Il trattamento farmacologico nel sovrappeso e nell'obesità - Obesita.it

5
Il trattamento
farmacologico
nel sovrappeso
e nell’obesità
RICERCA
CLINICA
Michele O. Carruba
Barbara D’Amico
Lorena Falci
Steven B. Heymsfield
Enzo Nisoli
Angelo Pietrobelli

Indice
La regolazione del peso corporeo
Lorena Falci, Barbara D’Amico
Attualità della prescrizione farmacologica
nell’obesità e nel sovrappeso
Intervista a Michele O. Carruba
La ricerca attuale: una panoramica
Enzo Nisoli
La ricerca attuale: l’esempio della leptina
Angelo Pietrobelli, Steven B. Heymsfield
3
13
17
20

La regolazione del peso corporeo
Lorena Falci - Barbara D’Amico
Scuola di specializzazione in Scienza dell’Alimentazione - Università “La Sapienza” - Roma
Il peso corporeo viene regolato fisiologicamente dall’organismo attraverso
il controllo delle riserve energetiche. Tale controllo si esplica non
solo a livello di apporto di cibo, come generalmente si è portati a credere,
ma anche a livello di dispendio energetico. Infatti qualsiasi cambiamento
di peso corporeo in un animale adulto è esclusivamente dovuto
a variazioni della massa adiposa che si verificano in seguito a cambiamenti
del bilancio energetico (bilancio energetico = energia introdotta
- energia spesa per il metabolismo e le attività fisiche).
REGOLAZIONE Molte persone riescono a mantenere nel corso degli anni un peso cor-
DELL’APPORTO DI CIBO poreo relativamente costante grazie all’azione concertata di numerosi
E DELL’ APPETITO fattori interagenti. Nonostante ciò è stato stimato che in media una donna
è destinata ad aumentare di circa 11 kg tra i 25 e 65 anni e che tale
incremento ponderale è dovuto ad un errore di 750 mg dell’apporto di
cibo giornaliero. Considerando che in 40 anni l’apporto di cibo è superiore
alle 18 tonnellate, l’errore che si verifica giornalmente, a livello di
regolazione dell’apporto di cibo, corrisponde a meno dello 0,06% (1).
Le variazioni economiche e culturali stanno modificando le abitudini
alimentari di molte popolazioni e spingendo un numero crescente di
persone, soprattutto quelli che hanno già fattori di rischio genetico, verso
l’obesità.
Il cambiamento delle abitudini alimentari è dovuto essenzialmente alla
variazione dei meccanismi che controllano l’appetito (2). Quest’ultimo
viene controllato a tre livelli:
■ 1° livello - comportamentale e psicologico;
■ 2° livello - fisiologico e biochimico;
■ 3° livello - cerebrale (2).
Collettivamente questi livelli costituiscono un meccanismo a cascata che
agisce di volta in volta sui centri nervosi che regolano l’appetito (centro
della fame e centro della sazietà) (fig. 1).

4
Il trattamento farmacologico
nel sovrappeso e nell’obesità
FIGURA 1
Meccanismi di controllo dell’appetito
1° LIVELLO
COMPORTAMENTALE E PSICOLOGICO
Eccitanti
psicosensoriali
Fattori legati
all’ambiente
Afferenze vagali
3° LIVELLO
SISTEMA CENTRALE
Neuromediatori
2° LIVELLO
FISIOLOGICO E BIOCHIMICO
Distensione Nutrienti Ormoni
pareti
gastriche
Circolo sanguigno
Al primo livello appartengono gli eccitanti psicosensoriali come il colore,
l’odore, la consistenza e il gusto di un alimento, ma anche fattori
legati all’ambiente come la religione, la politica, gli status symbol delle
società occidentali, l’abbondanza di alimenti ad alto contenuto energetico.
Il modo con cui gli alimenti vengono assaporati, digeriti e metabolizzati
dall’organismo evoca una serie di risposte umorali e nervose che nel
loro insieme costituiscono il secondo e il terzo livello.
È proprio in quest’ambito che sono state elaborate numerose teorie al fine
di spiegare i meccanismi intimi che agiscono sul sistema centrale, e
più precisamente sul centro della fame e sul centro della sazietà nel controllo
dell’appetito. Il centro della fame e il centro della sazietà risiedono
nell’ipotalamo e le zone maggiormente interessate sono i nuclei ventromediali
(VHM), l’area dorsomediale (DM) e l’ipotalamo laterale (LH).
Prima ancora che il cibo sia assaporato nella bocca il solo odore genera
delle risposte fisiologiche. Queste si originano nel tratto gastrointestinale
dove sono presenti meccanorecettori e chemiorecettori che attraverso
il nervo vago trasmettono informazioni al sistema centrale. Questo
tipo di informazioni costituisce la prima classe di segnali che agisce
sul sistema centrale e fa parte del controllo post-ingestivo (3) (4).
Nella fase post-assorbitiva i nutrienti derivati dai processi digestivi vengono
trasportati dal circolo sanguigno agli organi e ai tessuti periferici
compreso quello nervoso. Queste molecole costituiscono una seconda
classe di segnali metabolici e tra questi troviamo il glucosio, gli acidi
grassi liberi FFA (free fatty acid) e alcuni aminoacidi come il triptofano
e gli aminoacidi neutri a catena lunga (5).

La regolazione del peso corporeo
Non è stato ancora chiarito il meccanismo con cui il livello di glucosio
plasmatico interviene sulla regolazione dell’ingestione di cibo, da alcuni
studi condotti da Niijima nella metà degli anni settanta è emerso che
alcune cellule epatiche, sensibili alle concentrazioni di glucosio ematico,
siano in grado di mandare degli impulsi al sistema nervoso centrale
via nervo vago. Sembra anche che questo tipo di meccanismo sia valido
per i prodotti derivati dall’ossidazione degli acidi grassi che avviene
sempre nelle cellule epatiche (1).
Il triptofano, diretto precursore della serotonina cerebrale è riconosciuto
come principale fattore ipotalamico anoressizzante.
Gli aminoacidi neutri a catena lunga competono con il sistema di trasporto
del triptofano/amimoacidi-neutri plasmatici nella modulazione
della produzione di serotonina (6).
Il triptofano viene trasportato dal sangue legato all’albumina plasmatica.
La concentrazione di albumina plasmatica risulta a sua volta modulata
dai livelli di insulina circolante capace di liberarla dal legame con gli
FFA e di renderla disponibile al legame con il triptofano. Ne deriva un
ruolo diretto dell’Insulina sulla capacità di mobilitazione tessutale di triptofano
e quindi sulle concentrazioni ipotalamiche di serotonina (6).
Un secondo aminoacido essenziale, la tirosina, riveste altresì un ruolo fondamentale
nella regolazione dell’equilibrio poichè è il diretto precursore
della noradrenalina e dell’adrenalina oltre che della dopamina cerebrale
(6).
La cessazione dell’ingestione di cibo è influenzata dalla distensione delle
pareti gastriche. Alla distensione segue il rilascio di fattori peptidici
intestinali capaci di influenzare il sistema centrale per mezzo, anche in
questo caso, delle afferenze vagali (6).
Il tratto gastrointestinale è inoltre capace di produrre alcuni ormoni che
agiscono o sul nervo vago, o direttamente sul sistema nervoso centrale
e tra questi troviamo la colecistochinina e i peptidi gastrici. L’ileo partecipa
alla regolazione dell’ingestione di cibo grazie alle sazietine, una famiglia
di proteine ad azione saziante, prodotte durante il transito dei nutrienti
e capaci di influenzare il sistema centrale. Anche il pancreas rilascia
due ormoni che hanno influenza sull’appetito e questi sono l’insulina
e il glucagone (6).
La somministrazione cronica d’insulina determina un aumento della velocità
di accumulo di glucosio come riserva energetica, conducendo a
iperalimentazione e obesità. Il glucagone agisce in modo opposto inibendo
l’ingestione di cibo via nervo vago.
È stato recentemente proposto che l’insulina potrebbe interagire direttamente
con le cellule del sistema nervoso centrale e, in questo caso,
avere un ruolo diverso da quello che ha a livello periferico.
Infatti sembra che sia l’insulina che il glucagone esercitino a livello cen­
5

