Kombinasi Dosis Tetap Amlodipine-Atorvastatin Untuk ... - Cardiology

KOMBINASI DOSIS TETAP AMLODIPINE-ATORVASTATINUNTUK PREVENSI PENYAKIT KARDIOVASKULER DANPENGOBATAN HIPERTENSI DAN DISLIPIDEMIAProf.Dr.dr. H. Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP(K), FIHA, FACC, FAPSCFAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS BRAWIJAYAM A L A N G2009

AbstrakAmlodipin/atorvastatin (caduet) adalah kombinasi dosis tunggal perhari dariamlodipin yang berfungsi sebagai dihidropyridine calcium chanel antagonist danHMG-CoA reduktase inhibitor atorvastatin. Di eropa, kombinasi ini diindikasikanuntuk mencegah kejadian kardiovaskular pada pasien hipertensi dengan tiga faktorresiko kardiovaskular, di Amerika Serikat, obat tersebut diindikasikan untukpenanganan hipertensi dan dislipidemia pada pasien dengan pengobatanatorvastatin dan amlodipin secara sendiri-sendiri.Pada percobaan klinis, dosis kombinasi dari amlodipin/atorvastatin efektifmengendalikan dua faktor resiko penting secara simultan pada pasien hipertensidengan resiko penyakit kardiovaskular atau pada pasien dengan hipertensi dandislipidemia. Kombinasi ini efeknya sama dengan pemberian amlodipin danatorvastatin secara sendiri-sendiri. Amlodipin/atorvastatin ini umumnya mudahditoleransi, dengan profile tolerabilitas yang sama pada pemberian sendiri-sendiri.Dibandingkan dengan pemberian secara sendiri-sendiri, kenyamanan pemberiansecara kombinasi dari amlodipin/ atorvastatin mempunyai potensi untukmeningkatkan kepatuhan pasien dan pengendalian dan resiko penyakitkardiovaskular pada pasien yang dipilih, dimana meningkatkan outcome.AbstractAmlodipine/atorvastatin (Caduet) is a once-daily fixed-dose combination ofthe dihydropyridine calcium channel antagonist amlodipine and the HMG-CoAreductase inhibitor atorvastatin. In Europe, the combination is indicated for theprevention of cardiovascular events in hypertensive patients with three concomitantcardiovascular risk factors and, in the US, it is indicated for the management ofhypertension and dyslipidemia in patients for whom treatment with both agents isappropriate.In clinical trials, the fixed-dose combination of amlodipine/atorvastatineffectively managed two important risk factors simultaneously in hypertensivepatients at risk of cardiovascular disease or in those with concomitant hypertensionand dyslipidemia. The combination is bioequivalent to amlodipine and atorvastatingiven alone and does not modify the efficacy of either single agent.Amlodipine/atorvastatin is generally well tolerated, with a tolerability profileconsistent with that of each single agent. Compared with the coadministration ofeach single agent, the convenience of single-agent, amlodipine/atorvastatin has thepotential to improve patient adherence and the management of cardiovascular riskin selected patients, thereby improving clinical outcomes.1

FarmakologikAmlodipin adalah dihidropyridine calcium chanel antagonist yangmenghambat masuknya kalsium ekstraseluler menuju otot polos pembuluh darahmelalui blokade dari kalsium tipe L yang menyebabkan relaksasi dari otot pembuluhdarah yang menyebabkan penurunan tekanan darah. Atorvastatin adalahHMG-CoA reduktase inhibitor yang merangkai formasi asam melanovic, yangmempengaruhi penurunan formasi lemak dan menigkatkan pengeluaran LDLkolesterol dan plasma. Kombinasi dan pemberian amlodipin dan atorvastatinmungkin mempunyai efek menurunkan formasi plak atherosklerosis dan beberapamarker molekular dan fungsi endotelial.Pemberian kombinasi dari amlodipin/atorvastatin tablet tidak mempengaruhitingkat absorpsi dari kedua obat. Pemberian amlodipin peroral, puncak konsentrasidalam plasma dicapai 6-12 jam. Amlodipin yang melewati metabolisme heparmempunyai waktu paruh eliminasi 30-50 jam. Atorvastatin peroral sangat cepatdiabsorpsi, dengan puncak konsentrasi dalam plasma sekitar 1-2 jam. Atorvastatindimetabolisme menjadi derivat ortho dan para hydroxylated yang aktif, dimanasama potennya dengan obat utama in vitro. Metabolit aktifnya hanya sekitar 70%yang dapat menurunkan lemak dalam plasma. Sitokrom p450 3A4 mempunyaiperan dalam metabolisme dari atorvastatin. Obat Utama dan metabolitnya melewatimetabolisme di hepar, dengan waktu paruh sebesar 14 jam dan 20-30 jam.Efek terapiPada pasien hipertensi dengan kadar LDL-C sedang atau dibawah sedangpada ASCOT-LLA, secara signifikan menurunkan kejadian nonfatal myocardialinfarction atau penyakit jantung koroner yang fatal pada pemberian acakatorvastatin dengan regimen antihipertensi dibandingkan dengan penberian acakplacebo ditambah regimen antihipertensi. Dengan penggunakan analisa datafaktorial prespektif 2x2 dari ASCOT-LLA, resiko terjadinya nonfatal myocardialinfarction atau penyakit jantung koroner yang fatal menjadi turun secara signifikanpada pasien yang menerima pengobatan atorvastatin dan amlodipin dibandingkandengan pemberian atorvastatin ditambah antihipertensi.2

