Capitolo III - AlessandroTorti.it

2.4] ANTIMICROBICI ed ANTIINFETTIVI sistemici
(Chemioterapici)
2.4.1] Principi di chemioterapia e resistenza microbica
2.4.1.1] Principi
Sostanze scelte attentamente perchè siano attive solo sui microorganismi umani. Importante conoscere i processi biochimici.
microbi).
es: Penicilline
1) Bisogna conoscere le vie metaboliche che esistono solo nei microorganismi e non nell' uomo (specifici dei
Sono sostanze naturali prodotte dai funghi per difendersi. Agiscono nei batteri inibendo la costruzione della parete
batterica, che non esiste nell' organismo umano. Sono altamente specifiche. Vengono classificate come sicure perchè
agiscono sulla costruzione della parete cellulare dei batteri mentre le cellule umana non hanno parete batterica rigida e sono
insensibili.
Interagiscono però anche con le proteine umane, perchè hanno anello β lattamico, è acilante aprendosi, dando funzione
acida. Danno origine a proteine denaturate (acilate) che danno allergeni. Possono perciò dare sensibilizzazione.
2) Individuare, nelle sequenze metaboliche comuni (ad es: il ciclo di Krebbs), tappe differenziate tra metabolismo
batterico ed umano.
es: Sulfamidici
Inibiscono una tappa nella preparazione dell' acido diidrofolico dei batteri.
L' uomo assorbe l' acido folico (che è una vitamina), non il tetraidrofolico per cui è essenziale ed agisce a piccole
concentrazioni. L' acido folico si riduce a diidrofolico e poi a tetraidrofolico (che serve alla sintesi degli acidi nucleici)
attraverso due sistemi di enzimi.
I batteri sintetizzano l' acido diidrofolico dall' acido p- amminobenzoico dapprima attivando la parte tetrapteridinica. Tappa
comune con l' uomo è il passaggio da diidrofolico a tetraidrofolico.
I sulfamidici agiscono a livello della diidrofolico sintetasi accupando il sito del substrato ed impedendo la creazione dell'
acido diidrofolico. L' ultimo passaggio può essere inibito da sostanze molto specifiche per l' enzima del batterio (biguanidi,
triazine, pirimidine).
134

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
H 2 N
METABOLISMO DELL' ACIDO FOLICO
OH
4
3 N
2
N
1
5
N
6
7
N
8
H
C OOH
Acido Glutamico
9
CH2 Acido Folico
(dagli alimenti)
10
NH
Acido p-ammino
benzoico
Diidropterato
sintetasi
C O
NH
Diidrofolico
riduttasi
CH COOH
UOMO Rid
Rid
Acido folico Acido DHF Acido THF
BATTERIO
Rid
Acido DHF Acido THF
H 2 N C H C H 2 COOH
CH 2 CH 2 COOH
DHF riduttasi
2-3 ammino 4 idrossi
6 idrossimetil 7-8 diidropteridina
H 2 N
H 2 N
N
COOH
NH 2
N
N
H 2 N
OH
N
OH
N
N
N
H
N
N
H
OH
N
H 2 N
N
CH 2
H 2 N
OH
N
N
Acido diiropteroico
N
N
H
CH 2
gruppo trasportatore
dell' unità
OH
N
N
N
H
N
N
H
Sulfamidici
Solfoni
PAS (p- ammino salicilico)
Acido diidrofolico
CH 2 O
CH 2 OH
2 P
O
NH COOH
CH 2
P O P OH
OH
OH
CH CH2CH2 COOH
Biguanidi
COOH
Triazine
Pirimidine (Trimetroprim)
O
NH C
Acido tetraidrofolico
NH
O
O
NH C
CH
COOH
NH
CH 2 CH 2 COOH
135

3) Utilizzare molecole che agiscono sugli stessi processi metabolici ma in maniera quantitativamente differenziata.
es: Sostanze arsenicali
Sostanze (usate per la sifilide ma ora quasi abbandonate) agiscono come tiolo privanti. In alcune specie, soprattutto nei
protozoi, ci sono proteine sempre con -SH esposto che risultano più sensibili agli arsenicali per cui reagiscono in modo più
rapido delle proteine umane. Gli arsenicali agiscono anche sull' uomo ma nel caso della malattia del sonno, quando il SN è
colpito, sono ancora validi.
es: Antitumorali
Altro caso di azione identica è quella degli antitumorali.
Nell' organismo malato ci sono cellule anomale, che però hanno ancora caratteristiche uguali a quelle sane. Le cellule
anomale hanno una più elevata capacità riproduttiva e si agisce su questo. Vengono però colpite anche cellule che hanno
sempre capacità riproduttive, come quelle epiteliali e degli organi emopoietici con conseguenti danni al midollo osseo ed
alle mucose.
2.4.1.2] Resistenza
Le forme microbiche sono vive, si adattano ai cambiamenti; l' uomo non può prendere dosi troppo alte e troppo frequenti di
farmaco altrimenti si ha assuefazione da parte del microorganismo e resistenza (se non lo eliminiamo lo rafforziamo).
Si instaura per: a) attivazione di processi metabolici latenti
b) modificazione della membrana
c) produzione delle sostanze disattivanti 1
"Resistenti": Batteri insensibili a determinati chemioterapici o antibiotici oppure che sono capaci di disattivare il
meccanismo.
"Resistenza crociata": Capacità di resistenza a chemioterapici diversi.
"Resistenza naturale": Già del batterio, pur non essendo entrato in contatto con il farmaco (pseudomonas aeruginosa [Gram
-] resistente alla penicillina G).
"Resistenza primaria": Una parte dei ceppi del determinato batterio è diventata resistente per mutazioni, senza essere
entrata in contatto con il farmaco (30- 60% Escherichia coli resistenti alla streptomicina).
"Resistenza secondaria": Quando uno o più ceppi producono resistenza in seguito al contatto con il farmaco. E' di due tipi:
a) resistenza di tipo streptomicina: dopo un contatto forte resistenza.
b) resistenza tipo penicillina: dopo molti contatti.
Trasmissione dati della resistenza: 1) Trasformazione: trasferimento diretto di DNA da una cellula all' altra
contatto
2.4.1.3] Chemioterapia
2) Trasduzione: parti del genoma vengono trasferite da una cellula lisata ad un' altra
sana tramite i fagi
3) Coniugazione: il materiale genetico viene trasferito da una cellula all' altra per
Terapia con composti chimici per combattere infezioni da microorganismi, nonchè forme neoplastiche senza danneggiare l'
organismo ospite. Cioè sostanze che abbiano massima efficacia sulle specie microbiche ma non sull' organismo (tossicità
selettiva).
1 Esiste anche la via metabolica di attivazione del farmaco.
136

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
Ehrlich: "Sterilizans magna" => agire subito con dosi le più alte possibili. Ciò che è vivo può difendersi per cui non usiamo
dose minima per evitare fenomeni di resistenza ma quella più alta possibile.
Per la chemioterapia bisogna: 1) conoscere l' agente infettante
2) misurare il grado di infezione
3) stabilire il chemioterapico più adatto
4) usarlo alla dose più alta
Può essere utile una associazione di chemioterapici (polichemioterapia) con diversi tipi di meccanismo e possibilmente ad
azione sinergica. E' usata anche per le forme neoplastiche.
2.4.2] Farmaci antibatterici
2.4.2.1] Derivati Solfonammidici (Sulfamidici)
2.4.2.1.1] Metodi generali di sintesi
Primi antibatterici a largo spettro.
Come le cellule reagiscono con i coloranti (la struttura proteica fissa il colore), dovrebbero esistere altre sostanze che si
fissano sulle cellule. Si provò ad abbinare gruppi tossofori (tossici per microorganismi) con gruppi cromofori che si
attaccano alle cellule.
La chinina era attiva sulla malaria (era noto) ma se è attiva sui protozoi lo sarà pure sui batteri. Si passò alla diidrocupreina,
a cui si modificò l' OH e si crearono eteri 2 .
Già l' etere metilico (della diidrocupreina) era attivo: viata l' attività a livello polmonare contro i Gram + si prese in seguito
la diidrocupreina (che è un fenolo) e la p- amminobenzen solfonammide diazotata e li si copularono (esperimento di Jacobs
ed Heidelberg).
Tale sostanza era in vitro inattiva. Invece in vivo era attiva ma non la si provò.
Nel 1935 Mietzsch e Klazer sintetizzarono il Prontosil rosso (Cfr.) con la copulazione della m-fenilen diammina ed anch'
esso era inattivo in vitro. Si copulò con altre sostanze (e risultava sempre inattivo in vitro) poi lo si provò in vivo su topi e
risultò attivo contro staffilococchi e streptococchi.
2 Tali eteri avevano azione antibatterica.
137

H 3 CO
Chinina
O
H 2 N S
O
O
H 2 N S
O
H
C
N
Demetilazione
HO
OH CH
N
H
Prontosil rosso
inattivo in vitro
in vivo azoriduttasi
C
N
CH 2
O H CH
+
Sulfanilamide
(p- amminobenzen sulfonammide)
o Prontosil bianco [attivo]
O
N
Cupreina
HO
Riduzione
CH 2
N N NH 2
NH 2
H2N S N C
STRUTTURA GENERALE
H
O
R' N
EMIVITA
H 2 N
H 2 N
O Sulfacetammide
S
O
H
H
N
O
R
H 2 N
Tossico
H acido salificabile
CH 3
H 2 N
S
H
O
O
O H
C
N
gruppo acido
fissante su proteina
NH 2
N
Diidrocupreina
Optochina
Copulazione
HO
N
CH 2
CH 3
N
gruppo cromoforo
(azoico)
W. A. Jacobs e M. Heidelberg (1919)
H
O H
C
N
N
CH 2
CH 3
gruppo tossoforo
Si vide poi che una azoriduttasi in vivo dava il
prontosil bianco che era la sostanza attiva.
Questa molecola venne modificata acetilando un
-NH2 per esaltare l' acidità.
L' H è molto acido e si salifica senza dare pH troppo acido in
quanto i sali non idrolizzano facilmente. Come sale è
delicato ed usato anche a livello oculare.
R' = H o gruppo che si libera facilmente (facilmente riducibile) in vivo; in
genere è sempre libero.
R = eterociclo.
1) BREVE 2) MEDIA 3) LUNGA
138

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
Sulfametizolo 2,5
Sulfatiazolo 4
Sulfisossazolo 6
Sulfametazina (Sulfamidina) 7
Sulfacloropiridazina 7
Sulfisomidina 7,5
H 2 N
H 2 N
H 2 N
H 2 N
H 2 N
H 2 N
Sintesi
S N
S
O
Sulfatiazolo
H3C S N N
O
O Sulfisossazolo
CH 3
Sulfametazina
(Sulfamidina)
S N
N
O
Sulfacloropiridazina
CH
3
N
S N
N
O
Sulfisomidina
Sulfanilammide 11
Sulfametossazolo 11
Sulfadiazina 17
Sulfamerazina 24
BREVE MEDIA LUNGA
O H N N
O H
S
O
O
O
O
S
O
O
O
N
S
CH
3
Sulfametizolo
H N
H
H
N
H
H
N
N
N
CH 3
CH 3
Cl
CH 3
H
2
N S N H
H 2 N
H 2 N
O
Sulfanilammide
O
S N
N
O Sulfadiazina
O
S
H
H
N
N
N
O
Sulfametossazolo O CH
3
Sulfametossipiridazina 37
Sulfadimetossina 41
Sulfalene 65
Sulfadossina 150
H 2 N
H 2 N
H 2 N
H 2 N
H 2 N
O
S
O
O
H
N
N
N
Sulfamerazina
H
CH 3
S N N
N
O Sulfametossipiridazina
O CH
3
O
H
S N
N O CH
3
O
Sulfadimetossina
H
3
CO
O H
N
S N
N
O Sulfalene
O CH
3
H
3
CO
O H N
S N
N
O
Sulfadossina
N
139
O CH 3