6
FIGURA 2
Il trattamento farmacologico
nel sovrappeso e nell’obesità
Rappresentazione schematica delle zone
che regolano l’appetito e il bilancio
energetico nel cervello dei ratti.
Nell’ipotalamo ventromediale è situato
il “centro della sazietà” che viene attivato
da inibitori del “centro della fame” situato
nell’ipotalamo laterale. Si ritiene che il nucleo
paraventricolare sia coinvolto nelll’omeostasi
del glucosio, mentre il nucleo dorsomediale
presieda il controllo delle dimensioni corporee
piuttosto che del contenuto in grasso
dell’animale. L’area postrema e il nucleo
caudo-mediale sono altri due siti di controllo
del bilancio energetico.
Nucleo
dorsomediale
Ipotalamo
ventromediale
Nucleo
caudo-mediale
e area postrema
TALAMO
CORTECCIA
Nucleo
paraventricolare
Nucleo
dorsomediale
Ipotalamo
ventromediale
Terzo ventricolo
trale un’azione detta ying-yang. Quest’azione prevede che le sostanze che
mobilitano le riserve di energia in periferia, se somministrate centralmente
diminuiscono l’ingestione di cibo (6).
La tab. 1 riporta i principali peptidi intestinali implicati nella regolazione
dell’equilibrio fame-sazietà.
Un numero cospicuo di neurotrasmettitori è implicato nel controllo dell’appetito
a livello di sistema nervoso centrale (3° livello) e quest’ultimo
viene inoltre stimolato dalle afferenze vagali e dagli ormoni prodotti
nelle fasi post-ingestiva e post- assorbitiva (fig.1).
I neuromediatori che agiscono sul “sistema centrale di sazietà” possono
avere funzione stimolatrice o inibitoria riguardo l’ingestione di cibo.
I neuromediatori ad azione inibitrice comprendono numerose sostanze
tra cui le monoammine, gli aminoacidi e le prostaglandine.
La serotonina e la noradrenalina agiscono a livello centrale modulando
la scelta in qualità del cibo con azione a ying-yang.
La serotonina infatti mostra di bloccare l’assunzione dei carboidrati lasciando
inalterata l’assunzione delle proteine; la noradrenalina viceversa
stimola l’assunzione dei carboidrati limitando quella delle proteine
(12) (13).

REGOLAZIONE
DEL DISPENDIO
ENERGETICO
La regolazione del peso corporeo
Il peso corporeo si mantiene costante quando l’energia apportata con la
dieta è bilanciata da quella spesa per il mantenimento del metabolismo
e per le attività fisiche.
Mentre la regolazione degli apporti energetici è un punto critico del
controllo del peso corporeo, il dispendio energetico, riferito sopratutto
al metabolismo basale, rappresenta una costante obbligatoria e pressochè
costante.
Sono state formulate alcune ipotesi secondo le quali gli animali sono in
grado di modificare gli apporti di cibo in funzione del dispendio energetico,
al fine di mantenere costante il bilancio energetico. Negli uomini
questa capacità non è stata evidenziata con chiarezza, anche se alcune
prove sperimentali mostrano che le persone magre siano più efficienti
di quelle obese nel controllare l’apporto di cibo in funzione del dispendio
energetico (1).
È stato messo in evidenza anche il fenomeno opposto e cioè che l’organismo
è in grado di variare il dispendio energetico in funzione del
regime dietetico. Infatti quando il regime dietetico diminuisce per un
periodo di tempo si osserva parallelamente una diminuzione del metabolismo
basale e della termogenesi indotta dagli alimenti (14) (15). Con
il passare del tempo l’organismo oppone al regime ipocalorico un dispendio
energetico più basso per limitare al massimo radicali cambiamenti
di peso corporeo.
TABELLA 1
Elenco delle sostanze peptidiche che presentano effetto sulla regolazione dell’ingestione di cibo (Morley 93)
Ormone Effetti sull’ingestione di cibo Dipendenza dal nervo vago
CCK decremento si
Bombesina decremento parziale
Fattori peptìdici di rilascio della gastrina decremento ?
Somatostalina decremento o nessun effetto si
Litorina decremento ?
Motilina incremento ?
Ormone di rilascio della tireotropina decremento si
Insulina decremento no
Glucagone decremento si
Satietina decremento ?
7

8
Il trattamento farmacologico
nel sovrappeso e nell’obesità
REGOLAZIONE
DEL PESO CORPOREO
Viceversa è stato anche dimostrato che nei periodi di iperalimentazione
il metabolismo di base aumenta e con esso l’energia necessaria per compiere
le attività fisiche. In questo modo parte del surplus delle calorie introdotte
con la dieta viene bruciato e sottratto alla trasformazione sotto
forma di grasso evitando così radicali cambiamenti di peso corporeo (16).
Uno degli aspetti più interessanti inerenti la regolazione del peso corporeo
riguarda l’anello di congiunzione tra bilancio energetico e apporto
di cibo. I segnali implicati nel controllo del bilancio energetico dovrebbero
interagire, in modo non ancora ben precisato, con i segnali che
modulano la frequenza e la quantità dei pasti. Attraverso questa interazione
l’organismo riuscirebbe a mantenere costante il peso corporeo,
fatti salvi gli incrementi ponderali fisiologici che si verificano nel corso
degli anni e che sono già stati descritti precedentemente. Finora sono
state formulate due ipotesi: quella fisiologica che considera il peso
corporeo come il mantenimento di un “punto di equilibrio” dell’organismo
(17).
L’ipotesi del peso prefissato è la più vecchia: essa afferma che il cervello
regola continuamente il metabolismo e gestisce in maniera subconscia
il comportamento in modo da mantenere un peso bersaglio. Quest’ultimo
viene “definito” in un periodo particolare nel corso dell’infanzia grazie
anche alle influenze ambientali. Sebbene il peso prefissato possa variare
con l’età, lo fa secondo un programma genetico prefissato; la dieta
o l’esercizio fisico possono allontanare il peso da quello prefissato,
almeno temporaneamente, ma il valore in sè non cambia. Il peso prefissato
sembrerebbe essere regolato dalla leptina, ormone prodotto dalle
cellule adipose e assunto dai recettori dell’ipotalamo (1).
Quando si aumenta di peso l’organismo produce più leptina; ciò determina
una riduzione dell’appetito, un aumento del consumo energetico
e innesca meccanismi che consentono di riportare il peso ai valori prefissati.
Viceversa quando si dimagrisce troppo, i livelli di leptina scendono,
l’individuo mangia di più e consuma meno energia e di nuovo il peso
torna al punto di partenza.
Oltre alla leptina sono state identificate altre due molecole che sembrerebbero
intervenire nel controllo a lungo termine del peso corporeo:
la sazietina e l’adipsina.
La sazietina è una glicoproteina dal peso molecolare di circa 60 kdalton
che sembra avere un ruolo nell’aumento del dispendio energetico.
L’adipsina è una proteina prodotta dal tessuto adiposo che inizialmente
è stata identificata come una molecola in grado di regolare la quantità
di tessuto adiposo nell’organismo. Successivamente è stata identifi­

REGOLAZIONE
DEL PESO CORPOREO
ATTRAVERSO
L’AUSILIO
FARMACOLOGICO
La regolazione del peso corporeo
cata una forte analogia strutturale con il sistema di complemento D, per
cui attualmente si pensa che l’adipsina sia maggiormente coinvolta nel
sistema immunitario.
Nell’ipotesi del “punto di equilibrio” il peso corporeo si mantiene costante
quando i vari meccanismi di controllo metabolici, regolati dal corredo
genetico individuale, si collocano in una buona condizione di equilibrio
con l’ambiente. Il cambiamento delle abitudini alimentari dovuto
a fattori esterni all’organismo può comportare variazioni dei meccanismi
che controllano l’appetito.
Le diete dei paesi occidentali stanno diventando sempre più ricche di lipidi
a discapito degli altri nutrienti. Come è noto i lipidi forniscono più
energia a parità di quantità, pertanto i soggetti che consumano cibi ricchi
di grassi tendono a ingerire più energia del necessario, un fenomeno
noto come “sovralimentazione passiva”.
Le cause di questo fenomeno sembra debbano essere ricercate nei sistemi
che controllano l’appetito e lo stimolo della sazietà. Il centro della sazietà
reagisce rapidamente alle proteine e ai carboidrati, ma lentamente ai lipidi,
in questo modo lo stimolo della sazietà subentra in ritardo rispetto
alle reali esigenze fisiologiche dell’organismo ed il risultato è un eccessivo
apporto calorico. Inoltre i sistemi metabolici sembrano favorire
il consumo di carboidrati. Se si beve una bibita dolcificata o si mangia
un piatto di pasta, l’organismo accelera rapidamente il consumo di carboidrati,
ma dopo un pasto ricco di lipidi la velocità di ossidazione di quest’ultimi
quasi non cambia (1). La maggior parte dei lipidi introdotti nell’organismo
viene destinata all’immagazzinamento e bruciata in seguito
solo se la riserva di carboidrati scende al di sotto di un valore soglia che
varia da individuo a individuo.
La teoria del punto di equilibrio afferma che cambiamenti sufficientemente
drastici del regime di vita possono spingere l’organismo a riassestarsi
su un nuovo peso. Ma senza aiuto, cambiamenti di peso radicali
sono evidentemente difficili da mantenere: lo dimostra il fatto che milioni
di persone si sono messe a dieta e hanno fallito.
I farmacologi si sono chiesti se sia possibile interagire con farmaci sull’equilibrio
fame-sazietà. Un’attenzione particolare va infatti rivolta alle
terapie per l’obesità in cui vengono utilizzati farmaci ad azione anoressizzante.
Questi farmaci presentano diversa modalità di azione.
Una prima categoria agisce sul sistema nervoso come anoressizzante,
una seconda categoria agisce sulla mobilitazione o sulla biosintesi dei
grassi e del glicogeno, oppure sull’assorbimento intestinale dei substrati.
9

