefészekrákban meghalt betegek FN- 

koncentrációja szignifikánsan magasabb. 

Hasonló összefüggést a zselatinázok aktivitása és a daganatok dignitása között nem 

figyeltem meg. A legmagasabb MMP-aktivitást az LMP tumorokban észleltem, amely 

60

alátámasztja azt a hipotezist, miszerint az MMP-k aktivitása a bazális membrán áttörése előtt 

különösen magas. 

Egyes szolid tumorokkal (prostata-, gyomorrák) rendelkező betegek szérumában magas 

MMP-aktivitást találtak (31,40,51,102,117), eredményeim alapján azonban a szérum MMP-2/9 

aktivitása nem alkalmas sem a petefészekrák szűrésére, sem a különböző dignitású ovarium- 

daganatok elkülönítésére. A szérum fibronectinkoncentráció és a tumorok hisztológiája között 

nem volt összefüggés. 

Egészségesekben naponta kb. 800-l000 ml. peritoneális folyadék termelődik a hasüregben 

és ez a mennyiség teljesen felszívódik (12). Carcinosis peritonei esetén a resorptio károsodik, 

ennek következménye a kórosan felhalmozódó hasűri folyadék (98). Menzin feltételezte, hogy a 

fibronectin fontos szerepet játszik az ovariumcarcinomasejtek peritoneális kitapadásában (79). 

Vizsgálataim során azt tapasztaltam, hogy a petefészekrákos betegek ascitesében mért 

fibronectinkoncentráció nem magasabb, mint az LMP daganatok peritoneális folyadékában. A 

recidiváló rákos betegek ascitesében mért szignifikánsan nagyobb FN-expresszió azonban arra 

utal, hogy a fibronectin kulcsszerepet elsősorban az intraperitoneális disszeminációban játszhat és 

szerepe a proliferációban jelentéktelenebb. 

A követési idő alatt recidivált rákok szignifikánsan nagyobb MMP-9 aktivitása azt 

valószínűsíti, hogy az MMP-2-vel ellentétben az MMP-9 nemcsak a petefészek-daganatok 

proliferációjában, hanem az áttétek megtapadásában és azok további növekedésében is fontos 

szerepet játszhat, esetleg azok a ráksejtek amelyek magasabb MMP-9 aktivitást és FN-expressziót 

mutatnak ellenállóbbak a chemotherapiával szemben. 

A daganatokban észlelt magas proteázaktivitás szelektív gátlása enzimosztályonként más 

és más stadiumban tart (14,41,59,72,105,129). Az angiogenesisgátlók közül az endosztatin és az 

angiosztatin tanulmányozása túl van fázis-II vizsgálatokon neuroendokrin tumorokban. Egy másik 

angiogenesisgátló a thrombospondin-1, amely egyelőre fázis-I vizsgálaton jutott túl (14). 

A proteázinhibitorok daganatellenes alkalmazása adjuváns lehetőséget jelenthet a közeli 

jövőben. Az antiproteolitikus onkoterápiás eljárások kifejlesztésekor és vizsgálatakor figyelembe 

kell venni, hogy a különböző daganatok proteázspektruma különböző, a különböző daganatok 

különböző proteázokat termelnek (59,62). A proteázinhibitorkezelés egyedi megtervezése előtt 

ezért valószínűleg meg kell majd vizsgálni az adott daganat proteázprofilját (59,62). 

61

A molekuláris chemotherapia fegyvertárában a jelenleg kipróbálás alatt álló MMP-2/9 

gátló molekulák közül a legígéretesebb a Neovastat, amely nemcsak a zselatinázokat, hanem a 

VEGF receptorát a VEGRF1-t is inaktiválja (8,27). A Neovastatot humán tumorok közül először 

immunterápiára rezisztens veserákban alkalmazták, a nőgyógyászati alkalmazás még nem történt 

meg (8,27). 

Az eddigi, hiányos ismeretek az áttétképződés folyamatáról világossá teszik, hogy a 

folyamat klinikailag hatékony befolyásolása komplex therapia keretében valósulhat meg, ahol az 

általános (egész szervezetet érintő) és célzott (elsősorban a daganatsejteket érintő) beavatkozások 

kombinációinak lehet esélye terjedő daganat disszeminációjának megfékezésére. Ezzel 

magyarázható, hogy csalódást keltett a mátrix-metalloproteáz-inhibitorokkal kapcsolatos első 

klinikai vizsgálatok eredményeinek publikálása. 

Vizsgálataim alapján azokban a petefészekrákokban valószínűsíthető a kiújulás, 

amelyekben a fibronectin által mediált jelátvitel során fokozódik az MMP-9 enzimexpresszió. 

Ennek a megfigyelésnek jelentősége lehet a petefészekrák és az alacsony malignitású daganatokon 

belül a magas rizikójú, agresszív kórlefolyású tumorok azonosításában, ezért érdemes megfontolni 

olyan molekuláris-pathologiai vizsgáló módszer bevezetését, amely magában foglalja az ovarium- 

daganatok MMP-9 és fibronectin expresszióinak a meghatározását. 

Adódik a kérdés, hogy milyen kezelési lehetőség ajánlható fel jelenleg azoknak a 

betegeknek, akiknél a molekuláris prognosztikai markerek agresszív kórlefolyást 

valószínűsítenek. Az egyik lehetőség a dózisintenzitás emelése, amely történhet a jelenlegi 

háromhetenkénti adagolási mód mellett a dózis növelésével vagy hetenként történő 

gyógyszerbevitellel (46,98). Másik lehetőség a ciklusszámnak a jelenleg alkalmazott hatról 

nyolcra vagy tízre való növelése. A harmadik lehetőség harmadik gyógyszer (vinorelbin, 

oxaliplatin,capecitabin) hozzáadásának lehetősége a standard taxán-carboplatin kombinációhoz. 

Újabb lehetőség a magas-rizikójú betegek számára a molekuláris chemotherapia vagy 

célzott kezelés alkalmazása, amely történhet apoptózis-indukcióval (TLK286.3017) vagy 

epitheliális növekedési faktor-receptor(EGFR) gátlóval vagy proteáz-gátlókkal (46). 

Teljesen új irányzat és lehetőség a specifikus génterápia alkalmazása, illetve immunterápia 

CA-125-el szemben monoklonális antitestek alkalmazásával (46). 

62

5. KÖVETKEZTETÉSEK ÉS ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSOK 

1. Többváltozós összehasonlítás alapján saját anyagunkban megállapítottam, hogy a 

petefészekrák túlélését kedvezőtlenül befolyásolja az előrehaladott stadium, a differenciálatlan 

szövettani szerkezet, az ascites (különösen 1 liternél nagyobb mennyiség), a 60 év feletti életkor, 

az egy centiméternél nagyobb residualis tumor (szuboptimális műtét). Más vizsgálatoktól eltérően 

nem találtam különbséget a különböző hisztológiájú carcinomák túlélésében. Tanulmányunk 

adatai alapján levonható az a következtetés, hogy a vizsgált kliniko-pathologiai prognosztikai 

faktorok alkalmazása a petefészekrák biológiai viselkedésének és kórlefolyásának előrejelzésére 

nem megbízható. 

2. A Semmelweis Egyetem I. sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika korai stadiumú 

ovariumcarcinomás betegeinek gyógyulását hasonlónak találtam a nemzetközi irodalomban közölt 

adatokkal, ugyanakkor az előrehaladott daganattal rendelkező betegek gyógyulása 

kedvezőtlenebb. Az 5-éves túlélés beteganyagunkban III. stadiumú rákos betegeknél 15%-al, IV. 

stadiumú carcinomáknál 13%-al alacsonyabb, mint a FIGO-felmérésben szereplő betegeké. Ennek 

magyarázataként feltételezhető, hogy hazánkban az első-vonalbeli taxol-kezelés bevezetése 

később (1998) kezdődött, mint a FIGO-felmérésben szereplő országok egy részében. 

3. Az alacsony malignitású petefészek-daganat előfordulási aránya, kórlefolyása és 

gyógyulása beteganyagunkon megegyezett az irodalmi adatokkal. A fiatal, korai stadiumú, LMP 

tumoros betegeken indokolt a szervmegtartó műtét. Terhességet vállalt és később kiviselte azt a 

betegek fele, ami nemzetközi összehasonlításban is kiemelkedő. 

