Blocco totale aggiornato di medicina dei trapianti 2008 - Patologia ...

INTRODUZIONE E GENERALITÀ
Il trapianto di organi è un intervento di microchirurgia mediante il quale un organo compromesso nelle
sue funzioni viene sostituito con un altro. Si possono trapiantare sia interi organi (cuore, rene, fegato,
pancreas), sia tessuti particolari dell'organismo (cornee, midollo osseo, pelle). Ovviamente, alcuni
trapianti si possono realizzare attraverso prelievi che avvengono soltanto in persone decedute (ex
cadavere), come ad es. il trapianto di cuore, dell'intero fegato, del pancreas, delle cornee; mentre altri
trapianti si effettuano da persone vive (ex vivo) asportando uno degli organi pari, quali il rene, o
prelevando tessuti rigenerabili, come il midollo osseo e la pelle.
Tipi di Intervento
- Innesto → Tessuto non vascolarizzato (senza peduncolo vascolare): cute, osso,valvole cardiache,
segmenti vascolari.
-Trapianto → Organo vascolarizzato: cuore, polmone, fegato, rene, pancreas, intestino, arto.
- Prelievo di organi → da donatore cadavere o vivente a scopo di trapianto.
- Espianto → rimozione di organo trapiantato non più funzionante.
Tipi di Donatore
- Cadavere → Tutti gli organi ed i tessuti
- Vivente (consanguineo, non consanguineo) ------→ Rene,fegato
- - - → Pancreas, polmone
Sede di Trapianto
- Ortotopico → Stessa sede dell’organo nativo
- Eterotopico → Sede diversa da quella dell’organo nativo
- Accessorio o ausiliario: eterotopico ed aggiunto all’organo nativo
Tipi di Trapianto
- Autotrapianto → Da una parte del corpo ad un’altra nello stesso individuo (autotrapianto di cute,
graft venoso per by-pass aortocoronarico)
- Isotrapianto → Tra individui geneticamente identici (gemelli monozigoti) (unici trapianti eseguibili
con successo senza terapia immunosoppressiva)
- Allotrapianto → Tra due membri della stessa specie geneticamente diversi (la maggior parte di
trapianti d’organo)
- Xenotrapianto → Tra membri di specie diverse
Cenni storici
Secondo la tradizione cristiana, nel III secolo D.C.: i Santi Cosma e Damiano avevano sostituito in modo
miracoloso la gamba andata in gangrena del loro sacrestano con quella di un moro etiope deceduto poco
prima.
1933 Primo trapianto renale da un donatore deceduto del Dr. Voronoy,
Khersov, URSS
1952 Primo trapianto renale da un donatore vivente del Prof. J. Hamburger, Parigi, Francia
1954 Primo trapianto di rene tra consanguinei, geneticamente compatibili del
dott. Murray, Boston, USA
1958 Scoperta del sistema HLA da parte del Prof. Dausset, Parigi, Francia
1962 Prima tipizzazione dei tessuti tra donatore e ricevente da parte del Prof.
J. Hamburger, Parigi, Francia
1972 Scoperta la ciclosporina dal Dott. Borel, Basilea, Svizzera (sopravvivenza → 70%)
1978 Primo trapianto reni-isole di Langerhans da parte del Prof F. Largiadèr, Zurigo, Svizzera
1984 Primo trattamento clinico del rigetto (Sandimmun)
Scoperta del FK 506, immunosoppressore, Giappone
1

Primo xeno-trapianto di cuore di un babbuino su una bambina " Baby Fae da parte del Prof. L.
