Funzioni motorie (e cognitive) dei gangli della base.
Funzioni motorie (e cognitive) dei gangli della base.
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Department of Neuroscience<br />
University of Parma<br />
<strong>Funzioni</strong> <strong>motorie</strong> (e <strong>cognitive</strong>) <strong>dei</strong> <strong>gangli</strong><br />
<strong>della</strong> <strong>base</strong>.<br />
Parte 1: implicazioni funzionali<br />
Stefano Rozzi<br />
Parma, 9 maggio 2006
1664: Thomas Willis identifica una struttura sottocorticale che denomina<br />
“Corpus Striatum”<br />
1817: James Parkinson descrive il morbo di Parkinson: “…moto tremolante<br />
involontario, con forza muscolare ridotta,di parti non in azione,anche<br />
quando vengono sorrette;con propensione a piegare il tronco in avanti<br />
e a passare da un andatura al passo alla corsa; assenza di alterazioni<br />
sensitive e dell’intelletto.” (Parkinson, Essay on the Shalking Palsy, 1817)<br />
1914: S. A. Kinnier Wilson descrive il morbo di Wilson o degenerazione<br />
epato-lenticolare.<br />
Assenza di sintomi piramidali, ma ricco corteo sintomatologico motorio<br />
=> ipotizza la presenza di un sistema motorio parallelo al sistema<br />
piramidale, quello extrapiramidale, filogeneticamente più antico con<br />
funzione automatica, statico-posturale, poco modificabile. I <strong>gangli</strong><br />
<strong>della</strong> <strong>base</strong> ne sarebbero un centro nodale.
Anni ’50: Arvid Carlson mostra che l’80% <strong>della</strong> Dopamina presente nel<br />
cervello è localizzata a livello <strong>dei</strong> <strong>gangli</strong> <strong>della</strong> <strong>base</strong>.<br />
Anni ‘60: dimostrazione che non vi sono efferenze dirette dai <strong>gangli</strong> <strong>della</strong><br />
<strong>base</strong> verso il midollo spinale (contro all’ipotesi <strong>della</strong> vi<br />
extrapieramdale)<br />
1961: Birkmayer e Hornykiewitcz: iniezioni di L-DOPA provoca remissione<br />
temporanea <strong>dei</strong> sintomi del Parkinson<br />
1982 J. W. Langston: modello animale di Parkinson utilizzando MPTP (1metil-4fenil-1,2,5,6-tetraidropiridina)<br />
(The Case of the Frozen Addicts)
Vecchia visione: visione<br />
Ruolo <strong>dei</strong> Gangli <strong>della</strong> <strong>base</strong><br />
• inizio del movimento<br />
• guida del sistema extrapiramidale (aspetti automatici,<br />
posturali, non modificabile del movimento)<br />
Ricerche più recenti (anatomiche e fisiologiche):<br />
• modulazione del movimento (Scheletomotoria e<br />
Oculomotoria);<br />
• funzioni <strong>cognitive</strong> ed emozionali (organizzazione di<br />
risposte comportamentali, elaborazione di risposte<br />
empatiche e socialmente appropriate, apprendimento)
Anatomia macroscopica<br />
Putamen<br />
Globus pallidus<br />
esterno<br />
Globus pallidus<br />
interno<br />
Nucleo<br />
caudato<br />
Talamo<br />
Nucleo<br />
Subtalamico<br />
Di Luys<br />
Substantia<br />
Nigra
Anatomia (sezione coronale)<br />
Substantia<br />
Nigra
Principali Input e Output <strong>dei</strong> <strong>gangli</strong> <strong>della</strong> <strong>base</strong><br />
Principali Input:<br />
talamo,<br />
corteccia (TUTTA),<br />
tronco<br />
Principali Output:<br />
talamo (talamo-corticale),<br />
tronco<br />
Corteccia<br />
Caudato<br />
Putamen<br />
GPe<br />
SNpc<br />
GPi<br />
NST<br />
SNpr<br />
Talamo
Input cortico-striatale: eccitatorio (glu)<br />
Output pallido/nigro-talamico: inibitorio (GABA)<br />
Neurotrasmettitori nei GB<br />
Glu (+): Corteccia<br />
GABA (-): Striato, GPi, GPe, SNpr<br />
D (+/-): SNpc<br />
