mekanisme terjadinya nyeri kepala primer dan prospek ...

MEKANISME TERJADINYA NYERI KEPALA PRIMER DAN PROSPEK
PENGOBATANNYA
HASAN SJAHRIR
Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
Assalamu'alaikum Wr. Wb.
Yang terhormat,
Bapak Ketua dan anggota Dewan Penyantun Universitas Sumatera Utara
Bapak Rektor dan pembantu Rektor Universitas Sumatera Utara
Anggota Senat Universitas Sumatera Utara
Pimpinan Fakultas dan Lembaga di lingkungan Universitas Sumatera Utara
Direktur Rumah Sakit tempat Pendidikan Neurologi di Medan
Sejawat segenap Civitas Akademica Universitas Sumatera Utara
Para undangan dan hadirin yang saya muliakan,
Pada kesempatan yang berbahagia ini perkenankan saya memanjatkan puji
syukur kepada Allah SWT yang melimpahkan rahmat dan karunia-Nya kepada kita
sekalian sehingga kita dapat berkumpul bersama dalam keadaan sehat wal 'afiat
pada hari ini, yang merupakan saat yang berbahagia bagi saya sekeluarga. Bersama
ini saya mengucapkan terima kasih kepada Pemerintah Republik Indonesia yang
telah memberikan kepercayaan kepada saya untuk mendapatkan jabatan Guru Besar
Temp bidang Neuroiogi di Universitas Sumatera Utara.
Ijinkanlah saya menyampaikan pidato mengenai beberapa hal kemajuan di
bidang ilmu penyakit safar yang berhubungan dengan penyakit yang paling sering
dikeluhkan sehari-hari dari masyarakat yaitu masalah nyeri kepala yang berjudul:
Mekanisme terjadinya Nyeri Kepala Primer dan prospek pengobatannya
Para hadirin yang saya muliakan,
Sebahagian besar orang pernah mengalami nyeri kepala(sefalgi) pada
sepanjang hidupnya, terbukti dari hasil penelitian population base di Singapore dari
Ho dkk 7 didapati prevalensi life time nyeri kepala penduduk Singapore adalah pria
80%, wanita 85% (p= 0.0002). Angka tersebut hampir mirip dengan hasil penelitian
pendahuluan Sjahrir dkk 7 di Medan terhadap mahasiswa Fakultas Kedokteran USU
mendapati hasilpria 78% sedangkan wanitanya 88%. Dari basil pengamatan jenis
penyakit dari pasien yang berobat jalan di praktek sore penulis selama tahun 2003,
ternyata nyeri kepala menduduki proporsi tempat yang teratas, sekitar 42% dari
keseluruhan pasien neurologi. 35 Maka dari itu perlu dilakukan perhatian yang serius
dan secara kontinyu terhadap perkembangan kemajuan ilmu perihal nyeri kepala ini.
Yang disebut sebagai Nyeri kepala primer adalah suatu nyeri kepala tanpa
disertai adanya penyebab strukturalorganik. Berdasarkan klasifikasi Internasional
Nyeri Kepala Edisi 2 dari IHS (International Headache Society) yang terbaru tahun
2004, Nyeri Kepala Primer terdiri atas Migraine, Tension type Headache; Cluster
Headache and other trigeminal-autonomic cephalalgias dari Other Primary
Headaches. 34 Banyak faktor yang berperan dalam mekanisme patofisiologi nyeri
kepala primer ini, akan tetapi pada dasarnya secara umum patofisiologinya hampir
mirip satu sama lainnya dengan disertai adanya sedikit perbedaan spesifik yang
masing masing belum diketahui selengkapnya dengan benar. Dalam pidato ini di
jelaskan mekanisme perkembangan terkini mengenai neuropatofisiologi dan
pengobatan nyeri kepala primer berdasarkan bukti bukti penelitian yang teruji. Lebih
© 2004 Digitized by USU digital library 1

tabu mengenai hal mekanisme terjadinya suatu penyakit, maka lebih tabu pula kita
mengenai prospek pengobatannya untuk masa mendatang.
Patofisiologi Nyeri kepala.
Pada nyeri kepala, sensitisasi terdapat di nosiseptor meningeal dan neuron
trigeminal sentral. Fenomena pengurangan nilai ambang dari kulit dan kutaneus
allodynia didapat pada penderita yang mendapat serangan migren dan nyeri kepala
kronik lain yang disangkakan sebagai refleksi pemberatan respons dari neuron
trigeminalsentral. 3
lnervasi sensoris pembuluh darah intrakranial sebahagian besar berasal dari
ganglion trigeminal dari didalam serabut sensoris tersebut mengandung neuropeptid
dimana jumlah dan peranannya adalah yang paling besar adalah CGRP(Calcitonin
Gene Related Peptide), kemudian diikuti oleh SP(substance P), NKA(Neurokinin A),
pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP) nitricoxide (NO), molekul
prostaglandin E 2 (PGEJ 2 ) bradikinin, serotonin(5-HT) dan adenosin triphosphat (ATP),
mengaktivasi atau mensensitisasi nosiseptor2. Khusus untuk nyeri kepala klaster
clan chronic parox-ysmal headache ada lagi pelepasan VIP(vasoactive intestine
peptide) yang berperan dalam timbulnya gejala nasal congestion dan rhinorrhea. 10,14
Marker pain sensing nerves lain yang berperan dalam proses nyeri adalah
opioid dynorphin, sensory neuron-specific sodium channel(Na v 1.8), purinergic
reseptors(P2X 3 ), isolectin B 4 (IB 4 ) , neuropeptide Y , galanin dan artemin reseptor (
GFR-∝3 = GDNF Glial Cell Derived Neourotrophic Factor family receptor-∝3). 29
Sistem ascending dan descending pain pathway yang berperan dalam transmisi dan
modulasi nyeri terletak dibatang otak. Batang otak memainkan peranan yang paling
penting sebagai dalam pembawa impuls nosiseptif dan juga sebagai modulator
impuls tersebut. Modulasi transmisi sensoris sebahagian besar berpusat di batang
otak (misalnya periaquaductal grey matter, locus coeruleus, nukleus raphe magnus
dan reticular formation), ia mengatur integrasi nyeri, emosi dan respons otonomik
yang melibatkan konvergensi kerja dari korteks somatosensorik, hipotalamus,
anterior cyngulate cortex, dan struktur sistem limbik lainnya. Dengan demikian
batang otak disebut juga sebagai generator dan modulator sefalgi. 25
Stimuli elektrode, atau deposisi zat besi Fe yang berlebihan pada
periaquaduct grey(PAG) matter pada midbrain dapat mencetuskan timbulnya nyeri
kepala seperti migren (migraine like headache).Pada penelitian MRI(Magnetic
Resonance Imaging) terhadap keterlibatan batang otak pada penderita migren,
CDH(Chronic Daily Headache) dan sampel kontrol yang non sefalgi, didapat bukti
adanya peninggian deposisi Fe di PAG pada penderita migren dan CDH dibandingkan
dengan kontrol. 15
Patofisiologi CDH belumlah diketahui dengan jelas .Pada CDH justru yang
paling berperan adalah proses sensitisasi sentral. Keterlibatan aktivasi reseptor
NMDA(N-metil-D-Aspartat), produksi NO dan supersensitivitas akan menaikkan
produksi neuropeptide sensoris yang bertahan lama. Kenaikan nitrit Likuor
serebrospinal ternyata bersamaan dengan kenaikan kadar cGMP(cytoplasmic
Guanosine Mono phosphat) di likuor. Kadar CGRP, SP maupun NKA juga tampak
meninggi pada likuor pasien CDH. 26
Reseptor opioid di down regulated oleh penggunaan konsumsi opioid
analgetik yang cenderung menaik setiap harinya. Pada saat serangan akut migren,
terjadi disregulasi dari sistem opoid endogen, akan tetapi dengan adanya analgesic
overusedmaka terjadi desensitisasi yang berperan dalam perubahan dari migren
menjadi CDH.15
Adanya inflamasi steril pada nyeri kepala ditandai dengan pelepasan kaskade
zat substansi dari perbagai sel. Makrofag melepaskan sitokin lL1 (Interleukin .1), lL6
dan TNF∝ (Tumor Necrotizing Factor ∝) dan NGF (Nerve Growth Factor). Mast cell
© 2004 Digitized by USU digital library 2