Bailey California, USA
Primo trapianto di split-liver da parte del Prof. H. Bismuth, Villejuif, Francia
1998 Primo trapianto della mano e dell'avambraccio da parte del Prof. J-M. Dubernard et E. Owen,
Lione, Francia
1999 Primo impianto di un cuore artificiale con batteria incorporata da parte del Prof. R. Korfer et W.
Pae, Bad Oeynhausen, Germania
2000 Primo trapianto di fegato "in cascata" 1 donatore, 3 riceventi da parte del
Prof. H. Bismuth, Villejuif, Francia
MODALITA’ DI CONSERVAZIONE DEI PRELIEVI D’ORGANO
Requisiti del liquido di conservazione
- Minimizzare il rigonfiamento cellulare
- Prevenire l’acidosi intracellulare
- Prevenire l’edema interstiziale
- Prevenire il danno da radicali liberi dell’ O2 (lesioni da riperfusione)
Metodiche per la conservazione degli organi
Lavaggio ipotermico
Vantaggi
Semplice concettualmente
Facile da applicare
Basso costo
Svantaggi
Tempo totale di conservazione limitato
Impossibilità di fornire substrati energetici
Impossibilità di eliminare i cataboliti
Perfusione continua
Vantaggi
Svantaggi
Possibile apporto di substrati energetici
Possibile rimozione di cataboliti
Possibile recupero di danni da ischemia calda
Complesso concettualmente
Difficile da applicare
Difficile da trasportare
Possibile danno parenchimale da perfusione
Alto costo
ASPETTI MEDICO-LEGALI
Normativa trapianti d’organo
I problemi Medico-Legali che riguardano l’argomento in esame sono molteplici: basti pensare a quelli
relativi al prelievo di organi da viventi, all’espianto di organi da cadavere, ai problemi connessi alla
selezione del donatore, alla valutazione della necessità terapeutica del trapianti, della legittimità e
validità del consenso espresso, e ancora dei doveri del medico verso l’autorità giudiziaria. Andremo
quindi ad analizzare la normativa in vigore in merito a tale argomento. La prima fonte normativa a cui il
2

medico deve far riferimento nell’esercizio della propria professione è (a parere dello scrivente) il
Codice Deontologico, che al capo VI recita espressamente:
“Articolo 38 - Prelievo di parti di cadavere
Il prelievo di parti di cadavere a scopo di trapianto terapeutico può essere effettuato solo nelle
condizioni e nei modi previsti dalle leggi in vigore.
Articolo 39 - Prelievo di organi e tessuti da persona vivente
Il prelievo di organi e tessuti da persona vivente è consentito solo se diretto a fini diagnostici,
terapeutici o di ricerca scientifica e se non produttivo di menomazioni permanenti dell’integrità fisica o
psichica del donatore, fatte salve le previsioni normative in materia. Il prelievo non può essere
effettuato per fini di commercio e di lucro e presuppone l’informazione e il consenso scritto del
donatore o dei suoi legali rappresentanti”
Ad una prima analisi del Codice, quello che emerge è la prima problematica, cioè la distinzione dei
trapianti tra viventi e l’espianto di organi da cadavere.
Assolutamente diversi sono infatti, i valori in gioco nelle due ipotesi; per i trapianti da vivente si pone
da un lato, l’esigenza di tutelare la vita del malato che necessita dell’organo, ma dall’altro, l’interesse
alla salute individuale del disponente, in ragione del quale appare congruo porre limiti alla sua
autodeterminazione, anche quando la volontà è di salvare la vita altrui.
Dopo la morte, l’interesse del disponente si eclissa e l’esigenza di salvare una vita diventa ovviamente
dominante. Risulta chiaro così come l’espianto da cadavere è generalmente lecito, con le sole eccezioni
delle gonadi e dell’encefalo, mentre solo entro limiti ristretti è consentita la donazione di organi inter
vivos.
Più in particolare, la legislazione in vigore disciplina il trapianto del rene (Legge 26 giugno 1967, n°
458) e quello parziale del fegato (Legge 16 dicembre 1999, n° 483). Da una parte quindi troviamo
un complesso articolato di prescrizioni che regolano le modalità di trapianto dei due organi, dall’altra la
disposizione dell’articolo 5 del Codice Civile.
Le due leggi sopracitate consentono quindi il trapianto tra viventi in deroga all’articolo 5 del C.C., che
espressamente recita: “ Gli atti di disposizione del proprio corpo sono vietati quando cagionino una
diminuzione permanente dell’integrità fisica, o quando siano altrimenti contrari alla legge, all’ordine
pubblico o al buoncostume”.