NH 2
Anilina
IV
C 2 H 5 O C
COCl 2
Fosgene
C 2 H 5 OH
Etanolo
(CH 3 CO) 2 O
Anidride acetica
Cloroformiato di etile
clorocarbonato di etile
O
O
NO 2
Cl
NH
NH
Etossicarbonil derivato
Na 2 S 2
Cl
p- nitroclorobenzene
*
O
C
O
C
CH 3
C 2 H 5
O
NHR'
S O
NHR
NO 2
H 2 O
S S
NO 2
O
NHR'
O NHR'
2
RNH2 O S O
NHR
HOS Cl
O
+ H
2
SO
4
+ HCl
Cloridrina
solfonica
O S O
NHR'
II
Cl
NH3 NaOH
Clorosolfonil derivato
NH
S O
NHR
Cl 2
Δ
O
C
+
Ossidazione
OH
C 2 H 5 OH
decarbossilazione
NO 2
SCl
O
NH 2
H 2 O
Δ
S O
NHR
I
O
O
NHR'
S O
NH 2
NO 2
S O
Cl
RNH +-
+ 3 Cl
RNH 2
O
NHR'
S O
NH Na
III
RNH 2
RCl
O
H2 cat.
Si protegge l' -NH2 si effettua la sintesi e poi si deprotegge. Due modi per proteggere: con anidride acetica o con
cloroformiato di etile. Si sceglie il secondo modo se alla fine per idrolizzare vogliamo condizioni più blande rispetto a
quelle che l' acetil derivato richiede.
Derivato protetto trattato con cloridrina solfonica (clorosolfonil derivato). Si parte dal cloruro di benzen solfonile sostituito
NO 2
S O
in para col gruppo amminico protetto. La protezione dell' acetil derivato idrolizza in acido acetico e sulfamidico.
I) Per bloccare Cl - si usa un ammina più basica di quella che facciamo reagire.
II) Si sceglie se l' ammina è difficile da ottenere ma è più facile fare l' alogeno derivato.
III) Sistema usato quando il cloruro solfonico potrebbe danneggiare l' ammina delicata.
IV) Spesso si può usare direttamente il sulfamino nitrato che in vivo viene ridotto.
2.4.2.1.2] Meccanismo d' azione
Sulfamidici sono batteriostatici ma ad una più alta concentrazione sono battericidi.
Man mano che aumenta l' emivita, l' azione diventa infezione sistemica e possono colpire anche i protozoi (antitoxoplasma
ed antimalarici). Certi passano anche la barriera emato-encefalica.
Se R' è presente dev' essere in vivo facilmente liberato per poter tornare alla struttura attiva originaria.
O
NHR
Rid.
NHR'
S O
NHR
O
NH 3
140
NH 2
*
S O
NHR

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
- O
NH 2
2,3A°
6,7 A°
C
RHN
S
O
O
NH 2
O
2,4 A°
6,9A°
I sulfamidici sono sostanze anfotere: -NH2 ha carattere basico
O
Il sulfamidico agisce sulla sintesi dell' acido tetraidrofolico
inibendo la reazione con l' acido p- ammino benzoico per via
di una similitudine di struttura:
Il sulfamidico occupa lo stesso spazio per cui si inserisce nel
sito di legame dell' acido benzoico. Impedisce così l' uso dell'
acido p- ammino benzoico ai batteri e si sostituisce ad esso
dando falsi acidi diidrofolici.
H2N S N R H2N S
O
H
-H dell' -NHR ammidico ha invece carattere acdo e può essere facilmente perso.
O
OH
N R
H 2 N
OH -
O
S
O -
N R
Per vedere l' emivita bisogna farne il sale sodico (idrosolubile) ed iniettare in vena. Il primo, derivato dato dal metabolismo
del Prontosil, è il più attivo.
Se R = H si ha una diversità di penetrazione perchè l' aggiunta di R aumenta la lipofilicità dunque la penetrazione. E'
importante quindi per l' attività l' aspetto geometrico- spaziale. Sono batteriostatici perchè l' acido p- ammino benzoico ed il
sulfamidico competono fra di loro per l' enzima. Se inibisco il batterio e poi aggiungo acido p- ammino benzoico la
reazione riprocede. Dipende dal rapporto delle concentrazioni.
Alcuni sulfamidici sono battericidi.
Germi sensibili: Gram + (staffilococchi e streptococchi [tutti]);
Gram - (pneumococchi, meningococchi, streptococchi e β emolitici).
Tanto maggiore è l' emivita e tanto maggiore è la possibilità che siano attivi contro i protozoi.
Metabolizzazione (gruppo di attacco): - Acetilazione su N 4
- Glucuronazione su N 1
Ci sono sulfamidici (come la sulfametazina) che si acetilano meglio di altri.
In genere l' acetilazione sul gruppo amminico in para forma metaboliti meno idrosolubili con depositi renali.
Quando si prendono i sulfamidici bisogna: - bere molto perchè l' H acido può dare necrosi ai reni
- associare sostanze alcaline per salificare H e dare pH basico alle urine.
E' meglio associare due o più sulfamidici in modo che nessuno di essi raggiunga la soglia di solubilità. Talvolta possono
dare sensibilizzazione, allergie, nausea, fotosensibilizzazione, diarrea, anemia emolitica 3 (per chi è carente di glucosio 6 P
deidrogenasi [la deficienza è congenita in alcune zone e può causare anemie]).
Se hanno lunga emivita (somministrati per os) significa che si legano alle proteine plasmatiche però spesso possono
spostare la bilirubina (bilirubinemia).
3 causata anche da aspirina, primachina, fenacetina, naftalina, nitrofurani e semi di fava.
141

EMIVITA : Tempo di dimezzamento di un farmaco: tempo necessario perchè la concentrazione ematica del farmaco
dimezzi rispetto al valore iniziale.
a) Sulfamidici con vita breve: disinfettanti delle vie urinarie in compresse da 1/2 gr ciascuna al giorno
b) Sulfamidici a media o lunga vita: per infezioni sistematiche intestinali e dell' apparato digerente con tendenza ad avere
azione antiparassitaria.
4
Sulfacetamide
O
H2 N S N C
H
O
O Sulfacetamide
H acido salificabile
CH 3
Ha pKa = 5,4 e per la sua acidità è usto sotto forma di sale sodico per le congiuntiviti.
Sulfametossazolo 4
O
H
2
N S N N
H
O
Sulfametossazolo
O CH 3
Usato in combinazione con inibitori enzimatici.
H 2 N
Sulfametossipiridazina
O
H
O CH 3
S N
N
O Sulfametossipiridazina
N
Sulfamidico con maggiore emivita = 1- 2 gr/ dì. Usato da solo.
Sulfadiazina
AZOLI
O O
Furano Ossazolo
O
N
Isossazolo
N
N 2
N
1
H
Pirazolo
N
H
1
Imidazolo
1
3
N N
S
N
2
Isotiazolo
S
1
Tiazolo
3
DIAZINE
N3
4
N
N 2
N
1
Piridazina
N
1
Pirimidina
N
1
Pirazina
142

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
H 2 N
O
H
N
S N
N
O Sulfadiazina
Attraversa facilmente la barriera emato encefalica dato che non si lega alle proteine plasmatiche; utile
per combattere la toxoplasma e la meningite.
c) Sulfamidici a lunghissima emivita: usati come
- profilattici: realizzano una lunga copertura anche con una sola somministrazione.
- per infezioni sistematiche a lunga durata.
POSOLOGIA
E' impossibile raggiungere una dose unica:
1) forte dose per avere una giusta concentrazione ematica ("dose di attacco")
2) dose minore per conservare la concentrazione ematica.
2.4.2.1.3] Trimetoprim ed altri inibitori della DHF (idrofolico) riduttasi 5
H 3 CO
R = -OCH3.
Trimetoprim 6
R
CH 2
H 2 N
OCH 3
N
N
NH 2
Antibatterico che agisce sulla diidrofolicoriduttasi, anche al secondo livello
inibitorio.
Ha una azione specifica sull' enzima dei batteri; specificità 10.000 volte
superiore all' enzima dei batteri che all' enzima umano (anche nell' uomo è
presente quel passaggio di reazione).
1) Associazione 7 detta "cotrimossazolo" (Bactrim®): Trimetroprim 80 mg (inibitore) + Sulfametossazolo 400 mg (1:5). ≅
0,5 g: dose che và bene per quasi tutti i sulfamidici.
Attivo su Gram + e Gram - (tranne gli pseudomonas). Il rapporto efficace che si instaura in vivo a causa della diversa
farmacocinetica è 1 mg/l di Trimetroprim + 20 mg/ml Sulfametossazolo (1:20). Azione sinergica: microorganismi
insensibili ad uno dei due farmaci da solo (ad es: il proteus [Gram -]) sono invece sensibili alla miscela.
Azione: Per le infezioni del tratto urinario (Gram -), digerente; utile contro salmonella, sighella, colera, gonorrea,
pneumococchi. Nel caso dell' AIDS è facile che alla fine avvengano infezioni batteriche specie da pneumocisti carinae.
2) Associazione detta"cotrimazina": Trimetroprim 90 mg + Sulfadiazina 410 mg. (Kombinax®).
3) Associazione detta "cotrimossazina": Trimetroprim 80 mg + Sulfametossipiridazina 120 mg. (Velaten®).
Man mano che si aumenta l' emivita si diminuisce il dosaggio.
Vi è però resistenza tra i gram -: su di essi non funziona più poichè si irrobustisce la parete.
Sintesi
5 Tipica domanda d' esame
6 MI9 9377
7 Associazione da evitare è Penicillina G e Procaina che danno derivati ac. p- amminobenzoico
143

HO
O H
COO H
H
3
CO
OH
CH
3
CN
-
acetonitrile
H 3 CO
O H
H 3 CO
(CH 3 ) 2 SO 4
OH -
O CH 3
O CH
3
O CH H
3 3
CO
O
C
O CH
3
Rid catalitica
idrolisi
O CH
3 H
3
CO
H
2
CH CH CN
O CH 3
CH 2
H
H
OCH 3
C
C
OH
CN
N
H 2 N
H 3 CO
C NH 2
OCH 3
O CH 3
O CH 3
CO O H
OCH
3
H
3
CO
PCl
3
o cloruro di tionile
HC O C 2 H 5
CH
2
CH
2
Claisen con estere
etilico dell' ac. formico
CN
O CH 3
CH 2
H
OCH 3
C
N
C
C
O
N
H 2 N
C NH 2
. .
H 3 CO
O CH 3
C O
Cl
H 3 CO
OCH
3 H3CO H
2
cat. (Pd avvelenato)
di Rosenmund
OCH 3
H
O CH 3
C
CH 2 CH
CN
OCH 3
CH 2
H 3 CO
OCH 3
C O
O eq. tautomerico
HN
O CH 3
N
H
N NH 2
H
H 3 CO
O CH 3
O CH 3
CH 2
H
O CH 3
C
C
CN
OH
OCH 3
CH 2
H 2 N
+
HN
C NH2 H
2
N
Guanidina
O CH 3
N
N NH 2
Acido gallico (se venisse decarbossilato sarebbe un trifenolo) metilato [con solfato dimetilico che è un alchilante in
ambiente basico; cancerogeno perchè reagisce bene con gli elettroni], idrolizzato, alogenato; poi riduzione di Rosenmund
("impura") con catalizzatore avvelenato con chinolina che non mi riduce altri gruppi; condensazione con acetonitrile in
ambiente basico ed anidro ("catalisi basica"); riduzione catalitica, sintesi di Claisen: condensazione con formiato di etile o
estere formico [un estere etilico] (il metilene attivato reagisce con il formiato e se ne và una molecola d' acqua), equilibrio
tautomerico del gruppo aldeidico in posizione β rispetto al gruppo nitrilico e su quel carbonio addizione antimarkownikoff
della Guanidina.
Tetroxoprim
R = -OCH2CH2OCH3.
Associazione detta "cotetroxazina": Tetroxoprim 100 mg + sulfadiazina 250 mg
Brodimoprim
R = -Br.
2.4.2.1.4] Sulfamidici non assorbibili con indicazioni specifiche
Usati i primi tempi per infezioni da pneumococchi, mentre oggi sono usati per dermatiti di origine batterica e soprattutto per
dermatiti erpetiformi (simili all' herpes).
H 2 N
Sintesi
Sulfapiridina
O
S
O
H
N
2
N
144

