Il percorso del paziente con M.R. ematologica - sifmedico
Il percorso del paziente con M.R. ematologica - sifmedico
Il percorso del paziente con M.R. ematologica - sifmedico
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>Il</strong> <strong>percorso</strong> <strong>del</strong> <strong>paziente</strong> <strong>con</strong><br />
malattia rara <strong>ematologica</strong>:<br />
dal Presidio <strong>del</strong>la rete regionale al territorio<br />
M.Domenica Cappellini<br />
Fondazione “Ca Granda” Policlinico<br />
Universita’ di Milano
Rare Diseases<br />
Rare diseases, including those of genetic origin, are<br />
life-threatening or chronically debilitating diseases<br />
which are of such low prevalence that special<br />
combined efforts are needed to address them<br />
Low prevalence is taken as prevalence of less than<br />
5 per 10 000 persons in the European Union.<br />
European Rare Diseases Task Force
Rare Diseases<br />
It is estimated that between 5 000 and 8 000 distinct rare<br />
diseases exist today, affecting between 6% and 8% of the<br />
population in total - in other words, between 27 and 36<br />
million people in the European Union<br />
The United States definition is very similar to the European<br />
one. In the US an orphan or rare disease is generally<br />
<strong>con</strong>sidered to have a prevalence of fewer than 200 000<br />
affected individuals.
Approccio al problema<br />
• Sospettare una malattia <strong>ematologica</strong><br />
• Sospettare una malattia <strong>ematologica</strong> rara<br />
• Sospettare una malattia <strong>ematologica</strong> rara<br />
ereditaria<br />
• Cosa fare
Sospettare una malattia<br />
• Sintomatica<br />
<strong>ematologica</strong><br />
- il soggetto si presenta per la comparsa<br />
più o meno recente di sintomi o segni: astenia,<br />
gengivorragie, metrorragie, petecchie, ecchimosi,<br />
febbri ricorrenti….<br />
• Non sintomatica<br />
- ris<strong>con</strong>tro occasionale di alterazioni <strong>del</strong>l’esame<br />
emocromocitometrico o <strong>del</strong>la bilirubina
Sospettare una malattia <strong>ematologica</strong>:<br />
sintomatica<br />
Come procedere dipenderà dalle <strong>con</strong>dizioni<br />
cliniche <strong>del</strong> soggetto:<br />
- Anamnesi<br />
- Approfondimento diagnostico: emocromo <strong>con</strong> formula,<br />
reticolociti,stato <strong>del</strong> ferro, elettroforesi proteine, beta-2microglobulina,VES<br />
- Diagnosi:<br />
- possibilità di gestione ambulatoriale<br />
- necessità di una visita specialistica<br />
- ricovero
Emocromo suggestivo per:<br />
• Anemia<br />
• Leucocitosi/leucopenia<br />
• Piastrinosi/piastrinopenia<br />
• Pancitopenia
NORMALE<br />
NORMALE
ANEMIA ANEMIA SIDEROPENICA<br />
SIDEROPENICA
STORAGE IRON<br />
TRANSPORT IRON<br />
marrow iron stores<br />
STAGES OF IRON DEFICIENCY<br />
ERITRON IRON<br />
transferrin IBC (µm/l)<br />
plasma ferritin (µg/l)<br />
plasma iron (µm/l)<br />
transferrin saturation (%)<br />
RBC protoporphyrin (µm/l)<br />
erythrocytes<br />
NORMAL<br />
2-3+<br />
50-65<br />
100 ± 60<br />
20 ± 10<br />
35 ± 15<br />
0.28-0.9<br />
normal<br />
IRON<br />
DEPLETION<br />
0 trace<br />
65<br />
< 20<br />
< 20<br />
< 30<br />
0.28-0.9<br />
normal<br />
IRON<br />
DEFICIENT<br />
ERYTHROPOIESIS<br />
0<br />
> 70<br />
10<br />
< 11<br />
< 15<br />
> 1.50<br />
normal<br />
IRON<br />
DEFICIENCY<br />
ANEMIA<br />
0<br />
> 75<br />
< 10<br />
< 7<br />
< 10<br />
> 3.0<br />
microcytic<br />
Hypochromic
• Dieta adeguata<br />
Terapia<br />
• Ferro per os (I scelta)<br />
• Ferro ev (se malassorbimento intestinale,<br />
intolleranza al Fe per os, perdite<br />
ematiche croniche severe, nutrizione<br />
parenterale)
Terapia profilattica<br />
• Ferro per os<br />
• Gravidanza<br />
• Allattamento<br />
• Mestruazioni abbondanti<br />
• Dieta inadeguata<br />
• Emorragia cronica
Dosi di Fe per os<br />