Se interpretata in maniera restrittiva tale diminuzione si risolverebbe in qualsivoglia alterazione
anatomica, anche se di minima importanza e il carattere della permanenza verrebbe in rilievo ogni
qualvolta la lesione non sia perfettamente regredibile. Tuttavia sul finire degli anni Sessanta complici il
progresso e le conquiste medico-chirurgiche, nella società matura un diffuso interesse verso le
problematiche della corporeità (donazione organi, transessualismo, interruzione volontaria della
gravidanza…), sfociate da un punto di vista legislativo nella rivoluzionaria legge 458/67 (donazione del
rene), che segna una svolta nel diritto privato italiano.
Emerge così un diverso ruolo rivestito dall’articolo 5, L’art. 5 C. C., che non viene considerato più come
principio generale in materia, bensì viene ridimensionato a “norma di chiusura” del sistema, che viene
chiamata in causa ad operare solamente dopo che si sia accertato l’inesistenza di ragioni che ne
legittimino la disapplicazione.
Oggi quindi, entro i limiti di tale articolo sono consentiti la donazione di sangue, i prelievi di circoscritti
lembi di pelle, di frammenti d’osso, di midollo osseo, di lembi di cartilagine, di capelli ecc… per espressa
deroga di legge sono consentiti il trapianto di rene e parziale di fegato.
La procedura descritta per legge prevede in sintesi che l’atto di disposizione e destinazione del rene (o
del fegato) deve essere inoltrato al giudice del luogo di residenza del donatore o dove ha sede
l’Istituto autorizzato al trapianto.
3

Nello stesso tempo, un collegio medico riunito dal direttore dell’istituto che esegue il trapianto valuta
la validità e la possibilità di riuscita da un punto di vista clinico, emettendo poi un verbale di Giudizio
tecnico, questo viene trasmesso al giudice entro 24 ore, il quale entro 3 giorni può concedere con
decreto il nulla osta al trapianto.
In caso di diniego da parte del Giudice, è possibile fare ricorso in Tribunale.
Il trapianto da cadavere è regolamentato dalla Legge 1 aprile 1999, n°91, che disciplina il prelievo di
organi e di tessuti da soggetto di cui sia stata accertata la morte ai sensi della legge 29 dicembre
1993, n°578, e che definisce la morte come “cessazione irreversibile di tutte le funzioni dell’encefalo”.
L’accertamento della morte è diverso a seconda della causa che l’ha determinata, e più precisamente la
morte cardiaca viene accertata da parte di un medico che registra un ECG piatto per 20 minuti (D.M.
del 22 agosto 1994, n°582. Nel caso invece in cui la morte sia causata da lesioni encefaliche (pazienti
sottoposti a procedure rianimatorie), il medico che accerti uno stato d’incoscienza, l’assenza dei riflessi
del tronco encefalico, di respiro spontaneo e il silenzio elettrico cerebrale, è tenuto darne immeditata
comunicazione alla Direzione Sanitaria. Questa nomina un collegio di tre figure, un Medico Legale (o
Medico della Direzione Sanitaria o Anatomo Patologo) uno specialista in Anestesia e un
Neurofisiopatologo (o Neurologo o Neurochirurgo esperti in EEG), che valutano durante il periodo
d’osservazione vari parametri.
La procedura prevede che in queste tre occasioni vengano valutati:
1. STATO DI INCOSCIENZA
2. ASSENZA DI : a- riflesso corneale
b- riflesso fotomotore
c- riflesso oculocefalico
d- riflesso oculovestibolare
e- reazioni a stimoli dolorifici nel territorio di innervazione del trigemino
f- riflesso carenale
g- respirazione spontanea dopo la sospensione di ventilazione artificiale fino al
raggiungimento di IPERCAPNIA accertata di 60 mm Hg con pH ematico 5 anni,
• 12 ore per i bambini tra 1 e 5 anni,
• 24 ore per i bambini tra 0 e 1 anno.