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
O
CH 3
C
NH
O
S O
Cl
Salazosulfapiridina
HOOC
HO
CH 3
C
NH
H2N N O S O
N
N
Salazosulfapiridina
N
NHH
O
S
O
O
idrolisi
H
N
O
N
N
NH 2
S O
colite ulcerosa: malattia cronica non specifica della mucosa che dal retto và fino al colon.
HOO C
Metabolismo:
HO
5 ASA
Olsalazina
HO O C
HO
NH 2
N
N
NH
L' ammino piridina è preparata con la
reazione di Chichibabin: piridina e
sodio ammide a 200°.
o sulfasalazina. Prodotto di azotazione della
precedente con copulazione con acido salicilico.
Copulazione in para rispetto ad -OH ed in meta
rispetto a -COOH. Usato per la
si riduce con salazoriduttasi a livello del colon in 5 ammino salicilico (5 ASA) +
sulfapiridina. Il 5 ASA è attivo perchè impedisce la formazione delle prostaglandine e fa
diminuire l' irritabilità intestinale. La flora batterica non viene distrutta per cui non è un
antibatterico; infatti non è coinvolta la parte sulfamidica. Usato per casi
immunodepressivi ed infiammatori.
CO O H
O H
2.4.2.1.5] Veri e propri sulfamidici non assorbibili
5 ASA diazotato e copulato con un altro 5 ASA. Precursore
metabolico del 5 ASA però stavolta abbiamo due molecole dalla
riduzione. Attivo sul morbo di Crohn 8 simile alla colite ulcerosa.
Tre sulfamidici usati per la disinfezione intestinale con Streptomicina e derivati. Si attaccano sui batteri dove è presente un'
amidasi che stacca la parte acilica e lascia attiva la sostanza. Attività suicida.
Ftalilsulfatiazolo 9
8 Malattia infiammatoria cronica dell' intestino.
9 MI9 7184
Sulfatiazolo + anidride ftalica. Assorbimento solo al 2% a
livello intestinale.
145

H 2 N
Sintesi
HO
O
C
C
O
H O H N
N
OH
Succinilsulfatiazolo 10
O
C
an. Succinica
(CH 2 ) 2
Sulfaguanidina
O
NH C CH 3
O S O
Cl
10 MI9 8679
O
Guanidina
S
O
S
N
O
Ftalil sulfatiazolo
O
C
Sulfaguanidina
H 2 N C
H
N
NaOH
CaN-CN
NH 2
NH
O
H
N
S
O
S
O
Succinilsulfatiazolo
C
H 2 N
NH
NH 2
O S O
O
Solfoguanidina
protetta
H
N
N
Assorbita al 10%.
NH C CH 3
NH
CN
O
NH C
S O
NH
C NH
CH 3
NH 3
H 2 O H +
idrolisi acida
S
O
H 2 N
NH 2
S O
NH
C
+
NH2 Sulfatiazolo + anidride succinica.
Assorbimento al 6%.
Calcio cianammide
e poi NaOH =(NH3)=> ammide
dell' acido carbonico oppure +
Guanidina e si ha direttamente l'
ammide.
Bisogna poi scegliere le
condizioni di idrolisi che deve
essere fatto in ambiente acido che
protona il gruppo -NH2 della
Guanidina.
146
La sulfaguanidina è importante
perchè contiene due atomi di N
pronti per formare un ciclo quindi
altri tre sulfamidici, che ora
vediamo. E' un punto di partenza.

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
ALTRI SULFAMIDICI
H 2 N
Sintesi
Sulfadiazina
O
S
O
H
N
N
N
Sulfadiazina
O
H 2 N
NH C
S O
NH
. .
MnO 2
Ox.
O
C NH
CH C CH
CH CH CH2 O CH C CH 2
H 2 N
Sintesi
Sulfamerazina
O
S
O
H
N
O
O H
α − β
CH 3
N
N
Sulfamerazina
CH 3
aldeide propargirica
insatura
Alcool
propargirico
O
N
O
NH C
S O
NH
N
CH 3
idrolisi
O
N
NH 2
S O
NH
N
147
Aldeide propar-
girica α- β
insatura son
triplo legame. β
addizione anti
markownikoff.

O
NH C
S O
NH
C CH
H2N NH
O
C
CH3 β addizione
eq. enolico
Acetone +
Estere etilico
Sintesi
di Claisen
con etilato sodico
in acido acetico
O
H
C
CH2 Formil acetone
dell' acido formico
C
O CH3 O
HO
CH 3
C
H
O
N
C
O
NH C
S O
NH
C
CH 3
H
N
C
CH 2
CH 3
β
eliminazione
O
O
NH C
S O
Abbiamo prima β addizione e poi β eliminazione di acqua. E' un β dicarbonilico e tende a stare in forma enolica.
H 2 N
Sintesi
Sulfametazina
O
S
O
H
N
N
CH 3
N
CH3 Sulfametazina
(Sulfamidina)
OH
N
H 3 C
NH
N
CH 3
O
N
H 3 C
NH 2
S O
NH
148
N

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
O
O
NH C
S O
NH
HO
CH 3
C
C CH
H2N NH
O
C
CH3 β addizione
O
CH 3
eq. enolico
β
eliminazione O
CH3 Acetil acetone:
C
Estere etilico dell' acido acetico + acetone
in etilato ed acido solforico
CH
2
C
O CH 3
O
N
O
NH C
S O
NH
H
C 3C N
C
CH 3
C
CH 2
CH 3
OH
N
H 3 C
O
NH C
S O
Potremmo anche fare aldeidi + guanidina ed il prodotto addizionarlo al clorosolfonilderivato.
H 2 N
Mafenide
CH 2
Mafenide
O
S
O
NH 2
NH
N
CH 3
CH 3
O
N
H 3 C
NH 2
S O
NH
N
CH 3
Non è un sulfamidico perchè al posto del gruppo amminico ha un gruppo
metil amminico.
Ha un uso topico come acetato. Attivo sullo Pseudomonas (Gram - e Gram
+), su batteri anaerobi (cancrena gassosa).
Usato in soluzione 2- 5% per otorinolaringoiatria. Basta interporre tra il gruppo amminico e l' anello un -CH2 per far si che
non stia nel sito dei sulfamidici.
Sintesi
O
NH 2
S O
NH 2
Sulfanilammide
Sulfacetamide
O
N 2 +
S O
NH 2
CN -
O
CN
S O
NH 2
H 2
cat.
O
CH 2 NH 2
S O
NH 2
Parte dalla sulfamide che si
diazota.
149
o N-1 Acetil sulfammide; il sale sodico che sfrutta l' H
acido dei sulfamidici è meno idrolizzabile e quindi più
delicato per i tessuti ed anche batteriostatico. Usato per le

O
H2N S N C
O
H
O
H acido salificabile
CH 3
Sul f acet ami de
congiuntiviti.
Per la Sulfametossipiridazina (usata da sola [uno dei sulfamidici più usati da soli]) e altre bisogna diminuire il gusto amaro.
Ciò si fà alle spese dell' N sulfamidico, rendendo meno solubile e più gradevole il principio attivo, salificando.
Sintesi
O
H 2 N
Sintesi
NH 2
S O
NH 2
11 MI9 8747
Ac 2 O
Sulfisomidina 11
O
CH 3
C
NH
S O
NH
C
O
O
idrolisi
controllata
S O
CH 3
CH 3
Acetilsulfonammide Sulfacetammide
O
S
O
NH
CH 3
N
N
CH 3
O
NH 2
NH
C
O
+
O
NH 2
S O
NH 2
Se acetiliamo con anidride acetica la
sulfanilammide operiamo su entrambi
gli azoti e l' acetile che si inserisce sul
lato giusto è più difficile da fare
entrare ma anche più duro da far
uscire dunque rimane.
150

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
CH 3
CN
Na
160°
- CH2 +
CN
H2 H 2 N
N
- CH2 C
:
N
O
S
O
:
C
C
N
NH
CH 3
CH 3
- N
CH 3
N
N
H 2 N
CH 3
N
O
CH 3 C
CH 3
derivato 2-6 dimetil
4 ammino ammidico
CH
3
N
N
H 2 O
CH 3
N
CH 3 C
CH 3
O
NH S
O
O
NH
O
NH S
CH 3
N
N
O
CH 3
NH
NH C
NH 2
Abbiamo trimerizzazione: uso tre molecole di acetonitrile: Na strappa un H al -CH3 dando un carbanione che attacca altre
molecole di acetonitrile. Al posto del derivato guanidinico si può usare il clorosolfonil derivato protetto.
H 2 N
Sulfametossipiridazina
O
H
O CH 3
S N
N
O Sulfametossipiridazina
N
E' il più usato. Acetilata su N sulfamidico per avere un gusto
gradevole ed è per questo usata in pediatria. In vivo l' idrolisi
stacca l' acetile.
Emivita lunga perchè si lega maggiormente alle proteine plasmatiche; gruppi metossilici favoriscono le interazioni. anche
gruppi metilici influiscono.
Sintesi
O
O
O
H2NNH 2
idrazina
addiz.
H
C
O
C NHNH 2
H
C
C
O
OH
Semiidrazide
dell' acido maleico
Δ
ciclizza
H
H
C
C
O
C
C
O
N
H
N eq. tautomerico
H
OH
OH
N
N
POCl 3
Cl
Cl
151
N
N
*

Cl
*
N
N
CH 3O Na
Metossido
di sodio
N
N
H 3 C
Cl
O
CH 3
C O
NH
S O
NHNa
H 3 C
C
O
OCH 3
Cl
NH 3
OCH 3
NaHN
NH 2
Acetilazione
con an. acetica
NH
N
N
N N
C NH
S NH
N
O
O
Derivato cloropiridazinico protetto
O
Cl
O
S
O
O
S
O
O CH 3
N
Cl
O
NH C CH 3
O
NH C CH 3
O 2 N SO 2 Cl
p nitrobenzen
solfon cloruro
CH 3 O Na
idrolisi
O
H2 cat.
N
CH 3
C
NH
S O
NH
N
Solfocloropiridazina
O
O CH 3
idrolisi
idrolisi
O
H 2 N S N
O
C
O
O
N
NH 2
S O
NH
N
N N
CH 3
N acetil sulfometossi piridazina
Anidride maleica per costruire anello piridazinico con N in 1 ed in 2. Aggiungendo idrazina e scaldando si perde acqua.
Tautomerizza. Clorurando con POCl3 si ottiene il composto base per le successive sintesi: il 3-6 dicloro piridazina.
H 2 N
12 Sintesi
Sulfalene
12 Hofmann =
O
RC
NH 2
H
3
CO
O H
N
S N
N
O Sulfalene
Br 2
+ NaOH
BrO
[RNCO]
ipobromito
isocianato
-
Antibatterico, antiprotozoario ed antimalarico.
RNH 2
152
O CH 3
OCH 3

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
H
H
O
C
C
N
O H 2 N
O H
2
N
N
N
NH 2
S O
N H
N
O CH 3
KMnO 4
idrolisi
+ NH
3
O
Pirazinammide + 2 CO
2
N C NH
2
N
N
N
N
N
urea
H2NCO NH 2
Δ
CO O H
CO O H
O CH
3
H O
N
S
O
Br 2
NaOH
Hofmann
N
N
N
Br 2
Br
N
Br
NHR'
NH 2
NH 2
Cl
CH 3 O Na
metossido
di sodio
O
S
O
Br
N
N
NHR'
NH 2
O CH 3
N
N
NH 2
O CH 3
Si parte dal gliosale che si condensa con la o- fenilendiammina. Segue ossidazione con KMnO4 a carico dell' anello
benzenico e si ottiene l' acido pirazin bicarbossilico che con urea dà la pirazinammide: un ammide che oltre ad essere un
intermedio è importante di per se contro la TBC.
Questa ammide viene trattata con la reazione di Hofmann con Br2 (come ipobromito in OH - ). Si bromura. Si aggiunge
metanoato di sodio in quantità calcolata in modo da sostituire un solo Br (quello in orto per motivi sterici: il Br è
ingombrante ed il metanoato entra in 3 per ridurre la distorsione della molecola). Idrogenazione catalitica per staccare il
bromo ed addizione della clorosolfonil ammina protetta.
2.4.2.1.6] Sulfamidici pentatomici
Disinfettanti delle vie urinarie ora in disuso.
H 2 N
Sintesi
13 MI9 8739
Sulfatiazolo 13
O
S
O
H
N
N
S
Sulfatiazolo
153
H 2
cat.
Acidificato con acido