10
Il trattamento farmacologico
nel sovrappeso e nell’obesità
I principali farmaci anoressizzanti utilizzati in commercio sono di tipo dopaminergico
e serotoninergico. La struttura fenilentilaminica è comune
ad anfetamina, fentermina, dietilpropione e fenfluramina, ma anche alla
adrenalina, alla noradrenalina e alla dopamina. L’anfetamina, la fentermina,
il dietilpropione ed il mazindolo (a struttura imidazolo-isoindolica)
hanno un’attività dopaminergica, mentre la fluoxetina e la fenfluramina
agiscono sulle vie serotoninergiche.
L’uso di farmaci anoressizzanti tuttavia non risulta esente da effetti collaterali
indesiderati come insonnia, palpitazioni, secchezza delle fauci,
nervosismo ed irritabilità, aumento della pressione arteriosa, fenomeni
di assuefazione che possono comportare l’aumento progressivo delle
dosi e alla fine della terapia uno stato depressivo.
Oggi la terapia farmacologica dell’obesità si avvale di un nuovo tipo di
farmaco, la dexfenfluramina che può essere considerata come il capostipite
di una seconda generazione di farmaci anoressizzanti.
La dexfenfluramina è l’isotopo destrogiro della fenfluramina. Il farmaco
agisce in modo potente sul sistema serotoninergico deputato al controllo
dell’equilibrio fame-sazietà e sul costo energetico della contrazione
muscolare.
L’utilizzazione periferica del glucosio da parte dei muscoli scheletrici e
la lipolisi risultano infatti aumentate dalla dexfenfluramina.
Nei prossimi mesi è prevista la commercializzazione di un prodotto appartenente
ad una nuova classe di farmaci per l’obesità: la sibutramina.
Il suo meccanismo d’azione, ampiamente documentatto con studi sull’animale,
vede nell’inibizione della ricaptazione della serotonina e della
noradrenalina la spiegazione del suo effetto di aumento della sazietà
e di termogenesi con conseguente diminuzione di assunzione di cibo e
di peso corporeo. Diversi studi clinici sono stati condotti con l’obiettivo
di verificarne l’efficacia nel paziente obeso ed i risultati dimostrano che
circa 2/3 dei pazienti hanno perso il 5% del peso iniziale, inoltre il calo
ponderale si protrae fino al sesto mese di trattamento e si mantiene
per oltre un anno. In alcuni studi è stata valutata la composizione corporea
dei pazienti trattati ed i risultati dimostrano che il 69% del tessuto
perduto era rappresentato da tessuto adiposo localizzato preferibilmente
a livello viscerale.
I farmaci che aumentano la sazietà possono essere considerati come
aiuto relativo nel calo ponderale soprattutto se usati come unico strumento,
diventano importanti quando si agisce su forme di obesità croniche,
non solo per ottenere un dimagrimento ma anche per prevenire
le ricadute. In ogni caso il farmaco va collocato nell’ambito di una
strategia terapeutica integrata che tenga conto di azioni interdisciplinari
e che agiscono prevalentemente nel modificare in maniera permanente
il comportamento alimentare eliminando i comportamenti ali­

La regolazione del peso corporeo
mentari scorretti. Questo tipo di approccio richiede un parallelo intervento
di educazione alimentare tale da determinare a lungo termine ed
in modo definitivo forme comportamentali corrette, capaci di apportare
all’organismo i necessari nutrienti piuttosto che indurre l’individuo,
al consumo spesso non controllato di integratori alimentari o di farmaci.
Se l’educazione alimentare non ha successo la perdita di peso è transitoria
con un ritorno alle condizioni originarie non appena la terapia
farmacologica viene sospesa.
Tale situazione, che determina fluttuazioni del peso corporeo a lungo termine
viene oggi definita come sindrome dello yo-yo che nel ciclico variare
del peso corporeo produce una riduzione sempre crescente della
massa magra.
Parallelamente alla riduzione della massa magra si verifica una riduzione
del metabolismo basale che è la causa principale degli incrementi
ponderali conseguenti al ripristino di abitudini alimenatri errate.
Va infine ricordato che mangiare è un bisogno primario dell’uomo e che
come tale va salvata ed enfatizzata aanche la componente edonistica legata
alla scelta del cibo che non può e non deve essere sostituito dalle
pillole!
BIBLIOGRAFIA 1. Martin Roy J., Douglas White B. and Martin Husley G.: The regulation of
body weight. American Scientist Vol. 79, 528-549 1991
2. Blundell J.E., Hill A.J.: Eating disorders in relation to obesity: semantics or fact?
The psycobiological control of appetite. Advance in Biosciences Pergamon Press
LTD, Grcat Brilain, 1993, 90: 3-9
3. Powley T.: The ventromedial hypothalamic syndrome, satiety and cephalic
phase hypothesis. Psych. Rev. 84, 89-126 (1977)
4. Mei N.: Intestinal chemiosensitivity. Physiol. Rev. 65 211-237 (1985)
5. Friedman M.I., Tordoff M.G., I Ramirez: Integrated metabolic control of food
intake. Brain Res. Bull.. 17 855-859 (1986)
6. Morley J.E.: Appetite Regulation by gut peptides. Ann. Rev. Nutr. 10 383-95
(1990)
7. Leibowitz S.F., Hammer N.J., Chang K.: Pharmacol: Biocherm: Behav. 19 945­
50 (1983)
8. Morley J.E., Levine A.S.: Life Science. 29 1901-03 (1981)
9. Morley J.E.: Psychoneuroendocrinology. 8 361-379 (1983)
10. Clark J.J., Kalra P.S., Crowley W.R.: Endocrinology. 115 427-29 (1984)
11. Vaccarino F.J., Bloom F.E., Rivier J., Valeand W. Koob G.F.: Pharmacol.
Biochem. Behav. 21 33-38 (1985)
12. Blundell J.E.: Serotonin in Health and Disease, Spectrum, New York (1980)
13. Leibowitz S.F.: Handbook of Hipothalamus, Raven Press New York (1980)
11

12
Il trattamento farmacologico
nel sovrappeso e nell’obesità
14. Keys A., Brozek J., Henschel A., Valeand W. Koop G.F.: The Biology of
Human Starvation. Minneapolis Univ. Minn. Press (1950)
15. Boyle P.C., Storlien L.H., Harper A.E., Keesey R.E.: Oxygen consumption and locomotor
activity during restricted feeding and realimentation. Ame. J. Phisiol. 389
237-42 (1979)
16. Rothwell N.J., Stock M.J., Henschel A., Valeand W. Koop G.F.: A role for brown
adipose tissue in diet-induced thermogenesis. Plugers. Arch. 241 R392-97 (1979)
17. Blundell J.E., Rogers P.J. and Hill A.J.: Evaluating the salialing powers of foods:
Implication for acceptance and consumption. Chemical Composition and Sensory
properties of Food and Their Influences on Nutrition (J.Solms, Ed.) Academic Press,
London 205-219 (1987)

Attualità della prescrizione farmacologica
nell’obesità e nel sovrappeso
Intervista a Michele O. Carruba
Dipartimento di farmacologia, chemioterapia e tossicologia medica Università di Milano
Delle decisioni statunitensi in merito alla dexfenfluramina rischiano di fare
le spese soprattutto i pazienti europei, e in particolare italiani. La storia,
almeno a grandi linee, è nota. L’estate scorsa, uno studio della Mayo
Clinic di Rochester [N Engl J Med 1997 Aug 28; 337(9): 581-8] segnalava
un certo numero di casi di valvulopatia in pazienti obesi, prevalentemente
donne, trattati con questo farmaco. Ma, è il caso di sottolinearlo,
non soltanto con questo farmaco: in questione era una terapia anoressizzante
che negli Stati Uniti ha goduto di grande fortuna, universalmente
nota come “fen-phen”, ovvero fenfluramina-fentermina, nella
quale a un serotoninergico (dex- o fenfluramina), viene associato un
dopaminergico analogo dell’anfetamina (la fentermina). Inizialmente i casi
segnalati dalla Mayo Clinic erano 24, ma col tempo, vagliando le segnalazioni
giunte alla Food and Drug Administration (l’ente regolatore
statunitense), la lista si è andata allungando portando il totale a poco
più di un’ottantina. L’FDA chiese allora ai produttori di dexfenfluramina
(e di fenfluramina) di ritirare i propri prodotti. Sulla scia di questa
decisione anche in Europa, e in Italia, la prescrizione delle due sostanze
è stata sospesa. Però, mentre negli Stati Uniti è seguita di lì a poco l’approvazione
di un anoressizzante di nuova concezione, la sibutramina, in
Italia si è venuto a creare una sorta di “vuoto terapeutico”, e non è esagerato
dire che l’obesità nel nostro paese è praticamente una malattia orfana.
Una situazione, questa, non priva di riflessi potenzialmente pericolosi.
La prima decisione dell’FDA è stata corretta? L’Italia ha fatto bene ad
adeguarsi? Quali sono le possibilità di superare l’attuale impasse grazie
al nuovo anoressizzante? “Probabilmente le difficoltà sorte Oltreoceano
con la dexfenfluramina non si sarebbero presentate se l’FDA avesse
adottato per tempo gli stessi provvedimenti che vennero presi qui in
Italia nel 1987” spiega Michele O. Carruba, farmacologo dell’Università
di Milano e presidente dell’Ansisa (Associazione Nazionale Specialisti
in Scienza dell’Alimentazione) che ha recentemente firmato un editoriale
dell’International Journal of Obnesity dedicato a questo argomento.
“In Italia e in Europa queste associazioni di farmaci erano fin dall’i­