4. Az MMP-2/9 aktivitás, a fibronectinkoncentráció és a hisztológia között nem találtam 

összefüggést. Carcinomás betegek szérumában és az ascitesében az MMP-2/9 aktivitás és a 

fibronektinkoncentráció nem magasabb, mint az ép szöveti szerkezetű ovariummal rendelkező 

betegekben, így ezeknek a molekuláris markereknek a vizsgálata az ovarium epitheliális eredetű 

malignus daganatainak szűrésére, követésére nem alkalmas. 

5. Megállapítottam, hogy a petefészekrák fibronectinkoncentrációja, valamint MMP-9 

aktivitása összefüggést mutatott a kórlefolyással. E két molekuláris marker expressziója 

szignifikánsan nagyobb a kiújulást mutató betegekben. Az MMP-9 aktivitás és a 

fibronectinkoncentráció alkalmasnak tűnik a petefészekrák agresszív, gyorsan recidiváló 

szubtípusának meghatározására . 

63

6. A timidin kináz 1 izoenzim aktivitását szignifikánsan magasabbnak találtam a 

petefészekrákos szövetmintákban, mint az ép szöveti szerkezetű ovariumokban, ami aktívan 

osztódó S-fázisú sejtpopulációra utal. Ennek az enzimnek a szelektív gátlása lehetőséget jelenthet 

az ovariumcarcinoma adjuvans gyógyszeres kezelésében. 

64

7. RÖVIDÍTÉSEK 

ACS - American Cancer Society 

BRCA - Breast Cancer Antigen 

BM - Bazális Membrán 

CA-125 - Carcinoma Antigén-125 

DFS - Disease-Free Survival 

DNS - Dezoxyribonukleinsav 

ECM - Extracellularis Matrix 

ELISA - Enzime-linked immunosorbent assay 

FIGO - Federation International d’Gynecology et Obstetrique 

FN - Fibronectin 

G - Grade 

GOG - Gynecologic Oncology Group 

ISGP - International Society of Gynecologic Pathology 

LH - Luteinizáló Hormon 

LMP - Low Malignant Potential 

MAI - Mitózis Aktivitási Index 

MMP - Matrix Metalloproteázok 

NCI - National Cancer Institute 

NSAID - Non Steroid Anti-Inflammatory Drug 

OD - Optikai Denzitás 

OS - Overall Survival 

PCR - Polimerase Chain Reaction 

PEI - Polietilénvinil-cellulóz 

SE - Semmelweis Egyetem 

SGO - Society of Gynecologic Oncology 

SCST - Sex-Cord-Stromal Tumor (Ivarléc tumor) 

TGF - Transforming Growth Factor 

TK - Timidin kináz 

65

TTP - Time To Progression 

vs - versus 

WHO - World Health Organization 

PAI - Plazminogán Aktivátor Ihibitor 

VEGF - Vascular Endothelial Growth Factor 

66

8. KÖSZÖNETNYÍLVÁNÍTÁS 

Hálás köszönettel tartozom Dr. Papp Zoltán Professzor Úrnak, akivel még orvostanhallgatóként 

találkoztam először Debrecenben. Ő első találkozásunkat követően felkeltette érdeklődésemet a 

szülészet-nőgyógyászat iránt, majd lehetőséget biztosított, hogy intézetében dolgozhassak. 

Dr. Papp Zoltán Professzor Úrnak köszönhetem, hogy klinikai orvosként az Egyesült Államokban, 

az Indiana Egyetem Nőgyógyászati Klinikáján 18 hónapot tölthettem el ösztöndíjasként. A 

későbbiekben is támogatott, segített és motivált, miközben lehetőséget teremtett magyar és 

nemzetközi kongresszusokon való részvételre és szereplésre, valamint arra, hogy egyre nagyobb 

önálló szerepet kaphassak a gyógyítás örömében. 

Köszönettel tartozom Dr. Jeney András Professzor Úrnak, aki lehetőséget adott laboratóriumában 

a petefészekrákok molekuláris vizsgálatának tanulmányozására és mindig nagy türelemmel 

biztatott a tudományos munkában való elmélyülésre. Külön szeretném megköszönni Dr. Jeney 

András Professzor Úr munkatársának, Oláh Juliannának a laboratóriumi vizsgálatok elvégzésében 

nyújtott pótolhatatlan segítségét. 

Köszönettel gondolok Dr. Katherine Y. Look és Dr. George Weber Professzorokra, akik 

Indianapolisban támogattak és biztosították, hogy gyakorlatot és tapasztalatot szerezhessek a 

nőgyógyászati onkológia klinikumában, valamint annak enzimológiai vizsgálatában. 

Nagyon hálás vagyok Dr. Staub Mária Professzor Asszonynak, aki segítette a sejtproliferációra 

jellemző timidin kinázzal kapcsolatos kutatás befejezését. 

Köszönöm valamennyi munkatársamnak, aki segített és támogatott abban, hogy a gyógyító munka 

mellett időt szakíthassak a tudományos vizsgálatokhoz szükséges adatok összegyűjtésére. 

Különösen hálás vagyok az onkológiai osztály valamennyi dolgozójának, különösen vezetőjének 

Dr. Szánthó András Docens Úrnak támogatásáért és biztatásáért. 

Végül, de természetesen nem utolsó sorban szeretném megköszönni családom tagjainak, hogy 

lehetővé tették azt, hogy időt szakíthassak kutatómunkámra és mindenben segítették ennek a 

dolgozatnak az elkészülését. 

67

9. IRODALOM 

1. Adam JC, Watt FM: Regulation of development and differentiation by the extracellular 

matrix. Development 1993, 117, 1183-98 

2. Alper O, Bergmann-Leitner ES, Bennett TA, Hacker NF, Stromberg K, Stetler-Stevenson 

WG: Epidermal growth factor receptor signaling and the invasive phenotype of ovarian 

carcinoma cells. J Nat Can Inst 2001, 93, 1375-84 

3. Amsterdam A, Gold RS, Hosokawa K, Yoshida Y, Sasson R, Jung J, Kotsuji F: Crosstalk 

among multiple signaling pathways controlling ovarian cell death. Trends Endocrinol Metab 

1999, 7, 155-62 

4. Auersperg N, Edelson MI, Mok Sc: The biology of ovarian cancer. Semin Oncol 1998, 

25, 281-304 

5. Babó I., Bocsi I., Jeney A: The site dependent growth characteristics of a human 

xenotransplanted basaloid squamous cell carcinoma. Int J Cancer Res Clin Oncol 1999, 125- 

141 

6. Balli S, Fey MF, Hanggi W: Ovarian cancer: an institutional review of patterns of 

care, health insurance and prognosis. Eur J Canc 2000, 36, 2061-68 

7. Bast RC. Jr., Boyer CM, Xu FJ, Wiener J, Dabel R, Woolas R, Jacol I, Berchuck A: 

Molecular approaches to prevention and detection of epithelial ovarian cancer. J Cell 

Biochem Suppl 1995, 23, 219-22 

8. Batist G, Champagne P, Hariton C: Dose-survival relationship in a phase II study of 

neovastat in refractory renal cell carcinoma patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2002, 21 

(Abstract 1907) 

9. Bjorge T, Engeland A, Sundfor K: Prognosis of 2,800 patients with epithelial ovarian 

cancer diagnosed during the 1975-94 and treated at the Norwegian Radium Hospital. Acta 

Obstet Gynecol Scand 1998, 77, 777-81 

10. Blume-Jensen P, Hunter T: Oncogenic kinase signalling. Nature 2001, 411, 355-65 

11. Bonomi P: Matrix metalloproteinases and matrix metalloproteinase inhibitors in lung cancer. 

Semin Oncol 2002, 29, 78-86 

12. Clarke-Pearson D, Rodriguez G, Boente M: Patterns of spread. In: Rubin S, Sutton G: 

Ovarian cancer. McGraw-Hill, New York, 1993, 361-65, 

13. Chambers AF, Matrisian LM: Changing views of the role of matrix metalloproteinases in 

68

metastasis. J Nat Canc Instit 1997, 89, 1260-70 

14. Coussens L, Fingleton B, Matrisian L: Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer: trials 

and tribulations. Science 2002, 295, 2387-92 

15. Cox G., O’Byrne: Matrix metalloproteinases and cancer. Antican Res 2001, 21, 4207-4220, 

16. Csapó Zs, Keszler G, Sasvári-Székely M: Similar changes were induced by Cladribine and 

by Gemcitabine, in the deoxypyrimidine salvage, during short term treatments. Adv Exp Med 

Biol 1998, 431, 525-29 

17. Csuka O, Péley G, Dubecz S, Hargitai Á, Tóth K, Kámory E, Doleschall Z, Péter I, Tóth J: 

Emlődaganatok prognosztikai faktorai. Magy Onkol 2000, 44, 53-60 

18. Dank M: A prediktív és prognosztikus faktorok jelentősége az emlőrák kezelésében. 

PhD-értekezés 2003. 