Amlodipine plus atorvastatin dosis tunggal menunjukkan keberhasilan yangtinggi sebagai antihipertensi dan menurunkan lemak daripada pemberianatorvastatin sendiri maupun amlodipin secara tunggal, pada penelitian duapengambilan acak, double-blind, pengontrolan placebo, multicenter pada pasiendengan hipertensi dan dislipidemia. Pada satu kasus, setelah 8 minggu terapi,persentasi penurunan dan tekanan darah dan kadar LDL-C dari pasien yangmenerima pengobatan amlodipin 5 mg plus atorvastatin 10 mg, amlodipine 5 mgplus placebo, atorvastatin 10 mg plus placebo dan hanya placebo saja adalah45,5%, 8,3%. 28,3% dan 3,5%. Setelah 12 minggu terapi, tujuan pengobatantercapai pada pemberian dosis kombinasi yang beragam, presentasinya sebesar67,1%.Pada pemberian terapi untuk mencapai tujuan pada penelitiannonkomparatif, prospektif, multicenter pada pasien hipertensi dengan dislipidemia,persentase pencapaian tujuan penurunan dari tekanan darah dan kadar LDL-Csetelah 14-16 minggu terapi dengan 8 macam dosis kombinasi tablet sekitar 50,6%sampai 62,9%. Pada analisa two prospective subgrup, proporsi pasien dengandiabetes yang mencapai tujuan pengobatan presentasenya sebesar 28,6% dan43,6%, dan pada pasien dengan metabolik sindrom presentasenya 45,5% dan55,3%.TolerabilitasKombinasi dosis tetap dan amlodipin/atorvastatin pada umumnya sangatmudah diterima pada pasien hipertensi dengan atau tidak bersamaan dengandislipidemia, dengan profil tolerabilitas yang sama pada pemberian kedua obattersebut secara sendiri-sendiri. Pada percobaan klinis, efek samping yang palingsering dari pemberian obat baik secara kombinasi atau pada pemberian secarasendiri-sendiri adalah edema, myalgia, dan sinusitis. Umumnya efek sampinghanya ringan sampai sedang. Pada penelitian lebih lanjut, pemutusan pemakaianobat dengan berbagai alasan presentasenya adalah 7.7% pada pemberianamlodipin 5 mg plus atorvastatin 10 mg, 7,0% amlodipin 5 mg, 7,5% atorvastatin 10mg, 9,6% pada placebo.3

1. PendahuluanPenyakit kardiovaskular (CVD, Cardiovaskular Disease) adalah penyebabterbanyak kematian di dunia. Di amerika Serikat, satu dari tiga orang terkena CVDini. Biaya penanganan yang terkait dengan kondisi penyakit kardiovaskular ini padatahun 2007 di Amerika Sekitar $US 431,8 juta.Faktor resiko dari penyakit kardiovaskular ini sangat beragam. Contohnya,pada penelitian retrospektif dari populasi masyarakat (kebanyakan laki-Iaki) diAmerika Serikat, 30,7% mempunyai hipertensi dan dislipidemia. Selanjutnya, padapenelitian klinis telah menunjukkan hubungan antara hipertensi dan penyakitmetabolik lainnya yang berhubungan dengan faktor resiko penyakit kardiovaskular,dan penelitian lainnya memperkirakan lebih dari setengah populasi orang yangterkena hipertensi juga mempunyai dislipidemia. Faktor resiko CVD (hipertensi dandislipidemia) yang lebih dari satu meningkatkan te~adinya CVD jauh lebih besardaripada hanya satu. Jadi, strategi pengobatan individu harus berdasarkan faktorresiko yang dimiliki setiap individu.Meskipun tujuan pengobatan hipertensi dan dislipidemia telah dijelaskandalam panduan pengobatan, kontrol dari faktor resiko belum memuaskan.Contohnya, data epidemiologi di Amerika Serikat pada tahun 2000 mengindikasikanbahwa