Altri neurotrasmettitori/ neuromodulatori:<br />
Ach, Encefalina, Dinorfina, Sostanza P
Sinapsi e neurotrasmettitori nei <strong>gangli</strong> <strong>della</strong> <strong>base</strong><br />
Spinosi medi<br />
(GABA)<br />
Afferenze a un neurone striatale<br />
Corteccia<br />
(glu)<br />
SNpc<br />
(D)<br />
Non Spinosi grandi<br />
(Ach)<br />
Afferenze a un neurone pallidale<br />
striato<br />
STN<br />
GPi
Colocalizzazione di neurotrasmettitori nei<br />
<strong>gangli</strong> <strong>della</strong> <strong>base</strong><br />
Caudato/Putamen<br />
Encefalina/GABA<br />
Sostanza P/Dinorfina/GABA
Corteccia<br />
Caudato<br />
Putamen<br />
GPe GPi<br />
NST<br />
SNpc<br />
SNpr<br />
Talamo<br />
VIA<br />
DIRETTA<br />
Sinapsi inibitorie (GABA)<br />
Sinapsi eccitatorie (Glu)<br />
+ - - = +<br />
Disinibizione del talamo<br />
Facilitazione <strong>dei</strong> movimenti
Corteccia<br />
Caudato<br />
Putamen<br />
GPe GPi<br />
NST<br />
SNpc<br />
SNpr<br />
Talamo<br />
VIA<br />
INDIRETTA<br />
Sinapsi inibitorie (GABA)<br />
Sinapsi eccitatorie (Glu)<br />
+ - - + - = -<br />
Inibizione del talamo<br />
Inibizione <strong>dei</strong> movimenti
Corteccia<br />
Caudato<br />
Putamen<br />
GPe GPi<br />
NST<br />
SNpc<br />
SNpr<br />
Talamo<br />
VIA<br />
IPERDIRETTA<br />
(veloce)<br />
Sinapsi inibitorie (GABA)<br />
Sinapsi eccitatorie (Glu)<br />
+ + - = -<br />
Inibizione del talamo<br />
Inibizione <strong>dei</strong> movimenti
Cortecce<br />
Striato<br />
GPe GPi<br />
NST<br />
SNpc<br />
SNpr<br />
Talamo<br />
VIA<br />
Strio-Nigro-<br />
Striatale<br />
Sinapsi inibitorie<br />
Sinapsi eccitatorie<br />
Modulazione attività<br />
neuroni striatali
Cortecce<br />
Striato<br />
GPe GPi<br />
NST<br />
SNpc<br />
SNpr<br />
Talamo<br />
+ -+ -?
Topografia nelle proiezioni pallido-corticali<br />
Middleton e Strick, 2000<br />
Ipotesi: specifici circuiti in<br />
parallelo che uniscono<br />
corteccia-GB-talamocorteccia
Stim.<br />
Put.<br />
Stim.<br />
Caud.<br />
Topografia nelle connessioni Striato-pallidali<br />
Specificità nella connessione tra input e output <strong>dei</strong> GB<br />
Stim.<br />
Put.<br />
Stim.<br />
Caud.
Parallel organization of functionally segregated circuits<br />
linking basal <strong>gangli</strong>a and cortex<br />
Motor<br />
Circuit<br />
SMA<br />
Put<br />
vl-GPi<br />
cl-SNr<br />
VLo<br />
VLm<br />
Oculomotor<br />
Circuit<br />
FEF<br />
Caud<br />
(b)<br />
cdm-GPi<br />
vl-SNr<br />
l-VAmc<br />
MDpl<br />
Dorsolateral<br />
Prefrontal<br />
Circuit<br />
DLC<br />
dl-Caud<br />
(h)<br />
ldm-GPi<br />
ri-SNr<br />
VApc<br />
MDpc<br />
Alexander, De Long, Strick, Ann. Rev. Neurosci; 1986<br />
Lateral<br />
Orbitofrontal<br />
Circuit<br />
LOF<br />
vm-Caud<br />
(h)<br />
mdm-GPi<br />
rm-SNr<br />
m-VAmc<br />
MD-mc<br />
Anterior<br />
Cingulate<br />
Circuit<br />
ACA<br />
SV<br />
rl-GPi<br />
rd-SNr<br />
pm-DM
Arto inf.<br />
Arto sup.<br />
Faccia<br />
Somatotopia del circuito motorio<br />
Cortecce<br />
Motorie<br />
Talamo<br />
Motorio<br />
NST<br />
GPi<br />
GPe<br />
Striato
<strong>Funzioni</strong> <strong>dei</strong> GB nel controllo del movimento<br />
I neuroni striatali si attivano<br />
dopo i neuroni corticali (circa 20<br />
ms. prima dell’inizio del<br />
movimento)<br />
Organizzazione seriale<br />
Corteccia GB<br />
I <strong>gangli</strong> <strong>della</strong> <strong>base</strong> NON<br />
hanno la funzione di<br />
iniziare il movimento
Movement-related neurons<br />
Numerosi neuroni (circa 50%) hanno una<br />
preferenza direzionale, mentre non codificano la<br />
forza del movimento<br />
Crutcher and De Long, 1984
