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SCHEDA
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Polly Matzinger
e il danger model
Negli anni quaranta una serie di importanti esperimenti
aveva dimostrato che il sistema immunitario protegge
l’organismo distinguendo tra self, cioè il “sé”, e
nonself, ciò che è diverso da sé, e che esso impara a
riconoscere quali molecole appartengono a ciascuna
categoria al momento della nascita. Questo concetto
è noto come modello self-nonself. In particolare, alcuni
esperimenti effettuati su topi da laboratorio avevano
dimostrato che il sistema immunitario dei topi neonati
funzionava in modo molto diverso rispetto a quello
degli adulti. I topi appena nati tolleravano l’introduzione
nel loro organismo di cellule di altri individui, mentre
gli adulti le rigettavano. Inoltre, i topi messi a contatto
con cellule estranee nelle prime fasi di vita le tolleravano
anche una volta cresciuti, indicando che il loro sistema
immunitario le aveva “adottate” come self.
Polly C.E. Matzinger, biologa del National Institutes
of Health degli Stati Uniti, ha messo in discussione
il modello self-nonself. Secondo Matzinger, il sistema
immunitario non distinguerebbe affatto tra self e
nonself, ma tra cellule (e molecole) pericolose e non
pericolose. Questa nuova teoria, nota come danger
model (“modello del pericolo”), ha provocato reazioni
diverse nel mondo scientifico. Qualcuno la ritiene di
grande importanza, ma la maggior parte dei biologi
continua a considerare valida la teoria del self-nonself.
Nei primi esperimenti effettuati sui topi, il biologo inglese
Peter Medawar aveva dimostrato di poter “insegnare”
ai topolini neonati la tolleranza a cellule estranee.
La ricerca di Medawar aveva confermato le previsioni
del virologo australiano Frank MacFarlane Burnet,
il primo a formulare la teoria del self-nonself, e i due ricercatori
insieme ottennero per questi risultati pioneristici
il Premio Nobel nel 1960.
Matzinger aveva avuto dubbi su questo modello
fin dall’inizio dei suoi studi di immunologia ma, poiché
esso sembrava funzionare davvero, li aveva accantonati.
Nel 1989 la biologa incontrò però un giovane
scienziato, Ephraim Fuchs, che aveva le sue stesse perplessità.
Come può il sistema immunitario – si chiedeva
Fuchs – imparare a riconoscere il self prima della nascita
quando lo stesso self si modifica durante tutto il corso
della vita? Con la pubertà, per esempio, l’organismo
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va incontro a cambiamenti fondamentali e sviluppa
nuovi tipi di cellule. Con la gravidanza, la donna ospita
nel proprio corpo cellule fetali che, avendo una componente
genetica paterna, potrebbero non essere riconosciute
dall’organismo come self. La madre, invece, solo
raramente attacca il proprio feto: come può il suo sistema
immunitario aver imparato a riconoscere questi
self... estranei anni prima di venire a contatto con essi?
Batteri e molte cellule estranee, inoltre, entrano nel
nostro organismo molto tempo dopo la nascita e il sistema
immunitario ne tollera la presenza, per esempio
nell’apparato digerente.
Ma allora come funziona il sistema immunitario?
Secondo Matzinger la risposta va cercata nei meccanismi
di morte delle cellule. Una cellula normale che
muore dopo aver completato il proprio ciclo vitale invia
segnali ai macrofagi (cellule fagocitarie) perché la
consumino. Quando questo avviene, nessuno dei
contenuti della cellula morta viene liberato nell’ambiente
extracellulare. Le cellule attaccate dai virus, invece,
scoppiano e liberano non solo le particelle virali ma anche
il citoplasma e gli organuli, in una confusione
che sembra fatta apposta per attirare l’attenzione
del sistema immunitario.