2. Farmakologi Obat2.1. AmlodipinSetelah melewati fase oral, konsentrasi maksimal amlopdipin dicapai dalam6-12 hari dan bioavailibilitas diperkirakan dalam rentang 64-90%. Tepatnya 93%dari obat terikat protein. dan konsentrasi plasma dicapai dalam 78 hari tergantungdari dosis harian. Waktu paruh amlodipin 30-50 jam.2.2. AtorvastatinMenurut jalur oral dosis terapi dari artovastatin, obat ini cepat sekali diserap,dengan konsentrasi maksimal dalam plasma sekitar 1-2 jam. Menaikkan dosisdapat meningkatkan bioavailability dari obat ini sekitar 14% dan terikat pada proteinsekitar 98%. Atorvastatin dimetabolisme dengan mengaktifkan derivat ortho danparahidroxylate, dimana efeknya sama dengan obat pokoknya secara invitro. Adasekitar 70% metabolit aktif dari aktivitas sirkulasi HMG CoA reduktase-inhibitor.Sitokrom p450 ikut terlibat dalam metabolisme atorvastatin. Dosis ulangan dariatorvastatin tidak menimbulkan penumpukan obat dalam darah. Obat dasar danmetabolitnya mengalami metabolisme di hepar. Waktu paruh plasma obat dasarnyasekitar 14 jam dan waktu paruh metabolitnya sekitar 20-30 jam.2.3. Amlodipin/AtorvastatinFarmakokinetik amlodipin dan atorvastatin baik pemberian satu per satuataupun kombinasi secara peoral, disimpulkan dalam tabel 1.5

Tabel 1. Efek farmakodinamik dari amlodipine (AML), atorvastatin (ATO), dankombinasinya terhadap fungsi endotel da plak aterosklerosis (Mc. Keage,K. Am. J. Cardiovascular Drug, 2008).Penurunan 16% pada grup atorvastatin yang ditambah pengobatan dasar atenolol(tabel 2). Perbedaan dari pengurangan resiko antara masing-masing grupbermakna signifikan secara statistik (p=0,025 untuk heterogenitas).Resiko relatif dari kejadian total kardiavaskular dan prosedur juga dikurangisecara lebih signifikan dengan atorvastatin dan amlodipine kombinasi daripadadengan artovastatin dan atenolol (tabel 2) tapi perbedaan ini tidak signifikan olehkarena heterogenitas.6

Tabel 2. Kategori resiko kardiovaskuler dari studi amlodipine/atorvastatin (Mc.Keage, K. Am. J. Cardiovascular Drug, 2008).Kadar total LDL-c lebih rendah dengan atorvastatin tidak berbeda denganpemberian antara amlodipin saja atau atenolol saja. Selanjutnya, tidak adatambahan pengurangan tekanan darah dengan pemberian atorvastatin atauplacebo dengan antihipertensi agen yang lain.Kecepatan dari absorpsi kedua obat ini setelah di gabungkan menjadi dosistunggal sama hasilnya dengan pemberian obat dengan satu-satu pada pemberianacak pada sukarelawan yang sehat dengan menggunakan studi crossover.Parameter farmakokinetik dari dosis tunggal pemberian kepada sukarelawanyang memakan lemak kadar tinggi dengan dosis tunggal 10 mg/80 mg, tidakmerubah farmakokinetic amlodipin, tetapi kecepatan absorpsi atorvastatinterkurangi. Puncak pembersihan atorvastatin dengan makan ratarata lebih rendahdaripada saat kondisi puasa dan puncak pembersihan rata-rata sekitar 1 jamlamanya.7

2.4. Interaksi ObatTidak ada penelitian yang menunjukkan secara signifikan bahwa terjadiinteraksi obat yang ditemukan ketika amlodipine diberikan bersamaan dengan obatlainnya.Seperti pada HMG CoA redukdase-inhibitor lainnya, ketika atorvastatindigunakan bersamaan dengan cyclosporin, derivat fibric acid, niacin, erythromycinatau azole anti jamur, resiko terjadinya myopathy meningkat. Konsentrasi plasmadari atorvastatin meningkat sampai 40% ketika digunakan bersamaan denganerythromycin yang dimana berfungsi sebagai inhibitor dari CYP3A4. Konsentrasiplasma dari atorvastatin menurun ketika obat digunakan bersamaan denganantacida tatu dengan colestipol.3. Efek TerapiKeberhasilan antihipertensi dari amlodipine dan keberhasilan penurunanlemak pada atorvastatin telah diketahui dan diteliti sebelumnya. Sedangkankeberhasilan dan kombinasi obat tersebut telah dievaluasi pada pasien dewasapada beberapa percobaan, 4 dipublikasikan penuh sedangkan data yang laindipublikasikan lewat poster dan abstrak.A2x2 analisis data faktorial dari pengambilan data secara acak, double blind,ASCOT-LLA multicenter membandingkan keberhasilan dari amlodipin danatorvastatin dengan placebo dalam waktu lebih dari 3,3 tahun.Dalam ASCOT-LLA, pasien usia 40-79 tahun dengan Hipertensi tidakterkontrol lainnya (didefinisikan sebagai Tekanan Darah Sistolik 160 mmHg,Tekanan Darah Diastolik 100 mmHg, atau keduanya) atau diobati tapiHipertensinya tidak terkontrol (didefinisikan sebagai Tekanan Darah Sistolik 140mmHg, Tekanan Darah Diastolik 90 mmHg atau keduanya) dan konsentrasi totalkolesterol 250 mg/dl memenuhi syarat inklusi. Sebagai tambahan, pasiendiharapkan mempunyai 3 dari faktor resiko tersebut ini : merokok, hipertrofiventrikel kiri, abnormalitas ECG, riwayat penyakit jantung kronis di keluarga, usia55 tahun, mikroalbuminuria/proteinuria, DM yang tidak tergantung kepada insulin,penyakit vaskuler perifer, riwayat CVA, jenis kelamin laki-Iaki, dan kolesterol totalplasma: rasio HDL/C 6. Kriteria eksklusi meliputi riwayat miokard infark8

