Vantaggi nell'utilizzo di nanovettori – dimensione - Farmacia
Vantaggi nell'utilizzo di nanovettori – dimensione - Farmacia
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Le nanotecnologie farmaceutiche utilizzano sistemi vettori <strong>di</strong> <strong>di</strong>mensioni nanometriche che<br />
veicolano farmaci e/o agenti <strong>di</strong>agnostici in essi incapsulati, <strong>di</strong>spersi, adsorbiti o coniugati. Le<br />
<strong>di</strong>mensioni inferiori al micrometro conferiscono a tali nanosistemi uniche proprietà chimicofisiche<br />
e farmacocinetiche. In particolare, le nanoparticelle polimeriche con <strong>di</strong>mensioni<br />
comprese tra 10 e 100 nm sono caratterizzate da un prolungato tempo <strong>di</strong> circolazione poiché<br />
non sono catturate dal sistema reticolendoteliale del fegato e non vengono escrete a livello<br />
renale. Inoltre, tali nanosistemi sono in grado <strong>di</strong> accumularsi preferenzialmente in tumori<br />
caratterizzati da endoteli altamente permeabili e da scarso drenaggio linfatico. L’elevata area<br />
<strong>di</strong> superficie specifica dei <strong>nanovettori</strong> consente <strong>di</strong> legare chimicamente <strong>di</strong>versi gruppi funzionali<br />
come agenti <strong>di</strong>agnostici, terapeutici e <strong>di</strong>rezionanti. Tale versatilità permette così <strong>di</strong> creare<br />
sistemi multifunzionali capaci <strong>di</strong> riconoscere il sito bersaglio dove è in atto la patologia e<br />
contemporaneamente visualizzare, curare e monitorare la risposta del trattamento<br />
farmacologico. In particolare, in campo <strong>di</strong>agnostico i nanosistemi consentono la combinazione<br />
<strong>di</strong> <strong>di</strong>versi traccianti e quin<strong>di</strong> la simultanea rivelazione con <strong>di</strong>verse tecniche <strong>di</strong> imaging, con il<br />
vantaggio <strong>di</strong> amplificare notevolmente il segnale dell’agente <strong>di</strong>agnostico. Numerosi sono gli<br />
esempi <strong>di</strong> <strong>nanovettori</strong> utili in tale settore. Di recente realizzazione sono coniugati polimerici sui<br />
quali sono stati legati, come agenti <strong>di</strong>rezionanti, dei ligan<strong>di</strong> altamente selettivi ed affini per la<br />
proteina mitocondriale TSPO, la quale è sovra-espressa in alcune patologie<br />
neurodegenerative e in alcuni tumori. I relativi coniugati polimerici sono stati legati<br />
chimicamente a fluorofori che permettono la visualizzazione <strong>di</strong> cellule esprimenti alte<br />
concentrazioni <strong>di</strong> TSPO (es. cellule tumorali <strong>di</strong> glioma o microglia attivata). I coniugati<br />
<strong>di</strong>rezionati veicolanti traccianti sono stati successivamente formulati al fine <strong>di</strong> realizzare<br />
nanoparticelle utili nella <strong>di</strong>agnosi precoce <strong>di</strong> patologie neurodegenerative e tumorali.
GIORNATA PUGLIESE su FARMACO e PRODOTTI per la SALUTE<br />
II EDIZIONE<br />
“il farmaco per <strong>di</strong>agnosi precoci e malattie rare”<br />
Bari 25 febbraio 2011<br />
Nunzio Denora<br />
Facoltà <strong>di</strong> <strong>Farmacia</strong><br />
Dipartimento Farmaco Chimico
Diagnosi precoce me<strong>di</strong>ante<br />
l’impiego <strong>di</strong> sistemi<br />
nanoparticellari<br />
In<strong>di</strong>viduare un singolo agente in<br />
grado <strong>di</strong> visualizzare, curare e<br />
contemporaneamente monitorare<br />
la risposta del trattamento<br />
farmacologico:<br />
IMMAGINAZIONE O REALTÀ?<br />
Le Nanotecnologie<br />
Farmaceutiche posso essere utili<br />
per raggiungere questo<br />
obbiettivo.
Il concetto <strong>di</strong> Nanotecnologia è stato introdotto<br />
per la prima volta dal Premio Nobel Richard<br />
Feynman nel 1959 “There’s plenty of room at<br />
the bottom”.<br />
“Pensiamo alla punta <strong>di</strong> uno spillo, uno spazio<br />
abbastanza ristretto, eppure, entrando nel<br />
mondo delle nanotecnologie, scopriremmo che<br />
anche in un luogo così esiguo, c’è abbastanza<br />
spazio per scrivere nientemeno che tutti i<br />
ventiquattro volumi dell’Enciclope<strong>di</strong>a Britannica”<br />
Fine ultimo delle Nanotecnologie è quello <strong>di</strong> fare<br />
artificialmente ciò che la natura fa da sempre, e<br />
cioè combinare tra loro molecole o piccoli<br />
aggregati <strong>di</strong> molecole per costruire un<br />
<strong>di</strong>spositivo, un congegno <strong>di</strong> <strong>di</strong>mensioni<br />
nonometriche, in grado <strong>di</strong> eseguire azioni più o<br />
meno complesse.