melepas/mengasingkan metabolit histamin, serotonin, prostaglandin dan arachidonic
acid dengan kemampuan melakukan sensitisasi terminal sel saraf. Pada saat proses
inflamasi, terjadi proses upregulasi beberapa reseptor (VR1, sensory specific
sodium/SNS, dan SNS-2)dan peptides(CGRP, SP). 14.24
Patofisiologi Migren
Cutaneous allodynia(CA) adalah nafsu nyeri yang ditimibulkan oleh stimulus non
noxious terhadap kulit normal 14.27 Saatserangan/migren 79% pasien menunjukkan
cutaneus allodynia(CA) di daerah kepala ipsilateral dan kemudian dapat menyebar
kedaerah kontralateral dan kedua lengan. 27
Allodynia biasanya terbatas pada daerah ipsilateral kepala, yang menandakan
sensitivitas yang meninggi dari neuron trigeminal sentral(second-order) yang
menerima input secara konvergen. Jika allodynia lebih menyebar lagi, ini disebabkan
karena adanya kenaikan sementara daripada sensitivitas third order neuron yang
menerima pemusatan input dari kulit pada sisi yang berbeda, seperti sama baiknya
dengan dari duramater maupun kulit yang sebelumnya. 14
Ada 3 hipotesa dalam hal patofisiologi migren yaitu: 27
Pada migren yang tidak disertai CA, berarti sensitisasi neuron ganglion trigeminal
sensoris yang meng inervasi duramater
Pada migren yang menunjukkan adanya CA hanya pada daerah referred pain, berarti
terjadi sensitisasi perifer dari reseptor meninggal(first order) dan sensitisasi sentral
dari neuron komu dorsalis medula spinalis(second order) dengan daerah
reseptifperiorbital.
Pada migren yang disertai CA yang meluas keluar dari area referred pain, terdiri atas
penumpukan dan pertambahan sensitisasi neuron talamik(third order) yang meliputi
daerah reseptif seluruh tubuh.
Pada penderita migren, disamping terdapat nyeri intrakranial juga disertai
peninggian sensitivitas kulit. Sehingga patofisiologi migren diduga bukan hanya
adanya iritasi pain fiber perifer yang terdapat di pembuluh darah intrakranial, akan
tetapi juga terjadi kenaikan sensitisasi set safar sentral terutama pada sistem
trigeminal, yang memproses informasi yang berasal dari struktur intrakranial dan
kulit 27
Pada beberapa penelitian terhadap penderita migren dengan aura, pada saat
paling awal serangan migren diketemukan adanya penurunan cerebral blood
flow(CBF) yang dimulai pada daerah oksipital dan meluas pelan2 ke depan sebagai
seperti suatu gelombang ("spreading oligemia'; dan dapat menyeberang korteks
dengan kecepatan 2-3 mm per menit. hal ini berlangsung beberapa jam dan
kemudian barulah diikuti proses hiperemia. Pembuluh darah vasodilatasi, blood flow
berkurang, kemudian terjadi reaktif hiperglikemia dan oligemia pada daerah
oksipital, kejadian depolarisasi set saraf menghasilkan gejala scintillating aura,
kemudian aktifitas set safar menurun menimbulkan gejala skotoma. Peristiwa
kejadian tersebut disebut suatu cortical spreading depression (CDS). CDS
menyebabkan hiperemia yang berlama didalam duramater, edema neurogenik
didalam meningens dan aktivasi neuronal didalam TNC (trigeminal nucleus caudalis)
ipsilateral. Timbulnya CSD dan aura migren tersebut mempunyai kontribusi pada
9.16
aktivasi trigeminal, yang akan mencetuskan timbulnya nyeri kepala Pada
serangan migren, akan terjadi fenomena pain pathway pada sistem
trigeminovaskuler, dimana terjadi aktivasi reseptor NMDA, yang kemudian diikuti
peninggian Ca sebagai penghantar yang menaikkan aktivasi proteinkinase seperti
misalnya 5-HT, bradykinine, prostaglandin, dan juga mengaktivasi enzym NOS.
Proses tersebutlah sebagai penyebab adanya penyebaran nyeri, allodynia dan
hiperalgesia pada penderita migren. 27
© 2004 Digitized by USU digital library 3

