la ricerca allunga la vita: come nasceun vaccino MariaPaola Landini ...
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<strong>la</strong> <strong>la</strong> <strong>ricerca</strong> <strong>ricerca</strong> <strong>allunga</strong> <strong>allunga</strong> <strong>la</strong> <strong>la</strong> <strong>vita</strong>: <strong>vita</strong>: <strong>come</strong><br />
<strong>come</strong><br />
<strong>nasceun</strong> <strong>nasceun</strong><br />
<strong>vaccino</strong><br />
<strong>vaccino</strong><br />
MariaPao<strong>la</strong> <strong>Landini</strong><br />
Preside del<strong>la</strong> Facoltà di Medicina e Chirurgia<br />
Università degli Studi di Bologna
Le epidemie sono state osservate nel<br />
corso del<strong>la</strong> storia sin da quando esiste <strong>la</strong><br />
scrittura per farne resoconto.<br />
Per le epidemie più antiche le<br />
informazioni ci sono giunte da autori<br />
greci, tra i quali Tucidide, ed Ippocrate
La La storia storia antica antica del<strong>la</strong><br />
del<strong>la</strong><br />
Vaccinazione Vaccinazione coincide<br />
coincide<br />
con con <strong>la</strong> <strong>la</strong> storia storia del del vaiolo<br />
vaiolo
Il Il vaiolo vaiolo compare compare nell’Africa<br />
nell Africa<br />
Nordorientale Nordorientale circa circa 12mi<strong>la</strong> 12mi<strong>la</strong> anni anni fa.<br />
fa<br />
La prima epidemia di cui<br />
rimanga una segna<strong>la</strong>zione<br />
è quel<strong>la</strong> che sconvolse le<br />
sorti del<strong>la</strong> guerra tra Egizi<br />
ed Ittiti, nel 1350 a.C.: si<br />
trattava di Vaiolo
Il Il vaiolo: vaiolo: un un forte forte movente movente per per il<br />
il<br />
progresso progresso scientifico<br />
scientifico<br />
Il vaiolo è una ma<strong>la</strong>ttia infettiva che ha<br />
accompagnato <strong>la</strong><br />
storia dell‘ umanita’ per millenni.<br />
Al contrario delle varie pestilenze<br />
che funestavano <strong>la</strong> <strong>vita</strong> dei nostri<br />
antenati in modo improvviso e<br />
devastante per poi scomparire,<br />
il vaiolo rimaneva endemico tra le<br />
popo<strong>la</strong>zioni colpite dopo ogni ondata epidemica.
Il Il vaiolo: vaiolo: un un forte forte movente movente per per il<br />
il<br />
progresso progresso scientifico<br />
scientifico<br />
Medaglia Medaglia raffigurante<br />
raffigurante<br />
<strong>la</strong> <strong>la</strong> dea dea Hariri,<br />
Hariri,<br />
dea dea del del vaiolo<br />
vaiolo<br />
India India 1° 1 secolo secolo a.c.<br />
a.c.
Il vaiolo: un forte movente per il progresso scientifico<br />
Il vaiolo arrivò in Europa dall’ Asia nel VI secolo<br />
d.C.<br />
Verso <strong>la</strong> fine del XVIII secolo in Europa , il vaiolo<br />
era causa di circa 400.000 morti ogni anno , ed<br />
1/3 dei sopravvissuti diventava cieco.