CH 2
CH O C
Acetato di vinile
CH 2
CH 3CO O H
Hg
(cat.)
++
CH
O
CH
Acetilene
CH 2
COOH
Sintesi
CH 3 Cl2
Ftalilsulfatiazolo
O H
C
N
O
anidride Ftalica
H 2 N
Sintesi
O
14 MI9 8709
CH 2
CH
O C
O
Cl
Cl
CH 3
Derivato
aldeidico
alogenato
O
S
O
Sulfatiazolo
O
CH
2
Sulfametossazolo 14
O
S
O
H
N
H
N
CH 2
COOH
N
O
O
C
H
N
N
CH 2
CH
O C
S
CH 3
O
Cl
Cl
H
HS
CH 3
N
C
NH 2
NH 2
Tiourea
C
S NH 2
O
S
NH 2
S O
N H
O
S
O
N
H
N
N
Rid.
S
NHR'
SO 2
Cl
H 2 O
S
N
NH 2
succinico o oftalico non
assorbibile quindi usato come
disinfettante intestinale.
Usato in associazione con il Trimetroprim (co e
trimossazolo[Cfr.]). Non indica la corretta posizione dei due
atomi ma indica soltanto la presenza di O ed N.
154

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
O
O
C
2
H
5
O
CO O C
2
H
5 Claisen
CO O C2H 5
O
Estere ossalico H3C C CH 3
Acetone
C
C
2
H
5
O C
CH 2 H
2
N O H
C O
idrossilammina
CH
3
estere etilico dell' acido piruvico
H O
o ossalil acetone O
H 2 NNH 2
idrazina
Curtius
Δ
H 2 N N
O
C
H
N
C
N
HO N
O
Acido carbommico
O
CH 3
HO NO N 3 C
CH 3
H 2 N
N
O
N
O
idrazide
+
CO 2
C
N
CH
2 tautomeria C
C
2H5O C
O
O H
CH 3
Δ
CH 3
CH 3
O
O
.
N
.
C C
Δ
N
O
Acilnitrene
Perdita azoto gassoso
H 2 O
O H
O
C2H5O C N
S Cl
C CH
C CH
3
N
O H
HO
CH 3
O S
O C 2 H 5
C
O
N H
O
N H
N
O
O
CH 3
N
C 2 H 5 O C
N
O
isocianato
O
CH 3
N O CH3
Si parte dall' estere ossalico: si condensa con l' acetone (Claisen) e si ottiene ossalil acetone o estere etilico dell' acido
piruvico (estere di α chetoacido). Aggingo idrossilammina e la forma tautomera ciclizza. Con idrazide (Curtius) e poi con
HNO2 (Acido nitroso)ottengo un idrazide che scaldando perde azoto, l' acetonitrene traspone ed abbiamo l' isocianato. A
caldo si forma un acido carbammico che si decarbossila. Si forma un anello delicato per cui si addiziona l' ossimetilcloro
derivato invece del cloroderivato puro. Il gruppo protettivo estereo è facilmente idrolizzabile in alcool etilico + acido
carbonico che decarbossila e dà il Sulfamidico.
2.4.2.2] Farmaci per la disinfezione delle vie urinarie
Sono indicati
1) I sulfamidici a breve durata ("Bactrim" [Cfr]). Spesso sono infezioni causate da Gram - (escherichia coli [90% infezioni
urinarie e 50% delle infezioni in generale], proteus, pseudomonas eruginosae, klebsiella). Sono dotati di un enzima (ureasi)
che che decompone l' urea in NH3 e CO2 perciò se si ha una infezione il pH delle vie urinarie passa da acido a basico.
Molti batteri, però, sono attivi a pH acidi.
2) Le penicilline specie ad ampio spettro e per os (ampicillina, amossicillina ed indolilcarbenicilline).
3) Le cefalosporine (soprattutto quelle per os).
4) I derivati ammino glucosidici (amikacina, kamicina, gentomicina, tobromicina).
5) Macrolattonici e micromicine (os).
6) Tetracicline (os).
7) Fosfosicina trometamolo (os).
O
C
O S
O H
O
N H
O
N H
N
O
CH 3
Δ
O S
155
NH 2
O
N H
N
O
CH 3

HO
C OOH
2.4.2.2.1] Urotropina
Urotropina
O
C H C
Acido mandelico Acido ippurico
NH C H 2 C OOH
N
N
N
N
N
N N
N
Vecchio farmaco forse cancerogeno. Serve in chimica
organica per trasformare alogeno derivati in ammine
primarie 15 . Ha struttura particolare ("adamantanica")
composta da tre anelli: è una esametilentetra ammina. E'
una base monoacida anche se ha quattro N che sono però
tutti N equivalenti (uno solo è basico).
Se trattiamo con acido si monoprotona e se eccediamo la struttura si disfa e dà origine a 4 moli di ione ammonio.
Viene somministrata per via orale (pochi grammi al giorno) e con capsule gastroresistenti ("cheratinizzate") perchè non
resiste all' acido. Si devono sciogliere solo a pH intestinale. Arrivate al pH acido delle urine, l' urotropina si scinde e dà
aldeide formica che disinfetta reagendo con i microorganismi patogeni ma anche con le proteine umane.
a pH 6 si scinde al 6%; a pH 5 si scinde al 20%.
C OOH
O
N H C H 2 C OOH
H O
C H C
Acido mandelico Acido ippurico
Sintesi
1) Urotropina:
4 NH3 + 6 CH2=O (aldeide formica) =(Δ)=> 1 Urotropina + 6 H2O.
15 1) Reazione di Sommelet (1913)
RCH 2X + Urotropina
2) Reazione di Delèpin (1895)
RCH 2X + Urotropina
RCH 2NH +
3 X
-
Si è cercato di salificarla con acidi per renderla più attiva su Gram -:
con acido metilencitrico in proporzioni 1:1 = "Elmitolo".
Sono stati fatti sali con l' acido Mandelico ("mandelato di
urotropina") o con l' acido Ippurico (m benzilglicina ipurato) (Cfr.) e
di quest' ultimo se ne danno anche 10- 15 g.
RCH
+
2 C6H 12N 4 X- H2O Δ
RCH 2 NH 2
Rendimento 70%: più conveniente della sintesi di Gabriel; reazione simile a Cannizzaro
3) Reazione di Duff
a)
b)
O H
NR 2
Urotropina
Urotropina
O HC
O H
CHO
NR 2
RCHO
156

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
2) Acido Metilencitrico:
H O
H O C
O
C H 2
C
C H 2
C OOH
C OOH
C H 2
2.4.2.2.2] Derivati 5 nitrofuranici
4 2
O2N O C H N R
Nifurossima 16
Nitrofurossima
O 2 N O CH N OH
Nitrofurazone 17
Semicarbazone o
Nitrofurazone
O2N O CH N N C NH2 Furazolidone 18
H
O 2 N O CH N N
Furaltadone 19
O 2 N O CH N N
16 MI9 6360
17 MI9 6422
18 MI9 4151
19 MI9 4145
20 MI9 6421
Nitrofurantoina 20
O
O
O
O
O
O
H 2 C
O
H + O C
O
C H 2
C
C H 2
C OOH
C OOH
Derivati del furfurolo o 5 nitro 2 furoaldeide. Sostanze
attive su Gram - e Gram + ma tossiche per l' uomo e per
i Gram + meno efficace dei sulfamidici.
o 5 nitro 2 furancarbossaldeide. Topico antiinfettivo contro
tricomonas e funghi.
Sintesi
Furazolidone
Furfurolo + idrossilammina in alcool
CH 2 N O
Furaltadone
o semicarbazone. Uso esterno cutaneo per le ustioni.
Antibatterico per batteri insensibili ad altro. Insensibile al
sangue ed al pus.
Antidiarroico usato come disinfettante intestinale perchè
veniva poco assorbito. Ora usato in veterinaria come
antiinfettivo ed anti trichomonas esterno (antiprotozoario).
o Furazolina. Come il Furazolidone (Cfr).
Impiego veterinario.
157
o Furantoina. Viene usata ancora per l' uomo
(Furadantin®). Ha uso sistemico contro le cisti. Per os 5-
8 mg/Kg pro die. Usato per infezioni gravi. Inibisce
formazione anaerobica di Acetil CoA (dal piruvato) nei

O 2 N O CH N N
batteri.
O
O
Nitrofurantoina
N
H
Il suo gruppo acetico dà danni epatici. Si fà fatica ad eliminarla. Può subire riduzione ad idrossilammina e diventare tossica.
Emivita breve. Ben assorbiti ed eliminati. Clearance massima così rapida da non raggiungere livelli ematici attivi ma i
livelli renali sono elevati. Inibiscono la sintesi di enzimi e ledono il DNA per cui sono mutageni.
Controindicazioni: granulocitosi o neuropatie, danni epatici, intolleranza gastroenterica.
Sintesi
O CH
Furfurolo
(idrolisi dei pentosi con acidi)
Ac 2 O
O
protezione gruppo
aldeidico
O
O CH
O
O
C
C
O
CH 3
CH 3
H2N NH C NH2 semicarbazide
H
nitrato di acetile
(anidride mista)
O
O
CH3 C O N
O
Acido nitrico +
Anidride acetica
O 2 N
Semicarbazone +
etere etilico ac. monocloracetico
CH2 C
Cl
H + OC2H 5
CH N N
C
NH2 CH
O
O
O
O
O
O C CH3 C CH3 CH
2.4.2.2.3] Derivati Chinolonici
5
O
B A
6 N
1
R
4
CO OH
O
O
O
O
C
O
CH 3
O 2 N
H
idrolisi
+
CH N N
CH
1-4 diidro 4 osso 1 alchil (piridin) 3
carbossilico con anello condensato in 5- 6
O
O
+
O CH
H 2 N
O
N H
N
O
O
O
O
C
C
O
N H
CH 3
CH 3
O
O 2 N
O
CH N N
O
O
N H
Sono derivati Piridonici condensati, tutti tranne la
cinoxacina. I più importanti sono i derivati Fluoro
chinolonici. Sono detti "antibiotici" anche se sono di
origine sintetica e non naturale come gli altri
antibiotici. 1-4 diidro 4 osso 3 piridin carbossilici con anello condensato in 5 e 6. In genere hanno una funzione
carbossilica, una funzione chetonica ed un anello aromatico; quelli recenti anche un gruppo basico (specie piperazina) e F.
21 MI9 6179
Acido Nalidissico 21
158

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
7
5
H3C N
8
Sintesi
α C
4
O
N
1
3
C 2 H 5
β
CH OC
2
H
5
etossimetilen
malonato dietilico
CO O H
acido
nalidissico
C
2
H
5
O
C
2
H
5
O
O
estere ortoformico o
C
ortoformiato di etile
C
CH 2
H
5
O
2
CHCl
3
C
C
2
H
5
O
CH
+
C
O
2H5ONa estere malonico C
2
H
5
O
cloroformio +
etilato sodico
C 2 H 5 O
C 2 H 5 O
C
C
O
O
+
H
2
N N
CH
3
2 ammino 6 N
β addizione seguita poi da una β eliminazione.
O
O
O
O
22 MI9 6762
23 MI9 7286
Acido Ossolinico22 O
Cinoxacina
N
C 2 H 5
O
N
C 2 H 5
Acido Piromidico 23
COOH
acido
ossolinico
CO OH
Cinoxacina
N
N N N
Chinolina 1-8 Naftiridina
o "Negram". Fu il primo usato in terapia. Attivo solo sui Gram - tranne lo
Pseudomonas ed il Proteus. Dosi 2-4 g pro die. Emivita: 6 ore (breve quindi
efficace sulle vie urinarie). Rapida insorgenza di resistenza batterica.
H 3 C N N
β addizione
H 3 C
C 2 H 5 O
C 2 H 5 O
H
N
O C C
H
C
CH
OC 2 H 5
O
β eliminazione
N
H
O
H
OC
2
H
5
O
C
OC 2 H 5
Δ
H 3 C
H 3 C
N
H 3 C
N
O
N
H
N
O
idrolisi
O
N
C
C 2 H 5 I
K 2 CO 3
C 2 H 5
OC 2 H 5
O
N
C 2 H 5
O
C OH
O
C
Acido
nalidissico
OC 2 H 5
Più potente dell' acido Nalidissico ed usato subito dopo sui Gram - ma
presentava resistenza crociata con l' acido Nalidissico. Dose 1- 1,5 g pro die.
Usato nell' uritrato. Suo contemporaneo è la Cinoxacina.
159
Si assorbe rapidamente. Usata nell' Uronorm® per l' Uretrite Gonococcica.