Fase sentral sensitisasi padamigren, induksi nyeri ditimbulkan oleh komponen
inflamasi yang dilepas dari dura, seperti oleh ion potasium, protons, histamin,
5HT(serotonin), bradikin, prostaglandin Edi pembuluh darah serebral, dan serabut
safar yang dapat menimbulkan nyeri kepala. Pengalih komponen inflamasi tersebut
terhadap reseptor C fiber di meningens dapat dihambat dengan obat2an NSAIDs(non
steroid anti inflammation drugs) dan 5-HT 1B/1D agonist, yang memblokade reseptor
vanilloid dan reseptor acid-sensittive ion channel yang juga berperan melepaskan
unsur protein inflamator)27
Fase berikutnya dari sensitisasi sentral dimediasi oleh aktivasi reseptor
presinap NMDA purinergic yang mengikat adenosine triphosphat(reseptor P2X 3 ) dan
reseptor 5-HT IB/ID pada terminal sentral dari nosiseptor C tiber. Nosiseptor C-fiber
memperbanyak pelepasan transmitter. Jadi obat2an yang mengurangi pelepasan
transmitter seperti mu-opiate, adenosine dan 5-HT IB/ID reseptor agonist, dapat
mengurangi induksi daripada sensitisasi sentral.
Proses sensitisasi di reseptor meningeal perivaskuler mengakibatkan
hipersensitivitas intrakranial dengan manifestasi sebagai perasaan nyeri yang
ditimbulkan oleh berbatuk, rasa mengikat dikepala, atau pada saat menolehkan
kepala. Sedangkan sensitivitas pada sentral neuron trigeminal menerangkan proses
timbulnya nyeri tekan pada daerah ektrakranial dan cutaneus allodynia. Sehingga
ada pendapat bahwa adanya cutaneus allodynia (CA) dapat sebagai marker dari
adanya sentral sensitisasi pada migren.
Pada pemberian sumaptriptan maka aktivitas batang otak akan stabil dan
menyebabkan gejala migrenpun akan menghilang sesuai dengan pengurangan
aktivasi di cingulate, auditory dan visual association cortical. Hal itu menunjukkan
bahwa patogenesis migren sehubungan dengan adanya aktivitas yang imbalance
antara brain stem nuclei regulating antinoception dengan vascular control. Juga
diduga bahwa adanya aktivasi batang otak yang menetap itu berkaitan dengan
durasi serangan migren dan adanya serangan ulang migren sesudah efek obat
sumatriptan terse but menghilang. 15
Kruit MC 34 dalam laporan penelitiannya yang dimuat pada The Journal of
American Medical Association Januari 2004 vot 291 mengenai gambaran MRI yang
supersensitif pada 161 pasien migren dibandingkan dengan 141 orang tanpa migren.
Temuan ini telah mengubah pandangan terhadap migren yang selama ini dianggap
sebagai suatu episodic disorder dengan gejala transient menjadi suatu chronic
progressive disorder yang mengakibatkan perubahan permanen dari parenkhim otak.
Pada subyek kontrol tanpa migren didapati 38% adanya tiny brain lesion. Peneliti
mendapatkan adanya lesi diotak yang lebih banyak dan lebih luas pada pasien
wanita migren 2 kali banyak dibandingkan dengan laki2 secara signifikan. Pasien
yang lebih sering mendapat serangan migren dan juga disertai aura lebih banyak
menunjukkan lesi infark dibandingkan tanpa aura.
Patofisiologi Tension Type Headache.
Pada penderita Tension type headache didapati gejala yang menonjol yaitu
nyeri tekan yang bertambah pada palpasi jaringan miofascial perikranial. Impuls
nosiseptif dari otot perikranial yang menjalar kekepala mengakibatkan timbulnya
nyeri kepala dan nyeri yang bertambah pada daerah otot maupun tendon tempat
insersinya 28 .
TTH adalah kondisi stress mental, non-physiological motor stress, dan
miofasial lokal yang melepaskan zat iritatif ataupun kombinasi dari ke tiganya yang
menstimuli perifer kemudian berlanjut mengaktivasi struktur persepsi supraspinal
pain, kemudian berlanjut lagi ke sentral modulasi yang masing2 individu mempunyai
sifat self limiting yang berbeda bedaa dalam hal intensitas nyeri kepalanya. 13
8
© 2004 Digitized by USU digital library 4

Pengukuran tekanan palpasi terhadap otot perikranial dilakukan dengan alat
palporneter (yang diketernukan oleh Atkins, 1992) sehingga dapat mendapatkan
skor nyeritekan terhadap otot tersebut.
Langemark & Olesen tahun 1987 (yang dikutip oleh Bendtsen 28 ) telah
menernukan metode palpasi manual untuk penelitian nyeri kepala dengan cara
palpasi secara cepat bilateral dengan cara memutar jari ke2 dan ke 3 ke otot yang
diperiksa, nyeri tekan yang terinduksi dinilai dengan skor Total Tenderness Scoring
system. Yaitu suatu sistem skor dengan 4 point penilaian kombinasi antara reaksi
behaviour dengan reaksi verbal dari penderita: 28
Pada penelitian Bendtsen tabun 1996 terhadap penderita chronic tension type
headache (yang dikutip oleh Bendtsew8) teryata otot yang mempunyai nilai Local
tenderness score tertinggi adalah otot Trapezeus, insersi otot leher dan otot
sternocleidomastoid. 28 Nyeri tekan otot perikranial secara signifikan berkorelasi
dengan intensitas maupun frekwensi serangan tension type headache kronik. Belum
diketahui secara jelas apakah nyeri tekan otot tersebut mendahului atau sebab
akibat daripada nyeri kepala, atau nyeri kepala yang timbul dahulu baru timbul nyeri
tekan otot. Pada migren dapat juga terjadi nyeri tekan otot, akan tetapi tidak selalu
berkorelasi dengan intensitas maupun frekwensi serangan migren.
Nyeri miofascial adalah suatu nyeri pada otot bergaris termasuk juga struktur
fascia dan tendonnya. 35 Dalam keadaan normal nyeri miofascial di mediasi oleh
serabut kecil bermyelin (Aoc) dan serabut tak bermyelin (C), sedangkan serabut
tebal yang bermyelin (A∝ dan AB) dalam keadaan normal mengantarkan sensasi
yang ringan/ tidak merusak (inocuous). Pada rangsang noxious dan inocuous event,
seperti misalnya proses iskemik, stimuli mekanik, maka mediator kimiawi
terangsang dan timbul proses sensitisasi serabut Aa dan serabut C yang berperan
menambah rasa nyeri tekan pada tension type headache.
Pada zaman dekade sebelum ini dianggap bahwa kontraksi dari otot kepala
dan leher yang dapat menimbulkan iskemik otot sangatlah berperan penting dalam
tension type headache sehingga pada masa itu sering juga disebut muscle
contraction headache. Akan tetapi pada akhir2 ini pada beberapa penelitian2 yang
menggunakan EMG( elektromiografi) pada penderita tension type headache ternyata
hanya menunjukkan sedikit sekali terjadi aktifitas otot, yang tidak mengakibatkan
iskemik otot,jika meskipun terjadi kenaikan aktifitas otot maka akan terjadi pula
adaptasi protektif terhadap nyeri. Peninggian aktifitas otot itupun bisa juga terjadi
tanpa adanya nyeri kepala.
Nyeri myofascial dapat di dideteksi dengan EMG jarum pada miofascial trigger
point yang berukuran kecil beberapa milimeter saja (tidak terdapat pada semua
otot) 28 Mediator kimiawi substansi endogen seperti serotonin( dilepas dari platelet),
bradikinin( dilepas dari belahan precursor plasma molekul kallin) dan Kalium (yang
dilepas dari sel otot), SP dan CGRP dari aferens otot berperan sebagai stimulan
sensitisasi terhadap nosiseptor otot skelet. Jadi dianggap yang lebih sahih pada saat
ini adalah peran miofascial terhadap timbulnya tension type headache.
Untuk jenis TTH episodik biasanya terjadi sensitisasi perifer terhadap
nosiseptor, sedang yang jenis kronik berlaku sensitisasi sentral. Proses kontraksi
otot sefalik secara involunter, berkurangnya supraspinal descending pain inhibitory
activity, dan hipersensitivitas supraspinal terhadap stimuli nosiseptif amat berperan
terhadap timbulnya nyeri pada Tension type Headache. Semua nilai ambangpressure
pain detection, thermal & electrical detection stimuli akan menurun di sefalik
maupun ekstrasefalik 28
Stress dan depresi pada umumnya berperan sebagai faktor pencetus(87%),
exacerbasi maupun mempertahankan lamanya nyeri kepala. 33 Prevalensi life time
depresi pada penduduk adalah sekitar 17%. Pada penderita depresi dijumpai adanya
defisit kadar serotonin dan noradrenalin di otaknya.
© 2004 Digitized by USU digital library 5