Una volta accertata la morte secondo una delle modalità sopradescritte, la legge n. 91 del 1999
stabilisce i criteri per la donazione degli organi; l’aspetto che rileva dal punto di vista etico e giuridico è
rappresentato dalla dichiarazione di volontà in ordine alla donazione, con particolare riferimento al
profilo del silenzio-assenso. È la persona in vita a essere chiamata a decidere (e non i familiari dopo la
morte) e mettere a disposizione a scopo terapeutico i propri organi in caso di decesso. A tal fine
secondo una procedura all’epoca non definita, ogni cittadino al compiere dei 16 anni doveva essere
informato sull’argomento e chiamato ad esprimere la propria volontà.
L’attuazione della legge 91 del 1999 prevedeva l’istituzione di una rete informatica dei trapianti sul
territorio nazionale (Registro Informatico Nazionale); fino al momento in cui tale sistema non fosse
funzionante, era previsto un regime transitorio, che ad oggi è sempre in vigore.
4

Il prelievo di organi quindi potrà essere effettuato salvo che il soggetto abbia esplicitamente negato il
proprio assenso e sempre che il coniuge non separato o il convivente more uxorio o in mancanza, i figli di
maggiore età o, in mancanza di questi ultimi, i genitori, ovvero il rappresentante legale, non abbiano
fatto pervenire in tempo utile (il periodo di osservazione) opposizione scritta.
Da tale procedura si discosta la sola Legge 12 agosto 1993 n.301 (“Norme in materia di prelievo ed
innesti di cornea”), che consente l’espianto della cornea quando si sia ottenuto l’assenso del coniuge non
legalmente separato, salvo che il soggetto deceduto non abbia in vita manifestato per iscritto il rifiuto
alla donazione. “Le operazioni di prelievo della cornea sono effettuate, nel rispetto della salma, nelle
strutture sanitarie pubbliche e private nonché a domicilio, da parte di personale medico…Gli innesti di
cornea sono effettuati nelle strutture Sanitarie pubbliche e private. Per tali operazioni non è richiesta
alcuna autorizzazione particolare.”
Nonostante i limiti fin qui elencati, la Legge n. 91 del 1999 ha introdotto un nuovo importante concetto,
secondo il quale l’attualità (una delle caratteristiche del consenso è appunto quella di essere riferita a
trattamenti a cui essere sottoposto nel presente) del consenso sembra perdere la fondamentale
importanza che ad esso veniva attribuita, aprendo la strada all’accreditamento legale della volontà
espressa, anche mediante il silenzio, dal soggetto in vita.
Tale principio ha reso così pensabile l’applicazione al diritto italiano delle problematiche relative al
cosiddetto “living will”, o testamento biologico. Tale termine fa riferimento a un “documento con il quale
una persona, dotata di piena capacità, esprime la sua volontà circa i trattamenti ai quali desidererebbe
o non desidererebbe essere sottoposta nel caso in cui, nel decorso della malattia o a causa di traumi
improvvisi, non fosse più in grado di esprimere il proprio consenso o il proprio dissenso informato.”
In questo senso il 18 dicembre 2003 il Comitato Nazionale per la Bioetica ha elaborato le
“Dichiarazioni Anticipate di Trattamento”, testo che raccoglie pareri dei massimi esperti in tema di
sperimentazione, bioetica… e che contiene riflessioni e pareri su varie problematiche di bioetica:
• Indicazioni sull’assistenza religiosa, sull’intenzione di donare o no gli organi per trapianti,
sull’utilizzo del cadavere o parti di esso per scopi di ricerca e/o didattica
• Indicazioni circa la modalità di umanizzazione della morte (cure palliative, richiesta di essere
curato in casa o in ospedale..)
• Indicazioni che riflettono le preferenze del soggetto in relazione alle possibilità diagnostico
terapeutiche che si possono prospettare lungo il decorso della malattia
• Indicazioni finalizzate ad implementare le cure palliative, secondo quanto già indicato dal CNB …
• Indicazioni finalizzate a richiedere formalmente la non attivazione di qualsiasi forma di
accanimento terapeutico, cioè di trattamenti di sostegno vitale che appaiono sproporzionati o
ingiustificati
• Indicazioni finalizzate a richiedere il non inizio o la sospensione di trattamenti terapeutici di
sostegno vitale, che però non realizzino nella fattispecie indiscutibili ipotesi di accanimento
• indicazioni finalizzate a richiedere la sospensione dell’alimentazione e idratazione artificiale
Il documento contiene inoltre anche le modalità di raccolta di tale forma di consenso, che appare
altamente innovativo per la nostra giurisprudenza, che dovrà in futuro, ancor più di adesso “garantire la
massima personalizzazione della volontà del futuro paziente”.
