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Il percorso del paziente con M.R. ematologica - sifmedico

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<strong>Il</strong> <strong>percorso</strong> <strong>del</strong> <strong>paziente</strong> <strong>con</strong><br />

malattia rara <strong>ematologica</strong>:<br />

dal Presidio <strong>del</strong>la rete regionale al territorio<br />

M.Domenica Cappellini<br />

Fondazione “Ca Granda” Policlinico<br />

Universita’ di Milano


Rare Diseases<br />

Rare diseases, including those of genetic origin, are<br />

life-threatening or chronically debilitating diseases<br />

which are of such low prevalence that special<br />

combined efforts are needed to address them<br />

Low prevalence is taken as prevalence of less than<br />

5 per 10 000 persons in the European Union.<br />

European Rare Diseases Task Force


Rare Diseases<br />

It is estimated that between 5 000 and 8 000 distinct rare<br />

diseases exist today, affecting between 6% and 8% of the<br />

population in total - in other words, between 27 and 36<br />

million people in the European Union<br />

The United States definition is very similar to the European<br />

one. In the US an orphan or rare disease is generally<br />

<strong>con</strong>sidered to have a prevalence of fewer than 200 000<br />

affected individuals.


Approccio al problema<br />

• Sospettare una malattia <strong>ematologica</strong><br />

• Sospettare una malattia <strong>ematologica</strong> rara<br />

• Sospettare una malattia <strong>ematologica</strong> rara<br />

ereditaria<br />

• Cosa fare


Sospettare una malattia<br />

• Sintomatica<br />

<strong>ematologica</strong><br />

- il soggetto si presenta per la comparsa<br />

più o meno recente di sintomi o segni: astenia,<br />

gengivorragie, metrorragie, petecchie, ecchimosi,<br />

febbri ricorrenti….<br />

• Non sintomatica<br />

- ris<strong>con</strong>tro occasionale di alterazioni <strong>del</strong>l’esame<br />

emocromocitometrico o <strong>del</strong>la bilirubina


Sospettare una malattia <strong>ematologica</strong>:<br />

sintomatica<br />

Come procedere dipenderà dalle <strong>con</strong>dizioni<br />

cliniche <strong>del</strong> soggetto:<br />

- Anamnesi<br />

- Approfondimento diagnostico: emocromo <strong>con</strong> formula,<br />

reticolociti,stato <strong>del</strong> ferro, elettroforesi proteine, beta-2microglobulina,VES<br />

- Diagnosi:<br />

- possibilità di gestione ambulatoriale<br />

- necessità di una visita specialistica<br />

- ricovero


Emocromo suggestivo per:<br />

• Anemia<br />

• Leucocitosi/leucopenia<br />

• Piastrinosi/piastrinopenia<br />

• Pancitopenia


NORMALE<br />

NORMALE


ANEMIA ANEMIA SIDEROPENICA<br />

SIDEROPENICA


STORAGE IRON<br />

TRANSPORT IRON<br />

marrow iron stores<br />

STAGES OF IRON DEFICIENCY<br />

ERITRON IRON<br />

transferrin IBC (µm/l)<br />

plasma ferritin (µg/l)<br />

plasma iron (µm/l)<br />

transferrin saturation (%)<br />

RBC protoporphyrin (µm/l)<br />

erythrocytes<br />

NORMAL<br />

2-3+<br />

50-65<br />

100 ± 60<br />

20 ± 10<br />

35 ± 15<br />

0.28-0.9<br />

normal<br />

IRON<br />

DEPLETION<br />

0 trace<br />

65<br />

< 20<br />

< 20<br />

< 30<br />

0.28-0.9<br />

normal<br />

IRON<br />

DEFICIENT<br />

ERYTHROPOIESIS<br />

0<br />

> 70<br />

10<br />

< 11<br />

< 15<br />

> 1.50<br />

normal<br />

IRON<br />

DEFICIENCY<br />

ANEMIA<br />

0<br />

> 75<br />

< 10<br />

< 7<br />

< 10<br />

> 3.0<br />

microcytic<br />

Hypochromic


• Dieta adeguata<br />

Terapia<br />

• Ferro per os (I scelta)<br />

• Ferro ev (se malassorbimento intestinale,<br />

intolleranza al Fe per os, perdite<br />

ematiche croniche severe, nutrizione<br />

parenterale)


Terapia profilattica<br />

• Ferro per os<br />

• Gravidanza<br />

• Allattamento<br />

• Mestruazioni abbondanti<br />

• Dieta inadeguata<br />

• Emorragia cronica


Dosi di Fe per os<br />

• Profilassi: 15 - 30 mg / die<br />

• Anemia moderata: 30-40 mg x 3 / die<br />

• Anemia severa: 60 mg x 3 / die<br />

• dose media (terapia) 150 mg/ die<br />

durata: 4 mesi se Hb 10-12 g/dl<br />

6 mesi se Hb < 10 g/ dl


Risposta alla terapia marziale<br />

• Picco reticolocitario (dopo 7 gg) e<br />

aumento <strong>del</strong>l’Hb (> 2 g/dl dopo 4<br />

settimane)<br />

• La terapia marziale va proseguita fino al<br />

ripristino <strong>del</strong>le scorte nel midollo<br />

(ferritina > 60 mcg/dl)