Pada suatu penelitian dengan PET Scan, ternyata membuktikan bahwa
kecepatan biosintesa serotonin pada pria jauh lebih cepat 52% dibandingkan dengan
wanita. Dengan bukti tersebut di asumsikan bahwa memang terbukti bahwa angka
kejadian depresi pada wanita lebih tinggi 2- 3 kali dari pria. 32.36
CGRP
CGRP immunoreactive fibres bermula dari ganglion trigeminal yang
menginervasi pembuluh darah serebral bagian kranial. Terletak di serabut safar
perivaskuler yang mensupply sebahagian arteri serebral besar (seperti misalnya
arteri ternporalis superfisial) dan pial arteriole dipermukaan korteks.
CGRP didapati dalam jumlah yang terbanyak (40% dari sel body semua sel
neuron) bersamaan dengan SP(18%), dan neurotransmitter lain NOS(15%), dan
PACAP(20%) di serabut sensoris trigeminal perivaskuler. 2,10
Fungsi CGRP di neuron sensoris belumlah jelas sekali, diduga berfungsi
sebagai vasodilator atau " anti-vasokonstriktor". 11 Stimuli pada serabut safar
sensoris tersebut mengakibatkan pelepasan CGRP sehingga menyebabkan
vasodiiatasi serebral terutama arteri serebri media. CGRP juga berperan sebagai
mediator dalam proses inflamasi neurogenik dan CGRP juga berpengaruh
menurunkan tekanan darah .Pada saat serangan migren datang ternyata CGRP
meninggi dalam darah didaerah vena jugularis ekstema (cephalic release) yang
kemudian mengalir ke daerah jaringan ekstrakranial seperti pada duramater dan
ganglion Gasseri, sedangkan didaerah ekstrakranial lain tidak meninggi . 2
CGRP bukan hanya dapat berperan sebagai penyebab timbulnya proses nyeri
kepala seketika, akan tetapi berperan menginduksi timbulnya migren. CGRP akan
meninggi pada penderita migren maupun nyeri kepala klaster 10,12 Sehingga peptide
CGRP ini menjadi suatu marker bagi penderita migren.Sedangkan VIP menjadi suatu
marker bagi aktifitas parasematik . Pada saat serangan migren kadar SP tidak
meninggi, sehingga diduga bahwa SP tidak ikut berperan dalam bagian proses
nosisepsi vaskular.
NOS & PACAP
peranan NO pada sistem sensoris belum jelas benar, kan tetapi diduga kuat
bahwa NO berpatisipasi dalam patogengenisis timbulnya sefalgi primer. 10,13
No juga berperan sebagai mediator pelepasan CGRP untuk menginduksi nyeri
Kepala. NO mempunyai sifat otoinduksi dimana akan terjadi produksi NO yang
berlama. Trannmitter2 tersebut dilepas pada ruang perivaskuler dan kemudian
mengalir difus kedarah vena. 2
OS (Nitric Oxyde Synthesa)serabut saraf perivascular terutama disirkulasi
seberal pembuluh darah besar dan didaerah sphenopalatina dan ganglia
oticucum. 10,12
Adanya NOS Immunureactivy didalam sel bodi saraf trigeminal menunjukan
bahwa NO berperan dalam induksi timbulnya migren, TTH dan nyeri kepala
klaster. 10,13 NO dilepas dari endotel atau dari saraf perivaskuler, dan mengaktifkan
sistem guanylate cyclase pada sel otot polos. Kejadian ini mengakibatkan penurunan
kadar C a++ intraseluler, vasodilatasi dan ini akan mengaktivasi struktur pain sensitif
disekitar pembuluh darah kranial 10
Diduga pada tension type headache aktivasi terhadap brain stem interneuron lebih
sedikit sedikit dibandingkan dengan migren 3 . Keadaan tersebut diatas menyokong
teori bahwa nyeri kepala disebabkan aktivitasi batang otak.
Keberadaan PACAP bersamaan dengan SP dan CGRP diserabut saraf dan
ganglia. Ia terdapat di dorsal horn medula spinalis, dan di sel bodi ganglia spinal
spinal dan ganglia trimegeminal, diganglia dan parasimpatik, homolog dengan
© 2004 Digitized by USU digital library 6