14
Il trattamento farmacologico
nel sovrappeso e nell’obesità
IMPROPRIO SOSTITUIRE
L’ANORESSIZZANTE
CON UN ANTIDEPRESSIVO
nizio controindicate, e sono poi state proibite, perché già sulla carta c’era
un pericolo serio, e non pareva necessario giungere a un dimostrazione
clinica per appurare l’esistenza di un pericolo”. Insomma, una
volta tanto gli organismi regolatori del Vecchio Continente, erano stati più
previdenti dell’FDA alla quale, molto spesso, si guarda come a un modello.
Senza contare che ancora è da dimostrare che responsabile della
valvulopatia sia stata la fenfluramina e il suo derivato e non la fentermina
(questa sì bandita da tempo in Italia) o ancora la sola associazione
delle due che, usate singolarmente, potrebbero non avere nessun
effetto del genere, come indicherebbe la somministrazione senza
incidenti della fenfluramina nel continente europeo: in venti anni oltre
sessanta milioni di pazienti.
Se questo è l’antefatto, le conseguenze non sono trascurabili. “In primo
luogo, oggi l’obesità è una malattia orfana di farmaci in Italia. Infatti rimangono
a disposizione soltanto due vecchi farmaci, che per quanto
gloriosi erano stati emarginati dal mercato stesso, visto che la dexfenfluramuina
rappresentava l’80-85 per cento delle prescrizioni di anoressizzanti.
La situazione attuale mi preoccupa quasi più di quella antecedente
al 1987, perché oggi si sente parlare delle terapie e delle associazioni
di farmaci più strane. Mentre prima si aveva un farmaco che, a
nostro avviso, se usato correttamente non aveva dato luogo a problemi,
oggi in sua assenza si sta cominciano un po’ ovunque a fare uso di
tutto quel che capita. A cominciare dai prodotti a base di erbe, come l’iperico,
che non ha alle spalle nessuno studio su eventuali impieghi nel
trattamento dell’obesità, ma semmai della depressione. Poi va aumentando
il ricorso ai farmaci antidepressivi, come la fluoxetina, che non si è mai
vista riconoscere in nessun paese al mondo l’indicazione nel trattamento
dell’obesità, malgrado siano stati condotti migliaia di studi per dimostrane
l’eventuale validità terapeutica. Gli effetti di questa sostanze, anche
quando sono visibili, si rivelano transitori, perché continuando la
somministrazione il peso viene recuperato senza difficoltà”. Al professor
Carruba giungono con una certa frequenza segnalazioni di comportamenti
impropri, anche dagli Stati Uniti dove, per esempio, all’associazione
fen-phen alcuni stanno sostituendo l’associazione phen-pro, nella
quale la seconda sigla sta per Prozac, ovvero ancora la fluoxetina.
Qualcuno potrebbe obiettare che questo tipo di terapia combinata non
era contemplata nel decreto del 1987, dove si vietavano esplicitamente
le associazioni tra due anoressizzanti ma anche tra un anoressizzante e
ormoni tiroidei, diuretici, ipoglicemizzanti orali senza citare, però, gli
antidepressivi. “E’ vero” concede Michele Carruba “ ma l’assenza di un

UNA DUPLICE AZIONE:
AUMENTO
DELLA TERMOGENESI
E MODIFICAZIONE
DEL COMPORTAMENTO
ALIMENTARE
Attualità della prescrizione farmacologica
nell’obesità e nel sovrappeso
rimando esplicito è dovuta al fatto che era già noto come associando
farmaci che stimolano la liberazione di serotonina e farmaci che ne inibiscono
il reuptake (come gli antidepressivi) si possa giungere a conseguenze
gravissimi e mortali , come l’ipertermia maligna, la sindrome
serotoninergica”. Una scelta doppiamente irrazionale, perché anche
quando non si manifestano conseguenze estreme nella maggior parte dei
casi, associando questi due tipi di sostanze, l’effetto anoressizzante viene
antagonizzato anziché esaltato: ci sono studi pubblicati dallo stesso
professor Carruba, negli anni sessanta, che dimostrano questa circostanza.
In sintesi, quando alla dexfenfluramina si riferiva la quasi totalità
delle prescrizioni, anche tenendo presenti i possibili effetti collaterali
(e si intende qui l’ipertensione polmonare piuttosto che la valvulopatia
la cui origine non è ancora certa), c’era una ragionevole sicurezza.
Oggi queste prescrizioni sono per così dire in libera uscita, e questo
rende più facile il cammino delle prescrizioni irrazionali.
L’FDA ha cercato di tamponare la situazione approvando la sibutramina
che, ironia della sorte, è nata ed è stata sviluppata in Europa. Sibutramina
ha un meccanismo non riconducibile semplicisticamente a quello
degli altri serotoninergici. Alla luce di quanto si sa oggi è in grado di
potenziare sia il sistema serotoninergico sia quello noradrenergico, e
questa è una particolarità interessante perché sostanze che hanno uno
solo di questi effetti non hanno effetti di sorta sull’appetito e la riduzione
del peso. Di conseguenza, l’effetto terapeutico non è dovuto soltanto
a diminuzione dell’introito alimentare, ma anche all’aumento del
consumo di ossigeno da parte del grasso bruno, che è appunto determinato
dall’azione noradrenergica centrale mediata dalla funzione ipotalamica.
“Questo meccanismo combinato è molto importante perché il
principale problema di qualsiasi anoressizzante in senso stretto, e se si
vuole anche della dieta, risiede nel fatto che come si riduce l’introito alimentare
si ha la reazione del sistema omeostatico che riduce il livello metabolico
così da opporsi alla perdita di peso” commenta Carruba. “È
questo meccanismo di ribilanciamento che fa sì che a un certo punto si
raggiunga un plateau e nonostante si continui con la dieta o con la terapia
non si osservi più un calo ponderale. L’aumento della termogenesi
nel tessuto adiposo bruno tende invece a compensare questo effetto”.
Questo particolare profilo d’azione fa sì che il trattamento con sibutramina
ottenga una perdita di peso più progressiva e continua, e nei trial
finora condotti si è potuta osservare un calo ponderale per tutta la durata
della somministrazione. Certamente le prime esperienze si sono
svolte su un periodo relativamente breve (un anno), ma altri trial ora in
15

16
Il trattamento farmacologico
nel sovrappeso e nell’obesità
via di svolgimento per periodi più lunghi potranno confermare questa
prima indicazione. D’altra parte, l’aumento del consumo energetico era
ed è uno dei punti sui quali si è basato l’impiego delle anfetamine nella
terapia dell’obesità, nonché i messaggi promozionali di molti preparati
(in prevalenza parafarmacologici) che si sono via via affacciati sul mercato,
soprattutto, ancora una volta, negli Stati Uniti. “È vero che un drive
dopaminergico che parte dal sistema nervoso centrale in qualche
modo attiva il dispendio energetico, ma bisogna valutare l’entità di questo
fenomeno. Va notato che con l’anfetamina non solo si aumentava il
dispendio energetico promuovendo il consumo di ossigeno da parte
del tessuto adiposo bruno, quindi per effetto termogenetico, ma anche
perché il soggetto trattato così tende a muoversi di più. In pratica con
l’anfetamina il maggior dispendio energetico era ottenuto soprattutto
con questo ipermotilità piuttosto che attraverso la termogenesi, e a fronte
dei pesanti effetti collaterali che ormai tutti conoscono”.
Per quel che riguarda la modificazione del comportamento alimentare,
non essendo un farmaco secretore ma un inibitore del reuptake della serotonina,
sibutramina garantisce un effetto analogo a quello della dexfenfluramina,
favorendo l’insorgere del senso di sazietà, ma con un sensibile
vantaggio sul piano della tollerabilità, perché non si hanno repentini
e consistenti aumenti della quantità circolante del neurotrasmettitore,
quali invece si osservano con l’impiego della dexfenfluramina
associata a fentermina. Questo passaggio è particolarmente importante
perché è vero che non è ancora assodato che la valvulopatia
riscontrata nei casi trattati con fen-phen sia dovuto all’aumento dei livelli
di serotomina, “ma è un fatto che questa patologia si verificava più
di frequente nei pazienti affetti da carcinoide, il tumore intestinale in
cui si ha proliferazione del tessuto enterocromaffine e, quindi, già in
partenza una maggiore produzione del neurotrasmettitore”.
L’approvazione della sibutramina negli USA, in conclusione, è stata un
fatto positivo per la terapia dell’obesità, e secondo il presidente dell’ANSISA
è necessario che registrazione e commercializzazione del nuovo
farmaco nel nostro paese seguano in tempi stretti, proprio per coprire
un vuoto che rischia di essere colmato da terapie “fatte in casa” i
cui effetti, indesiderati e no, sono totalmente imprevedibili (basti pensare
che quando si utilizzano prodotti di origine vegetale non è quasi mai
possibile risalire all’esatta composizione, tantomeno alla quantità di principio
attivo). “È un auspicio che faccio pensando in termini si salute
pubblica” conclude Carruba.