Sintesi
N
N
N
O
N
C 2 H 5
Cfr. Sintesi dell' acido Pipemidico.
H
N
Sintesi
NH 2
C
S NH 2
isotiourea
H 3 CS
Acido Pipemidico 24
N
N
N
N
N
O
N
CO O H
acido
piromidico
C 2 H 5
COOH
acido
pipemidico
NH (CH
3
)
2
SO
4 NH
HO
H
C
β addizione e
β eliminazione N
C
solfato metilico
HS NH
2
H
3
C
C +
S NH
2 HO
C
CH
O
H
3
CS
Solfato di S metil
isotiourea
eq. tautomerico
C
H 2H 5O NH
2
C
2
H
5
O
O
C O
CH O
CH
H
O H
H2SO 4 conc.
CH
2
CH
2
CO O H
Semialdeide malonica
CO O H
α idrossiacido
con carbossilico in β
C O
C
CH
C
O
O C 2 H 5
H 3 CS
N
O
N N
H
Ha parte pirimidinica e pipiridin 4-one condensata. Attivo su altri Gram
- e su qualche Gram +. Si trova nel Pirodal®.
Ha parte pirimidinica e pipiridin 4-one condensata. Attivo su
altri Gram - e su qualche Gram +. Si trova nell' Urotractin®.
N
N
H
O
eq.
tautomerico
H3CS N O H
C 2 H 5 I
K 2 CO 3
CO O C 2 H 5
H 3 CS
N
N
H
3
CS N Cl
PO Cl 3
O
N N
C 2 H 5
Ac. piromidico
NH 3
CO O C 2 H 5
H 3 CS
idrolisi
H
3
CS
N
H
N
N
N
H
NH 2
O
N N
HN
C 2 H 5
Ac. pipemidico
Si parte dall' opportuna ammina sintetizzata a partire dalla tiourea metilata con solfato di metile. Si ottiene solfato di S metil
isotiourea: una sostanza basica in cui se si protona N di -NH si ha una delocalizzazione e la molecola diventa simmetrica. Si
fà reagire con la semialdeide malonica (man mano che reagisce il suo equilibrio tautomerico si sposta a destra), si clorura e
si ammidifica.
La vera reazione è tra questa ammina così ottenuta con il dietossimalonato dietilico; alchilo, idrolizzo e poi faccio reagire
con piperidina (= acido pipemidico) o con pirolidina (= acido piromidico).
24 MI9 A13
160
CO O H
NH

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
A livello dell' ammoniaca occorrono cautele: se è in eccesso posso sostituire anche CH3S- con il gruppo amminico, perchè
CH3S- è sempre reattivo, anche se Cl lo è di più.
Rosoxacina
O
N
C 2 H 5
COOH
Rosoxacina
FLUORODERIVATI (specie piperazinici)
R'
N
F
N
Sono necessarie: 1) presenza di F
7
6
2) parte -COOH
O
4
N
1
R
CO O H
3) funziona meglio con R maggiore di -C2H5
Vero chinolonico; meno utile per l' Uretrite Gonococcica;
ideale per la gonorrea il cui germe produce β lattamasi
(resistente alle penicilline): per cui è un ottimo succedaneo
delle penicilline.
Si distribuiscono meglio nei tessuti e sono meno tossici. F in
6 fà si che siano più antibatterici, l' anello e la catena basica li
fanno penetrare meglio nei tessuti (ottima cinetica e
distribuzione). Usati anche per tessuti molli. L' R è un gruppo
tra l' etile ed il ciclopropile.
In evidenza i gruppi essenziali.
Sono sostanze ad ampio spettro d' azione sia su Gram + che su Gram - mentre Chinolonici sono attivi principalmente solo
su Gram -. Molto più attive (la Ciprofloxacina è 64 volte più attiva del primitivo acido Nalidissico).
Utili per la shigella, salmonella, tifo ed osteomieliti, per infezioni intestinali urinarie e respiratorie (polmoniti) e non danno
facilmente resistenza. Usata come prova per la lebbra. Somministrate per os. Poichè entrano all' interno della cellula
possono essere usati anche per forme interne alle cellule (protozoi e malaria).
Sono escluse a livello pediatrico perchè provocano erosione della cartilagine negli animali non maturi. Agiscono sull'
enzima DNA girasi che determina la configurazione spaziale complessandosi con esso e la molecola del DNA non può
essere più compattata.
H
N
Enoxacina
F
N
N
O
N
C 2 H 5
COOH
Enoxacina
Flumechina Norfloxacina
Unico non chinolonico tra i recenti chinoloni con alchile sull'
N.
161

F
H 3 C
26 Sintesi
F
Cl
O
N
Pefloxacina
N
dietossimalonato
dietilico
H
N
Sintesi
F
Cl
NH 2
F
N
CH 3
alchilazione
O
N
H
Ciprofloxacina
F
N
COOH
Flumechina
F
Cl
C 2 H 5 I
K 2 CO 3
O
N
C 2 H 5
KI +
CO OC 2 H 5
O
N
COOH
Perfloxacina
O
N
C 2 H 5
COOH
COO C 2 H 5
Ciprofloxacina
idrolisi
25 Penicillina resistente alle penicillinasi staffilococciche.
F
Cl
H
N
Sintesi
F
N
Cfr Sintesi della Pefloxacina.
O
N
C 2 H 5
COOH
Norfloxacina
Spettro molto ampio (anche Gram +); molto più attivo; Usato
anche per infezioni dovute a staffilococco aureo resistente
alla meticillina 25 (Cfr.).
O
N
C 2 H 5
CO OH
HN
NR
RN
F
N
R = H
R = CH3 O
N
C 2 H 5
COO H
E' uno dei più importanti. 64 volte più attivo dell' acido
nalidissico ed emivita di 4 ore. Usato contro enterobatteri,
pseudomonas, brucellosi. Ha un ampio spettro. E' attiva su ceppi
multiresistenti.
26 Vedi Sintesi dell' Acido Pipemidico per la sintesi del dietossimalonato dietilico.
162

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
F
δ + O
C
δ −
Cl
CO O C2H 5
CH
2
CO O C
2
H
5
Cl
Cl
+
Hg(O C 2 H 5 )
idrolisi
O CO O C2H 5
F C C H H acido
Cl
Cl
CO O C 2 H 5
F C C
Cl
O
+
Cl
H
CO O C 2 H 5
H 2
O C 2 H 5
C O C 2 H 5
O C 2 H 5
F C C
Cl
O
Cl
N
F C C
Cl
CO O C 2 H 5
CH
O C 2 H 5
F
N
NH 2
O
HC
Cl
NH
CO O C 2 H 5
O
N
F
Cl
O H -
CO O H
HN
F
O
N
Cl
piperidina
NH
idrolisi
CO O C 2 H 5
L' H acido permette di decarbossilare un solo -COOC2H5 tramite un idrolisi acida controllata. Non si può usare C2H5I per
cui si deve usare questa diversa via di sintesi con intermedio enamminico.
L' intermedio # lo si può ottenere con una reazione diversa con metilenmalonato (C δ + si C - e l' H si stacca). 27
F
Cl
H
HC
: NH
C
O
C
O δ +
enammina
C
δ −
Cl H
Cl
HC
+ NH
OC 2 H 5
Ofloxacina
-
C
O
C
Δ
OH -
OC 2 H 5
27 Enammina: equivalente dell' enolo.
. .
N
H
F
Cl
N
+
O
La carica - reagisce
,acilando, con C
-
H
O
C
Cl
C
CH
NH
OH
COOC 2 H 5
. .
N
O
C
F
Cl
R
idrolisi
R
O
N
HN
NH
COOC 2 H 5
CH CH
C
R
HN
O C O H
R' R'
F
N
en
olo
#
O
N
O
N
163
CO O H
COOH

H 3 C
N
F
N
O
O
ALTRI DERIVATI CHINOLONICI
O
O
Miloxacina
O
N
DI SINTESI RECENTE
H 3 C
H 3 C
Fleroxacina
N
F
N
Difloxacina
N
F
N
OCH 3
F
N
CO OH
Miloxacina
O
N
CH 3
CO OH
Ofloxacina
CO OH
CH 2 CH 2 F
O
N
F
Fleroxacina
COOH
Difloxacina
F
H
N
Lomefloxacina
F
N
CH 3
F
O
N
CH 2 CH 3
COOH
Lomefloxacina
164

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
LE PIU' IMPORTANTI
H
N
Temafloxacina
F
N
CH 3
O
N
F
COOH
Temafloxacina
2.4.2.3] Farmaci Antimicobatterici
F
H N
Tosufloxacina
F
N
CH 3
O
N
F
COOH
Tosufloxacina
Micobatteri della lebbra (Micobacterium leprae o bacillo di Hansen) e della tubercolosi o TBC (Micobacterium
tubercolosis hominis ed il Micobacterium tubercolosis bovis) sono bacili e cioè una transizione tra i batteri ed i funghi:
bastoncini non decolorabili con solventi acidi (acido resistenti), immobili, non sporigeni e di difficile coltivazione.
Batteri atipici: normalmente non patogeni ma ora stanno acquistando importanza patogena nel caso dell' immunodeficienza
ma non sempre vanno bene i classici antitubercolari.
Possono essere usati per sperimentare antimicobatterici.
Composti
A) NATURALI
- Amminoglucosidici
Streptomicina
Kanamicina
Amikacina
-Derivati amm. acidi
Cicloserina
- Polipeptidi
Viomicina, capreom
- Ansamicine
Rifampicina
B) SINTETICI
- Aromatici
Solfoni
Acido p- ammino salicilico
Tioacetazone
Diariltiouree (Tiocarlide, Tiambutosina)
MIC μ g/ml *
0,4- 10
10
attivissimo
5- 20
0,005- 0,2
1
Meccanismo di azione
Inibizione sintetasi proteica; alterazione
traduzione dell' m-RNA.
Idem.
Idem.
Inibizione alanin- racemasi; inibizione
costruzione parete cellulare.
Inibizione sintetasi proteica.
Inibizione RNA polimerasi.
Inibizione uso ac. p- amminobenzoico.
Idem; inibizione formazione
micobactine; non inibizione PAB;
liberazione H2S ed inibizione catalasi.
Liberazione H2S ed inibizione catalasi;
inibizione sintesi acidi micolici;
F
Impiego terapeutico
TBC: 1° scelta
TBC: 2° scelta
TBC: 2° scelta
TBC: 2° scelta
TBC: 2° scelta
TBC e lebbra: 1° scelta
Lebbra: 1° scelta
TBC: 2° scelta
165
TBC e lebbra: 2° scelta
TBC e lebbra: 2° scelta