VIP.PACAP berperan penting sebagai neuromodulator di sistem sensorik dan
otonomik. PACAP membuat dilatasi dan kenaikan ceberal blood flow 10
SP & NEUROKININ
Substance (SP) adalah suatu neuropeptide pain transmitter yang berfungsi
sebagai nosisepsi modulator, inflamsi neurogenik dan menjadi suatu bagian integral
CNS pathway dari stress psikologis 4 .Juga Substance P berfungsi sebagai vasodilator
yang potensial 10 . Jika timbul suatu stress maka Subtance P akan dilepas sebagai
respon terhadap stress atau depresi tersebut.
Substance P adalah termasuk salah satu jenis famili neurokinin. HANya jenis
reseptor Neurokinin 1 (NK1) yang mempunyai afinitas kuat dengan substance P.
SUbstance P juga berperan sebagai transmitter nosiseptif primer di serabut saraf
aferen sensoris (C Fibers). pada beberapa penelitian diduga bahwa SP terlibat dalam
ekstrapasasi plasma dari post – capitallary venules di duramater pada saat serangan
nyeri kepla primer 10 .
SP-Immunoreactive nerve fibers berasal dari ganglion trigeminal, dijumpai
banyak berlebihan di pembuluh darah anterior daripada Sirkulus Willisiii, terutama
arteri serebri anterior dan juga disebahagian vena serebral. Serabut saraf
perivakular tersebut jug berada di ganglia radiks dorsalis servekalis superior 10
SP dan NK1 banyak konsentrasinya kornu dorsalis medula spinalis akan tetapi
terdapat juga beberapa tempat SSP ( Sistem Saraf Pusat)yaitu di sistem limbik,
termasuk di hipotalamus, amygdala yang mengurus behaviour emosional. Substance
P mengatur regulasi transmisi sinaptik di Kornu dorsalis dan seterusnya memproses
informasi noxious sensory cutaneous ke otak,terintegrasi dalam semua proses nyeri,
stress, ansietas, muntah2, tonus kardiovaskuler, stimulasi sekresi saliva, kontraksi
otot polos, dan vasodilatasi. 4
Serotonin dan nor-epinefrin
Serotonin(5-HT) dan nor-epinefrin(NE) adalah neurotransmitter yang
berperan dalam proses nyeri maupun depresi, yang mengurus mood dan depresi
terletak di korteks prefrontal dan sistem limbik, sedangkan yang mengurus
painmodulating circuit terletak di amygdala, periaquaductal gray(PAG), dorsolateral
pontine tegmentum(DLPT), dan rostroventral medulla(RVM). Modulasi efek serotonin
di otak menunjukkan efek impulsif, modulasi sexual behaviour; appetite dan agresi.
Sedang NE sistem menunjukkan modulasi waspada, sosialisasi, energi, dan motivasi.
Kalau keduanya bersamaan maka ia akan memodulasi ansietas, iritabilitas, nyeri,
mood, emosi dan fungsi kognitif. Pada penderita depresi dijumpai adanya defisit
kadar serotonin dan norad renalin di otaknya 20.22.23
Platelet mempunyai kemiripan fungsi, bentuk, biokimiawi maupun
farmakologikal dengan serotonergic nerve ending. Platelet sendiri tidak mensintesa
5HT, akan tetapi hanya tempat menumpuknya 5HT yang berasal dari sirkulasi di
plasma dan terutama yang berasal dati enterochromaffin tissue daripada
traktusgastrointestinal 28
Serotonin platelet (Platelet 5HT) disimpan dalam bentuk granul padat yang
akan berubah secara lambat sekali jikalau sifat farmakologikalnya tidak aktif.
Sebaliknya pada plasma 5HT ekstraselular sangat cepat berubah dan
farmakologikalnya aktif. Kadar 5HT di platelet dan plasma mengekspresikan
kandungan 5HT di serotonergic nerve ending dan sinaps. Banyak laporan penelitian
mengenai metabolisme dan kadar 5HT pada TTH, yang mendapatkan hasil yang
berbeda beda secara tidak konsisten. Akan tetapi pada dasarnya disimpulkan bahwa
pasien dengan Episodik TTH menunjukkan platelet 5 HT uptake akan berkurang, dan
terdapat peninggian kadar platelet 5HT dan plasma 5HT. Sedangkan pada TTH kronik
didapati kadar platelet 5HT ataupun plasma 5HT adalah normal atau menurun 28
© 2004 Digitized by USU digital library 7

5HT adalah suatu neurotransmitter penting yang berperan dalam modulasi
nyeri secara kompleks. Yaitu sebagai antinociceptive pathway ascending maupun
descending dari brain stem ke spinal cord. Efek antinoseptif dari 5 HT dimediasi oleh
beberapa macam subtipe reseptor 5 HT J , 5-HT 2 , 5-HT 3 yang diikuti oleh dengan
peninggian sensitifitas nyeri pada penderita TTH kronik. 23 Serotonin reseptor juga
berperanan penting pada sistem u"igeminovaskuler. Begitu kompleksnya peran 5 HT,
seperti misalnya jika terjadi aktifivasi reseptor 5HT 1A mempunyai efek aksi fasilitasi
dan inhibisi proses nosiseptif spinal. Reseptor2 5HT tersebar di meningens, beberapa
lapis korteks, struktur otak bagian dalam, dan paling banyak di inti2 di batang otak.
Neurotransmitter maupun neurokimiawi lain yang berperanan pada proses
nyeri kepala maupun migren adalahjenis katekolamin seperti misalnya noradrenalin
/norepinefrin & dopamin yang terutama banyak dijumpai di locus ceruleous. Yang
berperanan sebagai media proses vasokonstriksi maupun vasodilatasi dan pelepasan
asam lemak bebas yang berguna sebagai signal kepada platelet untuk melepaskan
serotonin.
Norepinefrine dan serotonin berperan sangat penting dalam fungsi endogen
pain-supressing descending projection. Stress yang kronik memproduksi peninggian
aktivitas tyrosine hydroxylase, yaitu suatu enzym yang terlibat dalam biosintesa NE
di LC. Pada suatu penelitian terhadap pasien depresi ternyata didapati pengurangan
kadar NE dan metabolitnya, dan homovanilic acid(metabolit dari dopamin) di darah
venoarteriai.Komponen Dorsal Raphe Nucleus (DRN) didalam PAG mengirim
pancaran serotonergik ke korteks serebri dan pembuluh darah, yang dapat
melancarkan neuron excitability dan vasomotor kontrol. Aktivitas metabolik yang
abnormal dari PAG dapat menyebabkan area ini menjadi lebih peka dan mudah rusak
terhadap modulasi reseptor sesudah penggunaan obat2an abortif maupun
analgetikum yang terlampau sering . 15
Stimulasi dari perbagai reseptor analgesik di batang otak mempunyai efek
terhadap 5 HT dan mempunyai efek yang unik bagi penderita migren. Penggunaan
analgesik seperti acetaminophen, memacu pelepasan 5HT dari raphe spinal pathway
yang melakukan upregulation dari 5HT 2A receptor. 5HT 2A reseptor sebagai mediator
bagi neuronal excitability dan memperkuat transmisi nosiseptif. Lebih banyak 5HT 2A
reseptor maka otak lebih excitable, , dan jatuh dalam keadaan hiperalgesi, nilai
ambang nyeri kepala turun, dan frekwensi maupun derajad keparahan nyeri kepala
akan bertambah. 15
Pengobatan farmakologik untuk nyeri kepala primer. Prospek obat2 baru
• Serotonin agonist, opioids, baclofen(GABA B agonist) dan clonidine
menginhibisi pelepasan antidromic SP dengan cara mengaktivasi presinaps. 14
•
NMDA reseptor memainkan peran dalam fenomena wind-up dan f sensitisasi
sentral. Pemberian ketamine secara sistemik dapat mengurangi allodynia dan
hyperalgesia. 14 Ketamine adalah suatu NMDA antagonis dapat dipakai untuk
memodulasi nyeri kronik. 11 Akan tetapi berdasarkan penelitian akhir ternyata
golongan NMDA bloker seperti Ketamine, dextrophan, dan memantine tidak
bermanfaat terhadap migren, sehingga tidak direkomendasikan sebagai obat
r migren 27
• Artemin adalah salah satu jenis family dari Glial cell-Derived Neurotrophic
Factor(GDNF) mempunyai efek antihyperalgesik dan antiallodynic effect
dengan cara menormalisasi pelepasan CGRP, SP dan P2X3 receptors,
neuropeptide Y. Reseptor yang selektif terhadap artemin belum dapat secara
© 2004 Digitized by USU digital library 8