19. Davidson B, Goldberg I, Berner A, Nesland JM, Givant-Horwitz V, Bryne M, Risberg B, 

Kristensen GB, Trope CG, Kopolovic J, Reich R: Expression of membrane-type 1,2 and 3 

matrix metalloprotenases messnger RNA in ovarian carcinoma cell in serous effusions. Am 

J Clin Pathol 2001, 115, 517-24 

20. Davidson B, Reich R, Berner A,Givant-Horwitz V, Goldberg I, Risberg B, Kristensen GB, 

Trope CG, Bryne M, Kopolovic J, Nesland JM: Ovarian carcinoma cells in serous effusions 

show altered MMP-2 and TIMP-2 mRNA levels. Eur J Cancer 2001, 37, 2040-49 

21. Davidson B, Givant-Horwitz V, Lazarovici P: Matrix metalloproteinases (MMP) emperin 

(extracellular matrix metalloproteinase inducer) and mitogen-activated protein kinases 

(MAPK): co-expression in metastatic serous ovarian carcinoma. Clin Exp Metast 2003, 20, 

621-631 

22. Davidson B, Goldberg I, Kopolovic J, Gotlieb W, Givant-Horwitz V, Nesland J, Berner A, 

Ben-Baruch G, Bryne M, Reich B: Expression of angiogenesis-related genes in ovarian 

carcinoma-A clinicopathologic study. Clin Exp Metast 2000, 18, 501-508 

23. Davidson B, Goldberg I, Gotlieb W, Kopolovic J, Ben-Baruch G, Nesland J, Berner A, Bryne 

M, Reich R: High levels of MMP-2, MMP-9, MT1-MMP and TIMP2 mRNA correlate with 

poor survival in ovarian carcinoma. Clin Exp Metast 1999, 17, 799-808 

24. Deryugina EI., Luo GX., Reisfild RA: Tumor cell invasion through matrigel is 

regulated by activated matrix metalloproteinase-2. Anticancer Research 1997, 17, 3201- 

3210 

69

25. Di-Renzo, Olivero F, Katsaros D: Overexpression of the Met/HGF receptor in ovarian 

cancer. Int J Cancer 1994, 58, 658-662 

26. Dolo V, Ascenzo S, Violini S: Matrix-degrading proteinases are shed in membrane vesicles 

by ovarian cancer cells in vivo and in vitro. Clin Exp Metast 1999, 17, 131-40 

27. Escudier B, Venner P, Buckowski R: Phase III trial of neovastat in metastatic renal 

carcinoma patients refractory to immunotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol 2003, 22, 211 

(Abstract 844) 

28. Ellerbroek SM, Wu YI, Overall CM, Stack MS: Functional interplay between type I 

collagen and cell surface matrix metalloproteinase activity. J Biol Chem 2001, 276, 24833- 

842 

29. Ellerbroek SM, Halbleib JM, Benavidez M, Warmka JK, Wattenberg EV, Stack MS, 

Hudson LG: Phosphatidylinositol 3-kinase activity in epidermal growth factor-stimulated 

matrix metalloproteinase-9 production and cell surface association. Canc Res 2001, 5, 1855- 

61 

30. Ellerbroek SM, Fishman DA, Kearns AS, Bafetti LM, Stack MS: Ovarian carcinoma 

regulation of matrix metalloproteinase-2 and membrane type 1 matrix metalloproteinase 

through beta1 integrin. Canc Res 1999, 7, 1635-41 

31. Endo K., Maehara Y., Baba H: Elevated levels of serum and plasma metalloproteinases in 

patients with gastric cancer. Anticancer Research 1997, 17, 2253-2258 

32. Fishman DA, Liu Y, Ellerbroek SM, Stack MS: Lysophosphatidicacid promotes matrix 

metalloproteinase (MMP) activation and MMP-dependent invasion in ovarian cancer cells 

Can Res 2001, 61, 3194-99 

33. Fishman DA, Bafetti LM, Banionis S, Kearns AS, Chilukuri K, Stack MS: Production of 

extracellular matrix-degrading proteinases by primary cultures of human epithelial ovarian 

carcinoma cells. Cancer 1997, 80, 1457-63 

34. Fox SB, Gasparini G, Harris AL: Angiogenesis: pathological, prognostic, and growth-factor 

pathways and their link to trial design and anticancer drugs. Lancet Oncol 2001, 2, 278-89 

35. Franke FE, Georgi R, Zygmunt M, Münstedt K: Association between fibronectin expression 

and prognosis in ovarian carcinoma. Antican Res 23, 4261-68, 2003 

70

36. Furuya M, Ishikura H, Kawarada Y, Ogawa Y, Sakuragi N, Fujimoto S, Yoshiki T: 

Expression of matrix metalloproteinases and related tissue inhibitors in the cyst fluids of 

ovarian mucinous neoplasms. Gynecol Oncol 2000, 78, 106-112 

37. Furuya M, Ishikura H, Ogawa Y, Kawarada Y, Shibata M, Fujimoto S, Yoshiki T: Analyses 

of matrix metalloproteinases and their inhibitors in cystic fluid of serous ovarian tumours. 

Pathobiol 2000, 68, 239-44 

38. Gasparini G, Arena MG, Fanelli M: Prognostic factors. In: Souhami RL, Tannock I, 

Hohenberger P, et al: Oxford Text Book of Oncology. Second Ed Oxford Univ Press 2002, 

335-342 

39. Gatta G, Lasota MB, Verdecchia A: Survival of european women with gynecological 

tumours, during the period 1978-1989. Europ J Canc 1998, 34, 2218-25 

40. Gohji K., Fujimoto N., Hara I: Serum matrix metalloproteinase-2 and its density in men with 

prostate cancer as a new predictor of disease extension. Int J Cancer 1998, 79, 96-101 

41. Golub TR, Slonim DK, Tamayo P: Molecular classification of cancer:class discovery and 

class prediction by gene expression monitoring. Science 1999, 286, 531-537 

42. Gordon Ms, Mendelson D, Guirguis MS: ABT-510, an anti-angiogenic thrombospandin-1 

(TSP-1) mimetic peptide, exhibits favorable safety profile and early signals of activity in a 

randomized phase IB trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2003, 22, 195 (Abstarct 780) 

43. Hanahan D, Weiberg R: The hallmarks of cancer. Cell 100, 57-70, 2001 

44. Heintz APM, Odicino F, Maisonneuve P: Carcinoma of the ovary. Int J Gynecol Obstet 25th 

Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer 2003, Vol. 83 Suppl. 1. 

138-141 

45. Heintz APM, Odocino F, Maisonneuve P: Carcinoma of the ovary. J Epidemiol Biostat 

2001, 6, 107-138 

46. Hernádi Z: A petefészek és a petevezető hámeredetű rosszindulatú daganatai. 

Nőgyógyászati onkológia. Therapia kiadó 114-148, 2004 

47. Herrera CA, Xu L, Bucana CD, Silva VG, Hess KR, Gershenson DM, Fidler IJ: Expression 

of metastasis-related genes in human epithelial ovarian tumours. Int J Oncol 2002, 20, 5-13 

48. Hogberg T, Carstensen J, Simonsen E: Treatment results and prognostic factors in a 

population based study of epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 1993, 48, 38-44 

49. Ioffe O., Silverberg S: A petefészekrák szövettani érettségének általános osztályozási 

71

endszere. Nőgyógy és Szül Továbbkép Sz. 2003, V (2) 111-116 

50. Itoh T, Tanioka M, Yoshida H: Reduced angiogenesis and tumour progression in gelatinase- 

A deficient mice. Cancer Res 1998, 58, 1048-51 

51. Izasa T, Fujisawa T, Suzuki M: Elevated levels of circulating plasma matrix 

metalloproteinase 9 in non-small cell lung cancer patients. Clin Canc Res 1999, 5, 149-53 