- Eterociclici
Etionammide e Protionammide
Isoniazide
Pirazinammide
Clofazimina
- Alifatici
Etambutolo
0,6- 2,5
0,02- 0,05
12,5
0,1- 0,5
1
diminuzione sintesi proteica.
Liberazione H2S ed inibizione catalasi;
inibizione sintesi acidi micolici.
Inibizione sintesi acidi micolici;
(inibizione sintesi NAD ?).
Non conosciuto.
Deidrog. enzimi trasportatori H2.
Inibizione sintesi proteica e DNA;
interferenze con funzionamento
poliammine e cationi bivalenti nel
metabolismo RNA.
* in vitro contro il Mycobacterium tuberculosis o bacillo di Kock se ci si riferisce a quella umana. 28
TBC e lebbra: 2° scelta
TBC: 1° scelta
TBC: 1° scelta
Lebbra: 1° scelta
TBC: 1° scelta
Quello della lebbra non è studiabile in vitro. Hanno lento ritmo riproduttivo (quello della tubercolosi è di circa un mese. Ciò
dipende dalla struttura della parete cellulare. Ciò porta resistenza a diversi antimicrobici (crociata).
La parete è stata molto studiata. E' formata da: peptidoglicano (formato da due carboidrati azotati: N acetilglucosammina +
acido muramico legati con legame β 1-6); al gruppo carbossilico dell' acido muramico sono legate corte catene di AA (L
Alanina, acido D Glutamico, acido Meso- diamminopimalico, D Alanina). 29
Attaccato alla parte micolica del glicolipide (formato da arabino- galattano + estere micolico) che è il 30% del peso secco.
Gli acidi micolici sono ramificati con una lunga catena in α (C24- C29 ) ed in β un ossidrile.
Oltre il 50% del peso secco è formato da lipidi:
a) grassi = esteri di acidi grassi con trealoso
b) cere b1) cere = esteri di acidi grassi + alcool 1° superiori
b2) micosidi o glicolipidi = esteri di acidi grassi + polisaccaridi
c) fosfatidi = acidi grassi ed acido fosforico esterificati con glicerolo; parte che favorisce la comparsa del tubercolo.
28 MIC = Minima concentrazione inibente.
29 La Placa M. "Principi di Microbiologia medica" pag 44 fig. 2.10
166

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
COOH
CH
( CH2 ) 4
NH 2
Lisina
NH 2
H
H 2 N N
COOH
CH
( CH2 ) 4
Cfr. sintesi del PAS
R C
O
O
R'
C NH 2
NH 2
NH OH
R''NH 2
R''NH 2
N
R C R'
H
N N
C R'
2.4.2.5.1] Antitubercolari
2.4.2.5.1.1] T.B.C.
R
CO OH
CH
( CH
2
)
4
N O
NH 2
gruppo
idrosilamminico
R''
O
C NH 2
Altro componente è il "cord factor" = estere
dimicolil trealoso (unione di 2 D glucosio tramite
l' OH glucosidico) che favorisce la tendenza a
crescere in colonie "cordali".
Altro componente sono le micobactine che sono di
9 tipi: composti con struttura peptidica + gr
estereo. C' è una lisina in cui l' -NH2 terminale è
diventato un gruppo idrossil- amminico. E'
acetilato e può dare acidi idrossamici che chelano
metalli, come il ferro (siderofori = trasportano il
ferro). Producono niacina (= acido nicotinico) e
catalasi.
Prodotta dal micobatterium tuberculosis. Causa lesioni di tessuti (tubercoli) per incistazione dei batteri: cellule giganti che
contengono i bacilli.
Accesso per via aerea ed alimentare. Fonte principale: latte. La prima infezione è a livello polmonare, poi l' agente si
diffonde danneggiando i linfonodi seguendo vie linfatiche, oltre che ematica, verso zone ad elevata tensione di
ossigeno(rene e meningi).
Può guarire quì o diffondersi ai polmoni e poi agli altri organi dove c' è ossigeno (è un batterio aerobio).
Se l' infezione si ha nel bambino (ormai rara) può interessare l' epifisi delle ossa lunghe (tubercolosi ossea). La tubercolosi è
detta miliare se è sparsa in tanti organi ed ha quindi rapida diffusione.
Si è avuta una ricrudescenza nei paesi industrializzati [Europa, Canada] con 400.000 casi di malattia e in 1:10 di morte. Nei
paesi sottosviluppati la percentuale di morti è molto più alta.
Si praticherà la chemioterapia adatta, anche se i farmaci sono sempre gli stessi.
In genere sono sostanze (a parte gli esteri e l' olio) poco lipofile. Sono attivi anche contro altri microorganismi. L' ideale è la
polichemioterapia per il fatto che i micobatteri possono dare resistenza. L' immunoresistenza aumenta perchè la gente
(barboni) effettua la cura per poco tempo e non la completa aiutando così i batteri a crearsi delle difese. Cfr.
Guaiacolo
O H
O CH 3 Cfr. Etere monometilico dell' o- difenile. Molto usato fino al 1944. Eliminato in minima parte
Guaiacolo
Sali d' oro
per via polmonare: si pensava così disinfettasse. La sua azione invece si basa sul fatto che è un
espettorante (la sua azione disinfettante è molto modesta).
Si usavano negli anni "30 in base alle osservazioni di Kock sull' attività dell' aurocianato. In genere i sali d' oro sono tossici
ma sono ora usati come antireumatici.
1) Aurotiosolfato sodico Na3Au(S2O3)2 • 2H2O
2) Aurocianuro KAu(CN)2
167

Olio di Chaulmoogra 30
n = 12 chaulmoogrico
n = 90 ac. idnocarpico
Usato in medicina popolare indiana contro la lebbra. Il esso la glicerina è
esterificata con due acidi grassi ciclopentenici: idnocarpico (n= 90) e
( CH2 )
n
CO OH
chaulmoogrico (n= 12) e con acidi grassi idrosolubili insaturi (acido
Ricinoleico).
2.4.2.5.1.2] Anti T.B.C. Naturali
Streptomicina 1944 importante.
Viomicina 1951
Cicloserina 1955
Kanamicina 1957
Capreomicina 1960
Rifamicina 1965
Amikacina 1972
2.4.2.5.1.3] Anti T.B.C. Sintetici
2.4.2.5.1.1.1] Aromatici
2.4.2.5.1.1.1.1] Solfoni
Solfoni
Cfr. a lebbra.
O
2.4.2.5.1.1.1.2] Acido p- ammino salicilico (PAS)
acido PAS
COOH
NH 2
C
NH 2
O
OH
O H
(1946). Gli acidi aromatici (benzoico e salicilico) aumentano il consumo di ossigeno del batterio per
cui i derivati benzoici possono inibire il suo sviluppo. La sua attività è in realtà diretta contro l' acido
p- ammino benzoico che serve al batterio ed inibisce (con il valore di 1 μg/ml di MIC) la capacità del
batterio della TBC di costruire l' acido diidrofolico. Per questo motivo non si possono spostare i
gruppi carbossilico ed amminico (-COOH -NH2) se si vuole mantenere l' attività. 31
COOH
NH
C
O
O H
Inibisce anche la formazione di micobactine.
O
C
NH 2
H
N NH 2
OH
idrazide PAS
Il PAS è somministrato per os come sale di Na o K o Ca (10- 15 g pro die in quanto facilmente assorbito ed eliminato). Può
portare a squilibri ionici e piccoli traumi alle faringi (molte compresse al giorno per molti giorni) perciò sono stati creati
profarmaci più lipofili.
30 Fassina "Lezioni di Farmacognosia" pag. 80
31 L' estere fenolico in vivo ripristina il PAS.
168

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
I prodotti metabolici più comuni del PAS : N acetilderivato ed il derivato glicinico (analogo all' acido ippurico).
CO OH
H
Si può sfruttare l' acetilazione per usare in associazione
O H
O
C N CH2 COOH
farmaci con uso meno frequente; es: streptomicina +
Sintesi
Acetil derivato
NH C
NO 2
O
Solfonazione
CH 3
NO 2
2 H +
Rid.
Gli isomeri bisogna separarli.
H 2 N
Sintesi
NH 2
SO 3 H SO 3 H
NO
Ac. Ipoipurico
2 H +
2.4.2.5.1.1.1.3] Tiosemicarbazoni
O H N N
R'HN
H 2 N C
con R' =
O
R = CH3 H 2 N
H 2 N
S
N
S
=> Sulfametizolo (Cfr.)
S
O
N
Ox
N N
C
H H
N
N N
C R
CH R
SH
S
C CH 3
O
S
O
R
Cl
R'HN
R
N OH
H
O
S
O
SO 3 H
2 H +
Cl
isoniazide + PAS: il PAS non permette l' acetilazione della
isoniazide, che la disattiverebbe.
Si deteriora con il caldo.
Il PAS non è più usato nella moderna chemioterapia.
NH 2
SO3H OH CO
2
NaOH Δ
+
KHCO
3
Fusione
alcalina
NH
2
100° Pressione
(KOLBE)
Prevalente
NH2 m- ammino fenolo +
KOOC
NH 2
OH
COOK
+
KOOC
OH
H +
NH 2
PAS
COOK
Derivano da sulfamidici con gruppo tiadiazolico pentatomico. I
sulfamidici tiadiazolici in vivo erano inattivi ma in vitro no.
I più attivi come anti tubercolari sono i tiosemicarbazoni iniziali
specie quelli delle aldeidi; specie se aromatiche o eteroaromatiche (le
migliori sono le piridiniche).
O
R'HN S N
O
H
H 2 N
N N
S R
idrolisi
idrolisi
H
O H N N Ox.
O H
R'HN S N C C R'HN S N
O
S R
O
O
S
O
H
N
N N
S R
N N
C
SH HO
169
OH
R

H
H
Tioacetazone
H
C N N C
N
C
O
CH 3
S
NH 2
Il composto più attivo è il tiosemicarbazone della p-
acetilamminobenzaldeide: il Tioacetazone.
Sono attive anche le sostanze in cui il gruppo RNH2 è sostituito da altri
gruppi.
O
Subatizone 32
CH N N C NH
2 CH N N C
S O
C 2 H 5
H H
S S
NH 2
CO O -
H2N + CH 2CH 2O H
CH 2CH 2O H
Non è un inibitore dell' acido p- ammino benzoico ma il meccanismo non è noto. Non agisce con i sulfamidici. Non dà
resistenza crociata con gli antitubercolari di prima scelta ma la dà con sostanze contenenti il gruppo -C=S. Il meccanismo d'
azione sembra dovuto alla liberazione di H2S con conseguente inibizione della catalasi presente nei mitocondri. Tali
sostanze hanno una tossicità variabile. Nei paesi sviluppati non si usa più, mentre si usa invece nel terzo mondo solo oppure
in associazione con Isoniazide.
Il tioacetazone presenta deboli proprietà antivirali per cui si passò alla sintesi del Metisazone per la vacinazione
antivaiolosa.
Sintesi
H
CH 3
Polisolfuro
di sodio
Na
2
S
4
C
O
Solfidrato
di sodio
NaSH
H
C
O
Ac2O H
C
O
H2N H
N C
S
NH 2
H
C N
H
N C
S
NH 2
Ox.
Rid.
Anidride acetica
NH
2
p- nitrotoluene
NO 2
(Acetilazione)
NH2
@
NH C CH
3
O
Acetil p- ammino
benzaldeide
NH C
O
CH3
@ = La molecola in ambiente basico tende a condensare con se stessa.
R''
32 MI9 8659
33 MI9 9057
2.4.2.5.1.1.1.4] Diariltiouree
H
H2N N C NH2 Tiocarlide 33
S
H H
N C N R'
S
Azione su microorganismi e funghi. Le diariltiouree sono
simmetricamente sostituite (confronta le due molecole). Per
una buona attività almeno uno degli R dev' essere un
ossialchile (-OR), cioè un etere.
170

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
R'' = R'; R' = -OCH2CH2CH(CH3)2. E' un antitubercolare; è un tiocarbanilide (tiocarlide). Usato contro batteri resistenti al
PAS e al Tioacetazone; inibisce la sintesi degli acidi micolici. Fanno diminuire la sintesi ureica
Sintesi
Aniline sostituite + solfuro di carbonio => si forma il composto con liberazione di H2S.
Tiambutosina 34
R'' = -OCH2CH2CH2CH3; R' = N-(CH3)2. Antilebbra.
Sintesi
p- butossifenilisotiocianato + Ammina sostituita (p- dimetilamminoanilina) => derivato tioureico.
O
C
N
Isoniazide
2.4.2.5.1.1.2] Derivati eterociclici
2.4.2.5.1.1.2.1] Isoniazidi ed idrazidi varie
Isoniazide
H
N
NH 2
Ammide nicotinica
O
C
NH 2
N
Ammide nicotinica
N
Altri derivati
Acido nicotinico
COOH
Aldeide isonicotinica
Molto importante. La scoperta dell' isoniazide, avvenuta nel 1952, fu casuale.
N
Idrazide
CHO CH N NH C
N N
γ piridinica
L' ammide nicotinica ha attività anti TBC in vitro ma è alquanto tossica ed in vivo se ne
devono usare dosi troppo alte.
S
O
C
tiosemicarbazone
NH 2
Si usa piridina associata con il
tiosemicarbazone della γ piridina attiva e
poco tossica.
Sintesi
34 MI9 9021
NH NH 2
Se si considera l' acido nicotinico e l' idrazide si vede che
sono pochissimo attivi.
L' attività vitaminica non è collegata con gli anti TBC. Si utilizza la parte piridinica
e si considerano le aldeidi α e γ piridiniche.
L' aldeide α piridinica è poco attiva e tossica.
N CHO
α piridinica
171