Il Il vaiolo vaiolo non non guardò guardò in in faccia faccia nessuno<br />
nessuno<br />
Contrassero Contrassero il il vaiolo:<br />
vaiolo:<br />
Guglielmo II di Orange<br />
l’imperatore Ferdinando II d’Austria<br />
<strong>la</strong> regina d’Inghilterra Maria II<br />
re Luigi I di Spagna<br />
l’imperatore Giuseppe I d’Austria<br />
lo zar Pietro II<br />
re Luigi XV di Francia
Ha Ha modificato modificato <strong>la</strong> <strong>la</strong> storia storia d’Europa<br />
d Europa<br />
Nel 1700 muore l’ unico erede degli Stuart e il trono passa<br />
agli Hannover<br />
Nel 1711 muore l’ imperatore Giuseppe d’ Asburgo e si<br />
complicano i patti degli alleati contro <strong>la</strong> Francia nel<strong>la</strong><br />
guerra di successione spagno<strong>la</strong>
Il Il virus virus del del vaiolo<br />
vaiolo<br />
Virus a DNA a doppio fi<strong>la</strong>mento, di 185.578<br />
nucleotidi (sequenza completata nel 1993),<br />
corrispondenti a 197 geni.<br />
Famiglia: Poxviridae;<br />
Sottofamiglia: Chordopoxvirinae<br />
Genere: Orthopoxvirus;<br />
Specie: Vario<strong>la</strong> virus
Fisiopatologia Fisiopatologia del del vaiolo<br />
vaiolo<br />
Trasmesso per ina<strong>la</strong>zione.<br />
Una volta infettato<br />
l’orofaringe, vi si replica<br />
per 3 giorni, quindi<br />
localizza nei linfonodi<br />
locali per diffondere poi a<br />
tutto il sistema linfatico.<br />
Nasofaringe<br />
Orofaringe<br />
Laringofaringe
FEVER<br />
Days – 4 – 3 – 2 – 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 21<br />
RASH<br />
Pre-eruption Papules-Vesicles Pustules Scabs<br />
Onset of rash<br />
• Trasmissione: contatto diretto o indiretto con uomini<br />
ma<strong>la</strong>ti (via respiratoria, cute)<br />
• Incubazione 7 -17 giorni.<br />
• Sintomi iniziali:f ebbre mal di testa e schiena<br />
• Eruzione dopo 2-4 giorni - Progressione caratteristica<br />
• Le croste cadono dopo 3-4 settimane
Progressione Progressione dei dei sintomi<br />
sintomi<br />
Fasi<br />
precoci<br />
17° giorno: il rash è contagioso<br />
finché non siano cadute tutte le<br />
croste<br />
4°<br />
giorno<br />
6°<br />
giorno
Altamente Altamente mortale<br />
mortale<br />
• Morivano il 25% degli amma<strong>la</strong>ti di forme<br />
ordinarie, 80% di quelli con vaiolo confluente<br />
e quasi tutti coloro che erano affetti da<br />
vaiolo emorragico.<br />
• Erano molto frequenti le complicanze a<br />
carico dell'occhio con insorgenza di cecità.
La La vario<strong>la</strong>zione: vario<strong>la</strong>zione:<br />
primo primo intervento<br />
intervento<br />
consapevole consapevole di di immunizzazione<br />
immunizzazione<br />
I popoli delle antiche civilta’ asiatiche furono i<br />
primi ad apprendere che i soggetti guariti dal vaiolo<br />
quasi mai si amma<strong>la</strong>vano una seconda volta.<br />
Ebbero perciò l' idea di provocare artificialmente ed in<br />
forma lieve <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia per proteggersi dal<strong>la</strong> forma grave
La La vario<strong>la</strong>zione: vario<strong>la</strong>zione:<br />
primo primo intervento<br />
intervento<br />
consapevole consapevole di di immunizzazione<br />
immunizzazione<br />
L' infezione deliberata di soggetti sani fatta con pus del vaiolo di<br />
soggetti amma<strong>la</strong>ti allo scopo di prevenire <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia<br />
CINA: CINA: primo resoconto scritto del<strong>la</strong> vaio<strong>la</strong>zione: 590 d.c.<br />
(indumenti di amma<strong>la</strong>ti)<br />
PERSIA: PERSIA: 1000 d.c. ingestione di croste<br />
INDIA: INDIA: Erano i sacerdoti di Brahma a vaiolizzare<br />
(scarificazione con Pus e acqua del Gange)<br />
A quei tempi l’esecuzione del<strong>la</strong> vaio<strong>la</strong>zione<br />
era parte di un rituale mistico-religioso.
La La vario<strong>la</strong>zione: vario<strong>la</strong>zione:<br />
primo primo intervento<br />
intervento<br />
consapevole consapevole di di immunizzazione<br />
immunizzazione<br />
Il sito dell’ inoculo era tra il pollice e l’ indice affinchè <strong>la</strong><br />
cicatrice rimanesse visibile<br />
Protetto dal<strong>la</strong> cupo<strong>la</strong> legnosa delle ghiande<br />
Era un segno di distinzione<br />
Dall’ India si diffuse all’ Arabia, Etiopia, Nubia, Asia Minore<br />
Africa meridionale, Afghanistan, Pakistan….