• Profilassi: 15 - 30 mg / die<br />
• Anemia moderata: 30-40 mg x 3 / die<br />
• Anemia severa: 60 mg x 3 / die<br />
• dose media (terapia) 150 mg/ die<br />
durata: 4 mesi se Hb 10-12 g/dl<br />
6 mesi se Hb < 10 g/ dl
Risposta alla terapia marziale<br />
• Picco reticolocitario (dopo 7 gg) e<br />
aumento <strong>del</strong>l’Hb (> 2 g/dl dopo 4<br />
settimane)<br />
• La terapia marziale va proseguita fino al<br />
ripristino <strong>del</strong>le scorte nel midollo<br />
(ferritina > 60 mcg/dl)
Effetti collaterali <strong>del</strong>la Tx<br />
• 25-40 % per os<br />
• nausea, epigastralgie, diarrea, stipsi<br />
• più frequenti <strong>con</strong> i sali ferrosi (2 +)<br />
• meno comuni <strong>con</strong> i sali ferrici (3+)<br />
• rari ev<br />
• anafilassi, ipotensione, flushing, flebite in<br />
sede di inoculo
Composti di Fe disponibili<br />
• Sali ferrosi (2+) : solfato ferroso, fumarato<br />
ferroso, glu<strong>con</strong>ato ferroso e citrato ferroso:<br />
buon assorbimento e maggior incidenza di<br />
effetti collaterali<br />
• Sali ferrici (3+) : ferro glu<strong>con</strong>ato, Fe<br />
polistiren sulfato e Fe polimaltosio: minor<br />
assorbimento, minori effetti collaterali,<br />
maggior durata <strong>del</strong>la terapia
Contenuto di Fe elementare<br />
nei composti ferrosi (2 +)<br />
• GLUCONATO FERROSO<br />
Cromatonferro 37,5 mg / cp o fl<br />
Glucoferro 37,5 mg / cp o fl<br />
Ferrocomplex 80 mg / cp o fl<br />
• FERROSO SOLFATO<br />
Ferrograd 105 mg/ cp
Contenuto di Fe elementare<br />
nei composti ferrici (3 +)<br />
• FERROSO POLISTIRENSOLFATO<br />
Liquifer 105 mg / cp o fl<br />
• FERROMALTOSO<br />
Intrafer 50 mg / cp o fl<br />
• FERRO GLUCONATO<br />
Ferlixit 62,5 mg / cp o fl<br />
Ferritin compl. 62,5 mg / cp o fl<br />
Ferplex 40 mg / cp o fl
ANEMIA SIDEROPENICA<br />
(RISPOSTA ALLA TERAPIA CON FERRO)
Emocromo suggestivo per:<br />
• Anemia<br />
• Leucocitosi/leucopenia<br />
• Piastrinosi/piastrinopenia<br />
• Pancitopenia
Malattia <strong>ematologica</strong>: non sintomatica<br />
Come procedere:<br />
- Anamnesi<br />
- Esame obiettivo: splenomegalia(?)<br />
- Approfondimento diagnostico: emocromo <strong>con</strong> formula e<br />
reticolociti, stato <strong>del</strong> ferro, elettroforesi <strong>del</strong>l’emoglobina, bil<br />
frazionata,LDH, eco addome<br />
- Diagnosi:<br />
- possibilità di gestione ambulatoriale<br />
- necessità di una visita specialistica
Emocromo suggestivo per:<br />
• Anemia<br />
• Leucocitosi/leucopenia<br />
• Piastrinosi/piastrinopenia<br />
• Pancitopenia
Difetti di sintesi <strong>del</strong>l’emoglobina<br />
- Sindromi talassemiche<br />
- Emoglobinopatie
ANEMIE IPORIGENERATIVE MICROCITICA NON<br />
SIDEROPENICA<br />
Aumentata<br />
Morfologia eritrocitaria:<br />
-target cells<br />
-cellule falciformi<br />
Elettroforesi<br />
emoglobina<br />
α-talassemia<br />
β-talassemia<br />
Altre emoglobinopatie<br />
Anemia iporigenerativa<br />
microcitica non sideropenica<br />
MCV < 82<br />
Resistenza osmotica<br />
eritrocitaria<br />
Normale<br />
Anemia <strong>del</strong>le malattie<br />
croniche ?<br />
Anemia sideroblastica ?<br />
(aspirato midollare)
Portatore Portatore Sano<br />
Sano
As much as 7% of the world’s population are<br />
carriers of different haemoglobin disorders<br />
Region<br />
Carrier frequencies of thalassaemia alleles (%)<br />
β-<br />
Thalassaemia<br />
α0- Thalassaemia<br />
α + -Thalassaemia<br />
Americas 0–3 0–5 0–40<br />
Eastern<br />
Mediterranean<br />
2–18 0–2 1–60<br />
Europe 0–19 1–2 0–12<br />
Southeast Asia 0–11 1–30 3–40<br />
Sub-Saharan<br />
Africa<br />
0–12 0 10–50<br />
Western Pacific 0–13 0 2–60<br />
Weatherall D, et al. Inherited Disorders of Hemoglobin. In: Disease Control Priorities in Developing Countries.<br />
2nd ed. New York: Oxford University Press; 2006: 663-80. Available from: www.dcp2.org/pubs/DCP.