O
C
H
N NH 2
+
N
Idrazide dell'
ac. isonicotinico
Cl
O S O
O
C
H
H
N N
O
S O
Na 2 CO 3
160° + +
Cloruro di
N
N
Benzen solfonile Aldeide isonicotinica Benzensolfinico sodico
O
C
H Na + - O
Per preparare il tiosemicarbazone si usa il metodo di Mc Fadyen Stevens 35 a partire dall' idrazide dell' acido isonicotinico
con cloruro di benzen solfonile. Si ha decomposizione con espulsione di azoto e formazione di aldeide e derivato solfinico
salificato.
La solfonil idrazide dell' acido isonicotinico si prepara a partire dall' idrazide dell' acido isonicotinico con solfonile di
benzene.
O
C
N
Isoniazide
Isoniazide
H
N
NH 2
N 2
S O
MIC = 0,05 mg/ml. Molto attiva; stà diventando un anti TBC di prima scelta. L' isoniazide è
il più importante anti TBC di sintesi, anche se sono stati fatti molti altri derivati che però
sono tutti meno attivi. Se in posizione 2 mettiamo un acetile perdiamo attività, ma se
mettiamo degli alchili sull' N più esterno abbiamo ugualmente azione, e se sostituiamo un
solo H otteniamo un effetto eccitatorio (questo serve poichè la TBC
come malattia tende a deprimere) per via di un blocco delle MAO.
H
O
C N N CH O R
Sono attivi tutti quei composti che in vivo ripristinano l' isoniazide
R = CH3 R = O H
O CH 3
come gli isonicotinoidadrazoni di aldeide.
R = H = Vanillica. 36
L' isoniazide agisce poco sui "micobatteri leprae" e sui micobatteri atipici e contro altri tipi di batteri. Battericida verso la
TBC sui batteri in accrescimento, non a riposo. Sensibilizzante.
35
O
R C N
H
N
H
O
S
O
Acilbenzen solfon
idrazide
CO OH
OH
36 Ac. vanillico
O CH 3
Ar
160° in Glicol
R
O
C
+
H
+
N2
ArS O 2 -
172

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
Meccanismo di azione: chela
ioni metallici in forma normale
(1) o in quella tautomera (2) con
cui forma un legame primario
con il metallo.
1)
R C
O
NH NH 2
H 2 N NH
Me + +
O
C
2)
R
R C
L' isoniazide inibisce la sintesi dell' acido micolico (acido grasso); si pensa che agisca come l' acido isonicotinico ma non si
è sicuri. L' isoniazide si assume per os e metabolizzando può dare idrazoni con i chetoacidi, però il prodotto più importante
è l' N acetilderivato.
O
H H
C N N C CH3
O
N
O
H H
C N N C CH3
N
O
idrolisi
O
N
Me
NH 2
H 2 N
Questa acetilazione è fortemente influenzata da un fattore genetico. 37 Abbiamo
acetilatori veloci (scandinavi) e lenti (neri).
L' N acetilderivato può idrolizzare ad acido isonicotinico ma in vivo può anche
ossidare a carbanione ( + COCH3) o a radicale libero acilico, tossici per il fegato e
stimolanti SNC.
H 3 C C
CO O H
O
+
NH NH 2
L' isoniazide è attiva a concentrazioni MIC 0,02- 0,05 (solo la Rifampicina è così attiva).
N
L' isoniazide è tossica specie se consideriamo che la terapia è molto lunga e porta a nefriti ed è dotata di epatotossicità.
Assorbita per os si distribuisce metabolizzata. L' epatotossicità è aumentata dall' assunzione di Rifampicina o altri farmaci
epatolesivi. Le nefriti sono legate alla competizione tra isoniazide e vitamina B6 che viene eliminata più facilmente
attraverso le urine per cui dare supporto vitaminico. Compete anche con chetoacidi essenziali (piruvico, ..).
E' incompatibile con agenti ossidanti, aldeidi, chetoni ed antiacidi adsorbenti; interferisce con la determinazione del
glucosio nelle urine e deprime il sistema microsomiale epatico.
Sintesi:
37 è un carattere genetico autosomico recessivo. Racagni et alii "Farmacologia generale ed applicata" pagg. 357-8
O
N
C
R
173

N
H 3 C
H 3 C
+
Zn in eccesso
O O (si Ox)
C C CH
O
3
O
C
CH 3 CO O H
O O
C
Così ottenuto con la
sintesi di Wibaut
N
CH 3
N CH 2 CH 3
K MnO 4
H 3 C
idrogenolisi sul
gruppo estereo
O O
H
C N N C CH3 Tende ad espellere una molecola
di piridina aromatizzando
CO O H
N
H
N C CH 3
CH 3 O H
H
Catalita (HCl o
acido solforico conc.)
+
Acido isonicotinico esterificato con Fisher (alcool metilico + H + ).
O
H
O
C
O
Estere
C
N
O CH 3
CH 3
H 2 N NH 2
H 2 O
H 3 C
Zn Δ
CH 3 CO O H
Che diventa
+
(CH 3 CO ) 2 Zn H 2
e si ha trasposizione:
acetile su O e H su C
O
C
N
NHNH 2
Idrazide
O H
N C
C CH 3
Il cloruro acilico darebbe un derivato bisacilato per cui bisogna seguire questo metodo. L' acido lo si ottiene dalla γ alchil
piridina ossidata da permanganato (la γ metil piridina è troppo cara, meglio la γ etil piridina).
La γ etil piridina la si ottiene con la reazione di Wibaut (Piridina + Anidride acetica e polvere di zinco in eccesso (per redox
= acetato di zinco).
O
C
Idrazide del PAS
H
N NH 2
OH
N
Idrazide del PAS
S
C
N
O
C
CH 2
Idrazide dell' acido cianacetico
H
N
NH 2
CN
Idrazide dell' acido
cianacetico
2.4.2.5.1.1.2.2] Etionammide e Protionammide
Etionammide e Protionammide 38
NH 2
R
Tubercolostatici.
38 MI9 3664
R = C2H 5
R = C3H 7
Usata in Sud America. L' acido cianacetico è un derivato dell' acido malonico.
Derivano dalla sostituzione con S dell' O carbonilico della nicotinammide. L'
attività diminuiva ma tornava ad aumentare spostando il gruppo
tiocarbammidico da 3 a 4 si avevano molecole attive. Più attive in vivo che in
vitro; il gruppo R rende più attiva la sostanza.
R = C2H5 => Etionammide
R = C3H7 => Protionammide
O
174

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
L' azione avviene attraverso l' inibizione 1) della sintesi degli acidi micolici e
2) della sintesi proteica non permettendo l' attacco di AA solforati.
Non dà resistenza crociata con il PAS, aumenta secrezione urinaria ... Disturbi gastroenterici. Si possono ridurre.
O S
C NH2 S
C NH2 Danno origine a neuriti tossiche. Durante la metabolizzazione si formano
N
R
Sintesi:
COOC
2
H
5
O
C
O
Piridina
N
Dichetoestere Cianacetammide
COOC 2 H 5
COOC 2 H 5
R =
CH 2
C
S C NH2 N
R
+
O
R = C
3
H
7
R
C 2 H 5
CH 3
C
H 2 S
N C
R
O
CH 2
C
CN
N
NH 2
R
R
N C
P 2 O 5
anidride
fosforica
composti, di cui il principale è il solfossido che può perdere l' ossigeno.
COOC 2 H 5
O N
struttura
lattonica
R
HOOC
H
idrolisi
HCl
COOH
O N R
O
C
H
NH 2
N R
NH 3
O
COOH
O N R
C
HO
N R
H
OC 2 H 5
PCl
5 oppure
POCl 3
COOH
N R
Si parte dall' estere ossalico condensato con un adatto metil- chetone in condizioni di Claisen 39 .
Se R = C2H5 => butan 2-one; se R = C3H7 => pentan 2-one.
NC CH 2
C
O NH 2
HO
CO O C 2 H 5
C
O
CH
C
R
β
addizione
NC
HO CO O C 2 H 5
CH
C
O O
NH 2
CH 2
C
R
enolizzazione
H 2
cat.
Cl
NC
O
O
C
C
C
N R
Cl
OC 2 H 5
COOC 2 H 5
NH HO
2
CH 2
C
R
COOCl
N R
L' estere condensato reagisce in forma tautomera con la cianacetammide (β addizione e perdita di acqua). Idrolisi con HCl
di gruppo estereo e nitrile. Si clorura infine con pentacloruro ed ossicloruro di fosforo; si acila con etanolo. Si effettua una
idrogenolisi e poi una reazione con ammoniaca => si forma ammide e và via etanolo. Si disidrata infine con anidride
fosforica (si ottiene un nitrile) e si termina con acido solfidrico.
39 EtO - poi neutralizzato con acido solforico.
175
C 2 H 5 OH

N
N
Sintesi:
N
Cfr a lebbra.
H 3 C
H 3 C
HOCH 2
40 MI9 3645
2.4.2.5.1.1.2.3] Pirazinammide
Pirazinammide
O
C
O
C
NH 2
NH 2
E' un isostero (Cfr. antibiotici) con N al posto ci C.
Energico anti TBC però dà epatotossicità e resistenza. Interferisce nell' eliminazione dell' acido
urico e porta alla gotta; diminuisce l' efficacia dei farmaci antigotta.
Non dà resistenza crociata con isoniazide si può quindi usare insieme. Da 2° scelta stà diventando
1° scelta.
N
C NH 2 Si effettua una sostituzione isosterica della nicotinammide.
N
2.4.2.5.1.1.2.2] Cloiazimina
2.4.2.5.1.1.3] Derivati alifatici
N-N isoprildiammina
H H
CH N CH2 CH2 N CH
2.4.2.5.1.1.3.1] Etambutolo
Etambutolo 40
H
H
N
HOCH 2
N
H
O
H
CH 3
CH 3
Lo si studiò poichè era attiva contro la TBC sia in vivo che in
vitro e da questa molecola si arrivò all' Etambutolo.
o (+) (R,R)- 2,2' etilammino bis 1 butanolo. L' attività è
presente in vivo e non in vitro, se l' ossigeno è alchilato.
Contiene due C asimmetrici ma ha più piani di simmetria.
Non è otticamente attivo perchè le due parti hanno attività
ottica, ma si compensano tra loro come l' acido tartarico. Ha
tre forme (meso e due enantiomeri (destro e levo) come nel
caso dell' acido tartarico e non quattro.
176