pasti diidentifikasi. Artemin diProduksi ljuga disepanjang pembuluh darah
yang melayani akson simpatis 29
• Obat2an non selective serotonin reuptake inhibitor(NSSRi) seperti :
amitriptilin secara signifikan dapat sebagai profilaksis thd nyeri TTH kronik,
mengurangi intensitas, durasi dan frekwensi sekitar 30% . sedangkan obat
antidepresan lain seperti highly selective SHT reuptake inhibitor(citalopram)
hanya mengurangi 12% saja secara tidak signifikan. 28
• Antidepresan juga mempunyai efek analgetik secara langsung dengan
menghambat serotonin reuptake, ternyata amitriptilin mempunyai efek
analgetik lebih besar dibandingkan obat2an SSRIs dan noradrenaline
reuptake inhibitors. Diduga efek analgetiknya terutama dari ,efeknya sebagai
NMDA reseptor antagonis. 28 Amitriptilin juga mempunyai fungsi potensiasi
terhadap efek opioid endogen. Dibuktikan bahwa kadar Met-enkephalin di
likuor serebrospinal penderita TTH kronik meninggi, akan tetapi kadar
βendorphin normal.
• COX-2 Inhibitor juga berperan di mekanisme nosiseptif sentral. COX 2
Inhibitor dapat mengurangi proses neuronal spreading depression dan
nociceptive excitoxicity yang di mediasi oleh NMDA .5 Selektif COX-2 inhibitor
yang dapat menembus otak juga mempunyai efek terapeutik yang baik. 14
COX-2 inhibitor mempunyai potensi analgetik inti inflamasi yang sama
dengan indometasin dan mempunyai tolerabilitas yang lebih baik 5
• Capsaicin sistemik berperan sebagai neurotoksin sensoris yang menurunkan
kadar SF-immunoreactive nerve fibers.dan NKA immunoreactive nerve fibers
di cerebral vasculature. Seperti diketahui bahwa letak SP bersama sama
dengan NKA di cerebrovascular nerve fibers dan di sel bodies dalam ganglion
trigeminal. 10 Capsaicin secara akut atau kronik dapat menurunkan
neurotransmitter SP di sensory fibers, terutama pemberian secara topikal. 14
Capsaicin olesan mengaktivasi gerbang reseptor vanilloid(VR-I) sehingga
kation dapat melewati sel 11
•
Nitric Oxide Synthase(NOS) inhibitor (L-NAME) telah terbukti efektif untuk
pengobatan migren akut dan TTH kronik 2,12,13
• Pada akhir2 ini sudah mulai dibuat percobaan suatu CGRP bloker untuk
pengobatan migren. 1
• Sudah dimulai penelitian mengenai penggunaan Substance P antagonist, NK 1
antagonis untuk pengobatan untuk menginhibisi inflamasi neurogenik, nyeri
dan depresi maupun anxiety. 4
• Obat2an 5HT IBID reseptor agonist seperti sumatriptan dapat menurunkan
kadar CGRP. Jika stimulasi daripada 5-HT IB,ID oleh goltriptan maka dapat
menghilangkan serangan akut migren
• Antikonvulsan seperti Carbamazepin, phenytoin, lidocaine (dan analog
oralnya : mexiletine) memblokade sodium channel secara tidak spesifik dan
mengurangi excitabilitas neuron di C nosiseptor yang telah mengalami
sensitisasi. Lamotrigine menstabilkan salah subtype dari sodium channel,
karena itu dapat menghambat mengurangi pelepasan glutamat. 14
© 2004 Digitized by USU digital library 9

Gabapentin yang mempunyai struktur analog dengan GABA (meskipun
reseptornya maupun fungsi biokimiawinya belum diketahui dengan jelas)
ternyata mempunyai efek untuk pelepasan GABA ataupun sintesa GABA.
Sehingga gabapentin dapat digunakan untuk pengobatan postherpetik
neuralgia, neuropatik pain syndroma lainnya dan migren. 14
Valproic acid suatu GABA agonist menaikkan efektifitas GABA dengan cara
menginhibisi katabolisme GABA dan menghambat ekstravasasi plasma
diduramater. Valproate sekarang ini dipakai untuk profilaksis migren dan
nyeri neuropatik di USA. 14.24
Butalbital (barbiturate yang beraksi dengan cara potensiasi pada GABA
reseptor) juga digunakan untuk pengobatan migren. 14
Topiramate telah diteliti keberhasilannya untuk pengobatan CDH yang terdiri
atas kronik migren dan analgesic overused, didapati dapat mengurangi
frekwensi nyeri kepala pasien(p

4. Caffeine: Stimulasi reseptor adenosine, enhanced analgesia, memperbesar
potensi absorbsi gastrointestinal
5. Ergots(ergotarnine tartrate, dihydroergotamine) : suatu selektif arterial
konstriktor yang kuat dan mempunyai daya ikat kuat melalui otot dinding
arteri.
6. Opioids: stimulasi reseptor opioid endogen
7. Triptans : berikatan dengan reseptor 5HT 1B , 5HT 1D , 5HT 1F , menginhibisi
neuronal dengan cara blokade aferen sensoris pada n.trigeminal,
memblokade pelepasan vasoactive peptide dan juga proses inflamasi
neurovaskuler di dura maupun meningens. Juga mempunyai efek
vasokonstruksi dari pembuluh darah serebral dan dural yang mengakibatkan
pengaruhnya terhadap cerebral blood flow.
8. steroids: anti inflamasi terhadap neurogenik inflamasi steril, mengurangi
edema vasogenik, inhibisi terhadap dorsal raphe nuclei.
9. Betabloker : Inhibisi pelepasan NE dengan cara blokade pre junctional beta
receptors, memperlambat reduksi dari aktivitas tyropsine hydroxylase dalam
hal sintesa NE, efek agonis pada 5HT 1 reseptor, efek antagonis pada 5HT 2
10. Ca Channel antagonis : mempengaruhi Ca influx dalam mencegah
vasokonstruksi dan pelepasan SP
11. Cyproheptadine: Potent 5HT 1 & 5HT 2 antagonist
12. Pizotifen : 5HT 2 antagonist
13. SSRI antidepresan: Selective serotonin reuptake inhibitor
Pengobatan non farmakologik untuk nyeri kepala primer.
Pengobatan Alternatif
Zanchin G,dkk 8 meneliti penggunaan self-manipulasi penanggulangan nyeri
kepala primer pada sekitar 400 penderita di dua kota Padua dan Parma Headache
Centres, Italy. Ternyata 65% (258 orang) menggunakan beberapa 21 jenis self
manipulasi terhadap beberapa letak di kepalanya untuk mengatasi nyeri kepalanya
tersebut. Yaitu 30% melakukan kompresi/penekanan, 27% kompres dingin, 25%
massage/pijit, 8% kompres panas terhadap daerah kepalanya yang dirasa sakit. Dari
self manipulasi tersebut ternyata hanya dapat mengurangi nyerinya secara temporer
sekitar 8% saja. Kelihatan disini bahwa manipulasi kompresi/penekanan lebih
bermanfaat dibandingkan dengan manipulasi lainnya. Kompresi/penekanan
dilakukan dengan tangan, jari atau benda yang padat ataupun dengan diikat dengan
saputangan. Kompres dingin dengan cara handuk dingin atau dengan ice bag.
Massage/pijit dengan self massage, pijit sendiri atau di pijit oleh orang lain. Kompres
panas dengan cara, handuk panas, hair dryer atau dengan hot shower.
Djali D & Sjahrir H 18 telah melakukan penelitian pada penderita nyeri
kepala(285 orang) di poliklinik sefalgi FK.USU/RS HAM Medan, didapati usaha
penanggulangan nyeri kepala paling banyak dengan membeli obat bebas analgetik
(20.4%) , ke dukun (17.9%), tidur (11.6%).
Pada penelitian von Peter dkk 6 menunjukkan bahwa sekitar 86% dari
penderita nyeri kepala yang datang berobat ke klinik nyeri kepala New York
Presbyterian Hospital, USA sering menggunakan pengobatan alternatif seperti
massage(42%), exercise (3 0%), acupuncture (19%),biofeedback(15%),chiro
practic(15%), herbs(15%), vitamin/nutritional supplements (14%) lain seperti yogy
homeopathy dan aromatherapy. Ternyata penggunaan pengobatan alternatif jenis
acupunture/acupressure, exercise, chiropractic manipulation, relaxation therapy,
ma.ssage, biofeedback dan herbs dapat menolong sekitar 60% dari penderita. 6
© 2004 Digitized by USU digital library 11