52. John A, Tuszynski G: The role of matrix metalloproteinase in tumour angiogenesis and 

tumour metastasis. Pathol Oncol Res 2001, 7, 14-23 

53. Jones Jl, Glynn P, Walker RA: Expression of MMP-2 and MMP-9, their inhibitors and the 

activator MT1-MMP in primary breast carcinomas. J Pathol 1999, 189, 161-16 

54. Juliano Rl, Haskill S: Signal transduction from the extracellular matrix. J Cell Biol 1993, 

120, 577-585 

55. Kalembeyi I, Inada H, Nishiura R, Imanaka-Yoshida K, Sakakura T, Yoshida T: Tenascin-C 

upregulates matrix metalloproteinase-9 in breast cancer cells:direct synergistic effects with 

transforming growth factor beta1. Int J Canc 2003, 105, 53-60 

56. Kanayama H., Yokata K., Kurokawa Y: Prognostic values of matrix metalloproteinase-2 and 

tissue inhibitor of metalloproteinase-2 expression in bladder cancer. Cancer 1998, 82, 1359- 

1366 

57. Keszler G, Spasokoukotskaja T, Csapó Zs: Selective increase of dATP pools upon activation 

of deoxycitidine kinase in lymphocytes: implications in apoptosis. Nucleosides Nucleotides 

Nucleic Acids 2004, 

58. Keszler G, Szikla K, Kazimierczuk Z: Selective activation of deoxycitidine kinase by 

thymidine-5’-thiosulphate and release by deoxycytidine in human lymphocytes. Biochem 

Pharmacol 2003, 65, 563-71 

59. Kolkhorst V, Sturzebecher J, Wiederanders B: Inhibition of tumour cell invasion by protease 

inhibitors:correlation with the protease profile. J Cancer Res Clin Oncol 1998, 124, 598-606 

60. Koshiba T., Hosotani R., Wada M: Involvement of matrix metalloproteinase-2 

activity in invasion and metastasis of pancreatic carcinoma. Cancer 1998, 82, 642-650 

61. Kossakowska AE., Urbanski SJ., Edwards DR: Tissue inhibitor of 

metalloproteinases (TIMP-1) RNA is expresses at elevated levels in malignant non- 

Hodgkin’s lymphomas. Blood 1991, 77, 12475-12481 

62. Kossakowska AE., Huchcroft SA, Urbanski SJ: Comparative analysis of the expression 

72

patterns of metalloproteinases and their inhibitors in breast neoplasia, sporadic colorectal 

neoplasia, pulmonary carcinomas and malignant non-Hodgkins lymphoma in humans. Brit J 

Cancer 1996, 73, 1401-08 

63. Kopper L. A: A daganatok növekedése és terjedése (5. fejezet). In: Kopper-Jeney 

Onkológia. Medicina Kiadó, Budapest, 103, 2002 

64. Kralovánszky J, Köves I, Orosz Zs: Prognostic significance of the thymidilate biosynthetic 

enzymes in human colorectal tumours. Oncology 2002, 62, 167-174 

65. Labat-Robert J: Fibronectin in malignancy. Semin Canc Biol 2002, 12, 187-95 

66. Lassus H, Leminem A, Lundin J, Lehtovirta P, Butzow R: Distinct subtypes of serous 

ovarian carcinoma identified by p53 determination. Gynecol Oncol 2003, 91, 504-12 

67. Lee-Wen Huang, Garrett AP, Bell DA, Welch WR, Berkowitz RS, Mok SC: Differential 

expression of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 

protein and mRNA in epithelial ovarian tumours. Gynecol Oncol 2001, 77, 369-76 

68. Lengyel E, Schmalfeldt B, Konik E, Spathe K, Harting K, Fenn A, Berger U, Fridman R, 

Schmitt M, Prechtel D, Kuhn W: Expression of latent matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) 

predicts survival in advanced ovarian cancer. Gynecologic Oncology 2001, 82, 291-298 

69. Lewis TS, Shapiro PS, Ahn NG: Signal transduction through MAP kinase cascades. Adv 

Canc Res 1998, 74, 49-129 

70. Mac Dougall JR., Bani MR., Lin Y: The 92-kDa gelatinase-B is expressed by advanced 

stage melanoma cells: Suppression by somatic cell hybridization with early stage melanoma 

cells. Cancer Research 1995, 55, 4174-4181 

71. Makar AP, Baekelandt M, Trope CG: The prognostic significance of residual disease, FIGO 

substage, tumor histology, and grade in patients with FIGO stage III ovarian cancer. 

Gynecol Oncol 1995, 56, 175-80 

72. Macaulay VM, O’Byrne KJ, Saunders MP: Phase I study of intrapleural batimastat (BB-94), 

a matrix metalloproteinase inhibitor, in the treatment of malignant pleural effusions. Clin 

Can Res 1999, 5, 513-520 

73. Manenti L, Paganoni P, Floriani I, Landoni F, Torri V, Buda A, Taraboletti G, Labianca R, 

Belotti D, Giavazzi R: Expression levels of vascular endothelial growth factor, matrix 

metalloproteinases 2 and 9 and tissue inhibitor of metalloproteinases 1 and 2 in the plasma 

of patients with ovarian carcinoma. Eur J Cancer 2003, 39, 1948-56 

73

74. Markman M, Lewis JL, Jr. Saigo P: Impact of age on survival of patients with ovarian 

cancer. Gynecol Oncol 1993, 49, 236-39 

75. McCawley Lj, Matrisian LM: Matrix metalloproteinases: they are not just for matrix 

anymore. Curr Opin Cell Biol 2001, 13, 534-40 

76. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF: Cyclophopshamide and cisplatin compared with 

paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996, 

334, 1-6 

77. McGuire WP, Herrinton L, Whittemore AS: Race, epithelial ovarian cancer survival, and 

membership in a large health maintenance organization. Epidemiology 2002, 13, 231-34 

78. McGuire WP, Jesser CA, Whittermore AS: Survival among U.S. women with invasive 

epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2002, 84, 399-403 

79. Menzin AW, Mola L, Bilker WB, Wheeler JE, Rubin Sc, Freinberg RF: Identification of 

oncofetal fibronectin in patients with advanced epithelial ovarian cancer:detection in ascitic 

fluid and localizationto primary sites and metastatic implants. Cancer 1998, 82, 152-58 

80. Modugno F,and the ovarian cancer and high-risk women symposium presenters: Ovarian 

cancer and high-risk women: implications for prevention, screening, and early detection. 

Gynecol Oncol 91, 15-31, 2003 

81. Muller D, Breathnach R, Engelmann A: Expression of collagenase-related metalloproteinase 

genes in human lung or head and neck tumours. Int J Canc 1991, 48, 550-61 

82. Murphy G, Santon H, Cowell S: Mechanisms for pro matrix metalloproteinase activation. 

APMIS 1999, 38-44 

83. Murthy MS, Scanlon EF, Silverman RH,Goodheart CR, Goldschmidt RA, Jelachich ML: 

The role of fibronectin in tumor implantation at surgical sites. Clin Exp Metast 1993, 11(2), 

159-173 

84. Murthy P, Barker G, Nowell C, Rice G, Baker M, Kalionis B, Quinn M: Plasminogen 

fragmentation and increased production of extracellular matrix-degrading proteinases are 

associated with serous epithelial ovarian cancer progression. Gynecol Oncol 92, 80-88, 2004 

85. Nakayama K, Takebayashi Y, Namiki T, Tamahashi N, Nakayama S, Uchida T, Miyazaki K, 

Fukumoto M: Comprehensive allelotype study of ovarian tumours of low malignant 

potential: potential differences in pathways between tumours with and without genetic 

predisposition to invasive carcinoma. Int J Cancer 2001, 15, 605-609 

74

86. Naylor MS, Stamp GW, Davies BD, Balkwill FR: Expression and activity of MMP-s and 

their regulators in ovarian cancer. Int J Canc 1994, 58, 50-56 

87. Nelson AR: Matrix metalloproteinases: biologic activity and clinical implications. J Clin 

Oncol 2000, 18, 1135-49 

88. Nicosia SV, Bai W, Cheng JQ, Coppola D, Kruk PA: Oncogenic pathways implicated in 

ovarian epithelial cancer. Hematol Oncol Clin North Am 17, 927-43, 2003 

89. Nielsen BS, Rank F, Lopez JM: Collagenase-3 expression in breast myelofibroblasts asa 

molecular marker of transition of ductal carcinoma in situ lesions to invasive ductal 

carcinomas. Cancer Res 61, 7091-7100, 2001 

90. NIH consensus conference. Ovarian cancer. Screening, treatment and follow-up. NIH 

Consensus Development Panel on Ovarian Cancer. JAMA 1995, 373, 491-97 

91. Nishikawa A, Iwasaki M, Akutagawa N, Manase K, Yamashita, S, Endo T, Kudo R: 

Expression of various matrix proteases and Ets family transcriptional factors in ovarian 

cancer cell lines: correlation to invasive potential. Gynecol Oncol 2000, 79, 256-63 