Talassemia
Distribuzione e frequenza <strong>del</strong>la HbS
Esami di se<strong>con</strong>do livello per la<br />
diagnosi di portatore di talassemia:<br />
quali?<br />
• Sintesi in vitro <strong>del</strong>le globine<br />
• Analisi molecolare <strong>del</strong> gene beta<br />
• Analisi molecolare dei geni alfa
Esami di se<strong>con</strong>do livello per la<br />
diagnosi di portatore di talassemia:<br />
a chi?<br />
• Soggetti in età fertile<br />
• Soggetti in età matura, già noti portatori,<br />
quando il fenotipo ematologico abbia<br />
rilevanza clinica
Esami di se<strong>con</strong>do livello per la diagnosi<br />
di portatore di talassemia: quando?<br />
A. Sempre<br />
1. Giovani coppie in cui un partner sia portatore certo e<br />
l’altro abbia indici ematologici borderline, <strong>con</strong> stato<br />
<strong>del</strong> ferro normale.<br />
2. Giovani coppie in cui entrambi i partner presentino<br />
indici ematologici borderline<br />
<strong>con</strong> stato <strong>del</strong> ferro normale.<br />
3. Soggetti <strong>con</strong> diagnosi nota di portatore nei quali<br />
il fenotipo ematologico si sia aggravato<br />
senza apparenti cause acquisite.
Esami di se<strong>con</strong>do livello per la diagnosi<br />
di portatore di talassemia: quando?<br />
B.Consigliabile<br />
A tutti i soggetti in età fertile che presentino<br />
indici ematologici borderline rispetto ai valori<br />
normali affinché la diagnosi sia completata<br />
qualora si verifichi la situazione di coppia<br />
riferita in A 1 e 2.
OSPEDALE MAGGIORE POLICLINICO,<br />
MANGIAGALLI e REGINA ELENA<br />
FONDAZIONE IRCCS di NATURA PUBBLICA<br />
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche<br />
Centro Anemie Congenite<br />
Università degli Studi di Milano<br />
Direttore: Prof. MD Cappellini<br />
Presidio di Coordinamento Regionale per<br />
le Talassemie ed altre Emoglobinopatie<br />
(Decreto 6979 <strong>del</strong> 21.06.06)<br />
MD Cappellini, E. Cassinerio, L.Zanaboni<br />
Progetto Triennale Finanziato dalla Regione Lombardia (2006-2009)
Resistenza osmotica<br />
eritrocitaria; HPLC Hb<br />
ANEMIE DA DIFETTO DI:<br />
MEMBRANA<br />
SINTESI Hb<br />
ANAMNESI FAMILIARE E<br />
PERSONALE<br />
Anemia emolitica<br />
<strong>con</strong>genita<br />
Morfologia<br />
Studio metabolismo<br />
ANEMIE DA DIFETTO<br />
ENZIMATICO
Cause fisiche:<br />
chimiche<br />
farmacologiche<br />
Infezioni<br />
Patologie associate<br />
Sanguinamenti<br />
STORIA E SEGNI CLINICI<br />
Congenita Acquisita<br />
DIAGOSTICA DI LABORATORIO<br />
Ittero<br />
Colelitiasi<br />
Splenomegalia<br />
Diatesi emorragica<br />
Febbre<br />
ACUTA CRONICA
Anemia sideropenica<br />
RDW: 23.4<br />
S. mieloproliferativa<br />
RDW: 19.9<br />
Stomatocitosi<br />
RDW: 13.7<br />
Ellissocitosi<br />
RDW: 28.1<br />
Carenza di PK<br />
RDW: 19.5<br />
Sferocitosi<br />
RDW: 20.1
Positivo<br />
ANEMIE<br />
EMOLITICHE<br />
AUTOIMMUNI<br />
ANAMNESI FAMILIARE E<br />
PERSONALE<br />
Anemia emolitica<br />
acquisita<br />
Test di Coombs diretto<br />
Ri<strong>con</strong>siderare<br />
forma <strong>con</strong>genita<br />
negativi<br />
EMOLISI<br />
MECCANICA<br />
Schistociti<br />
Negativo<br />
Test per EPN<br />
negativi positivi<br />
EPN
Emocromo suggestivo per:<br />
• Anemia<br />
• Leucocitosi/leucopenia<br />
• Piastrinosi/piastrinopenia<br />
• Pancitopenia
Manifestations of platelet function defects<br />
• Excessive mucocutaneous bleeding<br />
– Bruising<br />
– Epistaxis<br />
– Gingival bleeding<br />
– GI bleeding<br />
– Menorrhagia<br />
– …..<br />
• Rapid onset, excessive bleeding following<br />
invasive surgical procedures or exposures to<br />
trauma
Severity of the bleeding diathesis in patients<br />