Ipotesi 1 (rimozione del freno)<br />
(Hikosaka e Wurtz, 1988)<br />
I GB disinibiscono il sistema motorio<br />
permettendo che l’azione avvenga (tolgono il<br />
freno all’azione)<br />
Vie Indir e iperdir bloccano inibiscono tonicamente<br />
l’uscita talamo-corticale (Alta freq. di scarica GPi)<br />
Via Dir facilita selettivamente una particolare<br />
componente motoria<br />
GP<br />
striato STN<br />
Hikosaka and Wurtz,, 1983
Ipotesi 2 (attivazione e blocco)<br />
(Mink e Tatch, 1991)<br />
GB “spengono” l’attività posturale automatica permettendo l’insorgere<br />
del movimento volontario e impediscono l’attività muscolare indesiderata<br />
durante l’esecuzione di un compito<br />
La codifica direzionale <strong>dei</strong> neuroni non è così frequente<br />
Vie Dir e indir generano e bloccano rispettivamente il movimento cooperando<br />
Ipoattività via indiretta (calo attività GPi): aumento movimenti (sintomi coreici)<br />
Iperattività via indiretta (aumento attività GPi): riduzione movimenti (sintomi<br />
parkinsoniani)
Ipotesi 3 (Processazione<br />
( Processazione in parallelo)<br />
(Alexander e Crutcher, 1990)<br />
A livevello <strong>dei</strong> GB avviene una processazione in parallelo di<br />
vari aspetti dell’azione:<br />
•Identificazione <strong>della</strong> posizione dell’obiettivo del movimento<br />
•Determinazione <strong>della</strong> direzione del movimento<br />
•Controllo <strong>dei</strong> movimenti<br />
Alcuni neuroni presentano risposte legate alla direzione del<br />
movimento<br />
Alcuni presentano proprietà più complesse non strettamente legate<br />
ai parametri del movimento ma alla posizione spaziale dell’obiettivo<br />
del movimento (simili ai set related <strong>della</strong> corteccia premotoria)
Codifica neuronale <strong>dei</strong> GB a livello di<br />
•Codifica Posizione obiettivo<br />
•Programmazione Direzione del movimento<br />
•Esecuzione movimento<br />
Alexander and Crutcher, 1990
Cort.<br />
Striato<br />
Pallido<br />
S. nigra<br />
Talamo<br />
<strong>Funzioni</strong> <strong>dei</strong> GB nel controllo del movimento III<br />
Vecchia<br />
visione<br />
SMA<br />
Put<br />
vl GPi<br />
cl SNR<br />
VLo<br />
VLm<br />
M1<br />
Put<br />
vl GPi<br />
cl SNR<br />
VLo<br />
VLm<br />
Nuova visione:<br />
molteplicità di circuiti motori in parallelo<br />
PMV<br />
Put<br />
vl GPi<br />
VLo<br />
VLm<br />
Strick, 2005<br />
PMd<br />
Put<br />
vl GPi<br />
cl SNR<br />
VLo<br />
VLcr<br />
SMA<br />
Put<br />
Mid GPi<br />
VLo<br />
VLm
Ipotesi 4 (Sequenze<br />
automatiche)<br />
(Brotchie et al., 1991)<br />
GB = Generatore di sequenze<br />
automatiche<br />
Frequenza neuronale di scarica varia in<br />
<strong>base</strong> alla predicibilità e al basso tasso<br />
di errori.<br />
Controllo consapevole corticale, compiti<br />
automatizzati inconsapevoli <strong>gangli</strong><br />
<strong>base</strong>.<br />
Nel Parkinson: difficoltà nell’esecuzione<br />
di movimenti sequenziali e nei<br />
sinergismi motori. I movimenti<br />
organizzati in sequenza sono più lenti<br />
di somma movimenti singoli.<br />
Brotchie et al., 1991
Gangli <strong>della</strong> <strong>base</strong> e ricompensa:<br />
I neuroni tonicamente attivi (TAN)<br />
Dello striato<br />
Raz et al., 1996
Neuroni tonicamente attivi (TAN) dello striato<br />
Esempi di TANs:<br />
inizialmente si inibivano in<br />
rapporto al conseguimento<br />
di una ricompensa, poi<br />
iniziano a rispondere<br />
anche allo stimolo<br />
sensoriale ad esso<br />
associato.<br />
Graybiel et al., 1994
Circuiti anatomici con numerose regioni corticali e<br />
sottocorticali<br />