92. Noel A, Maillard C, Rocks N, Jost M, Chabottaux V, Sounni NE, Maquoi E, Cataldo D, 

Foidart JM: Membrane associated proteases and their inhibitors in tumour angiogenesis. J 

Clin Pathol 57, 577-584, 2004 

93. Olt G, Berchuck A, Soisson AP,Boyer CM,Bast RC Jr.: Fibronectin is an 

immunosuppressive substance associated with epithelial ovarian cancer. Cancer 1992, 8, 

2137-42 

94. O’Malley CD, Cress RD, Campleman SL,Leiserowitz GS: Survival of Californian women 

with epithelial ovarian cancer, 1994-1996:a population based study. Gynecol Oncol 2003, 

91, 608-15 

95. Onisto M, Riccio MP, Scannapieco P: Gelatinase-A/TIMP-2 imbalance in lymph node 

positive breast carcinomas, as measured by RT-PCR. Int J Cancer 1995, 63, 621-626 

96. Oriel KA, Hartenbach EM, Remington PL: Trends in United States ovarian cancer 

mortality, 1979-1995. Obstet Gynecol 1999, 93, 30-33 

97. Otto Sz, Kásler M: Rákmortalitás és –incidencia hazánkban, az európai adatok tükrében. 

Magy Onkol, 2002, 46, 111-117 

75

98. Ozols RF, Schwartz PE, Eifel PJ: Ovarian Cancer, fallopian tube carcinoma and peritoneal 

carcinoma. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA: Cancer principles and practice of 

oncology. 5th ed. Lippincott-Raven Philadelphia-New York 1997, 1509-1514 

99. Paju A, Sorsa T, Tervahartiala T, Koivunen E, Haglund C, Leminen A, Wahlstrom T, Salo 

T, Stenman UH: The levels of trypsinogen isoenzymes in ovarian tumour cyst fluids are 

associated with promatrix metalloproteinase-9 but not promatrix metalloproteinase-2 

activation. Brit J Canc 2001, 10, 1363-71 

100. Papp Z. A női nemi szervek jó-és rosszindulatú daganatai (15. fejezet). In: Papp Z: 

szülészet-nőgyógyászat tankönyve. Semmelweis Kiadó, Budapest, 733-736. 1999 

101. Perou CM, Serlie T, Eisen MB: Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000, 

406, 747-52 

102. Petricoin EF, Ardekani AM, Hitt BA: Use of proteomic patterns in serum to identify ovarian 

cancer. Lancet 2002, 359, 572-577 

103. Piccart J: A new standard of care for treatment of ovarian cancer. Europ J Canc 2000, 36, 

10-12 

104. Pulay T, Baki M, Bodoky Gy, Dank M, Cseh J. és mtsai: A petefészerák gyógykezelésének 

helyzete a különkeretes centrumokban 2002-2003-ban Magyarországon. Magy Onkol 2004, 

48, 275-280 

105. Quirt I, Bodurth A, Lohmann R: Phase II study of marimastat (BB-2516) in malignant 

melanoma: A clinical and tumor biopsy study of the national Cancer Institute of Canada 

Clinical Trials Group. Invest New Drugs 2002, 20, 431-37 

106. Reddy KB, Kreuger JS, Kondapaka SB: Mitogen-activated protein-kinase (MAPK) 

regulates the expression of progelatinase B (MMP-9) in breast epithelial cells. Int J Canc 

1999, 82, 268-73 

107. Ries LA: Ovarian cancer. Survival and treatment differences by age. Cancer 1993, 71, 524- 

29 

108. Risch HA, Marrett LD, Jain M: Differences in risk factors for epithelial ovarian cancer by 

histologic type. Results of a case-control study. Am J Epidemiol 1996, 144, 363-72 

109. Roopprai HK., Mc Cormick D: Proteases and their inhibitors in human brain tumours: a 

review. Anticancer Research 1997, 17, 4151-4162 

76

110. Saad S, Gottlieb D, Bradstock KF, Overall CM, Bendall LJ: Cancer cell-associated 

fibronectin induces release of matrix metalloproteinase-2 from normal fibroblasts. Canc Res 

2002, 62, 283-89 

111. Sakata K, Shigemasa K, Nagai N, Ohama K: Expression of matrix metalloproteinaes (MMP- 

2, MMP-9, MT1-MMP) and their inhibitors (TIMP-1, TIMP-2) in common epithelial 

tumours of the ovary. Int J Oncol 2000, 17, 673-81 

112. Sasvári-Székely M, Spasokoukotskaja T, Soóki-Tóth A, és mtasai: Deoxycitidine is 

salvaged not only into DNA but also in into phospholipid precursors. ARA-C does not 

inhibit the latter process in lymphoid cells. Biochem Biophys Res Commun 1989, 163, 

1158-67 

113. Sato T, Saito H, Morita R: Allelotype of human ovarian cancer. Cancer Res 1991, 51, 5118- 

22 

114. Schmalfeld B, Prechtel D, Harting K, Spathe K, Rutke S, Konik E, Fridman R, Berger U, 

Schmitt M, Kuhn W, Lengyel E: Increased expression of matrix metalloproteinases (MMP- 

2, MMP-9) and the urokinase-type plasminogen activator is associated with progression 

from benign to advanced ovarian cancer. Clin Can Res 2001, 8, 2396-404 

115. Scholl HS, Benedicic C, Haas J: Stage IV ovarian cancer: prognostic factors and survival 

beyond 5 years. Antican Res 2001, 21, 3729-32 

116. Scorilas A, Karameris A, Arnogiannaki N: Overexpression of matrix metalloproteinase-9 in 

human breast cancer: a potential favourable indicator in node negative patients. Brit J 

Cancer 2001, 84, 1488-96 

117. Sherief MH, Low SH, Miura M, Kudo N, Novick AC, Weimbs T: Matrix metalloproteinase 

activity in urine of patients with renal cell carcinoma leads to degradation of extracellular 

matrix proteins: possible use as a screening assay. J Urol 2003, 169 (4), 1530-134 

118. Shibata K, Kikkawa F, Nawa A, Suganuma N, Hamaguchi M: Fibronectin secretion from 

human peritoneal tissues induces Mr 92,000 type IV collagenase expression and invasion in 

ovarian cancer cell lines. Cancer Res 1997, 23, 5416-5420 

119. Shibata K, Kikkawa F, Nawa A, Tamakoshi K, Suganuma N, Tomoda Y: Increased matrix 

metalloproteinase-9 activity in human ovarian cancer cells cultured with conditioned 

medium from human peritoneal tissue. Clin Exp Metast 1997, 15, 612-19 

77

120. Silvestrini R, Daidone MG, Veneroni S: The clinical predictivity of biomarkers of stage III- 

IV epithelial ovarian cancer in a prospective randomized treatment protocol. Cancer 1998, 

82, 159-167 

121. Singer G, Kurman RJ, Chang HW: Diverse tumorigenic pathways in ovarian serous 

carcinoma. Am J Pathol 2002, 160, 1223-28 

122. de Souza PL, Friedlander ML: Prognostic factors in ovarian cancer. Hematol Oncol Clin N 

A 1992, 6, 761-82 

123. Spasokoukotskaja T, Sasvári-Székely M, Keszler G, és mtsai: Treatment of normal and 

malignant cells with nucleoside analogues and etoposide enhances deoxycytidine activity. 