La zampa del Geco<br />
Curioso esempio <strong>di</strong> bionanotecnologia è il meccanismo delle zampe del geco: si<br />
attaccano dovunque in quanto sono ricoperte <strong>di</strong> sottilissime setole (setae)<br />
gran<strong>di</strong> circa 100 milionesimi <strong>di</strong> metro, ognuna delle quali termina con una serie<br />
<strong>di</strong> 1000 cuscinetti (spatulae) il cui <strong>di</strong>ametro è <strong>di</strong> qualche nanometro.
Il Fiore <strong>di</strong> Loto<br />
Le foglie hanno la capacità <strong>di</strong> autopulirsi.<br />
Dotate <strong>di</strong> elevata idrorepellenza, esse<br />
riescono a mantenersi pulite e asciutte<br />
grazie alla microruvi<strong>di</strong>tà.<br />
Strutture <strong>di</strong> <strong>di</strong>mensioni nanometriche<br />
(papille) consentono alla goccia <strong>di</strong> acqua<br />
<strong>di</strong> scivolar via velocemente sulla foglia,<br />
portando con sé le eventuali particelle<br />
solide depositatesi.
Nanoscala<br />
Un nanometro è la miliardesima parte del metro<br />
10 1 -1 10 102 103 104 105 106 107 108 109 Sistemi Nanoparticellari (1 <strong>–</strong> 10 3 nm)<br />
Nanometri<br />
Micelle, Liposomi Dendrimeri Nanoparticelle Nanocapsule Coniugato Polimerico Nanotubi Fullerene<br />
I sistemi nanoparticellari sono vettori delle <strong>di</strong>mensioni inferiori al m che veicolano<br />
principi attivi e/o agenti <strong>di</strong>agnostici: incapsulati, <strong>di</strong>spersi, adsorbiti o coniugati.
<strong>Vantaggi</strong> nell’utilizzo <strong>di</strong> <strong>nanovettori</strong> <strong>–</strong> <strong>di</strong>mensione<br />
I sistemi nanoparticellari hanno <strong>di</strong>mensioni inferiori al micrometro (5-200 nm)<br />
che gli conferiscono uniche proprietà chimico-fisiche e farmacocinetiche.<br />
Nanoparticelle con <strong>di</strong>mensioni comprese tra 10 e 100 nm sono caratterizzate<br />
da un prolungato tempo <strong>di</strong> circolazione poiché generalmente non sono<br />
catturate dal sistema reticolendoteliale del fegato e non vengono escrete a<br />
livello renale.<br />
Tali nanosistemi sono in grado <strong>di</strong> accumularsi preferenzialmente in tumori<br />
caratterizzati da endoteli altamente permeabili e da scarso drenaggio<br />
linfatico (Effetto EPR <strong>–</strong> Enhanced permeability and retention <strong>–</strong> Targeting<br />
passivo).<br />
Tumore<br />
Endotelio fenestrato<br />
Nanoparticella<br />
Tessuto sano<br />
Effetto EPR
<strong>Vantaggi</strong> nell’utilizzo <strong>di</strong> <strong>nanovettori</strong> <strong>–</strong> area <strong>di</strong> superficie<br />
L’elevata area <strong>di</strong> superficie dei <strong>nanovettori</strong> consente <strong>di</strong> legare chimicamente<br />
<strong>di</strong>versi gruppi funzionali come agenti <strong>di</strong>agnostici,terapeutici e <strong>di</strong>rezionanti.<br />
Tale versatilità permette <strong>di</strong> creare nanosistemi multifunzionali capaci <strong>di</strong><br />
riconoscere il sito bersaglio dove è in atto la patologia (Targeting Attivo) e<br />
contemporaneamente visualizzare, curare e monitorare la risposta del<br />
trattamento farmacologico.<br />
Farmaco coniugato<br />
Agente <strong>di</strong>rezionate<br />
Agente <strong>di</strong>agnostico<br />
Recettore o antigene Nanovettore <strong>di</strong>rezionato<br />
Cellula bersaglio
Nanovettori<br />
convenzionali<br />
Targeting<br />
Passivo<br />
Farmaco <strong>di</strong>sperso<br />
Farmaco coniugato<br />
Nanovettori<br />
<strong>di</strong>rezionati<br />
Anticorpo specifico<br />
Ligando selettivo<br />
Targeting<br />
Attivo<br />
Nanovettori <strong>di</strong>rezionati<br />
con agenti <strong>di</strong>agnostici<br />
Agente <strong>di</strong>agnostico
<strong>Vantaggi</strong> nell’utilizzo <strong>di</strong> <strong>nanovettori</strong><br />
I nanosistemi hanno il vantaggio <strong>di</strong> amplificare notevolmente il segnale<br />
dell’agente <strong>di</strong>agnostico.<br />