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
CH 3
CH 2
CH
H
CH 2 OH
CH 3
CH 2
CH
CH 2 O H
CH 2
CH 2
Sintesi:
CH 3
CH 2
CH 2
D
H
N CH2 CH2 N CH
H
può essere alchilato
CH
forma meso 3
CH2 N CH2 CH 2 NH
H
C 2 H 5
N C CH 2
Me
OH
OH
N CH CH 2
H C 2 H 5
Br 2
CO O H
Ac. butirrico
CH 3 CH 2
CH 2
Nitrogruppo NO
2
CH 3
CH 2
CH
Br
NH 3
CH 3
CH 2
CH
CH 2 O H
CH 2
CH 3
CH 2 O H
NH 2
Si usa l' isomero R,R e Destrogiro [(d) o (+)] che è molto più attivo di
quello L (100 volte di più) e Meso (12 volte di più).
Notare che non consideriamo D o L ma il fatto fisico che sia destro o
levogiro.
Meso: composto che pur avendo atomi asimmetrici è achirale in quanto
ruota la molecola di 180° sull’ asse C-C e si ottiene il medesimo
composto. E’ uno solo e non una miscela come i racemi.
L' etambutolo chela ioni metallici con i doppietti elettronici di N ed O.
Interferisce con spermina e spermidina (poliammine isolate nello sperma umano, e poi
trovate anche altrove). Agendo con essi (essenziali per gli acidi nucleici), blocca il DNA.
Tubercolostatico
CH 3
CH 2
CH
CH 3
CH 2
CO O H CO O H CO O C
2
H
5 CO O C
2
H
5
CH
2
O H
racemo
Esterificazione racemo racemo DL racemo
acido a
bromo butirrico
Liberazione cauta Riduzione
della base
CH 2 O
CH 3 CH 2
H
Et O H
+
NH 3 +
CH
Li Al H 4
NH 2
CH 3
CH 2
CH NH 2
oppure
CH 3
CH 2
CH NH
2 Cl CH
2
CH
2
Cl H
2
N CH
CH 2 O H
Gliosale
CH 2 O H
CH
2
O H
CH
3
CH
Na B H4 CH
2
O H
CH
3
Na B H4
NO
2
Rid. CH
3
CH
2
CH
CH
2
CH
2
O H Riduzione
NO
2
CH NH
2
O C C O H
2
N CH
CH 2 O H
Si parte dall' acido buttirrico bromurato oppure da nitropropano ed aldeide formica (=> 2 nitrobutanolo => riduzione).
L' ammoniaca salifica il -COOH dando il -COONH4 + e poi si sposta sul -CHBr. Si ottiene il 2 amminobutanolo che con il
dicloroetano simmetrico (oppure con il gliosale e poi la riduzione con idruro di sodio e boro) dà l' Etambutolo.
Alla fine bisogna separare i due enantiomeri finali preparando con acido L tartarico (Destro) una coppia di diastereo sali
che hanno proprietà fisiche diverse (D etambutolo + L tartarico ed L etambutolo + D tartarico). 41
41 Vedere differenza D, L + - Destro, Levo
H H
CH 2
CH 3
CH 2
177
Etambutolo

2.4.2.5.1.4] Polichemioterapia anti TBC
A] Fino alla scoperta della Rifampicina:
1) Per 30- 90 gg 1) Streptomicina (1 g/ die intra muscolo [è basica e non assorbibile per os], dose riferita alla
base libera) 42
2) Isoniazide (200- 300 mg/ die, per os)
3) PAS (12- 15 g/ die per os)
2) Poi per 18- 24 mesi Streptomicina ed Isoniazide ed Isoniazide ed Etambutolo alternandole ogni 3-6 mesi
42 ma può causare sordità
178

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
B] Dal 1967:
1) Per 1-3 mesi 1) Rifampicina (600 mg/ die per os)
2) Isoniazide (300- 600 mg/ die per os)
3) Etambutolo (15 mg/ Kg/ die per os)
2) Poi per 6- 9 mesi gli stessi farmaci 2- 3 volte la settimana per cui ora si passa da due anni di terapia a nove
mesi.
C] Più recentemente ha dato esito positivo un sistema che prevede:
1) Per 2 mesi Rifampicina + Isoniazide + Pirazinammide
2) Poi per 4 mesi Rifampicina + Isoniazide
2b) Oppure Tioacetazone (15 mg/ die) + Isoniazide (300 mg/ die); abbinata valida ed
Le seconde scelte entrano in gioco in caso di resistenza.
economica dopo lo schema a tre farmaci.
Streptomicina + Isoniazide + Etambutolo è usato in TBC biliare.
2.4.2.5.2] Farmaci antilebbra
Lebbra (morbo di Hansen) è un batterio acido- resistente a lento ritmo riproduttivo. Ogni anno si parla di 12- 15 milioni di
persone, con 250.000 casi nuovi.
Si può avere: 1) solo un infezione locale o lepromatosa (+ grave). La cute ingrossa, diventa lucida, rugosa, atrofia
muscolare e delle piccole ossa (ad es: della falange). Si diffonde portando anche alla perdita di organi. Porta
un gran numero di batteri e quindi più contagiosa.
2) forma tubercoloide: una forma di TBC caso in cui si formano macule insensibili sulla pelle. Parvobacillare.
Il contagio umano dipende dalla carica batterica ed i multibacillari sono più infettivi dei parvibacillari (la forma TBC).
Sulla cute intatta dei lebbroematosi ci sono pochi batteri e la malattia viene diffusa con la tosse e la saliva in quanto le
mucose sono particolarmente ricche di batteri.
In vitro tale batterio non si coltiva ma si può ottenere la lebbra localizzata sulla pianta della zampa del topo e sistematica
sull' armadillo.
Proprietà metabolica caratteristica del batterio riguarda la 3,4 fenossialanina. Enzima caratteristico del batterio è il difenolo
ossidasi.
Malattia multisistemica con danni in diversi organi. E' difficile diagnosticare la malattia. Colpisce localmente i nervi
periferici e della cute, rene, occhi, polmoni e testicoli. Porta alla perdita della sensibilità tattile, della vista, delle alte vie
respiratorie.
Microorganismi a vita intracellulare rispondono a cellule mediate degli ospiti. Vivono in macrofagi e cellule endoteliali.
2.4.2.5.2.1] Prodotti terapeutici
Il trattamento non è inferiore ai due anni ma si può andare avanti anche per molto di più.
Cfr. prima.
Olio di Chaulmoogra
179

2.4.2.5.2.1.1] Aromatici
- Solfoni
Il più usato della famiglia è il Dapsone.
H 2 N
Dapsone (DDS)
O
S
O
DDS
NH 2
Antibatterico
vinilogo a cui si
arriva attraverso il
principio di vinilogia
di Angeli
C C
Residuo
vinilico
R CH CH R'
R R'
secondo il quale quando due funzioni R ed R' sono unite per il tramite di un residuo vinilenico o di un nucleo aromatico,
purchè attraverso le posizioni orto e para, è come se i due (R ed R') fossero legati direttamente. Occorre perciò la
coniugazione.
Stesso principio applicato ai Sulfamidici (Cfr).
Cl
Il Dapsone aveva proprietà antibatteriche, però non è usato perchè tossico. E'
N
Sintesi
Cl
Cl
N
NO 2
Cl
O
oppure
NH 2
HO S Cl
O
Na 2 S
Acedapsone
N
vinilogo
Cl
NH 2
N
O S Cl
O
AlCl 3
attivo anche a bassi dosaggi (100 mg/ die).
Nei derivati piridinici il cloro si toglie facilmente
E' una sostanza molto attiva con MIC = 0,01- 0,02 mg/ ml. Tossico, si distribuisce
nei tessuti.
F&C Con clorobenzene
Differenze genetiche sono presenti tra acetilatori lenti e veloci ed inoltre può dare
effetti collaterali (perchè somministrato per tanto tempo: almeno 5 anni) in
particolare danni al SNC, carenza di glucosio ed emolisi in individui senza l'
enzima glucoso 6 P sintetasi.
DADDS
O
riduzione catalitica
O
2
N S NO
2
ossidazione
O 2 N
O
S NO
2
O
NH C CH 3
acetoanilide
S O Cl 2
Cl
O S
O
H 3 C
O
C
NH 3
Cl
DDS
O
H
2
N S
NH 2
O
O
dinitrodifenilsolfone
NH S
NH C CH 3
O
O
idrolisi
180
E' un bisacetil derivato: più idrosolubile del
Dapsone ed a differenza di questo che si dà per

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
H 3 C
H O
H
C N
S
N C CH
3
O O
O
DADDS
os, questo si somministra intramuscolo (225 mg/
15 gg intra muscolo oppure ogni 2 mesi abbinando la cura a Dapsone in pastiglie) e ciò perchè non ha un idrolisi facile: ciò
che entra in circolo basta per 15 gg. Non si pratica tale cura per via di problemi di praticità.
L' acedapsone abbinato ad un' altro farmaco è usato per la profilassi della malaria. Si possono anche abbinare dosi i.m. con
dosi per os pro die al fine di farle durare più a lungo ed inoltre se ci si dimentica la pastiglia si è coperti lo stesso.
Diasone® 43
O H O
H O
S CH2 N
S
N CH2 S
O
Diasone
O- Na +
O- Na +
Sintesi:
CH 2
Aldeide formica + tionato sodico
CH 2
O
O
Na 2 S 2 O 4
O H -
NaHSO 3
HO
O
Na + - O
CH 2
S
Rongalitec
O
S
O
CH 2
O - + Na
Composti di Bertagnini
O H H
2
N
H 2 N
o Aldesolfone sodico.
O
Na + - O S
H
N
CH 2
CH 2
O
S
O
H
N
O - + Na
Se ne prepara metà e l' altra metà è uguale. Aldeide formica + ditionito sodico (Na2S2O4) che dà sodio formaldeide
sulfossilata o Rongalite 44 . Poi + p- p’ sulfonil dianilina.
Idrosolubile in quanto l' acido solfonico è dissociato (Reazione di Beragnini).
Sintesi
43 MI9 8763
Glucosulfone 45
H
N CH
NH 2
Solasulfone 46
R
44 vedi mesomeria solforica.
45 MI9 4295
46 MI9 8485
O
S
O
Glucosulfone
R CHO
Glucosio
O - + Na
.
N CH
R
Doppia base di Schiff
NaHSO 3
H
N CH
R
O
S
O
Glucosolfone
181
O - + Na

Sintesi
NH 2
H
N
+
CH
CH 2
CH
CH O
CH
CH
aldeide cinammica
SO 3 Na
SO 3 Na Composto con quattro gruppi solfonici.
Solasulfone
N
CH NaHSO 3 N
Si usa aldeide cinammica al posto del glucosio e ciò consente di addizionare due molecole di bisolfito.
Sintesi
47 MI9 2338
2.4.2.5.2.1.2] Eterociclici
Clofazimina 47
Cl
N
N
N NH
Cl
CH 3
CH
CH 3
CH
CH
H
CH
CH 2
CH
o Lamprene® nei paesi meno sviluppatio N immino fenazina.
Nucleo triciclico aromatico (pirazina con due anelli ciclici).
SO 3 Na
SO 3 Na
Salasolfone
E' antiinfiammatorio ed antilebbra batteriostatico. Provoca colorazione
bruna della cornea e si accumula a livello endoteliale e nella cute in
quanto lipofilo colorando quest' ultima di grigio.
182

FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
Cl
NH
NH 2
riduzione
Cl
NH
NO 2
NH 2
NH
Cl
FeCl 3
(ossidante)
+
Cl
NO 2
H 2 N
Cl
N
N NH
p- chinolin imminico
p- cloroanilina
Si ottiene dall' o- fenilendiammina con un salto di sei elettroni.
2.4.2.5.2.2] Schema di trattamento terapeutico
Per il trattamento della lebbra ci si affida subito alla polichemioterapia
Cl
NH
Cl
H 2 N CH
CH 3
CH 3
isopropilammina
Cl
N
N
N NH
Nel 1981 WHO ha studiato in modo che prevenisse l' esistenza del batterio, costasse poco e fosse disponibile per molti
paesi.
Paucibacillare: 1) 600 mg/ os/ mese di Rifampicina supervised (= "con controllo")
2) 100 mg/ die di Dapsone autosomministrato per 6 mesi
Multibacillare: 1) 600 mg/ mese di Rifampicina ( o Rimactane®) per os
per almeno due anni.
1a) Clofazimina 300 mg/ mese/ per os con controllo
1b) Clofazimina 50 mg/ die autosomministrato
2) Dapsone 100 mg/ die autosomministrato
Per i bambini il trattamento ha durata variabile a seconda dell' indice bacillare.
Se la Clofazimina non è tollerata si sostituisce con etionammide e propionammide (250- 315 mg).
2.4.2.6] Antibatterico per AIDS
L' incidenza da infezioni micobatteriche atipiche dovute a micobatteri in genere non patogeni è aumentata.
Prima scelta è la Rifampicina.
Leporeazioni. Si possono avere leporeazioni alle tossine batteriche. Per leporeazioni 1° si usa il cortisone e per leporeazioni
2° si usa aspirina e rifampicina.
Talidomide non và bene per donne incinte in quanto teratogeno.
Cl
183
CH 3
CH
CH 3

SOMMARIO
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