with platelet function defects<br />
1. Defects of membrane glycoproteins: usually<br />
severe<br />
2. Defects of receptors for platelet agonists:<br />
rarely severe<br />
3. Defects of signal transduction pathways: rarely<br />
severe<br />
4. Defects of platelet granules: rarely<br />
severe
Diagnosis of patients with clinical suspicion of<br />
defects of primary hemostasis<br />
Patient with clinical suspicion of defects<br />
of primary hemostasis<br />
Prolonged<br />
Screening for VWD or<br />
Platelet Function Disorders<br />
Bleeding time
Diagnosis of patients with clinical suspicion of<br />
defects of primary hemostasis<br />
Patient with clinical suspicion of defects<br />
of primary hemostasis<br />
Prolonged<br />
Screening for VWD or<br />
Platelet Function Disorders<br />
Bleeding time<br />
Normal<br />
Screening for VWD or<br />
Platelet Function Disorders
Diagnosis of patients with clinical suspicion of<br />
defects of primary hemostasis<br />
Patient with clinical suspicion of defects<br />
of primary hemostasis<br />
Screening for VWD or<br />
Platelet Function Disorders
The 2-step diagnostic work-up of<br />
patients with positive bleeding history<br />
• Step 1: Global tests of hemostasis<br />
To identify patients with abnormal hemostasis<br />
To help guide the diagnostic work-up in step 2<br />
• Step 2: Specific tests<br />
To identify the hemostatic disorder
STEP-1<br />
Global tests of hemostasis<br />
• PT, APTT: reasonably sensitive and specific,<br />
reproducible, easy to perform, unexpensive,<br />
help guide the diagnostic work-up in step 2<br />
• Bleeding time: low sensitivity, invasive, non<br />
reproducible, experienced personnel, does<br />
not help guide diagnostic work-up in step 2<br />
need for alternative, non-invasive tests
COAGULOPATIE<br />
CONGENITE
Deficient<br />
coagulation<br />
factor<br />
Fibrinogen<br />
Prothrombin<br />
Factor V<br />
Factor VII<br />
Factor VIII<br />
Factor IX<br />
Factor X<br />
Factor XI<br />
Factor XIII<br />
General features of inherited<br />
deficiencies of coagulation<br />
factor associated with bleeding<br />
Incidence in<br />
general population<br />
1:1 million<br />
1:2 million<br />
1:1 million<br />
1: 500.000<br />
1: 10.000<br />
1: 60.000<br />
1:1 million<br />
1:1 million<br />
1:1 million<br />
Chromosome<br />
involved<br />
4<br />
11<br />
1<br />
13<br />
X<br />
X<br />
13<br />
4<br />
6 (subunit A)<br />
1 (subunit B)<br />
Mode of inheritance<br />
Autosomal recessive<br />
Autosomal recessive<br />
Autosomal recessive<br />
Autosomal recessive<br />
X-linked recessive<br />
X-linked recessive<br />
Autosomal recessive<br />
Autosomal recessive<br />
Autosomal recessive
COAGULOPATIE CONGENITE<br />
diagnosi clinica<br />
Anamnesi familiare<br />
Anamnesi personale<br />
Sintomatologia emorragica
COAGULOPATIE CONGENITE<br />
diagnosi clinica<br />
Anamnesi familiare<br />
Patologie ereditarie<br />
• trasmissione legata al cromosoma X<br />
Emofilia A/B<br />
• trasmissione autosomica
COAGULOPATIE CONGENITE<br />
diagnosi clinica<br />
Anamnesi personale<br />
emorragie dopo primi mesi di vita<br />
sproporzionate al trauma<br />
le forme lievi asintomatiche
COAGULOPATIE CONGENITE<br />
diagnosi clinica<br />
Sintomatologia<br />
• Emorragie mucose, muscolari,<br />
articolari
OSPEDALE MAGGIORE POLICLINICO,<br />
MANGIAGALLI e REGINA ELENA<br />
FONDAZIONE IRCCS di NATURA PUBBLICA<br />
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche<br />
Centro Emofilia e Trombosi Angelo Bianchi BONOMI<br />
Università degli Studi di Milano<br />
Direttore: Prof. P.M. MANNUCCI<br />
Presidio di Coordinamento Regionale<br />
COAGULOPATIE Congenite<br />
(Pre.Co.Re.Co.)<br />