La ricerca attuale: una panoramica
Enzo Nisoli
Centro di Studio e Ricerca sull’Obesità (CSRO), Dipartimento di Farmacologia, Università degli Studi di Milano, L.I.T.A. Vialba,
Ospedale L. Sacco, Milano
Che l’ipotalamo giochi un ruolo rilevante nella regolazione dell’omeostasi
energetica fu originariamente stabilito in seguito ai risultati derivanti
da lesioni cerebrali. Infatti, la distruzione dell’ipotalamo ventromediale
causava iperfagia e obesità, mentre lesioni dell’ipotalamo laterale
portavano a ipofagia e a diminuzione del peso corporeo. Queste
prime evidenze hanno consentito di ipotizzare un complesso sistema
regolatorio a livello di quest’area cerebrale importante nel controllo dell’assunzione
e della spesa di energia. Da allora molti studi hanno stabilito
il coinvolgimento di neurotrasmettitori, come la noradrenalina, la
dopamina o la serotonina, come di neuropeptidi, che comprendono il
neuropeptide Y (NPY), l’ormone rilasciante le corticotropine (CRH) o
la galanina e la bombesina, facendo ritenere che la comprensione della
regolazione di queste molecole potesse permettere di chiarire nel suo
insieme il comportamento alimentare.
In realtà la situazione è molto più complessa, e la continua progressione
delle scoperte che negli ultimi due anni hanno rivoluzionato gli studi
molecolari in questo campo lo sta a dimostrare. Attraverso una combinazione
di approcci genetici e biochimici, sono stati individuati nuovi
mediatori e nuove vie, sia in periferia sia nel cervello, che potrebbero
dimostrarsi estremamente importanti come target di farmaci innovativi
per le patologie del comportamento alimentare.
Innanzitutto va ricordato che i geni ob e db codificano un ormone che
deriva dagli adipociti (leptina) e il suo recettore. La loro espressione e
funzionalità sono essenziali per il controllo del peso corporeo e quindi
nell’insorgenza di obesità, ma anche del diabete mellito insulino-dipendente
e dell’infertilità. I livelli plasmatici di leptina, infatti, aumenterebbero
con l’insorgenza di obesità oppure potrebbero segnalare al cervello
uno stato di grave depauperamento delle riserve energetiche, stimolando
in questo caso la messa in atto di una serie di effetti atti a preservare
l’integrità dell’individuo e della specie. Nell’individuo obeso gli
alti livelli plasmatici di leptina hanno suggerito una leptino-resistenza
che si potrebbe estrinsecare a vari livelli, tra cui i sistemi di trasporto
presenti alla barriera emato-encefalica o, ancora, a livello di mediatori
ipotalamici.

18
Il trattamento farmacologico
nel sovrappeso e nell’obesità
Infatti, è stato recentemente dimostrato che la leptina è normalmente in
grado di inibire la sintesi e il rilascio di NPY nell’ipotalamo ventromediale.
Tale azione giustificherebbe l’effetto saziante dell’ormone dal momento
che l’NPY è un importante fattore che stimola l’assunzione di
cibo. Inoltre, dal momento che l’NPY è in grado di inibire l’attività simpatica
coinvolta nella spesa energetica della periferia, l’azione inibente
della leptina sull’NPY stesso determina, oltre alla riduzione dell’assunzione
di cibo, anche la stimolazione del dispendio energetico, in
particolare attraverso l’attivazione della funzione termogenetica del tessuto
adiposo bruno.
Più recentemente, però, la leptina è stata ipotizzata modulare la sintesi
e il rilascio di altri neuropeptidi ipotalamici implicati nel controllo dell’assunzione
di cibo. Tra questi l’ormone stimolante i melanociti o a-
MSH, il peptide correlato alla proteina agouti o AGRP, l’ormone concentrante
la melanina o MCH, l’ipocretina e le oressine, una classe di
neuropeptidi scoperta negli ultimi mesi.
La somministrazione intracerebrale di a-MSH agli animali di laboratorio
si è dimostrata in grado di inibire in maniera estremamente significativa
l’assunzione di cibo. Infatti, la sua stimolazione dei recettori per la
melanocortina di tipo 4 o MC-4, selettivamente espressi in alcuni nuclei
dell’ipotalamo ventromediale, rappresenta un meccanismo di controllo
del peso corporeo, come dimostrano i topi knockout per questi stessi recettori
MC-4 che accumulano grasso, aumentando di peso, e presentano
una marcata insulino-resistenza. La leptina è in grado di stimolare la
sintesi e il rilascio di tale neuropeptide. Al contrario essa inibisce la sintesi
del peptide correlato alla proteina agouti, che si è dimostrato capace
di antagonizzare in maniera selettiva i recettori MC-4 e di far aumentare
in tal modo il consumo di cibo.
È importante ricordare a questo punto che, oltre alle sostanze appena
citate e che vengono espresse come detto nell’ipotalamo ventromediale,
fino a poco tempo fa nessun neurotrasmettitore era stato specificamente
trovato nell’ipotalamo laterale, che viene considerato anche sede
dei centri della fame. Recentemente, si è riusciti a caratterizzare cinque
nuovi peptidi e, per alcuni di questi, i rispettivi recettori espressi in
questa regione cerebrale. In particolare, l’oressina A e B, che derivano
da un neuropeptide precursore o pre-pro-oressina, vengono espresse
entro un’area limitata dell’ipotalamo laterale. La loro somministrazione
intracerebrale determina un’incremento molto significativo del consumo
di cibo. Costituirebbero quindi due nuovi peptidi oressizzanti, potenzialmente
coinvolti nella fisiologia dell’assunzione di cibo e nella fisiopatologia
dell’obesità.
Presumibilmente nel prossimo futuro verranno caratterizzate nuove sostanze
che entrano in questa complessa rete che, integrando impulsi

FIGURA 1
Attraverso azioni dirette sui corpi cellulari
dei neuroni del nucleo arcuato, la leptina
stimola la sintesi e il rilascio della preopio-melanocortina
(POMC) e, quindi,
dell’ormone stimolante i melanociti o a-
MSH, mentre inibisce la sintesi e il rilascio
del peptide correlato alla proteina agouti
(AGRP). I neuroni a-MSH proiettano a
neuroni che esprimono il recettore MC-4,
il cui trasmettitore chimico non è ancora
stato identificato: i neuroni AGRP
antagonizzano il segnale α-MSH su tali
cellule. Questo segnale influenza
direttamente e indirettamente i neuroni
dell’ipotalamo laterale e, quindi, le
sensazioni di fame e sazietà. Neuroni che
sintetizzano il neuropeptide Y (NPY)
proiettano al nucleo paraventricolare
(PVN), che contiene neuroni che
esprimono l’ormone rilasciante la
corticotropina (CRH) o la tireotropina e
altri neuropeptidi.
La ricerca attuale: una panoramica
della periferia e dai centri cerebrali superiori, è in grado di elaborare risposte
adeguate al controllo dell’omesoatsi energetica degli organismi superiori.
Bisogna ricordare, comunque, che la decisione di mangiare o
meno (o più precisamente che cosa mangiare e quando interrompersi)
è, almeno nell’uomo, estremamente complessa risiedendo al confine tra
volontà e fisiologia. Noi mangiamo per molte ragioni, che comprendono
quelle edonistiche, quelle che emergono da conflitti psicologici e
quelle correlate alla sopravvivenza di base. Quindi, la caratterizzazione
delle vie neurochimiche potenzialmente coinvolte in questi processi è
una supersemplificazione. Ma tale approccio potrà presto fornire nuove
informazioni utili, non solo per la conoscenza di questi complessi
meccanismi cerebrali, ma anche per la messa a punto di nuove strategie
terapeutiche più sicure ed efficaci delle presenti nel campo dell’obesità
e delle altre malattie del comportamento alimentare.
corteccia cerebrale
sistema nervoso
autonomo
regolazione
ipofisaria
LEPTINA
tessuto adiposo
PVN
- CRH
- TRH
–
+
–
NPY
POMC MC-4
AGRP
nucleo arcuato
19
ipotalamo laterale
- MCH
- ORESSINA A/B
neuroni X
neuroni
α MSH + che esprimono
–
MC-4