Permettono la realizzazione <strong>di</strong> agenti teragnostici.<br />
Consentono la combinazione <strong>di</strong> <strong>di</strong>versi traccianti e quin<strong>di</strong> la simultanea<br />
rivelazione con <strong>di</strong>verse tecniche <strong>di</strong>agnostiche.<br />
Tracciante<br />
Nanovettore <strong>di</strong>rezionato<br />
veicolante agenti <strong>di</strong>agnostici<br />
Nanovettore teragnostico<br />
Nanovettore veicolante<br />
<strong>di</strong>versi traccianti
Polimero <strong>di</strong> interesse<br />
farmaceutico<br />
spaziatore<br />
Agente <strong>di</strong>rezionante<br />
Agente <strong>di</strong>agnostico<br />
Progettazione <strong>di</strong> Nanovettori utili nella <strong>di</strong>agnosi<br />
Sintesi<br />
Coniugato polimerico<br />
Formulazione<br />
Nanovettore <strong>di</strong>rezionato<br />
veicolante agenti <strong>di</strong>agnostici
X<br />
Y<br />
O<br />
N<br />
R 2<br />
Progettazione <strong>di</strong> Nanovettori utili nella <strong>di</strong>agnosi<br />
N<br />
N<br />
R 1<br />
Ligan<strong>di</strong> del recettore<br />
mitocondriale TSPO<br />
Z<br />
H<br />
H<br />
O<br />
O<br />
O<br />
O<br />
CH 3<br />
O<br />
HO NH 2<br />
PLGA<br />
O<br />
m O n<br />
O H<br />
HO<br />
HO O OH<br />
NH<br />
HO<br />
H3C O<br />
Chitosano<br />
n<br />
SCN<br />
O<br />
O<br />
HO O OH<br />
FITC
Il TSPO è sovra-espresso a livello<br />
della microglia attivata.<br />
Il TSPO è sovra-espresso in alcuni<br />
tumori (es. glioma, cancro al seno) e<br />
il grado <strong>di</strong> sovra-espressione è<br />
correlabile alla malignità dello stesso<br />
tumore.<br />
Pertanto i ligan<strong>di</strong> <strong>di</strong> tale proteina<br />
sono utili nell’imaging <strong>di</strong> patologie<br />
neurodegenerative come il Morbo <strong>di</strong><br />
Parkinson e <strong>di</strong> Alzheimer e <strong>di</strong> alcuni<br />
tumori.
Cl<br />
Cl<br />
O<br />
N<br />
N<br />
N<br />
O<br />
O<br />
O<br />
CH 3<br />
O<br />
O<br />
n n<br />
Cellule <strong>di</strong> glioma <strong>di</strong> ratto C6 incubate per 24 h a 37 C in atmosfera al 5% <strong>di</strong> CO 2 in<br />
presenza <strong>di</strong> A) 7 µM <strong>di</strong> FITC e B) 7 µM <strong>di</strong> coniugato polimerico (la concentrazione è<br />
riferita al FITC veicolato).<br />
O<br />
H<br />
N<br />
S<br />
H<br />
N<br />
CO 2H<br />
O<br />
O<br />
OH
Cl<br />
Cl<br />
O<br />
N<br />
N<br />
N<br />
O<br />
O<br />
O<br />
CH 3<br />
O<br />
O<br />
O<br />
n n<br />
H<br />
N<br />
S<br />
H<br />
N<br />
CO 2H<br />
Immagine TEM <strong>di</strong> un campione <strong>di</strong> nanoparticelle<br />
O<br />
O<br />
OH<br />
Formulazione
Variazione dell’intensità della fluorescenza delle Nanoparticelle durante<br />
l’attivazione della microglia.<br />
La co-localizzazione del tracciante mitocndriale con la fluorescenza dei sistemi<br />
nanoparticellari in<strong>di</strong>cano che quest’ultimi sono in grado <strong>di</strong> legare il mitocondrio.<br />
0 60 90<br />
Tempo (min)
CONCLUSIONI<br />
Le nanotecnologie farmaceutiche consentono la realizzazione <strong>di</strong><br />
<strong>nanovettori</strong> utili nella <strong>di</strong>agnosi precoce.<br />
I nonovettori sono estremamente versatili in quanto in grado <strong>di</strong> veicolare<br />
contemporaneamente agenti <strong>di</strong>agnostici, terapeutici, <strong>di</strong>rezionanti selettivi e<br />
contestualmente <strong>di</strong> monitorare la risposta del trattamento farmacologico.<br />
I nanosistemi, me<strong>di</strong>ante targeting passivo, sono in grado <strong>di</strong> accumularsi<br />
preferenzialmente in alcuni tumori attraverso l’effetto EPR rendendo più<br />
efficace il trattamento terapeutico e migliorando notevolmente la qualità delle<br />
immagini <strong>di</strong>agnostiche.<br />
I nanosistemi <strong>di</strong>rezionati (targeting attivo) consentono <strong>di</strong> visualizzare<br />
eventi biologici e processi in organismi viventi.