La La vario<strong>la</strong>zione: vario<strong>la</strong>zione:<br />
primo primo intervento<br />
intervento<br />
consapevole consapevole di di immunizzazione<br />
immunizzazione<br />
Nel tardo ‘600 il metodo approdò anche in Inghilterra ad<br />
opera di Lady Montagu moglie dell’ ambasciatore inglese a<br />
Costantinopoli<br />
In Inghilterra morivano circa 50.000 persone all’ anno<br />
(su 7 milioni)
1796: 1796: Edward Edward Jenner<br />
Jenner<br />
Jenner si accorse che le donne<br />
addette al<strong>la</strong> mungitura, che<br />
frequentemente contraevano il<br />
vaiolo bovino, difficilmente<br />
venivano colpite da quello umano.<br />
Concepì così l’idea che<br />
questa infezione potesse<br />
proteggere da quel<strong>la</strong> del vaiolo
La La vario<strong>la</strong>zione: vario<strong>la</strong>zione:<br />
primo primo intervento<br />
intervento<br />
consapevole consapevole di di immunizzazione<br />
immunizzazione<br />
Ad una mungitrice che aveva contratto il vaiolo bovino estrasse<br />
il siero dalle pustole sulle mani e lo inoculò a suo figlio James<br />
di 8 anni<br />
Sei settimane più tardi, Jenner infettò il bambino con il virus<br />
del vaiolo umano. Il bambino non contrasse <strong>la</strong> ma<strong>la</strong>ttia.<br />
Al<strong>la</strong> fine del 1796 Jenner inviò un articolo al<strong>la</strong> Royal Society<br />
a Londra, descrivendo 13 casi di soggetti immunizzati<br />
con il vaiolo bovino.<br />
La Royal Society rifiutò di pubblicare l’articolo.<br />
.
La La vario<strong>la</strong>zione: vario<strong>la</strong>zione:<br />
primo primo intervento<br />
intervento<br />
consapevole consapevole di di immunizzazione<br />
immunizzazione<br />
Il metodo di Jennner ebbe tuttavia presto un’ampia<br />
diffusione ed in breve tempo più di 100.000 persone furono<br />
"vaccinate" in tutta Europa.<br />
Nel 1805 Napoleone impose <strong>la</strong> "vaccinazione" a tutte le<br />
sue truppe, ed 1 anno più tardi <strong>la</strong> vaccinazione fu estesa<br />
al<strong>la</strong> popo<strong>la</strong>zione francese.<br />
.
Ago biforcato sviluppato<br />
per <strong>la</strong> vaccinazione antivaiolosa<br />
Il Il <strong>vaccino</strong> <strong>vaccino</strong> moderno<br />
moderno<br />
Virus vaccinico vivo, del genere<br />
Orthopoxvirus e capace di indurre<br />
Immunita’ a tutti i membri<br />
Provoca solo lesioni cutanee<br />
Le lesioni producono virus<br />
infettante fino al<strong>la</strong> caduta<br />
delle croste (2°/5°-21°gg)
Obiettivo: Obiettivo: ERADICARE<br />
ERADICARE<br />
Ipotizzato da Jenner nel 1801<br />
WHO proposto nel 1958<br />
La campagna inizia nel 1955<br />
Da 200 a 300 milioni di dosi di <strong>vaccino</strong> prodotte e inocu<strong>la</strong>te<br />
ogni anno<br />
Unito a diagnosi precoce dei foco<strong>la</strong>i e contenimento
Uno degli ultimi casi di<br />
vaiolo in Somalia nel<br />
1977<br />
Pocks are usually present on the<br />
palms of the hands and on the<br />
soles of the feet.