Eur J Canc 1999, 35, 1862-67 

124. Spyratos F, Maudelonde T, Brouillet J: Kathepsin D:an independent prognostic factor 

for metastasis of breast cancer. Lancet 1989, 2, 1115-18 

125. Srnivas PR, Barnett SK, Srivastava S: Trends in biomarker research for cancer detection. 

Lancet Oncol 2001, 2, 698-703 

126. Stack MS, Ellerbroek SM, Fishman DA: The role of proteolytic enzymes in the pathology of 

epithelial ovarian carcinoma. Int J Oncol 1999, 12, 569-76 

127. Stamenkovic I: Matrix metalloproteinaeses in tumor invasion and metastasis. Semin Can 

Biol 2000, 10, 415-33 

128. Staub M: A dezoxicitidin-kináz speciális szerepe a kemoterápiás nukleozidanalógok 

aktiválásában és a sejtosztódás gátlásában. Magy Onkol 2004, 48, 229-235 

129. Stetler-Stevenson WG: Matrix metalloproteinases in angiogenesis: a moving target for 

therapeutic intervention. J Clin Invest 1999, 103, 1237-41 

130. Szánthó A: A cytostaticus gyógyszerekkel kezelhető nőgyógyászati rosszindulatú daganatok 

hazai előfordulása és ezen kórfolyamatok felismerésében, kezelésében klinikánkon elért 

eredmények. PhD-értekezés, 2003 

131. Talvensaari-Mattila A, Paakko P, Hoyhtya M: Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) 

immunoreactive protein: a mark of aggressiveness in breast carcinoma. Cancer 1998, 183 

1153-62 

132. Thant AA, Nawa A, Kikkawa F, Ichigotani Y, Zhang Y, Sein TT, Amin AR, Hamaguchi M: 

Fibronectin activates MMP-9 secretion via the MEK1-MAPK and the PI3K-Akt pathways 

in ovarian cancer cells. Clin Exp Metast 2000, 18, 423-428 

78

133. Thigpen T, Brady MF, Omura GA: Age as a prognostic factor in ovarian carcinoma. The 

Gynecologic Oncology Group experience. Cancer 1993, 71, 606-14 

134. Tímár J: A daganatos progresszió molekuláris mechanizmusa. Krompecher emlékelőadás. 

Magy Onkol 2004, 48, 3-11 

135. Tímár J, Csuka O, Orosz Zs, és mtsai: Molecular pathology of tumor metastasis. Pathol 

Oncol Res 2001, Vol 7, No, 217-230 

136. Tímár J: A tumorprogresszió problémája:kétségek vagy remények az új évezred küszöbén? 

Orvosi Hetilap 2000, 141, 891-899 

137. Tímár F, Boyánszky JH, Süli-Vargha: The antiproliferative action of a melphalan 

hexapeptide with collagenase cleavable site. Cancer Chemother Pharmacol 1998, 77, 123-24 

138. Tomita T: Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in thyroid 

C-cells and medullary thyroid carcinomas. Histopathology 1997, 31, 150-156 

139. Townson Jl, Naumov GN, Chambers AF: The role of apopotosis in tumor progression and 

metastasis. Curr Mol Med 2003, 3, 631-42 

140. Trimble CL, Kosary C, Trimble E: Long-terms survival and patterns of care in women with 

ovarian tumours of low malignant potential. Gynecol Oncol 2002, 86: 34-37 

141. Trimbos JB: Staging of early ovarian cancer and the impact of lymph node sampling. Int J 

Gynecol Cancer 2000, 10, 8-11 

141. Ueda M, Ueki M, Terai Y, Ueki K, Kumagai K, Fujii H, Yoshizawa K, Nakajima M: 

Biological implications of growth factors on the mechanism invasion in gynecological 

tumor cells. Gynecol Obstet Invest 1999, 48, 221-28 

142. Ueda M, Terai Y, Kumagai K, Ueki K, Yamaguchi H, Akise D, Ueki M: Vascular 

endothelial growth factor C gene expression is closely related to invasion phenotype in 

gynecological tumour cells. Gynecol Oncol 2001, 82, 162-66 

143. Vacca A., Moretti S., Ribatti D: Progression of mycosis fungoides is associated with 

changes in angiogenesis and expression of the matrix metalloproteinases 2 and 9. 

Eur J Cancer 1997, 33, 1685-1692 

144. Van t’Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ: Gene expression profiling predicts clinical outcome 

of breast cancer. Nature 2002, 415, 530-36 

79

145. Végh Gy, Fülöp M, Cseh I, és mtsai: Az MMP-1, MMP-3 és MMP-9 tumormarkerek 

megjelenése terhességi trofoblasttumorokban és a normál lepényben. Magyar Nőorv. L 

2000, 63, 241-245 

146. Venesmaa P: Epithelial ovarian cancer: impact of surgery and chemotherapy on survival 

during 1977-1990. Obstet Gynecol 1994, 84, 8-11 

147. Vergote I, De Brabanter J, Fyles A: Prognostic importance degree of differentiation and cyst 

rupture in stage I invasive epithelial ovarian carcinoma. Lancet 2001, 357, 176-82 

148. Villa A, Parazzini F, Acerboni S: Survival and prognostic factors of early ovarian cancer. 

Brit J Canc 1998, 77, 123-124 

149. Walker RA: Prognostic and predictive factors in breast cancer: An overview. Prognostic and 

predictive factors in breast cancer. Taylor and Francis. 1-7, 2003 

150 Weber G. Biochemical strategy of cancer cells and the design of chemotherapy:G.H.A. 

Clowes Memorial Lecture. Cancer Res 1983, 43, 3466-92 

151. Weber G. Enzymes of purine metabolism in cancer. Clin Biochem 1983, 16, 57-63 

152. Weber G. Enzymology of cancer cells. New Engl J Med 1977, 296, 541-51 

153. Yang JC, Haworth L, Sherry Rm: A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular 

endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Eng J Med 2003, 349, 

427-434 

154. Xiaohua Wu, Haili L, Kang L, Li Li, Wang W, Shan B: Activated matrix metalloproteinase- 

2 potential marker of prognosis for epithelial ovarian cancer. Gynecologic Oncology 2002, 

84, 126-134 

155. Westerlund A, Apaja-Sarkikinen M, Höyhtya M, Puistola U, Turpeenniemi-Hujanen T: 

Gelatinase-A immunoreactive protein in ovarian lesions-prognostic value in epithelial 

ovarian cancer. Gynecol Oncol 1999, 75, 91-98 

156. Yabushita H, Shimazu M, Noguchi M: Vascular endothelial growth factor activating matrix 

metalloproteinase in ascitic fluid during peritoneal dissemination of ovarian cancer. Oncol 

Reprod 2003, 10, 89-95 

157. Young TN, Rodrigez GC, Rinehart AR, Bast RC, Pizzo SV, Sharon M, Stack MS: 

Characterization of gelatinases linked to extracellular matrix invasion in ovarian 

adenocarcinoma:purification of matrix metalloproteinase 2. Gynecol Oncol 1996, 6, 89-99 

80

A szerző onkológiai tárgyú publikációinak jegyzéke 

1. Szánthó A, Demeter A, Papp Z: A méhnyakrákos betegek ellátásának aktuális helyze 

hazánkban. (A felismerés) Orv Hetil. 1994, 135, 899-902. 

2. Szánthó A, Demeter A, Papp Z: A méhnyakrákos betegek kezelése hazánkban. Orv Hetil. 

1994, 135, 1179-1182. 

3. Szánthó A, Demeter A, Papp Z: A méhtestrákos betegek ellátásának helyzete hazánkban. 

Orv Hetil. 1994, 135, 2473-2476. 

4. Szánthó A, Szabó I, Demeter A, Papp Z: A rosszindulatú petefészek-daganatos betegek 

ellátásának aktuális helyzete hazánkban. Orv Hetil. 1994, 138, 405-411. 

5. Demeter A, Szánthó A, Papp Z: A vulva carcinoma etiológiája. Nem egységes entitás? 

Magy Nőorv L. 1998, 61, 409-413. 

6. Demeter A, Abonyi M, Look K. Y, Varga Sz, Szánthó A, Weber G: A timidinkináz 

enzimaktivitás összehasonlítása egészséges petefészekben és epitheliális petefészekrákban. 

Magy Onkol. 1998, 42, 215-218. 

7. Demeter A, Szirmai K, Rigó J. Jr, Joó J. G, Csaba Á: A Cervicalis Intraepithelialis 

Neoplasia (CIN) terhesség alatti diagnosztikája és terápiája. Magy Nőorv L. 1999, 62, 115- 

119. 

8. Demeter A, Nemeskéri Cs, Szánthó A, Konrád S, Csapó Zs: Granulosasejtes ovariumtumor 

késői recidívája. Magy Nőorv L. 1999, 62, 389-391. 

9. Demeter A, Szirmai K, Szendei Gy, Szánthó A: Emlőrák késői áttéte a petefészekben. 

Magy Nőorv L. 2000, 63, 63-65 

10. Demeter A, Sziller I, Sembery K, Papp Z: A citológiai vizsgálat során észlelhető 

koilocytosis diagnosztikus értéke a méhnyak látens és szubklinikai human papillomavírus 

(HPV) fertőzésében. Magy Nőorv L. 2000, 63, 491-495 

11. Keszler G, Csapó Zs, Spasokoutskaja T, Sasvári-Székely M, Virga S, Demeter A, Eriksson 

S, Staub M.: Hyperthermy increase the phosphorylation of deoxycytidine in the membrane 

phospholipide precursors and decrease its incorporation into DNA. Advan. Exp. Med. Biol. 