Botulinum toxin A.(BTX A)
Terapi nyeri kepala dengan botulinum toxin A adalaq relatif baru.Bagaimana
mekanisme BTX A dapat mengurangi nyeri kepala yang tepat belum lab diketahui.
Diduga BTX A mempunyai target menurunkan CGRP maupun SP, dan sebagai muscle
relaxant. 30
Evers S dkk 19 telah melakukan review meta analisis berdasarkan evidence based
medicine criteria terhadap beberapa penelitian mengenai penggunaan botulinum
toxin A terhadap beberapa jenis-jenis kepala primer. Untuk 13 penelitian pada
tension type headache hanya ada 2 penelitian yang memenuhi syarat evidence I
dengan hasil yang negatif, untuk 4 penelitian pada migren didapati 1 yang positif
dan 1 yang negatif yang memenuhi syarat evidence 1 ( well design, randomised,
controlled study and sufficient number of patients). untuk untuk evidence II (well
designed, randomized,controlled study but insufficient samples) hanya 1 yang
positif, sedang yang evidence III( well designed,descriptive study) ada 3 studi yang
positif. Sedangjenis cervicogenic headache, cluster headache, chronic paroxismal
hemicrania hanya dilaporkan positif pada laporan kasus saja( evidence N).
Pada penelitian Ondo dkk 30 pada 60 pasien nyeri kepala kronik yang diambil
secara random, double blind; placebo controlled, parallel study terhadap chronic
tension headache dan chronic migraine. Pada pasien tersebut dilakukan penyuntikan
BTX A dan diikuti selama tiap 12 minggu, ternyata menunjukkan hasil perbaikan
nyeri kepala sesudah pengobatan dalam 8-12 minggu (p

mengucapkan terima kasih atas bimbingan dan pemberian brevet keahlian neurologi
kepada saya.
Kepada para guru2 saya, terutama Promotor S3 saya. Prof.Dr.Sidiarto
Kusumoputro SpS(K) beserta istri beliau dr.Lily Djokosetio SpS(K), dan para
coromotor Dr. Tan Tjin Joe PhD, Prof. Dr Darwin Dalimunthe PhD beserta para
penguji yang telah dengan sabar hati membimbing saya dalam pendidikan S3 saya,
saya mengucapkan terima kasih.
Kepada ProfDr.Harun R Lubis SpPD-KGH Ketua Program Studi S3 Kedokteran
Pascasarjana USU dan Prof DR.Dr.Marwali Harahap SpKK, mantan Ketua program
Studi S3 Kedokteran Pascasarjana USU, saya mengucapkan terima kasih atas
bimbingannya dari awal saya diterima jadi murid sampai saya lulus S3 di USU ini.
Kepada Prof DR.Dr.Aboe Amar Joesoef SpS(K), Kepala Bagian Neurologi
FK.UNAIR Surabaya, saya mengucapkan terima kasih atas bimbingan dan dorongan
moril bagi saya.
Kepada abangnda dan sahabat saya, sekaligus atasan saya Dr.Darulkutni
Nasution SpS(K), Kepala Bagian Neurologi FK.USU berserta seluruh staf edukatif dan
non edukatif maupun para PPDS di Bagian Neurologi, saya mengucapkan terima
kasih atas dukungan dan kerja samanya yang telah diberikan selama ini.
Kepada Direktur RS H.Adam Malik dan RS Pendidikan lainnya beserta jajaran
staf-nya, saya mengucapkan terimakasih atas bantuan dan kerja samanya dalam hal
pendidikan, penelitian dan pelayanan masyarakat selama ini. Kepada kedua orang
tua saya R.Soetardjo(alm) dan ibunda RA Soemiati(alm), yamg dengan penuh kasih
sayang telah mengasuh dan membimbing saya sejak kecil sampai saat pengukuhan
ini, ananda menghaturkan terima kasih yang setulus2nya, dan ananda berdoa
semoga Allah saw menempatkan arwah beliau disisi Nya sebaik-baiknya dan
menerima amal baiknya selama hidup didunia.Amin.
Khusus untuk pamanda Prof.Dr.HR. Soeroso(alm) beserta ibunda RA Tien
Soeroso yang telah banyak berjasa senantiasa mengasuh dan mendidik saya, saya
mengucapkan terima kasih sehingga saya dapat berhasil disini menjadi orang yang
seperti didambakan, semoga arwah beliau memperoleh tempat yang layak disisi-
Nya. Amin.
Kepada kedua mertua saya M.Slamet Sudjanadiwirya(alm) & RA Suharien
beserta keluarga besar Soedjanadiwirya dan saudara2 kandung saya sekeluarga
besar R Soetardjo yang selalu memperhatikan, membantu sara dan membina
silaturrahim yang baik, saya mengucapkan terima kasih.
Kepada istri sara tercinta Hj. Endah Sugiharti dan anak2 sara Asti (alm), Puji
dan Wia, yang telah dengan sabar mendampingi saya dengan penuh cinta kasih
dalam duka maupun suka, sara mengucapkan terima kasih dan semoga menjadi
amalan yang berpahala.Amin
Tidak lupa saya sampaikan terima kasih sara kepada para panitia
pengukuhan Guru besar ini yang telah bekerja keras demi suksesnya acara ini. Saya
mohon maaf kepada handai tolan dan para hadirin sekalian yang telah membantu
sara baik moril maupun materiil yang namanya tidak dapat saya sebutkan satu
persatu. Meskipun demikian, hal ini tidak mengurangi rasa hormat saya dan terima
kasih saya.
Saya mengakhiri pidato ini dengan mengucapkan terima kasih tak terhingga
atas kesabaran dan perhatian para Guru Besar, Sejawat dan hadirin sekalian untuk
mengikuti upacara ini, semoga Allah SWT senantiasa bersama kita semua. Amin
Wassalamualikum . WR.WB
© 2004 Digitized by USU digital library 13