Effetti collaterali <strong>del</strong>la Tx<br />

• 25-40 % per os<br />

• nausea, epigastralgie, diarrea, stipsi<br />

• più frequenti <strong>con</strong> i sali ferrosi (2 +)<br />

• meno comuni <strong>con</strong> i sali ferrici (3+)<br />

• rari ev<br />

• anafilassi, ipotensione, flushing, flebite in<br />

sede di inoculo


Composti di Fe disponibili<br />

• Sali ferrosi (2+) : solfato ferroso, fumarato<br />

ferroso, glu<strong>con</strong>ato ferroso e citrato ferroso:<br />

buon assorbimento e maggior incidenza di<br />

effetti collaterali<br />

• Sali ferrici (3+) : ferro glu<strong>con</strong>ato, Fe<br />

polistiren sulfato e Fe polimaltosio: minor<br />

assorbimento, minori effetti collaterali,<br />

maggior durata <strong>del</strong>la terapia


Contenuto di Fe elementare<br />

nei composti ferrosi (2 +)<br />

• GLUCONATO FERROSO<br />

Cromatonferro 37,5 mg / cp o fl<br />

Glucoferro 37,5 mg / cp o fl<br />

Ferrocomplex 80 mg / cp o fl<br />

• FERROSO SOLFATO<br />

Ferrograd 105 mg/ cp


Contenuto di Fe elementare<br />

nei composti ferrici (3 +)<br />

• FERROSO POLISTIRENSOLFATO<br />

Liquifer 105 mg / cp o fl<br />

• FERROMALTOSO<br />

Intrafer 50 mg / cp o fl<br />

• FERRO GLUCONATO<br />

Ferlixit 62,5 mg / cp o fl<br />

Ferritin compl. 62,5 mg / cp o fl<br />

Ferplex 40 mg / cp o fl


ANEMIA SIDEROPENICA<br />

(RISPOSTA ALLA TERAPIA CON FERRO)


Emocromo suggestivo per:<br />

• Anemia<br />

• Leucocitosi/leucopenia<br />

• Piastrinosi/piastrinopenia<br />

• Pancitopenia


Malattia <strong>ematologica</strong>: non sintomatica<br />

Come procedere:<br />

- Anamnesi<br />

- Esame obiettivo: splenomegalia(?)<br />

- Approfondimento diagnostico: emocromo <strong>con</strong> formula e<br />

reticolociti, stato <strong>del</strong> ferro, elettroforesi <strong>del</strong>l’emoglobina, bil<br />

frazionata,LDH, eco addome<br />

- Diagnosi:<br />

- possibilità di gestione ambulatoriale<br />

- necessità di una visita specialistica


Emocromo suggestivo per:<br />

• Anemia<br />

• Leucocitosi/leucopenia<br />

• Piastrinosi/piastrinopenia<br />

• Pancitopenia


Difetti di sintesi <strong>del</strong>l’emoglobina<br />

- Sindromi talassemiche<br />

- Emoglobinopatie


ANEMIE IPORIGENERATIVE MICROCITICA NON<br />

SIDEROPENICA<br />

Aumentata<br />

Morfologia eritrocitaria:<br />

-target cells<br />

-cellule falciformi<br />

Elettroforesi<br />

emoglobina<br />

α-talassemia<br />

β-talassemia<br />

Altre emoglobinopatie<br />

Anemia iporigenerativa<br />

microcitica non sideropenica<br />

MCV < 82<br />

Resistenza osmotica<br />

eritrocitaria<br />

Normale<br />

Anemia <strong>del</strong>le malattie<br />

croniche ?<br />

Anemia sideroblastica ?<br />

(aspirato midollare)


Portatore Portatore Sano<br />

Sano


As much as 7% of the world’s population are<br />

carriers of different haemoglobin disorders<br />

Region<br />

Carrier frequencies of thalassaemia alleles (%)<br />

β-<br />

Thalassaemia<br />

α0- Thalassaemia<br />

α + -Thalassaemia<br />

Americas 0–3 0–5 0–40<br />

Eastern<br />

Mediterranean<br />

2–18 0–2 1–60<br />

Europe 0–19 1–2 0–12<br />

Southeast Asia 0–11 1–30 3–40<br />

Sub-Saharan<br />

Africa<br />

0–12 0 10–50<br />

Western Pacific 0–13 0 2–60<br />

Weatherall D, et al. Inherited Disorders of Hemoglobin. In: Disease Control Priorities in Developing Countries.<br />

2nd ed. New York: Oxford University Press; 2006: 663-80. Available from: www.dcp2.org/pubs/DCP.