2000, 486, 333-337 

12. Demeter A, Abonyi M, Look K. Y, Keszler G, Staub M, Weber G.: Differences in 

thermostability of thymidine kinase isoenzymes in normal ovary and ovarian carcinoma. 

Antican Res. 2001, 21, 353-358 

82

13. Szánthó A, Szabó I, Bálega J, Demeter A, Csapó Zs, Papp Z.: Assessment of 

myometrial and cervical invasion of endometrial cancer by transvaginal 

ultrasonography. Eur J Gynecol Oncol. 2001, 22, 209-212 

14. Demeter A, Szirmai K, Bálega J, Sipos N, Szánthó A, Papp Z: Az alacsony malignitású 

petefészek daganatok (LMP) kezelésével szerzett tapasztalataink Klinikánk 10 éves 

beteganyagában (1990-2000). Magy Onkol. 2001, 45/5 393-396 

15. Demeter A, Sziller I, Csapó Zs, Szánthó A, Papp Z: Outcome of pregnancies after 

conization of the uterine cervix during pregnancy. Eur J Gyneacol Oncol. 2002, 23, 207- 

210 

16. Sipos N, Bálega J, Demeter A, Szánthó A, Papp Z: A petefészek transzpositiója 

méhnyakrák miatt végzett radikális méheltávolítás során. Orv Hetil. 2002, 143, 189-192 

17. Demeter A, Sipos N, Bálega J, Szánthó A, Csapó Zs, Papp Z: A retrospective study of 

27 ovarian tumor of low malignant potential. Eur J Gynaecol Oncol. 2002, 23. 415-418 

18. Demeter A: A HPV vírusinfectio szerepe nőgyógyászati kórképekben. Háziorvosi 

Továbbképző Szemle. 2002, 7: 400-403 

19. Demeter A, Szirmai K, Oláh J, Tímár F, Pogány G, Jeney A: Mátrix metalloproteinázok 

aktivitásának vizsgálata különböző malignitású petefészekrákok progressziójában. Magy 

Nőorv L. 2003, 66, 123-129 

20. Szánthó A, Bálega J, Szabó I, Sípos N, Demeter A, Papp Z: Adjuvant chemotherapy 

following surgery in the management of uterine sarcoma. Eur J Gynaecol Oncol.2003, 24, 

421-424 

21. Demeter A, Szirmai K, Oláh J, Papp Z, Jeney A: A mátrix metalloproteázok aktivált 

formáinak megjelenése és a fibronektin koncentrációjának emelkedése a recidíváló 

petefészekrákban. Orv Hetil. 2004, 145, 1617-1624 

22. Demeter A, Csapó Zs, Szánthó A, Papp Z, Oláh J, Jeney András: Különböző malignitású 

petefészek-daganattal kezelt betegek prognosztikai faktorainak vizsgálata. Magyar Onkol 

2004, 48/3 259-265 

23. Halmos A, Hargitai B, Demeter A, Papp Z: Praenatalisan diagnosztizált placentáris 

chorioangioma. Magy Nőorv L. 2005, 70 

24. Demeter A, Sziller I, Csapó Zs, Oláh J, Jeney A, Papp Z: Comparing molecular markers 

of recurrent and non-recurrent epithelial ovarian (megjelenés alatt Anticancer Research) 

83

9.2. A tudományos munkásságot megalapozó egyéb közlemények 

25. Sziller I, Ujházy A, Bardóczy Zs, Demeter A: A hüvely és a cervix fertőzéseinek korai és 

késői következményei. Orvostovábbkép Szeml Suppl. 1997, 9-10 

26. Sziller I, Bardóczy Zs, Demeter A, Ujházy A: Az alsó genitális traktus fertőzései és 

fertőzést utánzó megbetegedései. Orvostovábbkép Szeml Suppl. 1997, 4-5 

27. Sziller I, Bardóczy Zs, Sembery K, Demeter A, Papp Z: Cervicalis Chlamydia trachomatis 

fertőzések kezelése josmycinnel. Magy Ven Arch. 1997, 1, 125-127 

28. Bardóczy Zs, Sziller I, Sembery K, Ujházy A, Demeter A, Papp Z: Szexuális úton terjedő 

fertőzések előfordulása serdülőkorú lányokon, különös tekintettel a Chlamydia 

trachomatisra. Magy Ven Arch. 1997, 2, 117-120 

29. Abonyi M, Demeter A: Korszerű fogamzásgátló készítmények és a májszövődmények. 

Kórház. 1999, 5, 21-23 

30. Szigeti Zs, Szabó G, Silhavy M, Demeter A: Húgyhólyagba perforált IUD érdekes esete. 

Magy Nőorv L. 2002, 65, 450-452 

Nemzetközi folyóiratban megjelent absztrakt: 

31. Demeter A., Abonyi M., Look K. Y., Weber G.: Difference in thermostability of 

thymidine kinase and isoenzymes in normal ovary and ovarian carcinoma. Americ Assoc for 

Canc Res Suppl. 1996. 

32. Szánthó A., Szabó I., Demeter A., Papp Z.: Clinical experience with uterine sarcoma: 

sonographic characteristics and treatment. Int J Gynecol Cancer 9, 142-143, 1999 

33. Demeter A., Sziller I., Papp Z.: Treatment of subclinical HPV infection of the uterine 

cervix. First Congress on Controversies in Obstetrics and Gynecology and Infertility 

Suppl. 1999. 49 

34. Demeter A., Szánthó A., Papp Z.: Fertility sparing surgical treatment of ovarian tumors of 

low malignant potential. Fetal diagnosis and therapy Suppl. 17, 33-34, 2002 

35. Kőhalmi B., Kulka J., Kiss I., Belics Z., Demeter A., Görbe É., Jeager J., Papp Z.: Cystic 

duplication in the intestinal tract of a newborn infant. Fetal diagnosis and therapy Suppl. 17, 

53, 2002 

36. Demeter A., Jeney A.: Elevated expression of matrix metalloproteinases (MMP) and 

84

fibronectin concentration in recurrent ovarian cancer Ann Oncol Suppl 3 iii23, 2004 

Magyar nyelven megjelent poszterek és előadások: 

37. Demeter A., Szánthó A., Papp Z.: A preinvazív, a mikroinvazív és a korai invazív 

méhnyakrák felismerése és kezelése terhesség alatt a SOTE I. sz. Szülészeti és 

Nőgyógyászati Klinika beteganyagában. Magy Onkol. 43, 286, 1999 (Magyar 

Onkológiai Társaság XXIII. Kongresszusán elhangzott előadás) 

38. Demeter A., Sziller I., Sembery K., Bardóczy Zs., Ujházy A., Papp Z.: A méhnyak 

szubklinikai HPV-fertőzése. Magyar Venerol Arch 184, 1999 (Magyar STD Társaság 

IV.Nagygyűlésén elhangzott előadás) 

39. Bardóczy Zs., Ujházy A., Sembery K., Demeter A., Sziller I., Papp Z.: STD-fertőzések 

prevalenciája tinédzser ambulanciánkon. Magyar Venerol Arch 187, 1999 (Magyar 

STD Társaság IV.Nagygyűlésén elhangzott előadás) 

40. Sziller I., Sembery K., Bardóczy Zs., Ujházy A., Demeter A., Papp Z.: Méhen kívüli 

terhesség mint STD. Magyar Venerol Arch 187, 1999 (Magyar STD Társaság IV. 

Nagygyűlésén elhangzott előadás) 

41. Ujházy A., Sziller I., Sembery K., Demeter A., Bardóczy Zs., Papp Z.: A méhen kívüli 

terhesség gyakoriságának alakulása Magyarországon. Magyar Venerol Arch 188, 1999 

(Magyar STD Társaság IV. Nagygyűlésén elhangzott előadás) 

42. Szánthó A., Szabó I., Demeter A., Bálega J., Sipos N., Papp Z.: Tapasztalataink az uterus 

sarcoma kezelésében LAM. 11 S22, 2001 (Magyar Klinikai Onkológiai Társaság I. 