Evidenze fisiologiche da singoli neuroni di implicazione <strong>dei</strong><br />
GB in numerose funzioni (es. Apprendimento associativo,<br />
Motivazione, <strong>Funzioni</strong> esecutive, Organizzazione dell’azione)<br />
Deficit cognitivi/emotivi in pazienti con deficit <strong>dei</strong> GB<br />
Implicazione <strong>dei</strong> GB e del sistema dopaminergico in disturbi<br />
psichici (es. spettro ossessivo-compulsivo, depressione,<br />
dipendenze)
Parallel organization of functionally segregated circuits<br />
linking basal <strong>gangli</strong>a and cortex<br />
Motor<br />
Circuit<br />
SMA<br />
Put<br />
vl-GPi<br />
cl-SNR<br />
VLo<br />
VLm<br />
Oculomotor<br />
Circuit<br />
FEF<br />
Caud<br />
(b)<br />
cdm-GPi<br />
vl-SNr<br />
l-VAmc<br />
MDpl<br />
Dorsolateral<br />
Prefrontal<br />
Circuit<br />
DLC<br />
dl-Caud<br />
(h)<br />
ldm_GPi<br />
ri-SNr<br />
VApc<br />
MDpc<br />
Alexander, De Long, Strick, Ann. Rev. Neurosci; 1986<br />
Lateral<br />
Orbitofrontal<br />
Circuit<br />
LOF<br />
vm-Caud<br />
(h)<br />
mdm-GPi<br />
rm-SNr<br />
m-VAmc<br />
MD-mc<br />
Anterior<br />
Cingulate<br />
Circuit<br />
ACA<br />
SV<br />
rl-GPi<br />
rd-SNr<br />
pm-DM
Circuiti in parallelo<br />
ma anche<br />
circuiti integrativi
Organizzazione in circuiti integrativi<br />
Medial prefr/Ant Cing<br />
Orbital prefrontal<br />
Dorsolateral prefrontal<br />
Rostral Motor<br />
Caudal Motor<br />
M1<br />
Spinal cord<br />
Haber, 2003<br />
GP<br />
striato STN
Movimento-azione-cognizione<br />
“… muovere le cose è tutto ciò che il genere<br />
umano può fare; a tal fine l’unico effettore è il<br />
muscolo, sia per bisbigliare una sillaba, che<br />
per abbattere una foresta.”<br />
Charles Sherrington, 1924
I GB lavorano insieme alla corteccia per orchestrare ed eseguire comportamenti<br />
motivati che richiedono l’intervento di circuiti motori, cognitivi e limbici<br />
Medial prefr/Ant Cing<br />
Orbital prefrontal<br />
Dorsolateral prefrontal<br />
Rostral Motor<br />
Caudal Motor<br />
M1<br />
Comportamento motivato,<br />
apprendimento procedurale (ricompensa)<br />
Risposte empatiche e<br />
socialmente appropriate,<br />
<strong>Funzioni</strong> esecutive: working memory,<br />
Pianificazione strategie comportamentali<br />
Selezione programmi motori su <strong>base</strong><br />
cognitiva; Apprendimento <strong>motorie</strong><br />
Trasformazioni sensori-<strong>motorie</strong><br />
Esecuzione azioni<br />
Esecuzione motoria<br />
Apprendimento<br />
associativo, impulsività,<br />
incapacità di<br />
comportamenti<br />
finalizzati<br />
Deficit working memory<br />
Fenomeni di liberazione<br />
(comport. utilizzatorio)<br />
Acinesia, mutismo<br />
acinetico<br />
Deficit motori
Riabilitazione come “ginnastica” per il corpo e per la mente?<br />
(Deficit motori, e di apprendimento)<br />
Prevenzione delle anchilosi, contratture e atrofie muscolari<br />
Normalizzazione delle reazioni posturali<br />
Recupero <strong>dei</strong> movimenti associati ed alternati per la preparazione alla deambulazione<br />
Allenamento dell’equilibrio<br />
Mantenere il capo ed il tronco in posizione corretta<br />
Miglioramento <strong>della</strong> deambulazione<br />
Miglioramento <strong>della</strong> mimica facciale<br />
Mantenimento di un accettabile grado di indipendenza nelle attività di vita quotidiana<br />
…<br />
?<br />
…attraverso miglioramento delle capacità di controllo del movimento, di<br />
identificazione <strong>dei</strong> target, di creazione di strategie appropriate, di<br />
apprendimento, di motivazione, di umore,…<br />
?
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