A.B. FEDERICI, E. SANTAGOSTINO, P.M. MANNUCCI<br />
Progetto Triennale Finanziato dalla Regione Lombardia (2006-2009)
•Project funded by the European Commission,<br />
Commission<br />
Health and Consumer Protection Directorate-<br />
General (SANCO)<br />
ENERCA 1 : launched in 2002<br />
ENERCA 2 : project started in Sept 2005<br />
. Coordinated by Pr JL Vives Corrons (Barcelona)
Main objectives<br />
1. Cooperation between Member States<br />
- Diagnosis and treatment of Rare Anaemias (RA)<br />
- Education and Training<br />
2. Creation of Registries on RA<br />
- Improve health information<br />
- Epidemiological Surveillance<br />
3. Standardization of procedures<br />
- Gui<strong>del</strong>ines for the diagnosis and clinical management<br />
- Quality and Accreditation Systems<br />
Identification of European Experts<br />
and Centres of Expertise in Rare Anaemias<br />
Hemoglobin<br />
disorders
Casi clinici
Caso clinico<br />
S.B, maschio, età 36 anni, bibliotecario.<br />
Coniugato<br />
Lamenta stanchezza, facile affaticabiltà da<br />
qualche mese <strong>con</strong>dizionante riduzione<br />
<strong>del</strong>l’attività sportiva<br />
Non riferiti altri sintomi, occasionalmente<br />
perdita di sensibilità periferica<br />
Anamnesi familiare. Origine: sud Italia.<br />
Genitori in apparente buona salute. 3 fratelli,<br />
2 sorelle
I primi indizi……<br />
Non segnalata assunzione di farmaci negli<br />
ultimi 6 mesi<br />
Esame obiettivo: sub-ittero sclerale<br />
App. cardiovascolare/respiratorio: nella norma<br />
Epatomegalia (4 cm); splenomegalia (3 cm)<br />
Obiettività neurologica: ipostenia dei muscoli<br />
<strong>del</strong>la gamba bilateralmente, ridotta sensibilità<br />
vibratoria al di sotto <strong>del</strong>le ginocchia, perdita<br />
<strong>del</strong>la sensibilità dolorifica
Altri indizi….<br />
Hb: 12.5 g/dl ; MCV: 81 fl<br />
WBC: 6.2/10 9 l Neut: 5.9; Linf: 3.8<br />
Plt: 88/10 9 l<br />
AST: 57 U/L, ALT: 39 U/L, gGT: 35 U/L<br />
Bilirubin tot: 1.7 mg/dl, Indir: 1.3 mg/dl<br />
Sideremia: 84 mg/dl; Saturazione transfer: 30 %<br />
Ferritina: 1400 ng/ml<br />
HCV, HBsAg: negativi<br />
Striscio di sangue periferico: normo/microcitosi;<br />
poichilocitosi<br />
Elettroforesi Hb; dosaggio G6PD: normali
Cosa fareste?<br />
1. Visita neurologica<br />
2. Visita epatologica<br />
3. Visita <strong>ematologica</strong><br />
4. Visita internistica<br />
5. Visita “infettivologica”
Diagnosi ipotizzate<br />
• Neuropatia virale (Neurologo)<br />
• Epatite virale (Epatologo)<br />
• Linfoma (Ematologo)<br />
Mononucleosi
Mononucleosi ?<br />
• Monotest: negativo<br />
• Epstein Barr: IgG: neg<br />
IgM: neg<br />
• Citomegalovirus: negativo<br />
• Parvovirus: negativo
• HCV: negativo<br />
• HBsAg: negativo<br />
Epatite virale ?
Linfoma ?<br />
Epatomeglia e splenomegalia<br />
Hb: 12.5 g/dl ; MCV: 81 fl<br />
WBC: 6.2/10 9 l Neut: 5.9; Linf: 3.8<br />
Plt: 88/10 9 l<br />
AST: 57 U/L, ALT: 39 U/L, gGT: 35 U/L<br />
Bilirubina tot: 1.7 mg/dl, Indir: 1.3 mg/dl<br />
Sideremia: 84 mg/dl; Saturaz trans: 30 %<br />
Ferritina: 1400 ng/ml
Che significato ha la ferritina?<br />
1. Malattia infettiva <strong>con</strong>comitante<br />
2. Infiammazione cronica<br />
3. Emocromatosi genetica<br />
4. Emocromatosi se<strong>con</strong>daria<br />
5. Errore di laboratorio
1. Salasso<br />
Come procedere ?<br />
2. Aspirato midollare e biopsia osteomidollare<br />
3. Biopsia epatica<br />
4. Wait and see<br />
5. Valutazione familiare
<strong>Il</strong> mistero <strong>con</strong>tinua…..<br />
• <strong>Il</strong> <strong>paziente</strong> veniva salassato<br />
• Dopo 4 salassi: Hb 10.8 g/dl
Continuereste <strong>con</strong> la salasso<br />
1. Si<br />
2. No<br />
terapia?