sebelumnya, serangan stroke yang terjadi selama 3 bulan sebelumnya, gagaljantung, dalam pengobatan angina, atau TG puasa > 175 mg/dl.Semua ujicoba lain yang didiskusikan pada bagian ini mengambilpasien-pasien dengan hipertensi yang bersamaan dengan dislipidemia. Pada 5studi (AVALON, RESPOND, CAPABLE, GEMINI, GEMINI-ALAA), diagnosa Padastudi JEWEL, yang terdiri dari 2 ujicoba yang sama, satu di UK dan Kanada (JEWELI) dan satu di Eropa (JEWEL II), diagnosa berdasar pada pedoman pemerintahIokal.T ambahan antihipertensi atau terapi pengaturan lemak dibedakan dari studimedikasi yang tidak diijinkan dalam bentuk studi double-blind dan pasien yangmeminum banyak obat pada keseluruhan melengkapi periode pengeluaran 2-6minggu atau periode penurunan dosis/pengeluaran 3 minggu untuk terapiantihipertensi yang sebelumnya dan 6 minggu untuk terapi penurunan kadarlemak yang sebelumnya. Ketika berada pada studi nonkomparatif, pasiendiperbolehkan untuk mendapat amlodipine/atorvastatin sebagai tambahan terapidengan pengobatan antihipertensi noncalcium chanel blocker (sepanjang regimendosis tetap stabil) dan walaupun mereka tidak diperbolehkan mendapat pengobatantambahan pengatur kadar lemak, dosis atorvastatin pada kombinasi dosis yangtetap dapat ditingkatkan jika ada indikasi.Pada screening, pasien dikategorikan menurut level resiko kardiovaskulermereka berdasar pada adanya faktor resiko tambahan, dan target pengobatan yangtelah diatur (tabel 1). Tujuan akhir efikasi primer pada seluruh studi kecuali untukstudi RESPOND merupakan proporsi pasien yang mencapai target tekanan darahdan LDL-C pada akhir studi. Target ini berdasar pada target tekanan darah JNC danNCEP ATP III LDL-C atau pada studi JEWEL, pada target spesifik negara (tabel 1).Pada studi RESPOND, tujuan akhir primer adalah perubahan dari tekanan darahsistolik dan level LDL-C dasar. Tujuan akhir efikasi sekunder meliputi proporsipasien yang mencapai target individual tekanan darah stau LDL-C mereka,absolute atau perubahan prosentase tekanan darah dan kadar lemak, danperubahan dari skor resiko Farmingham CHD.Dimana didapatkan, pasien dengan usia 18 sampai 80 tahun (mean 55-81).Kriteria eksklusi meliputi perbaikan fungsi hati atau ginjal, atau riwayat MI sekarang,9