Talassemia


Distribuzione e frequenza <strong>del</strong>la HbS


Esami di se<strong>con</strong>do livello per la<br />

diagnosi di portatore di talassemia:<br />

quali?<br />

• Sintesi in vitro <strong>del</strong>le globine<br />

• Analisi molecolare <strong>del</strong> gene beta<br />

• Analisi molecolare dei geni alfa


Esami di se<strong>con</strong>do livello per la<br />

diagnosi di portatore di talassemia:<br />

a chi?<br />

• Soggetti in età fertile<br />

• Soggetti in età matura, già noti portatori,<br />

quando il fenotipo ematologico abbia<br />

rilevanza clinica


Esami di se<strong>con</strong>do livello per la diagnosi<br />

di portatore di talassemia: quando?<br />

A. Sempre<br />

1. Giovani coppie in cui un partner sia portatore certo e<br />

l’altro abbia indici ematologici borderline, <strong>con</strong> stato<br />

<strong>del</strong> ferro normale.<br />

2. Giovani coppie in cui entrambi i partner presentino<br />

indici ematologici borderline<br />

<strong>con</strong> stato <strong>del</strong> ferro normale.<br />

3. Soggetti <strong>con</strong> diagnosi nota di portatore nei quali<br />

il fenotipo ematologico si sia aggravato<br />

senza apparenti cause acquisite.


Esami di se<strong>con</strong>do livello per la diagnosi<br />

di portatore di talassemia: quando?<br />

B.Consigliabile<br />

A tutti i soggetti in età fertile che presentino<br />

indici ematologici borderline rispetto ai valori<br />

normali affinché la diagnosi sia completata<br />

qualora si verifichi la situazione di coppia<br />

riferita in A 1 e 2.


OSPEDALE MAGGIORE POLICLINICO,<br />

MANGIAGALLI e REGINA ELENA<br />

FONDAZIONE IRCCS di NATURA PUBBLICA<br />

Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche<br />

Centro Anemie Congenite<br />

Università degli Studi di Milano<br />

Direttore: Prof. MD Cappellini<br />

Presidio di Coordinamento Regionale per<br />

le Talassemie ed altre Emoglobinopatie<br />

(Decreto 6979 <strong>del</strong> 21.06.06)<br />

MD Cappellini, E. Cassinerio, L.Zanaboni<br />

Progetto Triennale Finanziato dalla Regione Lombardia (2006-2009)