La ricerca attuale: l’esempio della leptina
Angelo Pietrobelli 1.2 - Steven B. Heymsfield 1
1 Obesity Research Center St. Luke’s/Roosevelt Hospital Columbia University - New York (USA)
2 Clinica Pediatrica III, Istituto Scientifico Ospedale San Raffaele, Università degli Studi di Milano
Questo studio è in parte finanziato
dal National Institute of Health.
Il Dr. Angelo Pietrobelli è finanziato
con fondi M.U.R.S.T.
FIGURA 1
“Semplify Leptin Cycle”
La proteina ob o "leptina" (dal greco = leptòs, che significa magro) fu identificata
e definita da Friedman e Colleghi (1) nel 1994. La leptina è un peptide
di 16-kilodalton secreta dalle cellule adipose (gli adipociti) (1,2). La
leptina (Fig. 1) circola nel sangue, probabilmente all’interno di una famiglia
di proteine leganti ed agisce sul sistema nervoso centrale che regola
l’assunzione del cibo ed il bilancio energetico (3). Queste osservazioni
suggeriscono che la proteina ob svolge un ruolo importante nel
controllo delle riserve di grasso corporeo nei roditori e negli uomini (3­
8), grazie ad un meccanismo di regolazione sul comportamento alimentare,
sul metabolismo, sull’attività del sistema nervoso autonomo e
sul bilancio energetico. Questa scoperta fa sorgere la speranza per un terzo
di Americani obesi che la “soluzione” per curare la loro obesità possa
essere trovata nel prossimo futuro. Per quanto riguarda la leptina,
malgrado l’entusiasmo iniziale, rimangono ancora molte domande senza
risposta: quali cellule e tessuti rispondono alla leptina? Quali sono i
meccanismi molecolari dell’azione leptina? Qual’è il ruolo della leptina
LEPTINA
IPOTALAMO
Ob-R
NPY
ADIPOCITI
STOMACO

La ricerca attuale:
l’esempio della leptina
nella patofisiologia delle malattie umane? L’articolo riassume la letteratura
attuale riguardante la leptina, il suo recettore (prodotto del gene
Ob-R) ed il ruolo nell’obesità animale ed umana. Prima di tutto verrà
fornita una prospettiva storica circa il ruolo ipotalamico nella nutrizione.
Verrà poi svolto un esame dei vari modelli sperimentali dell’obesità
e della loro relazione con la leptina. Infine metteremo a fuoco gli studi
clinici, seguiti da una discussione circa le implicazioni, per la diagnosi
e la gestione dell’obesità umana e delle patologie associate.
LEPTINA: IERI Nel 1958 G.R. Hervey (9) fu il primo a dimostrare l’esistenza di un ormone
che regola il peso corporeo grazie ad una interazione con l’ipotalamo.
Precedentemente Kennedy (10) aveva suggerito che il luogo di
produzione di questo ormone era il tessuto adiposo, creando così la
teoria lipostatica del controllo del peso corporeo. L’esperimento di Hervey
(9), condotto su animali non lesionati, resi obesi con la distruzione
dell’ipotalamo ventromediale (VMH), portò alla morte per digiuno un
paio di topi parabiotici*. Egli propose che un fattore di sazietà circolante
era prodotto in eccesso dai parabiosi lesionati, appena il grasso
corporeo veniva accumulato. La parabiosi pone una barriera allo scambio
di ormoni circolanti di breve durata, come ad esempio gli ormoni gastrointestinali,
la colecistochinina, la bombesina, l’insulina, il glucagone,
il peptide glucagone simile.
La patogenesi dell’obesità nel topo geneticamente obeso (ob/ob), nei
topi diabetici (db/db) e nei topi grassi (fa/fa) è strettamente correlata al
ruolo ipotalamico nella induzione della sazietà e nel controllo del comportamento
nutrizionale, nel livello di attività e nella termogenesi (11).
Gli esperimenti di parabiosi eseguiti su animali con obesità genetica
svolgono una parte importante nella storia della leptina. Hausberger
(12) affermava che i topi non obesi bloccavano l’aumento di peso rispetto
ai topi ob/ob con parabiosi ed interpretava questa risultanza come
indice di un obesità causata dalla mancanza di un fattore che può
essere trasmesso dal buon esito della parabiosi.
Si prevedeva un meccanismo genetico di obesità, nel topo db/db e nel
topo fa/fa, differente dal topo ob/ob. Coleman & Hummel (13) affermavano
che i topi magri in parabiosi con db/db morivano di digiuno.
Harris (14) ebbe gli stessi riscontri con i topi fa/fa. Le conclusioni di tali
lavori suggerivano che gli animali db/db e fa/fa diventavano obesi
per l’insensibilità del sistema nervoso centrale verso un fattore di sazietà
* L’esperimento di parabiosi consiste nella distruzione dell’ipotalamo ventromediale
21

22
Il trattamento farmacologico
nel sovrappeso e nell’obesità
circolante. Le ipotesi erano corrette. Recentemente è stato scoperto che
entrambi i topi db/db (15,16) e fa/fa (17) subiscono mutazioni nel recettore
della leptina (18).
LEPTINA: OGGI Zhang ed altri (1994) (1) scoprirono il gene responsabile dell’obesità
nel topo ob/ob, omozigote per una forma mutante del gene obeso (ob).
Il topo con gene ob codifica un RNA messaggero (m-R NA) del tessuto
adiposo di 4.5-kilobase con una sequenza bloccata di 167 aminoacidi
aperti per la lettura e una sequenza di 21 aminoacidi per il segnale secretore.
La proteina OB è una proteina secreta; quando la sequenza di segnale
viene staccata, la proteina OB completamente sviluppata viene immessa
in circolo.
La proteina OB sembra circolare come un monomero di 16,000 kilodalton.
Il gene ob è presente solo nel tessuto adiposo e la proteina OB
viene sintetizzata e secreta dal medesimo tessuto in proporzione alla dimensione
e al numero degli adipociti (3). Diversi studi mostrano che la
leptina induce perdita di peso nei topi (5-7). Dosi quotidiane di leptina
ricombinante provoca diminuizione di peso nel topo ob/ob (5-7). Campfield
et Al. e Pelleymounter et Al. dimostrarono, in diversi studi su animali,
che la somministrazione di leptina aumenta la termogenesi ed i livelli
di attività fisica. La normalizzazione dell’iperglicemia e della iperinsulinemia
avverrebbe ancor prima di qualsiasi significativa perdita di
peso (4, 5).
Campfield et Al. hanno dimostrato che la leptina può modificare il bilancio
energetico ed il comportamento se iniettata direttamente nel ventricolo
laterale del cervello del topo ob/ob (4). Stephens et Al. mostrarono
sul topo l’alta affinità della leptina sulle membrane ipotalamiche.
(19).
La somministrazione della leptina diminuisce l’espressione mRNA del
neuropeptide Y ipotalamico (NPY) e direttamente sopprime il NPY (19).
Il NPY ipotalamico stimola l’assunzione di cibo, diminuisce la termogenesi
ed aumenta l’nsulinemia ed il livello di corticosteroidi (20). In
parte la leptina agisce attraverso l’inibizione della biosintesi e del rilascio
del NPY (21). Comunque Erikson et Al. affermavano che la mancanza
di espressione del gene NPY non influenza il comportamento alimentare
o l’attività della leptina (22).
Non è tutto chiaro ed ulteriori studi sono necessari per spiegare come
i meccanismi che controllano la sazietà siano regolati dalla leptina. La somministrazione
della leptina confermava la leptino-resistenza negli animali
(4), come nel topo db/db, fosse totalmente insensibile alla leptina
stessa (5, 8).