stroke, angina, intervensi intrakoroner, gagal jantung kongestif, atau kardiomiopati.Pada studi nonkomparatif, pasien juga dikeluarkan jika tekanan darah terkontroldengan baik tetapi level LDL-C mereka dapat dikontrol atau tidak terkontrol.3.1 Perbandingan dengan plasebo atau terapi agen tunggal3.1.1. ASCOT-LLA 2 x 2 analisis faktorialAnalisis faktoriai 2 x 2 dari ASCOT-LLA (n = 10305) mengevaluasi data daripasien yang menerima atorvastatin 10 mg satu kali sehari atau plasebo sebagaitambahan pada regimen antihipertensi mereka, yang terdiri dari amlodipine denganperindopril sesuai yang dibutuhkan, atau atenolol dengan bendroflumethiazidesesuai yang diperlukan. Hasil disajikan dalam tabel 2. Pada ASCOT-LLA, resikorelatif dari nonfatal MI dan fatal CHD berkurang sekitar 36% (rasio kasar 0,79; 95%CI 0,69, 0,90; p=0,0005) pada grup yang menerima atorvastatin ditambah denganregimen antihipertensi yang lain dibandingkan dengan grup yang menerimaplasebo yang ditambah dengan regimen antihipertensi yang lain. Akan tetapi 2 x 2analisis faktorial menunjukkan penurunan 53% pada resiko relatif dari tujuan akhirdari nonfatal MI atau fatal CHD pada grup atorvastatin ditambah pengobatan dasaramlodipine.3.1.2. AvalonPercobaan multicenter avalon dibagi menjadi tiga periode. Periode 8 minggupertama diacak, Double-blind, double-dumny, fase kontrol placebo dengan pasien(n=847) mendapat amlodipin 5 mg, atovastatin 10 mg, amlodipine 5mg+atorvastatin 10mg, atau placebo satu kali perhari. Kemudian diikuti dengansingle-blind, fase 8 minggu dengan pemberian sekali sehari amlodipine 5mg+atorvastatin 10 mg. Fase 3 non-blind, periode 12 minggu dimana dosis 2 obatdititrasi untuk mendapatkan LDL-C dan target tekanan darah. Kebanyakan pasienpaling tidak mempunyai faktor resiko pada hipertensi dan dislipidemia (94%),kebanyakan pasien dikategorikan dengan 2 kelompok resiko (tabel 1). 37% pasienyang menerima pengobatan sebelum diteliti, 26% menerima terapi antihipertensi,2% menerima terapi penurunan lipid dan 9% menerima keduanya.Pada akhirnya fase double-blind (minggu 8) pada banyak pasien menerima10

terapi kombinasi mendapatkan target tekanan darah daripada pasien yangmenerima atorvastatin saja dan banyak pasien yang menerima kombinasimendapatkan target LDL-C daripada pasien yang menerima amlodipine saja. Hasilyang hampir sama secara signifikan banyak pasien yang menerima terapikombinasi mendapatkan target tekanan darah dan LDl-C dibandingkan yangmenerima terapi sendiri-sendiri. Persentase pasien yang mendapatkan targettekanan darah dan LDL-C, pada akhir fase single-blind (minggu ke-10), dan nonblind(minggu 28) adalah 48,5% dan 67,1%. Pada fase titrasi non-blind ke fasetarget, rata-rata dosis perhari amlodipine dan atorvastatin 7,6 mg dan 28,4 mg.Tabel 3. Hasil analisa dari studi ASCOTT-LLA (Mc. Keage, K. Am. J. CardiovascularDrug, 2008).Pada evaluasi secondary end points pada minggu ke 8 sistolik dan diastolikditurunkan lebih signifikan dengan terapi kombinasi daripada hanya denganatorvastatin. Rata-rata penurunan tekanan darah sama dengan pasien yang diobatidengan terapi kombinasi atau hanya amlodipine saja.LDL-C diturunkan lebih signifikan dengan kombinasi terapi daripada hanyadengan amlodipine atau placebo. Rata-rata penurunan pada nilai LDL-C adalahlebih besar pada pasien yang diobati dengan terapi kombinasi daripada yang hanyamenerima atorvastatin. Hasil yang hampir sama pada terapi kombinasimeningkatkan parameter lipid yang lain (total kolesterol, TG, HDL-C dan lipoproteinB) lebih daripada atolVastatin saja. Pada akhir fase tiga (minggu 28) rata-rataperubahan pada parameter lipid secara umum sama dengan semua pengobatanyang distratifikasikan oleh pengobatan acak.11

Perbandingan dari penurunan resiko CHD juga diambil dari semua pasienyang dievaluasi dikategorikan pada kelompok resiko 1 atau 2. Rata-rataFramingham memperkirakan 10 tahun resiko CHD turun dari 15,9% ke 8,6% padaminggu ke 8 pada pasien yang menerima terapi kombinasi. Hal lain yangmenurunkan skor Framingham secara signifikan meningkat dengan terapikombinasi daripada terapi satu-satu. Pada akhir minggu 28, rata-rata resikoFramingham skor turun dari 15,1% sampai 6,9%.3.1.3. ResponPada penelitian RESPON, pada pasien hipertensi dengan dislipidemiasecara acak pada 3x5 desain faktorial kepada satu dari 15 perbedaan kelompokpengobatan yang tidak respek dari dasar resiko untuk penyakit kardiovaskular ataulevel LDL-C, amlodipine 5 mg + atorvastatin 10 mg + placebo, atorvastatin 10, 20,40 atau 80 mg + placebo, satu dari 8 kombinasi pada dosis obatatau pada placebo +placebo, hampir semua pasien (96,9%) mempunyai paling tidak satu faktor resikodengan hipertensi dan dislipidemia. Diabetes atau iskemik heart disease terjadipada 15% dan 28% dari pasien perspektif.Semua 8 amlodipine/atorvastatin dosis kombinasi menurunkan tekanandarah sistolik secara signifikan lebih daripada amlodipin saja hampir sama. Semuaamlodipine/atorvastatin dosis kombinasi menurunkan LDL-C lebih cepat daripadahanya dengan amlodipine. Perbaikan signifikan diobservasi untuk kedua pointterakhir pada semua kelompok resiko kardiovaskular.Pada analisa resiko, rata-rata Framingham memperkirakan 10 tahun resikoCHD diturunkan dari nilai dasar 5,8%-18% sampai nilai terakhir 7,3 10,7% padakelompok pasien dengan resiko kardiovaskular 1 atau 2.12