Resistenza osmotica<br />

eritrocitaria; HPLC Hb<br />

ANEMIE DA DIFETTO DI:<br />

MEMBRANA<br />

SINTESI Hb<br />

ANAMNESI FAMILIARE E<br />

PERSONALE<br />

Anemia emolitica<br />

<strong>con</strong>genita<br />

Morfologia<br />

Studio metabolismo<br />

ANEMIE DA DIFETTO<br />

ENZIMATICO


Cause fisiche:<br />

chimiche<br />

farmacologiche<br />

Infezioni<br />

Patologie associate<br />

Sanguinamenti<br />

STORIA E SEGNI CLINICI<br />

Congenita Acquisita<br />

DIAGOSTICA DI LABORATORIO<br />

Ittero<br />

Colelitiasi<br />

Splenomegalia<br />

Diatesi emorragica<br />

Febbre<br />

ACUTA CRONICA


Anemia sideropenica<br />

RDW: 23.4<br />

S. mieloproliferativa<br />

RDW: 19.9<br />

Stomatocitosi<br />

RDW: 13.7<br />

Ellissocitosi<br />

RDW: 28.1<br />

Carenza di PK<br />

RDW: 19.5<br />

Sferocitosi<br />

RDW: 20.1


Positivo<br />

ANEMIE<br />

EMOLITICHE<br />

AUTOIMMUNI<br />

ANAMNESI FAMILIARE E<br />

PERSONALE<br />

Anemia emolitica<br />

acquisita<br />

Test di Coombs diretto<br />

Ri<strong>con</strong>siderare<br />

forma <strong>con</strong>genita<br />

negativi<br />

EMOLISI<br />

MECCANICA<br />

Schistociti<br />

Negativo<br />

Test per EPN<br />

negativi positivi<br />

EPN


Emocromo suggestivo per:<br />

• Anemia<br />

• Leucocitosi/leucopenia<br />

• Piastrinosi/piastrinopenia<br />

• Pancitopenia


Manifestations of platelet function defects<br />

• Excessive mucocutaneous bleeding<br />

– Bruising<br />

– Epistaxis<br />

– Gingival bleeding<br />

– GI bleeding<br />

– Menorrhagia<br />

– …..<br />

• Rapid onset, excessive bleeding following<br />

invasive surgical procedures or exposures to<br />

trauma


Severity of the bleeding diathesis in patients<br />

with platelet function defects<br />

1. Defects of membrane glycoproteins: usually<br />

severe<br />

2. Defects of receptors for platelet agonists:<br />

rarely severe<br />

3. Defects of signal transduction pathways: rarely<br />

severe<br />

4. Defects of platelet granules: rarely<br />

severe


Diagnosis of patients with clinical suspicion of<br />

defects of primary hemostasis<br />

Patient with clinical suspicion of defects<br />

of primary hemostasis<br />

Prolonged<br />

Screening for VWD or<br />

Platelet Function Disorders<br />

Bleeding time


Diagnosis of patients with clinical suspicion of<br />

defects of primary hemostasis<br />

Patient with clinical suspicion of defects<br />

of primary hemostasis<br />

Prolonged<br />

Screening for VWD or<br />

Platelet Function Disorders<br />

Bleeding time<br />

Normal<br />

Screening for VWD or<br />

Platelet Function Disorders


Diagnosis of patients with clinical suspicion of<br />

defects of primary hemostasis<br />

Patient with clinical suspicion of defects<br />

of primary hemostasis<br />

Screening for VWD or<br />

Platelet Function Disorders


The 2-step diagnostic work-up of<br />

patients with positive bleeding history<br />

• Step 1: Global tests of hemostasis<br />

To identify patients with abnormal hemostasis<br />

To help guide the diagnostic work-up in step 2<br />

• Step 2: Specific tests<br />

To identify the hemostatic disorder


STEP-1<br />

Global tests of hemostasis<br />

• PT, APTT: reasonably sensitive and specific,<br />

reproducible, easy to perform, unexpensive,<br />

help guide the diagnostic work-up in step 2<br />

• Bleeding time: low sensitivity, invasive, non<br />

reproducible, experienced personnel, does<br />

not help guide diagnostic work-up in step 2<br />

need for alternative, non-invasive tests


COAGULOPATIE<br />

CONGENITE


Deficient<br />

coagulation<br />

factor<br />

Fibrinogen<br />

Prothrombin<br />

Factor V<br />

Factor VII<br />

Factor VIII<br />

Factor IX<br />

Factor X<br />

Factor XI<br />

Factor XIII<br />

General features of inherited<br />

deficiencies of coagulation<br />

factor associated with bleeding<br />

Incidence in<br />

general population<br />

1:1 million<br />

1:2 million<br />

1:1 million<br />

1: 500.000<br />

1: 10.000<br />

1: 60.000<br />

1:1 million<br />

1:1 million<br />

1:1 million<br />

Chromosome<br />

involved<br />

4<br />

11<br />

1<br />

13<br />

X<br />

X<br />

13<br />

4<br />

6 (subunit A)<br />

1 (subunit B)<br />

Mode of inheritance<br />

Autosomal recessive<br />

Autosomal recessive<br />

Autosomal recessive<br />

Autosomal recessive<br />

X-linked recessive<br />

X-linked recessive<br />

Autosomal recessive<br />

Autosomal recessive<br />

Autosomal recessive


COAGULOPATIE CONGENITE<br />

diagnosi clinica<br />

Anamnesi familiare<br />

Anamnesi personale<br />

Sintomatologia emorragica


COAGULOPATIE CONGENITE<br />

diagnosi clinica<br />

Anamnesi familiare<br />

Patologie ereditarie<br />

• trasmissione legata al cromosoma X<br />

Emofilia A/B<br />

• trasmissione autosomica


COAGULOPATIE CONGENITE<br />

diagnosi clinica<br />

Anamnesi personale<br />

emorragie dopo primi mesi di vita<br />

sproporzionate al trauma<br />

le forme lievi asintomatiche


COAGULOPATIE CONGENITE<br />

diagnosi clinica<br />

Sintomatologia<br />

• Emorragie mucose, muscolari,<br />

articolari


OSPEDALE MAGGIORE POLICLINICO,<br />

MANGIAGALLI e REGINA ELENA<br />

FONDAZIONE IRCCS di NATURA PUBBLICA<br />

Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche<br />

Centro Emofilia e Trombosi Angelo Bianchi BONOMI<br />

Università degli Studi di Milano<br />

Direttore: Prof. P.M. MANNUCCI<br />

Presidio di Coordinamento Regionale<br />

COAGULOPATIE Congenite<br />

(Pre.Co.Re.Co.)<br />

A.B. FEDERICI, E. SANTAGOSTINO, P.M. MANNUCCI<br />

Progetto Triennale Finanziato dalla Regione Lombardia (2006-2009)


•Project funded by the European Commission,<br />

Commission<br />

Health and Consumer Protection Directorate-<br />

General (SANCO)<br />

ENERCA 1 : launched in 2002<br />

ENERCA 2 : project started in Sept 2005<br />

. Coordinated by Pr JL Vives Corrons (Barcelona)