FIGURA 2
New York Obesity Center (Time 1)
LEPTINA
20
00
80
60
40
20
0
La ricerca attuale:
l’esempio della leptina
0 20 40 60 80 100
Dopo la scoperta della mutazione del gene nel topo ob/ob, diversi gruppi
hanno cercato di identificare mutazioni simili nelle persone obese;
nulla fino ad ora è stato rilevato (11, 21).
Un’importante scoperta fu lo sviluppo della metodica analitica di dosaggio
radioimmunologico o ELISA per la determinazione sull’uomo dei
livelli di leptina in circolo (23, 24).
In un nostro precedente lavoro, abbiamo stimato la massa grassa totale
(FM, in Kg) derivata dai livelli di leptina ematica. Abbiamo verificato
l’ipotesi, con un test iniziale sugli uomini, se la concentrazione di leptina
fosse direttamente associata alla FM, usando modelli di regressione
multipla.
Abbiamo validato quindi questi modelli mediante un secondo studio di
cross-validazione (Figg. 2, 3 e 4). La figura 2 mostra la relazione tra la leptina
ematica e grasso totale corporeo (Kg) misurato con l’analisi impedenziometrica
(BIA) in 69 volontari che rispondevano a predefiniti criteri
di buona salute (25). Perciò abbiamo dedotto che le concentrazioni
della leptina ematica riflettono la quantità di tessuto adiposo corporeo
e questa scoperta concorda con quasi tutti gli altri studi effettuati
sulla specie umana, adulti e bambini (23, 24, 26) ed animali (7, 15, 27).
Tuttavia, è anche chiaramente riscontrabile negli individui, con un livello
paritetico di adiposità, un’ampia variazione nei livelli di leptina
ematica (21).
Studi recenti sull’uomo hanno dimostrato che i livelli di leptina in circolo
mostrano una variazione diurna con picco massimo tra la mezzanotte e
le prime ore del mattino ed un nadir/punto più basso tra mezzogiorno
e metà pomeriggio (28).
23

24
FIGURA 3
Il trattamento farmacologico
nel sovrappeso e nell’obesità
Boston Obesity Research Center (Time 1)
LEPTINA
50
30
10
90
70
50
30
10
0
0 50 100 150
Il pattern è simile sia in soggetti normopeso che negli obesi diabetici
con diabete mellito non insulino dipendente (NIDDM), ma in entrambi
questi gruppi i livelli di leptina erano più alti rispetto al gruppo dei
soggetti normopeso (11, 28).
Reports recenti hanno dimostrato che prolungati incrementi di insulina
stimolano la produzione di leptina nell’uomo (29).
Noi abbiamo analizzato la relazione tra l’insulinemia e la leptinemia in
93 donne non diabetiche. Di questi soggetti sono state determinate l’insulinemia,
la leptina e la glicemia (2 hr prima e dopo test di tolleranza
con somministrazione orale di 75 g. di glucosio, OGTT) e la composizione
corporea mediante BIA.
Abbiamo verificato che nè la iperinsulinemia basale nè la ridotta tolleranza
al glucosio erano associate ad alti livelli di leptina basale (30).
Abbiamo anche analizzato la relazione tra l’insulinemia e la leptina in 44
soggetti obesi, in 20 normopeso e 21 soggetti con Sindrome di Prader-
Willi. Tutti gli 85 soggetti erano giovani di entrambi i sessi, che sono
stati suddivisi per età, sesso e stato puberale secondo Tanner.
Parametrandosi al dato della massa grassa, ottenuta con la metodica
Dual Energy X Ray Absorptiometry, DXA, si delineava una più stretta
correlazione tra leptina e insulina nei soggetti Prader-Willi rispetto agli
obesi e agli individui di peso normale. Queste scoperte suggeriscono
che, in questi pazienti, alcuni fattori associati all’insulina basale nei soggetti
Prader-Willi, oltre che al grasso corporeo, sono coinvolti nell’incremento
dei livelli basali di leptina.

FIGURA 4
Cross-Validation: Time 1
GRASSO PREVISTO (Kg)
20
00
80
60
40
20
0
La ricerca attuale:
l’esempio della leptina
0 50 100 150
LEPTINA: DOMANI In questa sezione analizziamo le principali ed attuali questioni relative
alla leptina. Innanzitutto, si deve capire il meccanismo regolatorio della
produzione di leptina.
È fondamentale per comprendere il metabolismo della leptina, approfondire
la conoscenza della sequenza, della regolazione e dell’attività
del gene che promuove l’obesità.
La scoperta della struttura chimica di tale gene nel topo (33) e nell’uomo
(34) è forse imminente. Si sa che gli ormoni (come l’insulina, i glicocorticoidi
e le catecolamine (35) regolano la secrezione di leptina. Gli
adipociti dei soggetti obesi, mantenuti in coltura per più di 5 giorni continuano
a produrre più leptina rispetto a quelli dei soggetti magri (36).
È importante capire come gli adipociti forniscano la corretta informazione
al promotore della leptina. È anche possibile che i prodotti del
metabolismo intracellulare degli adipociti (come gli acidi grassi liberi, il
diacilglicerolo, l’acido lisofosfatidico) potrebbero agire come agenti che
modulano la regolazione della trascrizione del gene dell’obesità (21).
La seconda importante domanda a cui rispondere è relativa al meccanismo
dell’azione della leptina.
Il primo passo per capire l’azione della leptina avvenne quando Tartaglia
ed altri (18) scoprirono il recettore della leptina. Una scoperta inattesa
è l’ampia distribuzione di differenti e isoformi recettori della leptina.
Essi non sono solo presenti nell’ipotalamo, ma hanno un’ampia distribuzione
nel cervello, nel plesso coroideo, fegato, cuore, rene, milza,
etc. (16-18). Per accertare il ruolo della leptina in tutti questi tessuti,
occorrerà una ricerca approfondita e mirata.
La terza questione, la più importante, riguarda la prospettiva clinica.
Qual’è il meccanismo di resistenza alla leptina nell’obesità? I soggetti
25

26
Il trattamento farmacologico
nel sovrappeso e nell’obesità
FIGURA 5
Le due fasi dello studio sulla leptina
FASE I
FASE II
CASA
FARMACEUTICA
DIGIUNO
Carico di glucosio 2 h
Leptina umana
ricombinante
1500 adulti sani
in 10 centri
250 adulti sani
in 4 centri
obesi non hanno un difetto di produzione di leptina (21). Tuttavia ci
possono essere insufficienze intravascolari che limitano la concentrazione
della leptina libera che raggiunge il cervello.
Altri difetti possono emergere nel sistema di trasporto. Anche se il carrier
leptina dimostra di essere normale, il problema potrebbe anche essere
nel recettore della leptina. È possibile che il recettore e il sistema
di trasporto della leptina siano normali e che il difetto risieda nel meccanismo
di segnale. Infine può essere che il difetto risieda nel sistema
leptina-trasduttore.
IMPLICAZIONI CLINICHE La questione cruciale di rilevanza pratica è attinente alla terapia per l’obesità
negli uomini. Nel Maggio 1996 sono iniziati negli USA i primi studi
nell’uomo sui livelli di sicurezza e di tollerabilità della proteina ob
(forma ricombinante della leptina). Studi su modelli animali dimostravano
che la somministrazione di leptina provocava perdita di peso e normalizzazione
dei parametri metabolici (5). Uno studio mostrava una riduzione
del 40% del peso corporeo nei topi ob/ob, dopo 33 giorni di somministrazione
sottocute quotidiana di leptina, confrontato con nessuna
variazione del peso in un gruppo di controllo che riceveva iniezioni sottocute
di placebo (soluzione salina) (8). Uno studio preclinico sull’uomo,
condotto in differenti centri, è destinato prima di tutto a stabilire i
livelli di sicurezza e di tollerabilità della leptina. Lo studio iniziale, (Fig.
5) è stato condotto sotto il controllo della Investigational New Drug Ap­

La ricerca attuale:
l’esempio della leptina
plication (IND) e sottoposto alla approvazione della U.S. Food and
Drug Administration (FDA). Saranno svolti e condotti studi futuri basati
sulle acquisizioni dei precedenti trial per valutare l’efficacia della leptina,
includendo eventualmente determinati target di malattie quali diabete,
iperlipidemia e/o patologie cardiovascolari
BIBLIOGRAFIA 1. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L Friedman J. Positional
cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994;
372:425-432.
2. Masuzaki H, Ogawa Y, Isse N, Satoh N, Okazaki T, Shigemoto M, Mori K,
Tamura N, Hosoda K, Yoshimasa Y, Jingami H, Kawada T, Nakao K. Human
obese gene expression. Adipocyte-specific expression and regional differences in
the adipose tissue. Diabetes 1995; 44: 855-58.
3. Campfield LA, Smith FJ, Burn P. The OB protein (leptin) pathway - a link
between adipose tissue mass and central neural network. Horm Metab Res 1996;
28:619-32.
4. Campfield LA, Smith FJ, Guisez Y, Devos R, Burn P. Recombinant mouse OB
protein: evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural
networks. Science 1995; 269:546-49.
5. Pelleymounter MA, Cullen MJ, Baker MB, Hecht R, Winters D, Boone T,
Collins F. Effects of the obese gene product on body weight regulation in ob/ob
mice. Science 1995; 269:540-43.
6. Weigle DS, Bukowski TR, Foster DC, Holderman S, Kramer JM, Lasser G,
Lofton-Day CE, Prunkard DE, Raymond C, Kujiper JL. Recombinant ob
protein reduces feeding and body weight in the ob/ob mouse. J Clin Invest 1995;
96:2065-70.
7. Schwartz MW, Baskin DG, Bukowski TR, Kuijper JL, Foster D, Lasser G,
Prunkard DE, Porte D, Woods SC, Seeley RJ, Weigle DS. Specificity of leptin
action on elevated blood glucose levels and hypothalamic neuropeptide Y gene
expression in ob/ob mice. Diabetes 1996; 45:531-35.
8. Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M, Cohen SL, Chait BT, Rabinowitz D,
Lallone RL, Burley SK, Friedman JM. Weight reducing effects of the plasma
protein encoded by the obese gene. Science 1995; 269:543-46.
9. Hervey GR. The effects of lesions in the hypothalamus in parabiotic rats. J
Physiol 1958; 145:336-52.
10. Kennedy GC. The role of depot fat in the hypothalamic control of food intake in
the rat. Proc R Soc 1953; 140:578-92.
11. Misra A, Garg A. Leptin, its receptor and obesity. J Invest Med 1996; 44:540-48.
12. Hausberger FX. Parabiosis and transplantation experiments in hereditarily obese
mice. Anat Rec 1959; 130:313.
13. Coleman DL, Hummel KP. Effects of parabiosis of normal with genetically
diabetic mice. Am J Physiol 1969; 217:1298-1304.
27