<strong>Il</strong> mistero <strong>con</strong>tinua…..<br />
• <strong>Il</strong> <strong>paziente</strong> ci viene indirizzato per :<br />
“sospetta diseritropoiesi”<br />
Sono trascorsi 22 mesi dall’inizio dei sintomi
Cosa fareste ora?<br />
1. Aspirato midollare<br />
2. Biopsia osteomidollare<br />
3. Entrambe (1 e 2)<br />
4. Biopsia epatica<br />
5. Nessuna ulteriore indagine
Biospia osteomidollare<br />
Gaucher cells like?
Quale è la diagnosi definitiva?<br />
1. Malattia <strong>ematologica</strong> (linfoma)<br />
2. Malattia di Gaucher<br />
3. Talassemia<br />
4. Emocromatosi genetica<br />
5. Malattia di Fabry
Mistero risolto <strong>con</strong> altre indagini ?<br />
Dosaggio Glucocerebrosidasi nei<br />
leucociti:<br />
2.2 nmol/mg/h (vn 11.5 + 3.6)<br />
Dosaggio chitotriosidasi:<br />
1480 nmol/mg/h (vn 25.75 + 17)<br />
Analisi molecolare:<br />
N370S/P401L
Diagnosi<br />
Malattia di Gaucher tipo 1
Come completare lo staging<br />
di malattia?<br />
1. Rx colonna, bacino e femori<br />
2. Ecografia addome superiore<br />
3. RMN bacino e femori, DEXA<br />
4. ECG ed ecocardiogramma<br />
5. Risposte 2, 3 e 4
RMN bacino e femori<br />
Terk staging: 2a
Come trattereste?<br />
1. Splenectomia<br />
2. Corticosteroidi<br />
3. Terapia enzimatica sostitutiva (ERT)<br />
4. Wait and see<br />
5. Supporto di calcio e vit. D <strong>con</strong> bifosfonati
Terapia<br />
<strong>Il</strong> <strong>paziente</strong> ha iniziato terapia enzimatica<br />
sostitutiva (ERT) <strong>con</strong>:<br />
Cerezyme 60 U/Kg/mese= 30 U/kg/15 giorni
Dopo 1 anno di terapia….<br />
Hb: 13.5 g/dl ; MCV: 83 fl<br />
WBC: 6.7/10 9 l Neut: 5.7; Linfoc: 3.4<br />
Plt: 137/10 9 l<br />
AST: 27 U/L, ALT: 27 U/L, gGT: 35 U/L<br />
Bilirubina tot: 1.0 mg/dl, Indiretta: 0.7 mg/dl<br />
Sideremia :118 mg/dl; Sat. transferrina: 28 %<br />
Ferritina: 475 ng/ml
Take home messages<br />
• Le malattie rare colpis<strong>con</strong>o in Europa più<br />
di 35 milioni di persone<br />
• Le malattie rare devono essere sospettate<br />
• La diagnosi precoce può essere salvavita<br />
• Le malattie rare sono malattie orfane:<br />
necessità di diffusione di <strong>con</strong>oscenze<br />
scientifiche e di investire nella ricerca
Take home messages<br />
• La malattia di Gaucher è una patologia fenotipicamente<br />
eterogenea<br />
• Molti parametri sono estremamente variabili:<br />
– Età d’insorgenza<br />
– Grado di progressione di malattia<br />
– Organi coinvolti<br />
– Gravità di malattia nei differenti pazienti<br />
– Gravità di coinvolgimento d’organo nello stesso<br />
<strong>paziente</strong><br />
– Sintomi di presentazione<br />
• Differente fenotipo in individui <strong>con</strong> lo stesso genotipo<br />
Amato et al 2004: J Inherit Metab Dis:27(5):659-69
33 aa.<br />
ittero neonatale<br />
exsanguinotrasfusione<br />
tx>100<br />
splenectomia a 6 aa<br />
indipendenza trasfusionale<br />
colecistectomia a 21 aa<br />
Trasmissione dominante- Sferocitosi<br />
CASO 1, famiglia N, Italia Centrale<br />
ANAMNESI<br />
S.A.<br />
N.A. N.R.<br />
65 aa<br />
anemia emolitica <strong>con</strong>genita (SE)<br />
splenectomia a 20 aa.<br />