Kongresszusán elhangzott előadás) 

43. Demeter A., Csapó Zs., Szánthó A., Oláh J., Pogány G., Tímár F., Jeney A.: Mátrix 

metalloproteázok aktivitásának vizsgálata különböző malignitású petefészekrákok 

progressziójában. Nőgyógy és Szülész Továbbkép Sz Szuppl. 129, 2002 (Magyar 

Nőorvos Társaságának XXVII. Naggyűlésén elhangzott előadás) 

44. Demeter A., Szirmai K., Szánthó A., Oláh J., Pogány G., Tímár F., Papp Z., Jeney A.: A 

petefészek-daganatok molekuláris prediktív faktorainak vizsgálata. Magyar Onkol 46/3 3, 

2002 (Magyar Klinikai Onkológiai Társaság II. Kongresszusán elhangzott előadás) 

45. Demeter A, Szirmai K, Szánthó A, Oláh J, Pogány G, Tímár F, Papp Z, Jeney A: 

85

A petefészek daganatok molekuláris prediktív faktorainak vizsgálata. Magy Onkol Szuppl. 

2002, 46, 3 (Magyar Onkológusok Társaságának kecskeméti kongresszusán elhangzott 

előadás) 

46. Demeter A., Szirmai K., Szánthó A., Oláh J., Tímár F., Jeney A.: A különböző 

malignitású petefészek daganatok klinikai és biokémiai jellemzőinek összehasonlító 

vizsgálata. Törekvés a petefészekrák molekuláris prognosztikai markereinek kialakítására. 

Magyar Onkol 47, 249, 2003 (Magyar Onkológiai Társaság XXV. Kongresszusán 

elhangzott előadás) 

Könyvfejezet: 

47. Papp Z, Demeter A: XIII. fejezet: Szülészet-nőgyógyászati rehabilitáció. A 

rehabilitáció gyakorlata. Szerk: Katona Ferenc 2004, 413-423 

86

ÖSSZEFOGLALÁS 

Cél: A petefészekrák kórlefolyása változatos, a hasonló kiterjedésű, stádiumú, szövettani 

szerkezetű és differenciáltságú daganatok biológiai viselkedése és prognózisa gyakran eltérő. 

Célkitűzés volt egyrészt összehasonlítani a Semmelweis Egyetem I. sz. Szülészeti és 

Nőgyógyászati Klinikán 1993-2003 között kezelt különböző malignitású petefészek-daganatos 

betegek túlélését és az azt meghatározó prognosztikai faktorokat a Nemzetközi Szülész- 

Nőgyógyász Társaság (FIGO) közelmúltban közzétett jelentésében szereplő hasonló adatokkal, 

másrészt a progressziót és a kiújulást előrejelző vizsgálati módszer kidolgozása az MMP-aktivitás, 

a fibronektinkoncentráció és a kórlefolyás összevetésével. 

Módszerek: A 2003 októberében megjelent 25-ik FIGO-jelentés 32 országban, 1995-98 között 

diagnosztizált és kezelt 5694 különböző malignitású petefészek-daganatos beteg kezelési 

eredményeit tartalmazza. Magyarország nem szerepel a jelentésben részt vevő országok között. 

A Semmelweis Egyetem I. sz. Szülészeti és Nőgyógyászati és Klinikán 1993-2003 között 202 

különböző malignitású petefészek-daganatos beteget kezeltünk. A túléléssel kapcsolatos 

információ részben a klinikai adatbázisból, részben a Népességnyílvántartó Intézet 

adatállományából származik. A különböző prognosztikai faktoroknak a túlélést meghatározó 

szerepét Cox-féle regressziós analízissel vizsgáltam. 

A molekuláris prognosztikai faktorok közül vizsgáltam a fibronektin-expressziót, valamint a 

mátrix metalloproteináz-2/9 aktivitását 22 különböző malignitású petefészek-daganatos beteg 

tumorában, szérumában és ascitesfolyadékában. 

A sebészi úton eltávolított tumor, szérum és ascites mátrix metalloproteáz-2/9 aktivitásának 

kimutatása és kvantitatív meghatározása zselatin-zimogram technikával, a fibronektin 

koncentráció vizsgálata Western-blot technikával történt. Az enzimaktivitás meghatározása 

denzitometria (Eagle Eye Stratagene CA. USA) segítségével történt, egysége integrált OD/10 µg 

protein volt. 

Eredmények: A Semmelweis Egyetem I. sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikán kezelt alacsony 

malignitású petefészek-daganatos betegek 5-éves túlélése 90%, az epitheliális petefészekrákos 

betegek 5-éves túlélése 30,9% volt. Az előrehaladott, III-IV stádium, a szuboptimális műtét, a 60 

év feletti életkor, az ascites jelenléte, különösen annak egy liternél nagyobb mennyisége és az 

anaplasztikus, grade-3 tumor kedvezőtlen prognosztikai faktornak bizonyult, szemben a daganat 

szövettani altípusával, amely nem bizonyult prognosztikai faktornak. Az MMP-2/9 aktivitás a 

87

fibronektinkoncentráció és a hisztológia között nem volt összefüggés, ugyanakkor a követési idő 

(medián:30,5 hónap) alatt recidivált petefészekrákok fibronektinkoncentrációja és MMP-9 

aktivitása szignifikánsan nagyobb volt, mint a követési idő alatt kiújulást nem mutató 

petefészekrákoké. 

Következtetések: A petefészekrák eredményesebb kezeléséhez a jelenleg ismert prognosztikai 

faktorok mellett, szükség van olyan további markerek kutatására, amelyek segítségével már a 

kezelés megkezdésekor azonosíthatóak azok a betegek, akiknél agresszív kórlefolyás 

valószínűsíthető. A hasonló kiterjedésű, stádiumú, szövettani szerkezetű és differenciáltságú 

daganatok közül azokban valószínűsíthető kedvezőtlen kórlefolyás, amelyeknek magas az 

MMP-9-aktivitása és fibronektinkoncentrációja. 

SUMMARY 

Objective The outcome and prognosis of apparently similar cases of epithelial ovarian cancers 

with the same histology and stage is highly variable. The objective was to compare survival and 

prognostic factors of patients treated at the 1 st . Department of Obsterics and Gynecology 

Semmelweis University Faculty of Medicine between 1993-2003 with the similar data of the 

twenty-fifth Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer of FIGO. In 

addition the aim was to assess the prognostic value of MMP activities and fibronectin 

concentration in ovarian tumour patients. 

Methods The twenty-fifth Annual Report of FIGO included 5694 patients with ovarian tumours 

from 32 countries diagnosed in 1995-98 and treated in 1996-98. Hungary did not participate in the 

twenty-fifth Annual Report. Between 1993 and 2003 202 patients with common epithelial ovarian 

tumours had been treated at the 1 st . Department of Obsterics and Gynecology Semmelweis 

University Faculty of Medicine. Treatment and survival data were supplemented from medical 

record review and from the Population Register Office. In order to compare different prognostic 

factors a multvariate Cox proportional regression analysis was performed. 

The authors measured MMP activities in 17 surgically removed ovarian tumours, serum and 

ascites by applying zymographic technique and MMP activities were expressed as integrated 

arbitrary units (IU) per microgram of proteins. Fibronectin content was identified by 

immunotechnique blot analysis and quantity estimated in densitometric analysis. 

88

Results The 5-year survival was 90% of ovarian tumours with low malignant potential and 30,9% 

of epithelial ovarian cancers respectively. Multivariate analysis identified adverse prognostic 

factors including advanced age (>60 years) and stage, high grade and suboptimal operation with 

residual macroscopic disease and the presence of ascites. However the histological type was not 

identified to be an adverse prognostic factor in this study. 

No correlation could be seen between the histology of the ovarian tumours and the elevation of 

MMP-2/9 activity. More interestingly however ovarian cancer patients who develepod recurrent 

disease, expression of MMP-9 and fibronectin concentration were significantly elevated and the 

activated forms of both MMP-9 and MMP-2 were more freqent in this group of patients compared 

with the non-recurrent ones. 

Concluson A great deal of effort should be devoted for identification of further prognostic factors 

to improve treatment of ovarian cancer. These prognostic factors might help to identify those 

ovarian cancer patients at the time of diagnosis whose disease will have unfavorable outcome. Our 

data support the notion that high expression of MMP-9 and fibronectin indicates poor prognosis of 

ovarian cancer patients with similar clinicopatological stage and tumor histology 

89

Ph.D. - Semmelweis Egyetem Doktori Iskola

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?