Il 9 gennaio 1979 l’OMS l OMS dichiara il vaiolo eradicato
Vaiolo Vaiolo oggi<br />
oggi<br />
Dal 1977 ad oggi si e’ registrato un caso in un<br />
<strong>la</strong>boratorio britannico nel 1984.<br />
Un singolo caso di vaiolo ovunque nel mondo<br />
sarebbe oggi considerato un atto di bioterrorismo e<br />
un’emergenza internazionale.
L’eradicazione<br />
eradicazione del vaiolo è stata<br />
possibile per 4 ragioni:<br />
1) Non ci sono altri serbatoi se non l’uomo<br />
2) Questi virus causano infezioni acute<br />
3) Sono forti immunogeni<br />
4) Il <strong>vaccino</strong> ha funzionato
Il Il <strong>vaccino</strong> <strong>vaccino</strong> ideale<br />
ideale<br />
•Sicuro<br />
•Protettivo per un periodo prolungato<br />
•Induce anticorpi neutralizzanti e immunita’<br />
cellulo-mediata<br />
E inoltre:<br />
•Biologicamente stabile<br />
•Economico da produrre<br />
•Facile da conservare e da somministrare
Strategie Strategie di di vaccinazione<br />
vaccinazione<br />
1) Vaccini a subunita’<br />
• a) Vaccini sintetici<br />
• b) Vaccini ricombinanti (Epatite B)<br />
• b) Vettori virali<br />
2) Vaccini inattivati (Epatite A, Virus del<strong>la</strong> Rabbia)<br />
3) Vaccini a virus vivi (Influenza, Poliovirus, MMR,<br />
Vaiolo)
Il Il futuro?<br />
futuro?<br />
Si può indurre immunita’ contro:<br />
• Cellule neop<strong>la</strong>stiche (immunita’ tumorale)<br />
• Fattori che provocano ma<strong>la</strong>ttie degenerative<br />
croniche (Alzheimer)<br />
• Agenti infettivi
Il Il futuro?<br />
futuro?<br />
ANTIGENE<br />
ANTIGENE<br />
• Ingegneria genetica:<br />
DNA vaccini a DNA<br />
Vaccini a RNA<br />
• Vaccini eduli (orali)<br />
• Vaccini a cellule dendritiche<br />
• Peptidi sintetici<br />
ADIUVANTI ADIUVANTI MIGLIORATI<br />
MIGLIORATI<br />
• liposomi,<br />
• iscoms (complessi di saponine)<br />
VIA VIA DI DI SOMMINISTRAZIONE<br />
SOMMINISTRAZIONE<br />
• Vie respiratorie<br />
• Orale
Vaccini Vaccini a a DNA<br />
DNA<br />
• Possono essere somministrati <strong>come</strong> DNA nudo o recato da<br />
un batterio che lo propaga e secerne sulle mucose<br />
Vaccini Vaccini a a RNA<br />
RNA<br />
• Hanno il vantaggio di fornire un’espressione transitoria<br />
dell’immunogeno, non si integrano nel genoma dell’ospite,<br />
nè inducono anticorpi anti DNA
Vaccini Vaccini eduli<br />
eduli<br />
• Sicuri perché non prodotti in tessuti potenzialmente<br />
portatori di infezioni <strong>la</strong>tenti<br />
• Economici<br />
• Non richiedono iniezione (aghi contaminati)<br />
• Inducono immunita’ mucosale oltre che sistemica<br />
…….ma<br />
…….ma<br />
• Le cellule vegetali possono resistere al<strong>la</strong> digestione<br />
• Si può avere induzione di tolleranza orale<br />
• Le piante “vettrici” devono almeno<br />
produrre copie funzionali dell’immunogeno<br />
produrne quantita’ sufficienti e costanti<br />
crescere localmente<br />
essere facili da propagare
Cellule Cellule dendritiche<br />
dendritiche<br />
I monociti circo<strong>la</strong>nti vengono iso<strong>la</strong>ti dal sangue e<br />
esposti alle citochine, con il vantaggio di non<br />
sottoporre il paziente al<strong>la</strong> somministrazione<br />
sistemica di farmaci. Il differenziamento avviene<br />
in vitro e le cellule sono poi “caricate” con gli<br />
antigeni verso cui bisogna sensibilizzare il sistema<br />
immune prima di essere reinfuse nell’individuo.
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