Main objectives<br />

1. Cooperation between Member States<br />

- Diagnosis and treatment of Rare Anaemias (RA)<br />

- Education and Training<br />

2. Creation of Registries on RA<br />

- Improve health information<br />

- Epidemiological Surveillance<br />

3. Standardization of procedures<br />

- Gui<strong>del</strong>ines for the diagnosis and clinical management<br />

- Quality and Accreditation Systems<br />

Identification of European Experts<br />

and Centres of Expertise in Rare Anaemias<br />

Hemoglobin<br />

disorders


Casi clinici


Caso clinico<br />

S.B, maschio, età 36 anni, bibliotecario.<br />

Coniugato<br />

Lamenta stanchezza, facile affaticabiltà da<br />

qualche mese <strong>con</strong>dizionante riduzione<br />

<strong>del</strong>l’attività sportiva<br />

Non riferiti altri sintomi, occasionalmente<br />

perdita di sensibilità periferica<br />

Anamnesi familiare. Origine: sud Italia.<br />

Genitori in apparente buona salute. 3 fratelli,<br />

2 sorelle


I primi indizi……<br />

Non segnalata assunzione di farmaci negli<br />

ultimi 6 mesi<br />

Esame obiettivo: sub-ittero sclerale<br />

App. cardiovascolare/respiratorio: nella norma<br />

Epatomegalia (4 cm); splenomegalia (3 cm)<br />

Obiettività neurologica: ipostenia dei muscoli<br />

<strong>del</strong>la gamba bilateralmente, ridotta sensibilità<br />

vibratoria al di sotto <strong>del</strong>le ginocchia, perdita<br />

<strong>del</strong>la sensibilità dolorifica


Altri indizi….<br />

Hb: 12.5 g/dl ; MCV: 81 fl<br />

WBC: 6.2/10 9 l Neut: 5.9; Linf: 3.8<br />

Plt: 88/10 9 l<br />

AST: 57 U/L, ALT: 39 U/L, gGT: 35 U/L<br />

Bilirubin tot: 1.7 mg/dl, Indir: 1.3 mg/dl<br />

Sideremia: 84 mg/dl; Saturazione transfer: 30 %<br />

Ferritina: 1400 ng/ml<br />

HCV, HBsAg: negativi<br />

Striscio di sangue periferico: normo/microcitosi;<br />

poichilocitosi<br />

Elettroforesi Hb; dosaggio G6PD: normali


Cosa fareste?<br />

1. Visita neurologica<br />

2. Visita epatologica<br />

3. Visita <strong>ematologica</strong><br />

4. Visita internistica<br />

5. Visita “infettivologica”


Diagnosi ipotizzate<br />

• Neuropatia virale (Neurologo)<br />

• Epatite virale (Epatologo)<br />

• Linfoma (Ematologo)<br />

Mononucleosi


Mononucleosi ?<br />

• Monotest: negativo<br />

• Epstein Barr: IgG: neg<br />

IgM: neg<br />

• Citomegalovirus: negativo<br />

• Parvovirus: negativo


• HCV: negativo<br />

• HBsAg: negativo<br />

Epatite virale ?


Linfoma ?<br />

Epatomeglia e splenomegalia<br />

Hb: 12.5 g/dl ; MCV: 81 fl<br />

WBC: 6.2/10 9 l Neut: 5.9; Linf: 3.8<br />

Plt: 88/10 9 l<br />

AST: 57 U/L, ALT: 39 U/L, gGT: 35 U/L<br />

Bilirubina tot: 1.7 mg/dl, Indir: 1.3 mg/dl<br />

Sideremia: 84 mg/dl; Saturaz trans: 30 %<br />

Ferritina: 1400 ng/ml


Che significato ha la ferritina?<br />

1. Malattia infettiva <strong>con</strong>comitante<br />

2. Infiammazione cronica<br />

3. Emocromatosi genetica<br />

4. Emocromatosi se<strong>con</strong>daria<br />

5. Errore di laboratorio


1. Salasso<br />

Come procedere ?<br />

2. Aspirato midollare e biopsia osteomidollare<br />

3. Biopsia epatica<br />

4. Wait and see<br />

5. Valutazione familiare


<strong>Il</strong> mistero <strong>con</strong>tinua…..<br />

• <strong>Il</strong> <strong>paziente</strong> veniva salassato<br />

• Dopo 4 salassi: Hb 10.8 g/dl


Continuereste <strong>con</strong> la salasso<br />

1. Si<br />

2. No<br />

terapia?