Tabel 4. Hasi studi multisenter Avalon (Mc. Keage, K. Am. J. Cardiovascular Drug, 2008).Tabel 5. Hasil dari studi Respond pada pasien dengan hipertensi dan dislipidemi (Mc.Keage, K. Am. J. Cardiovascular Drug, 2008).Tabel 6. Hasil studi nonkomparatif dari amlodipine/atorvastatin dosis tetap (Mc. Keage, K.Am. J. Cardiovascular Drug, 2008).13

4. Pertimbangan FarmakoekonomikPengobatan dengan satu tablet lebih murah dari terapi 2 tablet. Padaperbandingan harga yang dilaporkan pada abstrak penelitian, model yangdigunakan adalah pasien yang menderita CHD primer dan stroke lebih dari 4 tahun.Berdasarkan data dari ASCOT-LLA 2x2 analisis faktorial, pada pasien hipertensidengan faktor resiko kardiovaskular 3 tetapi tidak ada indikasi terapi penurunanlipid. Kepatuhan pasien terhadap pengobatan telah diperkirakan dari klaim farmasidata dan sistem Medical. Kepatuhan yang tidak adekuat telah diperkirakansebanyak 50% dari kepatuhan keseluruhan.Berdasarkan dari 100.000 pasien termasuk 3.520 orang pada masingmasingperlakuan pengobatan Iebih dari 4 tahun diperkirakan biaya pengobatan sebesar$US 6.471 untuk satu tablet terapi, sedangkan untuk dua tablet terapi sebesar $US7.665. Oleh karena itu, terapi satu tablet lebih efektif dalam hal keefektifan biayadaripada 2 tablet.Pada penelitian kedua yang juga berdasarkan modal keputusan data danASCOT-LLA analisis faktorial 2x2, dan juga dilaporkan diabstrak, keefektifan biayadari amlodipin plus atorvastatin juga dibandingkan dengan atenolol plus atorvastatin,atenolol saja, dan amlodipin saja. Keefektifan juga dinilai dari insiden penyakitkardiovaskular, dan biaya dari insiden tersebut berdasarkan dari sumber penelitian.Biaya dari obat berdasarkan dari berapa hari mengkonsumsi obat yang diterapkanlebih dari 3 tahun, dan pasien yang meninggal.5. TolerabilitasProfile tolerabilitas dari amlodipine dan atorvastatin telah dipastikansebelumnya, dan pada percobaan klinik dari pengobatan kombinasi, memiliki tipeyang hampir sama, level keparahan dan insiden yang berkaitan denganpengobatan satu-satu sama. Pada beberapa percobaan yang terkontrol dariamlodipine, efek samping yang paling sering muncul pada pemberian dosis 10 mgperhari adalah edema dan sakit kepala. Sedangkan atorvastatine efek sampingnyaadalah konstipasi, dispepsia, dan nyeri perut. Pada penelitian selanjutnya efeksamping yang ditemukan pada terapi kombinasi sama dengan pada pemberianamlodipine dan atorvastatin sendiri-sendiri ataupun placebo.14

Kombinasi obat ini pada waktu diterapkan ataupun dengan pemberiansendiri-sendiri pada umumnya dapat diterima oleh tubuh. Edema perifer adalahefek samping yang sering dilaporkan pada penelitian doubie-blind RESPON.6. Dosis dan Cara PemberianDi Amerika Serikat, kombinasi amlodipin/atorvastatin diindikasikan padapasien yang sesuai: amlodipin untuk terapi hipertensi dan penyakit arteri koronaria(coronary artery disease), dan atorvastatin, sebagai tambahan saran diet, sebagaipencegahan pada pasien beresiko CVO, dan sebagai terapi padahiperkolesterolemia primer (familial heterozigot, familial homozigot, ataunonfamilial), peningkatan kadar serum trigliserida, dan dislipoproteinemia primer.Di Eropa, indikasi terapi Amlodipin/Atorvastatin sedikit berbeda. Kombinasiini diindikasikan untuk pencegahan kejadian kardiovaskuler pada pasien hipertensidengan tiga faktor resiko kardiovaskuler, kadar kolesterol normal atau sedikitmeningkat, tanpa kejadian klinis CHD, dimana penggunaan kombinasi amlodipindan dosis rendah atrovastatin dirasa sesuai, sebagaimana direkomendasikan padapanduan terapi saat ini.Amlodipin/atorvastatin dapat digunakan untuk mengawali kedua obat, ataupasien dapat diubah dari terapi obat tunggal dengan satu atau dua obat. Secaraumum, dosis awal kedua obat harus rendah dan dititrasi untuk menyesuaikan15