28
Il trattamento farmacologico
nel sovrappeso e nell’obesità
14. Harris RBS. Role of set point theory in regulation of body weight. FASEB J 1990;
4:3310-18
15. Chen H, Charlat O, Tartaglia LA, Woolf EA, Weng X, Ellis S, Lakey ND,
Culpepper J, Moore KJ, Breitbart RE, Duyk GM, Tepper RI, Morgenenstern
JP. Evidence that the diabetes gene encodes the leptin receptor: identification of
a mutation in leptin receptor gene in db/db mice. Cell 1996; 84:491-95.
16. Lee GH, Proenca R, Montez JM, Carroll KM, Darvishzadeh JG, Lee JI,
Friedman JM. Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice. Nature
1996; 379:632-35.
17. Chua SC, Chung WK, Wu-Peng XS, Zhang Y, Lui SM, Tartaglia L, Leibel RL.
Phenotypes of mouse diabetes and rat fatty due to mutation in the OB (leptin)
receptor. Science 1996; 271:994-96.
18. Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, Deng N, Culpepper J, Devos R, Richards
GJ, Campfield LA, Clark FT, Deeds J, Muir C, Sanker S, Moriarty A, Moore
KJ, Smutko JS, Mays GG, Woolf EA, Monroe CA, Tepper RI. Identification and
expression cloning of a leptin receptor. OB-R. Cell 1995; 83:1263-71.
19. Stephens TW, Basinski M, Bristow PK, Bue-Valleskey JM, Burgett SG, Craft
L, Hale J, Hoffman J, Hsiung HM, Kriaciunas A, MacKeller W, Rosteck PR
Jr, Schoner B, Smith D, Tinsley FC, Zhang XY, Heiman M. The role of
neuropeptide Y in the antiobesity action of the obese gene product. Nature 1995;
377:530-32.
20. Dryden S, Williams G. The role of hypothalamic peptides in the control of
energy balance and body weight. Curr Opin Endo Diabetes 1996; 3:51-58.
21. Caro JF, Sinha MK, Kolaczynski JW, Zhang PL, Considine RV. Leptin: the tale
of an obesity gene. Diabetes 1996; 45:1455-62.
22. Erikson JC, Clegg KE, Palmiter RD. Sensitivity to leptin and susceptibility to
seizures of mice lacking neuropeptide Y. Nature 1996; 381:415-18.
23. Considine RV, Sinha MK, Heimen ML, Kraiauciunas A, Stephens TW, Nyce
MR, Ohannesian JP, Marco CC, McKee LJ, Bauer TL, Caro JF. Serum
immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans. N
Engl J Med 1995; 334:292-95.
24. Maffei M, Halaas J, Ravussin E, Pratley RE, Lee GH, Zhang Y, Fei H, Kim S,
Lallone R, Ranganathan S, Kern PA, Friedman JM. Leptin levels in human
and rodent: measurement of plasma leptin and Ob mRNA in obese and weightreduced
subjects. Nature Med 1995; 1:1155-61.
25. Heymsfield SB, Pietrobelli A, Vasselli JR, Grammes J, Allison DB,
Blackburn GL, Ishikawa M, Hackett C, Manyak C, Staten M. Serum leptin
levels: development and cross-validation of prediction models for estimating total
body fat. Obes Res 1996; 4(S1):43.
26. Hassink SG, Sheslow DV, de Lancey E, Opentanova I, Considine RV, Caro
JF. Serum leptin in children with obesity: relationship to gender and
development. Pediatrics 1996; 98:201-203.

La ricerca attuale:
l’esempio della leptina
27. Frederich RC, Hamann A, Anderson S, Lollman B, Lowell BB, Flier JS.
Leptin levels reflect body lipid content in mice: evidence for diet-induced
resistance to leptin action. Nature Med 1995; 1:1311-14.
28. Sinha MK, Ohannesian JP, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW,
Magosin S, Marco C, Caro JF. Nocturnal rise of leptin in lean, obese, and noninsulin
dependent diabetes mellitus subjects. J Clin Invest 1996; 97:1344-47.
29. Cohen B, Novick D, Rubinstein M. Modulation of insulin activities by leptin.
Science 1996; 274:1185-88.
30. Pietrobelli A, Vasselli JR, Heymsfield SB, Blackburn GL, Ishikawa M, Miller
DL. Hyperinsulinemia is not a necessary condition for elevated leptin in obese
human females. FASEB J 1997; 11 (3):A171.
31. Pietrobelli A, Formica C, Wang ZM, Heymsfield SB. Dual-energy X-ray
absorptiometry body composition model: review of physical concepts. Am J
Phisiol 1996; 271:941-51.
32. Pietrobelli A, Vasselli JR, Faith MS, Allison DB, Heymsfield SB, Beccaria L,
Chiumello G, Campfield LA. Is the relationship between leptin and insulin
levels the same for individuals with and without Prader-Willi syndrome (PWS)?
Horm Res in press.
33. He Y, Chen H, Quon MJ, Reitman M. The mouse obese gene. J Biol Chem
1995; 270:28887-28891.
34. Isse N, Ogawa Y, Tamura N, Masuzaki H, Mori K, Okazaki T, Satoh N,
Shigemoto M, Yoshimasa Y, Nishi S, Hosoda K, Inizawa J, Nakao K.
Structural organization and chromosomal assignment of the human obese gene. J
Biol Chem 1995; 270:27728-27732.
35. Collins S, Kuhn CM, Petro AE, Swick Ag, Chrunyk BA, Surwit RS. Leptin and
fat regulation. Nature 1996; 380:677.
36. Nolan JJ, Olefsky JM, Nyce MR, Considine RV, Caro JF. Effect of troglitazone
on leptin production: studies in vitro and in human subjects. Diabetes 1996;
45:1276-78.
29

30
Note
Il trattamento farmacologico
nel sovrappeso e nell’obesità

Il trattamento farmacologico
nel sovrappeso e nell’obesità
31

32
Note
Il trattamento farmacologico
nel sovrappeso e nell’obesità

Gestire il paziente
in sovrappeso:
una proposta concreta
e completa
per la diagnosi,
la terapia e il controllo.
30 anni fa Dietosystem lanciava il suo primo sistema computerizzato di dietoterapia. Nasceva
così un approccio nuovo al trattamento del sovrappeso e delle patologie correlate.
Da allora questo strumento è stato costantemente perfezionato e aggiornato, e tutt’oggi è leader
nel settore. Da allora Dietosystem ha sviluppato il suo approccio originale, affiancando alla dietoterapia
una metodologia sempre più vasta e rappresentativa di un insieme unico di tecnologie
e presidi mirati all’area del sovrappeso della obesità e delle patologie associate. Logico ® è l’espressione
concreta del nuovo sistema esperto ove la metodologia gestionale del paziente in sovrappeso
e obeso segue la traccia di un protocollo scientifico ideale. Grazie a Logico ® , Dietosystem
traduce il protocollo ideale in una serie di step diagnostici e terapeutici nei più diversi set
clinici: dal reparto ospedaliero al poliambulatorio e allo studio medico del singolo professionista.
In campo diagnostico, la metodologia Dietosystem offre tecniche non invasive, con un eccellente
rapporto tra costi e benefici, nelle aree della composizione corporea, del food intake e
comportamento alimentare, del metabolismo, del microcircolo e della patologia venosa.
In campo terapeutico Dietosystem offre apparecchiature e presidi ad alta tecnologia in grado
di trattare le adiposità localizzate, gli stati edemigeni e la patologia del microcircolo venoso.
Dove non arriva lo strumento le nuove linee di supplementi offrono opzioni terapeutiche sistemiche
o topiche per una rapida soluzione del quadro clinico.
Con le stesse caratteristiche di affidabilità ed efficacia, Dietosystem ha messo a punto strumenti
per elaborare e applicare programmi di attività fisica mirati alla riduzione del sovrappeso e delle
sue complicanze. Le soluzioni elaborate da Dietosystem costituiscono quindi un sistema integrato
e completo di gestione altamente sofisticato quanto amichevole nell’utilizzo.
Un sistema unico a livello internazionale perché traduce le esperienze concrete di 30 anni di
rapporto diretto con il medico.
20125 Milano - Viale Monza, 133
Tel. 02 2817 2200 - Fax 02 2817 2299
eMail: infodsmedica@dsmedigroup.com
Web: www.dsmedica.info