Questo spiega perfettamente il comportamento
di alcune cellule del sistema immunitario, i linfociti T,
che riconoscono e distruggono le cellule infette, le cellule
cancerose e quelle dei tessuti trapiantati. I linfociti
T sembrano riconoscere le cellule del self per mezzo
di molecole specifiche, le proteine MHC (complesso
maggiore di istocompatibilità).
Secondo la teoria del self-nonself, i linfociti T che
si legano alle cellule sane dell’organismo muoiono automaticamente,
a meno che un “secondo segnale” non
indichi che si tratta di cellule infette o estranee. In questo
modo, il sistema immunitario “impara” a lasciare in
pace i tessuti sani dell’organismo. Se i linfociti T ricevono
il secondo segnale, migrano verso un linfonodo, dove
attivano altre cellule immunitarie. Secondo il modello
self-nonself, i linfociti T non verrebbero attivati da questo
secondo segnale durante lo sviluppo fetale e, di conseguenza,
tutti i linfociti T che reagiscono a qualunque
cellula presente nell’ambiente fetale muoiono. I topi di
Medawar tolleravano le iniezioni di cellule estranee
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MATERIALI PER L’ESPANSIONE

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MATERIALI PER L’ESPANSIONE
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perché i linfociti T che le avevano riconosciute erano
morte. Nessuno sa, però, quale sia questo secondo
segnale né perché esso non funzioni durante la vita
fetale. Secondo una teoria, esso potrebbe derivare da
particolari cellule del sistema nervoso, dette cellule
dendritiche. Queste cellule però non sono in grado di
distinguere tra self e nonself. Come fanno quindi a evitare
l’innesco di continui attacchi immunitari contro
i tessuti dell’organismo?
Secondo Matzinger e Fuchs, le cellule dendritiche
verrebbero attivate dalla fuoriuscita di citoplasma
dalle cellule morte, indipendentemente dalla loro
appartenenza al self o al nonself. Esse porterebbero
in pratica segnali di pericolo ai linfonodi, esponendo
alcune delle proteine dannose sulla loro superficie
cellulare, attivando i linfociti T e segnalando
loro quali cellule attaccare.
Secondo questo modello, il sistema immunitario
non impara a distinguere tra self e nonself solo durante
il periodo fetale, ma ridefinisce continuamente
il grado di pericolosità delle cellule. Le cellule colpite
da un virus, per esempio, possono essere pericolose
oggi e non esserlo più domani. In assenza di
danni cellulari, le cellule dendritiche smettono di inviare
il secondo segnale e i linfociti T legati alle cellule infettate
muoiono. Secondo la teoria di Matzinger, la tolleranza
alle proteine del self (le proprie, quelle dei batteri
utili, quelle del feto nell’utero) viene quindi continuamente
aggiornata.
La teoria spiegherebbe anche perché le cellule
tumorali vengono spesso lasciate in pace dal sistema
immunitario. Esse infatti sono sane e non
muoiono per cause non naturali, e quindi non viene
liberato nessun secondo segnale. Secondo
Matzinger, infine, il fenomeno del rigetto non è dovuto
al fatto che i tessuti trapiantati sono nonself, ma
al fatto che sono ricchi di cellule dendritiche attivate
dal trauma dell’asportazione del tessuto dal donatore.
Una volta trapiantato l’organo, le cellule
dendritiche del donatore migrano nei linfonodi e fanno
scattare l’allarme. Questo nuovo modello, pur offrendo
alcune possibili soluzioni ai punti deboli della
vecchia teoria, deve però subire ancora molte verifiche
prima di poter essere accettato.
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Domande
1 Quali cellule e quali organi fanno parte del sistema
immunitario?
2 Il sistema immunitario è una difesa specifica o aspecifica?
3 Che cosa sono i linfonodi?
4 Nel testo si parla dei linfoci T. Che cosa fanno, invece,
i linfociti B?
5 Che cos’è la fagocitosi e quali cellule la compiono?
Attività
6 Disegna uno schema semplificato del danger model.
Parole chiave
danger model
self
linfociti T
Collegamenti
Capitolo 27