<strong>Il</strong> mistero <strong>con</strong>tinua…..<br />

• <strong>Il</strong> <strong>paziente</strong> ci viene indirizzato per :<br />

“sospetta diseritropoiesi”<br />

Sono trascorsi 22 mesi dall’inizio dei sintomi


Cosa fareste ora?<br />

1. Aspirato midollare<br />

2. Biopsia osteomidollare<br />

3. Entrambe (1 e 2)<br />

4. Biopsia epatica<br />

5. Nessuna ulteriore indagine


Biospia osteomidollare<br />

Gaucher cells like?


Quale è la diagnosi definitiva?<br />

1. Malattia <strong>ematologica</strong> (linfoma)<br />

2. Malattia di Gaucher<br />

3. Talassemia<br />

4. Emocromatosi genetica<br />

5. Malattia di Fabry


Mistero risolto <strong>con</strong> altre indagini ?<br />

Dosaggio Glucocerebrosidasi nei<br />

leucociti:<br />

2.2 nmol/mg/h (vn 11.5 + 3.6)<br />

Dosaggio chitotriosidasi:<br />

1480 nmol/mg/h (vn 25.75 + 17)<br />

Analisi molecolare:<br />

N370S/P401L


Diagnosi<br />

Malattia di Gaucher tipo 1


Come completare lo staging<br />

di malattia?<br />

1. Rx colonna, bacino e femori<br />

2. Ecografia addome superiore<br />

3. RMN bacino e femori, DEXA<br />

4. ECG ed ecocardiogramma<br />

5. Risposte 2, 3 e 4


RMN bacino e femori<br />

Terk staging: 2a


Come trattereste?<br />

1. Splenectomia<br />

2. Corticosteroidi<br />

3. Terapia enzimatica sostitutiva (ERT)<br />

4. Wait and see<br />

5. Supporto di calcio e vit. D <strong>con</strong> bifosfonati


Terapia<br />

<strong>Il</strong> <strong>paziente</strong> ha iniziato terapia enzimatica<br />