colecistectomia a 38 aa.<br />
35 aa.<br />
ittero neonatale<br />
tx>100<br />
splenectomia a 7 aa<br />
indipendenza trasfusionale
1°livello<br />
Hb 9 (13.6-16.7)<br />
VGM 118,7 (83-99)<br />
Retics 1166 (16-84)<br />
Ferritina 2290 (33-242)<br />
% satur. 76 (18-54)<br />
Bil.ind. 7.6 (
2°livello<br />
Test di lisi in glicerolo<br />
pH 7.4 37 (23 - 45)<br />
pH 6.85 >900 (> 900)<br />
ROE<br />
a fresco normale<br />
dopo incubazione aumentata<br />
Test <strong>del</strong>l’autoemolisi (%)<br />
senza additivi 4.4 (2.0 – 5.0)<br />
+ glucosio 7.2 (0.2 – 2.0)<br />
+ ATP 2.2 (0.2 – 2.0)<br />
Screening Hb: non Hb patologiche<br />
Ricerca Hb instabili:negativa<br />
DATI EMATOLOGICI<br />
S.A.<br />
N.A. N.R.<br />
Test di lisi in glicerolo<br />
pH 7.4 44 (23 - 45)<br />
pH 6.85 >900 (> 900)<br />
ROE<br />
a fresco aumentata<br />
dopo incubazione aumentata<br />
Test di lisi in glicerolo<br />
pH 7.4 34 (23 - 45)<br />
pH 6.85 >900 (> 900)<br />
ROE<br />
a fresco liev aumentata<br />
dopo incubazione codetta a sin.<br />
Test <strong>del</strong>l’autoemolisi (%)<br />
senza additivi 7.4 (2.0 – 5.0)<br />
+ glucosio 18.3 (0.2 – 2.0)<br />
+ ATP 3 (0.2 – 2.0)<br />
Screening Hb: non Hb patologiche<br />
Ricerca Hb instabili:negativa
CASO 7, V.A., Sud Italia<br />
ANAMNESI<br />
V.A.<br />
13 anni, maschio, genitori cugini primi<br />
Madre splenectomizzata a 15 anni <strong>con</strong> diagnosi di sferocitosi ereditaria<br />
A 3 anni ris<strong>con</strong>tro di lieve anemia e iperbilirubinemia indiretta, ROE<br />
normale, HbA 2 4.35%. Diagnosi di talassemia minor.<br />
Tra i 3 e i 6 anni, tre ricoveri <strong>con</strong> Hb 9.3-10 g/dL, bilirubina indiretta 1.7-<br />
2.5 mg/dL, reticolociti 4.5%, ROE diminuita.<br />
Splenectomia a 6 anni <strong>con</strong> scarsa efficacia.<br />
Esacerbazione <strong>del</strong>l’anemia (Hb 7.6 g/dL) in corso di iperpiressia. In tale<br />
occasione è stato trasfuso
DATI EMATOLOGICI<br />
1°livello Hb 11.3 (12-15.1)<br />
VGM 92 (83-99)<br />
Retics 1356 (16-84)<br />
Bil.ind. 1.44 (
2°livello<br />
Test di lisi in glicerolo<br />
- pH 7.4 40 (23 - 45)<br />
- pH 6.85 >900 (> 900)<br />
ROE normale<br />
Autoemolisi positiva<br />
Hb A2 4.8% (1.3-3.7)<br />
Hb F 2.6% (0.2-1.0)<br />
Indagini Immunoematologiche negative<br />
Dosaggio enzimi eritrocitari normali<br />
Corpi inclusi eritrocitari<br />
<strong>con</strong> AFI positivi<br />
<strong>con</strong> BBC positivi<br />
Hb instabili al calore positiva<br />
DATI EMATOLOGICI<br />
V.A.<br />
Hb A2 3.7% (1.3-3.7)<br />
Hb F 2.2% (0.2-1.0)<br />
Dosaggio enzimi eritrocitari normali<br />
Corpi inclusi eritrocitari<br />
<strong>con</strong> AFI positivi<br />
<strong>con</strong> BBC positivi<br />
Hb instabili al calore positiva
Hb Atlanta: Beta 75 (E19) Leu Pro<br />
Zanella et al, Hemoglobin, 1982
C. I. 28a<br />
Hb 12.9<br />
Hb 12.8<br />
Hb A2 5.3<br />
Hb A2 4.5<br />
Hb F 2.9<br />
Hb F 1.1<br />
MCV 69<br />
MCV 69<br />
MCH 21.6 MCH 22.4<br />
IVSII-1 IVSII 1 / N<br />
IVSI-6 IVSI 6 / N<br />
Hb 13.4<br />
Hb A2 4.0<br />
Hb F 2.0<br />
MCV 72<br />
MCH 22.7<br />
IVSI-6 IVSI 6 / N<br />
Hb 8.3<br />
Hb A2 3.1<br />