kebutuhan individu berdasarkan efikasi dan toleransi kedua obat.Amlodipin/atorvastatin dapat dikonsumsi tanpa makan.Karena kandungan atorvastatin, amlodipin/atorvastatin dikontra- indikasikanpada pasien dengan penyakit liver aktif atau peningkatan serum transaminase yangtidak diketahui sebabnya. Pembahasan secara lengkap mengenai indikasi dankontraindikasi, the manufacture's prescribing information should be consulted.7. Kegunaan amlodipin/atorvastatin dalam pencegahan kardiovaskuler danterapi hipertensi dan dislipidemiaTujuan pencegahan CVD secara umum adalah meningkatkan multivariaterisk profile, daripada menterapi satu faktor resiko. Lebih lanjut, penelitian terbaru,mengindikasikan bahwa semua pasien dengan faktor resiko tinggi CVD perlumendapatkan terapi untuk menurunkan lipid meskipun tidak menderita dislipidemia.Sebagai contoh, pada ASCOT-LLA, pasien hipertensi dengan kadar LDL-C normalatau sedikit meningkat dan disertai 3 faktor resiko kardiovaskuler diterapi denganstatin sebagai obat antihipertensi outcome yang lebih baik jika dibandingkandengan pasien yang hanya menerima terapi antihipertensi saja, dan saat ini, terapistatin pada pasien dengan kadar LDL-C yang rendah dikaitkan dengan peningkatansurvival dan ditoleransi dengan baik. Hal yang sarna juga ditemukan padapenelitian CARDS pada pasien dengan diabetes dan 1 faktor resiko tambahantetapi tanpa peningkatan kadar LDL-C, atorvastatin menurunkan resiko CVD lebihbaik daripada plasebo. Panduan gabu~gan da!i European Society of Hypertensiondan European Society of Cardiology mengacu pada hasil ini untukmerekomendasikan semua pasien hipertensi dengan faktor kardiovaskuler yangtinggi harus diberikan statin meskipun kadar LDL-C total dan serum tidakmengalami peningkatan.Analisa farmakoekonomi berdasarkan data dari ASCOT mengindikasikanbahwa pemberian kombinasi amlodipin/atorvastatin dosis tetap lebih hematdaripada pemberian 2 pil, terutama jika kepatuhan pasien ikut diperhitungkan.Penurunan resiko CVD mencapai "halved" dengan kepatuhan 100% dibandingkankepatuhan yang sebenemya pada suatu analisis. Jika peningkatan kepatuhanpasien yang diindikasikan der.gan amlodipinlatorvastatin pada penelitian CARPE16

diber1akukan secara luas, hal ini mungkin mampu meningkatkan outcomekardiovaskular, seperti halnya mengurangi kerugian ekonomi akibat pengobatanyang tidak adekuat penyakit CHD. Kombinasi dosis tetap dalam menerapi lebih darisatu faldor resiko sebaiknya juga diikuti. Sebenarnya, terdapat terapi kombinasi lainyang juga menguntungkan, misalnya statin dan ACE-i mungkin bagus untuk pasiendengan diabetes. Faktanya, pencegahan dengan bermacam-macam pil termasukobat kunci suatu hari mungkin dapat diterapkan, tetapi sesudah ditemukanevidance yang mendukung.8. PenutupSebagai penutup amlodipin/atorvastatin dosis tetap memberikan hasil yangconvenient dan efektif dalam menangani 2 faldor resiko utama pasien hipertensidan dislipidemia. Kombinasi amlodipine dan atorvastatin biequivalen danganamlodipin dan atorvastatin yang diberikan sendiri-sendiri dan tidak mengubahefikasi masing-masing obat. Umumnya amlodipin/atorvastatin ditoleransi denganbaik, dengan profil toleransi yang konsisten dengan masing-masing obat.Pemberian amlodipin/atorvastatin sebagai pil tunggal mampu meningkatkankepatuhan pasien dan manajemen resiko kardiovaskular jika dibandingkanpemberian amlodipin dan atorvastatin sendiri-sendiri, sehingga meningkatkanoutcome klinis.17