Kepustakaan.
Goadsby PJ. Neurovascular headache and a midbrain vascular malformation:
evidence for a role of the brain stem in chronic migraine. Cephalalgia 2002; 22: 107-
Lassen Lh, Hadersley PA, Jacobson VB, Inversen HK, Perling B, Olesen J. CGRP may
Play a Causative role in migraine. Cephalalgia . 2002 ; 22 : 54-61
Milanov I, Bogdanova D. Trigemino-cervical reflex in patients with headache.
Cephalalgia 2003;23:33-38
Lindsay DeVane C. Substance P: A Era, a New Role. Pharmacotherapy 2001; 21(9):
1061-1069.
Piovesan EJ, Zukerman E, Kowacs PA, Werneck LC. COX-2 inhibitor for the treatment
of idiopathic stabbing headache secondary to cerebrovascular diseases. Cephalalgia
2002;22: 197-200.
von Peter S, Ting W, Serivani S, Korkin E, Okvat H, Gross M.et al. Survey on the
usecomplementary and alternative medicine among patients with headache
syndromes.Cephalalgia 2002;22:395-400.
Ho KH, Ong BKC. A community based study of headache diagnosis and prevalence in
Singapore. Cephalalgia 2002;23:6-13
Zanchin G, Maggioni F, Granella F, Rossi P, Falco L, Manzoni GC. Self-administexed
pain-relieving manoeuvres in primary headaches. Cephalalgia 2001 ;21 : 718-726.
Lauritzen M. Cortical spreading depression in migraine. Cephalalgia 2001;21: 757-
760
Edvinsson L. Sensory nerves in man and their role in primary headaches. Cephalalgia
2001;21:761-764
Jensen TS. Recent advances in pain research: implications for chronic headache.
Cephalalgia 2001.21:765-769
Iversen HK. Human migraine models.Cephalalgia2001;21:781-785
Jensen R. Mechanisms of tension type headache. ;Cephalalgia 2001;21:786-789
Bolay H, Moskowitz MA. Mechanism of pain modulation in chronic syndromes.
Neurology 2002;59(suppl):S2-S7
Lake III AE, Saper JR. Chronic Headache: New advances in treatment strategies.
Neurology 2002;59(Suppl 2):S8-S 13.
Bolay H, Reuter U, Dunn A, Chiarugi A, Boas D, Moskowitz M. Meningeal and central
trigeminovascular activation following cortical spreading depression. Cephalalgia
2001 ;21: 526
Sjahrir H, Nasution D, Rambe H. Prevalensi nyeri kepala paroksismal pada
mahasiswa FK.USU Medan. dibacakan di Biennieal Meeting PNPNCh, Surabaya 1978
© 2004 Digitized by USU digital library 14

Djali D, Sjahrir H. Pola penderita sefalgia pada poli neurologi FK.USU/RSHAM Medan.
Dibacakan padaPIT/Muker Perdossi, Malang 1998
Evers S, Rahmann A, Vollmer-Hasse J, Hussteds IW. Treatment of headache with
botulinum toxin A- a review according to evidence-based medicine criteria.
Cephalalgia 2002;22:699-710.
Gallagher RM. The Pain-Depression Conundrum: Bridging the Body and Mind. 21 st
Annual Scientific Meeting of the American pain Society. 2002
Headache Council Philippine Neurological Association: A Guide to Headache
Management in children and Adults. 1 st Edition. 2000
Gutman D, Nemeroff CB. The Neurobiology of Depression. Laboratory of
Neuropsychopharmacology, Department of Psychiatry, Emory University School of
Medicine, Atlanta, Georgia. Available from
http://www.medscape.com/viewrogram/2123 pnt CME Medscape 2002.
Hindmarch I. Beyond the monoamine hypothesis: mechanisms, molecules and
methods. Euro Psychiatry 2002; 17 Suppl 3: 294-299
Buzzi MG, Tassolrelli C, Nappi G. Peripheral and central activation of trigeminal pain
pathways in migraine: data from experimental animal models. Cephalalgia
2003;23(Suppl.l): 1-4
Cecchini AP, Sandrini, Fokin IV, Moglia A, Nappi G. Trigeminofacial reflexes in
primary headaches. Cephalalgia 2003;23(Suppl 1 ):33-41
Gallai V, Alberti A, Gallai B, Coppola F, Floridi A, Sarchielli P. Glutamate and nitic
oxide pathway in chronic daily headache: evidence ftorn cerebrospinal
fluid.Cephalagia 2003 ;23: 166-174
Landy SH. Migraine Headache and Allodynia: Early Use of Triptans to Improve
Outcome. Director, Wesley Headache Clinic, Memphis, Tennessee. Depart of
Neurology University ofTennessee.USA. Available from
http://www.medscape.com/viewrogram/464138 pnt CME Medscape Aug 2003
Bendtsen L. Central sensitization in tension type headache-possible
pathophysiological mechanisms. Cephalalgia 2000;20:486-508
Machelska H, Heppenstall PA, Stein C. Breaking the Pain Barrier. Nat
Med2003;9(11): 1353-1354
Ondo WG, Vuong KD, Derman HS. Botulinum toxin A for chronic daily headache: a
randomized, placebo-controlled, parallel design study. Cephalalgia 2004;24:60-65
Silvestrini M, Bartolini M, Coccia M, Baruffaldi R, Taffi R, Provinciali I. Topiramate in
the treatment of chronic migraine. Cephalalgia 2003;23:820-824
Gutman D, Nemeroff CB. The Neurobiology of Depression. Laboratory of
Neuropsychopharmacology, Department of Psychiatry, Emory University School of
Medicine, Atlanta, Georgia. Available from
http://www.medscape.com/viewrogram/2123 pnt CME Medscape 2002.
© 2004 Digitized by USU digital library 15

DeNoon D.Migraine Linked to Brain Lesions, damage worse with more frequent, more
severe migraines.2004 WebMD.Inc. available from
http://content.health.msn.com/content/article/81/96863.htm
The International Classification of Headache Disorders,2nd Edition. Cephalalgia
2004;42 Supplement
Sjahrir H. Insidens jenis penyakit pasien yang berobat jalan dipraktek klinik saraf
Klinik spesialis Bunda tahun 2003
Kandel ER.Disorders of Mood:Depression, Mania, and Anxiety Disorders. In Principles
of Neural Science Ed. Kandel ER, Schwartz JR, Jessel MT. McGraw-Hill Health
Professions Division 2000; p 1209-1226.
© 2004 Digitized by USU digital library 16