Hb F 22.0<br />
MCV 83<br />
MCH 25.7<br />
IVSI-6 IVSI 6 / IVSII-1 IVSII Hb 12.9<br />
Hb A2 3.9<br />
Hb F 2.8<br />
MCV 68<br />
MCH 22.7<br />
IVSI-6 IVSI 6 / N<br />
N /N<br />
Hb 12.1<br />
Hb A2 5.8<br />
Hb F 1.5<br />
MCV 66<br />
MCH 21.5<br />
IVSI-6 IVSI 6 / N
C. R.<br />
38a<br />
Hb 12.7<br />
Hb A2 4.8<br />
Hb F 3.1<br />
MCV 68<br />
MCH 21.4<br />
cod. 39 / N<br />
Hb 13.7<br />
Hb A2 2.5<br />
Hb F 2.1<br />
MCV 83<br />
MCH 27.9<br />
-101 101 / N<br />
Hb 15.9<br />
Hb A2 3.2<br />
Hb F
R. D. e M.<br />
Hb 15.1<br />
Hb A2 3.2<br />
Hb F 1.5<br />
MCV 85.2<br />
MCH 28.3<br />
-101 / N<br />
Hb 9.9<br />
Hb A2 6.9<br />
Hb F 7.8<br />
MCV 55.7<br />
MCH 17.6<br />
IVSII-745 / -101<br />
Hb 11.1<br />
Hb A2 4.2<br />
Hb F 1.3<br />
MCV 66.6<br />
MCH 21.7<br />
IVSII-745 / N<br />
7 yrs 9 yrs<br />
Hb 9.1<br />
Hb A2 7<br />
Hb F 10.8<br />
MCV 56.9<br />
MCH 18.3<br />
IVSII-745 / -101
M. L. e V.<br />
Hb 13.4<br />
Hb A2 4.8<br />
Hb F 1.2<br />
MCV 64<br />
MCH 20.5<br />
cod. 39 / N<br />
Hb 10.7<br />
Hb A2 2.3<br />
Hb F 32.0<br />
MCV 74.2<br />
MCH 25.3<br />
cod. 39 / -87 87<br />
Hb 13.6<br />
Hb A2 3.3<br />
Hb F 1.4<br />
MCV 73.1<br />
MCH 22.8<br />
-87 87 / N<br />
Hb 10.8<br />
Hb A2 3.0<br />
Hb F 30.0<br />
MCV 70.3<br />
MCH 21.9<br />
cod. 39 / -87 87
C. A. M.<br />
Hb 12.5<br />
Hb 12.1<br />
Hb A2 4.3<br />
Hb A2 3.1<br />
Hb F 1.2<br />
Hb F 1.3<br />
MCV 67<br />
MCV 83<br />
MCH 22.5 MCH 28.4<br />
cod. 39 / N<br />
ααα / N<br />
Hb 12.5<br />
HbA2 4.1<br />
Hb F 1.2<br />
MCV 69<br />
MCH 21.5<br />
cod. 39 / N<br />
Hb 8.3<br />
Hb A2 5.5<br />
Hb F 1.8<br />
MCV 70.9<br />
MCH 22.9<br />
cod. 39 / ααα<br />
N /N
I<br />
II<br />
1<br />
II-1<br />
1<br />
Hb = 7,2 – HbA2 = 4,0 – HbF = 84,3<br />
Emotrasfusioni saltuarie<br />
Ferritina = 650<br />
Bilirubina totale = 1,5<br />
Bilirubina indiretta = 1,3<br />
No colelitiasi<br />
Splenectomia<br />
Genotipo β β : : cod 39 39 / / δβ<br />
δβ<br />
Gene UGT1 : (TA) 6 / (TA) 7<br />
Gene HFE :<br />
-C282Y : wt / wt<br />
-H63D : mut / mut<br />
2<br />
FAMIGLIA 2<br />
II-2<br />
Hb = 7,5 – HbA2 = 4,7 – HbF = 81,8<br />
No emotrasfusioni<br />
Ferritina = 700<br />
Bilirubina totale = 3,8<br />
Bilirubina indiretta = 3,3<br />
No colelitiasi<br />
No splenectomia<br />
Genotipo β β : : cod 39 39 / / δβ<br />
δβ<br />
Gene UGT1 : (TA) 7 / (TA) 7<br />
Gene HFE :<br />
-C282Y : wt / wt<br />
-H63D : mut / mut<br />
2
I<br />
II<br />
1<br />
II-1<br />
1<br />
Hb = 9,5 – HbA2 = 4.5 – HbF = 82,9<br />
Sideremia = 251<br />
Ferritina = 1800<br />
% sat. transferrina = 91<br />
Bilirubina totale = 1,2<br />
Bilirubina indiretta = 1,0<br />
Genotipo β β : : cod 39 39 / / − 87<br />
Gene UGT1 : (TA) 6 / (TA) 6<br />
Gene HFE :<br />
-C282Y : wt / mut<br />
-H63D : wt / wt<br />
2<br />
FAMIGLIA 3<br />
II-2<br />
2<br />
Hb = 9,8 – HbA2 = 4.4 – HbF = 82,0<br />
Sideremia = 170<br />
Ferritina = 770<br />
% sat. transferrina = 78<br />
Bilirubina totale = 2,2<br />
Bilirubina indiretta = 1,6<br />
Genotipo β β : : cod 39 39 / / .87<br />
.87<br />
Gene UGT1 : (TA) 6 / (TA) 7<br />
Gene HFE :<br />
-C282Y : wt / wt<br />
-H63D : wt / wt
Change language