sostitutiva (ERT) <strong>con</strong>:<br />

Cerezyme 60 U/Kg/mese= 30 U/kg/15 giorni


Dopo 1 anno di terapia….<br />

Hb: 13.5 g/dl ; MCV: 83 fl<br />

WBC: 6.7/10 9 l Neut: 5.7; Linfoc: 3.4<br />

Plt: 137/10 9 l<br />

AST: 27 U/L, ALT: 27 U/L, gGT: 35 U/L<br />

Bilirubina tot: 1.0 mg/dl, Indiretta: 0.7 mg/dl<br />

Sideremia :118 mg/dl; Sat. transferrina: 28 %<br />

Ferritina: 475 ng/ml


Take home messages<br />

• Le malattie rare colpis<strong>con</strong>o in Europa più<br />

di 35 milioni di persone<br />

• Le malattie rare devono essere sospettate<br />

• La diagnosi precoce può essere salvavita<br />

• Le malattie rare sono malattie orfane:<br />

necessità di diffusione di <strong>con</strong>oscenze<br />

scientifiche e di investire nella ricerca


Take home messages<br />

• La malattia di Gaucher è una patologia fenotipicamente<br />

eterogenea<br />

• Molti parametri sono estremamente variabili:<br />

– Età d’insorgenza<br />

– Grado di progressione di malattia<br />

– Organi coinvolti<br />

– Gravità di malattia nei differenti pazienti<br />

– Gravità di coinvolgimento d’organo nello stesso<br />

<strong>paziente</strong><br />

– Sintomi di presentazione<br />

• Differente fenotipo in individui <strong>con</strong> lo stesso genotipo<br />

Amato et al 2004: J Inherit Metab Dis:27(5):659-69


33 aa.<br />

ittero neonatale<br />

exsanguinotrasfusione<br />

tx>100<br />

splenectomia a 6 aa<br />

indipendenza trasfusionale<br />

colecistectomia a 21 aa<br />

Trasmissione dominante- Sferocitosi<br />

CASO 1, famiglia N, Italia Centrale<br />

ANAMNESI<br />

S.A.<br />

N.A. N.R.<br />

65 aa<br />

anemia emolitica <strong>con</strong>genita (SE)<br />

splenectomia a 20 aa.<br />

colecistectomia a 38 aa.<br />

35 aa.<br />

ittero neonatale<br />

tx>100<br />

splenectomia a 7 aa<br />

indipendenza trasfusionale


1°livello<br />

Hb 9 (13.6-16.7)<br />

VGM 118,7 (83-99)<br />

Retics 1166 (16-84)<br />

Ferritina 2290 (33-242)<br />

% satur. 76 (18-54)<br />

Bil.ind. 7.6 (


2°livello<br />

Test di lisi in glicerolo<br />

pH 7.4 37 (23 - 45)<br />

pH 6.85 >900 (> 900)<br />

ROE<br />

a fresco normale<br />

dopo incubazione aumentata<br />

Test <strong>del</strong>l’autoemolisi (%)<br />

senza additivi 4.4 (2.0 – 5.0)<br />

+ glucosio 7.2 (0.2 – 2.0)<br />

+ ATP 2.2 (0.2 – 2.0)<br />

Screening Hb: non Hb patologiche<br />

Ricerca Hb instabili:negativa<br />

DATI EMATOLOGICI<br />

S.A.<br />

N.A. N.R.<br />

Test di lisi in glicerolo<br />

pH 7.4 44 (23 - 45)<br />

pH 6.85 >900 (> 900)<br />

ROE<br />

a fresco aumentata<br />

dopo incubazione aumentata<br />

Test di lisi in glicerolo<br />

pH 7.4 34 (23 - 45)<br />

pH 6.85 >900 (> 900)<br />

ROE<br />

a fresco liev aumentata<br />

dopo incubazione codetta a sin.<br />

Test <strong>del</strong>l’autoemolisi (%)<br />

senza additivi 7.4 (2.0 – 5.0)<br />

+ glucosio 18.3 (0.2 – 2.0)<br />

+ ATP 3 (0.2 – 2.0)<br />

Screening Hb: non Hb patologiche<br />

Ricerca Hb instabili:negativa


CASO 7, V.A., Sud Italia<br />

ANAMNESI<br />

V.A.<br />

13 anni, maschio, genitori cugini primi<br />

Madre splenectomizzata a 15 anni <strong>con</strong> diagnosi di sferocitosi ereditaria<br />

A 3 anni ris<strong>con</strong>tro di lieve anemia e iperbilirubinemia indiretta, ROE<br />

normale, HbA 2 4.35%. Diagnosi di talassemia minor.<br />

Tra i 3 e i 6 anni, tre ricoveri <strong>con</strong> Hb 9.3-10 g/dL, bilirubina indiretta 1.7-<br />

2.5 mg/dL, reticolociti 4.5%, ROE diminuita.<br />

Splenectomia a 6 anni <strong>con</strong> scarsa efficacia.<br />

Esacerbazione <strong>del</strong>l’anemia (Hb 7.6 g/dL) in corso di iperpiressia. In tale<br />