9. Daftar PustakaBangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, et aI. Fixed-dose combinations improvemedication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007; 120: 713-9.Battleman DS, Peterson ED. Estimated prevalence of comorbid hypertension anddyslipidemia and therapeutic goal attainment among U.S. adults in 2000,utilizing data from the National Health and Nutrition Examination Survey[abstract]. J Manag Care Pharm 2004; 10 (2): 186.Burris JF, Allenby KS, Mroczek WJ. The effect of amlodipine onambulatory blood pressure in hypertensive patients. Am J Cardiol 1994;73 Suppl.: 39A-43A.Chung M, Calcagni A, Glue P, et al. Bioavailability of amlodipine besylatelatorvastatin calcium combination tablet. J Clin Pharmacol 2006 Sep; 46(9): 1030-7.Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN. et al. Primary prevention of cardiovasculardisease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative,Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomisedplacebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-96.Cowie MR. Simultaneous treatment of hypertension and dyslipidaemia may help toreduce overall cardiovascular risk: focus on amlodipine/atorvastatinsingle-pill therapy. Int J Clin Pract 2005 Jul; 59 (7): 839-46.Delsing DJ. Jukema JW, van de Wiel MA. et al. Differential effects of amlodipine andatorvastatin treatment and their combination on atherosclerosis inApoE*3-Leiden transgenic mice. J Cardiovasc Pharmacol 2003 Jul; 42(I): 63-70.18

Dezii CM. A retrospective study of persistence with single-pill combination therapyvs concurrent two-pill therapy in patients with hypertension. Manag Care2000; 9 Suppl.: 2-6.Haria M, Wagstaff AJ. Amlodipine: a reappraisal of its pharmacological propertiesand therapeutic use in cardiovascular disease. Drugs 1995; 50 (3):560-86.Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF health protection study ofcholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: arandomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22.Jackson R, Lawes CMM, Bennertt DA, et al. Treatment with drugs to lower bloodpressure and blood cholesterol based on an individual's absolutecardiovascular risk. Lancet 2005; 365: 434-41.Johnson ML, Pietz K, Battleman DS. et al. Prevalence of comorbid hypertensionand dyslipidemia and associated cardiovascular disease. Am J ManagCare 2004; 10: 926-32.Jukema JW, van der Hoom JW. Amlodipine and atorvastatin inatherosclerosis: a review of the potential of combination therapy. ExpertOpin Pharmacother 2004 Feb; 5 (2): 459-68.Kannel WB. Risk stratification in hypertension: new insights from the FraminghamStudy. Am J Hypertens 2000; 13 (1 Pt 2): 3S-10S.Kass RS. Arena JP, DiManno D. Block of heart calcium channels by amlodipine:influence of drug charge on blocking activity. J Cardiovasc Pharmacol1988; 12 Suppl. 7: S45-9.Kostis BK. The importance of managing hypertension and dyslipidemia to decreasecardiovascular disease. Cardiovasc Drugs Ther 2007; 21: 297-309.19

Malhotra HS, Goa KL. Atorvastatin: an updated review of its pharmacologicalproperties and use in dyslipidaemia. Drugs 2001; 61 (12): 1835-81.Messerli FH, Williams B, Ritz E. Essential hypertension. Lancet 2007; 370: 591-603.Murdoch D, Heel RC. Amlodipine: a review of its pharmacological and pharmacokineticproperties, and therapeutic use in cardiovascular disease. Drugs1991; 41 (3): 478-505Packer M, O’Connor CM, Ghali JK. et al. Effect of amlodipine on morbidity andmortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 335 (15):1107-14.Pfizer Labs. Caduet (amlodipine besylate/atorvastatin calcium) tablets: description[online]. Available from URL: http://www.caduet.com [Accessed 2007Sep 18].Rosamund W. Flegal K, Friday G. et al. Heart disease and stroke statistics: 2007update. A report from the American Heart Association StatisticsCommittee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2007; 115(5): e69-171.Rosendorff C, Black HR, Cannon CP. et al. Treatment of hypertension in theprevention and management of ischemic heart disease. Circulation 2007;115: 2761-88.Sever PS. Dahlof B, Poulter NR. et al. Prevention of coronary and stroke events withatorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-thanaverage cholesterol concentrations. in the Anglo-Scandinavian CardiacOutcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentrerandomised controlled trial. Lancet 2003 Apr 5; 361 (9364): 1149-58.20

Simpson SH, Eurich DT, Majumdar SR, et al. A meta-analysis of the associationbetween adherence to drug therapy and mortality. BMJ 2006; 333 (15):E1-6.The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the EuropeanSociety of Hypertension (ESH) and of the European Society ofCardiology (ESC). 2007 Guidelines for the management of arterialhypertension. Eur Heart J 2007: 28: 1462-536.van de Poll SW, Delsing DJ, Wouter Jukema J, et al. Effects of amlodipine,atorvastatin and combination of both on advanced atherosclerotic plaquein APOE*3-Leiden transgenic mice. J Mol Cell Cardiol2003 Jan; 35 (I):109-18.World Health Organization Global Report. Preventing chronic disease: a vitalinvestment [online]. Available from URL: http: //www.who.int/chp/chronicdisease report [Accessed 2007 Nov. 12].21