occasione è stato trasfuso


DATI EMATOLOGICI<br />

1°livello Hb 11.3 (12-15.1)<br />

VGM 92 (83-99)<br />

Retics 1356 (16-84)<br />

Bil.ind. 1.44 (


2°livello<br />

Test di lisi in glicerolo<br />

- pH 7.4 40 (23 - 45)<br />

- pH 6.85 >900 (> 900)<br />

ROE normale<br />

Autoemolisi positiva<br />

Hb A2 4.8% (1.3-3.7)<br />

Hb F 2.6% (0.2-1.0)<br />

Indagini Immunoematologiche negative<br />

Dosaggio enzimi eritrocitari normali<br />

Corpi inclusi eritrocitari<br />

<strong>con</strong> AFI positivi<br />

<strong>con</strong> BBC positivi<br />

Hb instabili al calore positiva<br />

DATI EMATOLOGICI<br />

V.A.<br />

Hb A2 3.7% (1.3-3.7)<br />

Hb F 2.2% (0.2-1.0)<br />

Dosaggio enzimi eritrocitari normali<br />

Corpi inclusi eritrocitari<br />

<strong>con</strong> AFI positivi<br />

<strong>con</strong> BBC positivi<br />

Hb instabili al calore positiva


Hb Atlanta: Beta 75 (E19) Leu Pro<br />

Zanella et al, Hemoglobin, 1982


C. I. 28a<br />

Hb 12.9<br />

Hb 12.8<br />

Hb A2 5.3<br />

Hb A2 4.5<br />

Hb F 2.9<br />

Hb F 1.1<br />

MCV 69<br />

MCV 69<br />

MCH 21.6 MCH 22.4<br />

IVSII-1 IVSII 1 / N<br />

IVSI-6 IVSI 6 / N<br />

Hb 13.4<br />

Hb A2 4.0<br />

Hb F 2.0<br />

MCV 72<br />

MCH 22.7<br />

IVSI-6 IVSI 6 / N<br />

Hb 8.3<br />

Hb A2 3.1<br />

Hb F 22.0<br />

MCV 83<br />

MCH 25.7<br />

IVSI-6 IVSI 6 / IVSII-1 IVSII Hb 12.9<br />

Hb A2 3.9<br />

Hb F 2.8<br />

MCV 68<br />

MCH 22.7<br />

IVSI-6 IVSI 6 / N<br />

N /N<br />

Hb 12.1<br />

Hb A2 5.8<br />

Hb F 1.5<br />

MCV 66<br />

MCH 21.5<br />

IVSI-6 IVSI 6 / N


C. R.<br />

38a<br />

Hb 12.7<br />

Hb A2 4.8<br />

Hb F 3.1<br />

MCV 68<br />

MCH 21.4<br />

cod. 39 / N<br />

Hb 13.7<br />

Hb A2 2.5<br />

Hb F 2.1<br />

MCV 83<br />

MCH 27.9<br />

-101 101 / N<br />

Hb 15.9<br />

Hb A2 3.2<br />

Hb F


R. D. e M.<br />

Hb 15.1<br />

Hb A2 3.2<br />

Hb F 1.5<br />

MCV 85.2<br />

MCH 28.3<br />

-101 / N<br />

Hb 9.9<br />

Hb A2 6.9<br />

Hb F 7.8<br />

MCV 55.7<br />

MCH 17.6<br />

IVSII-745 / -101<br />

Hb 11.1<br />

Hb A2 4.2<br />

Hb F 1.3<br />

MCV 66.6<br />

MCH 21.7<br />

IVSII-745 / N<br />

7 yrs 9 yrs<br />

Hb 9.1<br />

Hb A2 7<br />

Hb F 10.8<br />

MCV 56.9<br />

MCH 18.3<br />

IVSII-745 / -101


M. L. e V.<br />

Hb 13.4<br />

Hb A2 4.8<br />

Hb F 1.2<br />

MCV 64<br />

MCH 20.5<br />

cod. 39 / N<br />

Hb 10.7<br />

Hb A2 2.3<br />

Hb F 32.0<br />

MCV 74.2<br />

MCH 25.3<br />

cod. 39 / -87 87<br />

Hb 13.6<br />

Hb A2 3.3<br />

Hb F 1.4<br />

MCV 73.1<br />

MCH 22.8<br />

-87 87 / N<br />

Hb 10.8<br />

Hb A2 3.0<br />

Hb F 30.0<br />

MCV 70.3<br />

MCH 21.9<br />

cod. 39 / -87 87


C. A. M.<br />

Hb 12.5<br />

Hb 12.1<br />

Hb A2 4.3<br />

Hb A2 3.1<br />

Hb F 1.2<br />

Hb F 1.3<br />

MCV 67<br />

MCV 83<br />

MCH 22.5 MCH 28.4<br />

cod. 39 / N<br />

ααα / N<br />

Hb 12.5<br />

HbA2 4.1<br />

Hb F 1.2<br />

MCV 69<br />

MCH 21.5<br />

cod. 39 / N<br />

Hb 8.3<br />

Hb A2 5.5<br />

Hb F 1.8<br />

MCV 70.9<br />

MCH 22.9<br />

cod. 39 / ααα<br />

N /N


I<br />

II<br />

1<br />

II-1<br />

1<br />

Hb = 7,2 – HbA2 = 4,0 – HbF = 84,3<br />

Emotrasfusioni saltuarie<br />

Ferritina = 650<br />

Bilirubina totale = 1,5<br />

Bilirubina indiretta = 1,3<br />

No colelitiasi<br />

Splenectomia<br />

Genotipo β β : : cod 39 39 / / δβ<br />

δβ<br />

Gene UGT1 : (TA) 6 / (TA) 7<br />

Gene HFE :<br />

-C282Y : wt / wt<br />

-H63D : mut / mut<br />

2<br />

FAMIGLIA 2<br />

II-2<br />

Hb = 7,5 – HbA2 = 4,7 – HbF = 81,8<br />

No emotrasfusioni<br />

Ferritina = 700<br />

Bilirubina totale = 3,8<br />

Bilirubina indiretta = 3,3<br />

No colelitiasi<br />

No splenectomia<br />

Genotipo β β : : cod 39 39 / / δβ<br />

δβ<br />

Gene UGT1 : (TA) 7 / (TA) 7<br />

Gene HFE :<br />

-C282Y : wt / wt<br />

-H63D : mut / mut<br />

2


I<br />

II<br />

1<br />

II-1<br />

1<br />

Hb = 9,5 – HbA2 = 4.5 – HbF = 82,9<br />

Sideremia = 251<br />

Ferritina = 1800<br />

% sat. transferrina = 91<br />

Bilirubina totale = 1,2<br />

Bilirubina indiretta = 1,0<br />

Genotipo β β : : cod 39 39 / / − 87<br />

Gene UGT1 : (TA) 6 / (TA) 6<br />

Gene HFE :<br />

-C282Y : wt / mut<br />

-H63D : wt / wt<br />

2<br />

FAMIGLIA 3<br />

II-2<br />

2<br />

Hb = 9,8 – HbA2 = 4.4 – HbF = 82,0<br />

Sideremia = 170<br />

Ferritina = 770<br />

% sat. transferrina = 78<br />

Bilirubina totale = 2,2<br />

Bilirubina indiretta = 1,6<br />

Genotipo β β : : cod 39 39 / / .87<br />

.87<br />

Gene UGT1 : (TA) 6 / (TA) 7<br />

Gene HFE :<br />

-C282Y : wt / wt<br />

-H63D : wt / wt

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