PROTOCOLLI DELLA DONAZIONE: ANATOMIA PATOLOGICA
Documenti di riferimento
• LEGGE 1° aprile 1999, n. 91 :Disposizioni in materia di prelievi e di trapianti di organi e di
tessuti
• DM 2 agosto 2003: Certificazione di idoneità degli organi al trapianto
• Accordo tra MS e Regioni su “Linee guida per l’accertamento della sicurezza del donatore di
organo” del 26.9.2003 (GU n. 297 del 23.12.2003)
5

• Siti Internet
• http://tpis.upmc.edu/
• http://www.ministerosalute.it/trapianti/trapianti.jsp
Centro Centro Nazionale Nazionale Trapianti Trapianti
Donatori utilizzati ed effettivi– effettivi Anni 1992/2005*
Donatori Donatori Donatori Donatori Donatori Donatori Donatori Donatori Donatori Donatori Donatori Donatori Effettivi Effettivi Effettivi Effettivi Effettivi Effettivi Effettivi Effettivi Effettivi Effettivi Effettivi Effettivi –––––––– –––– Utilizzati Utilizzati Utilizzati Utilizzati Utilizzati Utilizzati Utilizzati Utilizzati Utilizzati Utilizzati Utilizzati Utilizzati P.M.P. P.M.P. P.M.P. P.M.P. P.M.P. P.M.P. P.M.P. P.M.P. P.M.P. P.M.P. P.M.P. P.M.P.
*Dati preliminari al 31 dicembre 2005
5,8 5,8 5,8
6,2
11,0 11,0 11,0
10,1
10,1
7,9
7,9
11,6
12,3
11,6 12,3
13,7 13,7
14,2
15,3 15,3 15,3
15,7
21,1 21,1
21,1 21,0 21,0
21,0
19,7 19,7
19,7
18,1 18,1
18,5 18,5
18,5
18,1
17,1 17,1 17,1 16,8
16,8 16,8
16,8
E
E
E
F
F
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F
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T
T
I
V
I
19,6
19,6
E
F
F
E
T
T
I
V
I
329 360 445 576 629 667 707 788 821 880
911 987
945 1.020
947 1042 11201203
11201203
11181195
11181195
'92 '92 '92 '94 '96 '98 '00 '01 '02 '03 '03 '04 '05*
Inclusi i trapianti
combinati
1992
FONTE DATI: Dati Preliminari Reports CIR
Centro Centro Nazionale Nazionale Trapianti Trapianti
Totale Trapianti – Anni 1992/2005*
1083 1161
1993
1994
1498
1995
2428 2386
2147 2162
1977
1888
1996
1997
1998
1999
2000
*Dati preliminari al 31 dicembre 2005
2001
2627 26862756
2002
2003
2004
3217 3166
2005*
FONTE DATI: Dati Preliminari Reports CIR
6

Incluse tutte le
combinazioni
Tempo Tempo Tempo Tempo Tempo medio medio medio medio medio di di di di di attesa
attesa
attesa
attesa
attesa
dei dei dei dei dei pazienti pazienti pazienti pazienti pazienti pazienti in in in in in lista
lista
lista
lista
lista
6.362
Rene
Rene
Rene
Rene
Rene
Rene
8.639
Pazienti Iscrizioni
1.568
Centro Centro Nazionale Nazionale Trapianti Trapianti
Fegato Fegato
Fegato
Fegato
Fegato
Fegato
Cuore
Cuore
Cuore
Cuore
Cuore
Cuore
1.587
Pazienti Iscrizioni
*Dati *Dati SIT SIT del del 25 25 gennaio gennaio 2005 2005
Liste di Attesa al 31 dicembre 2005*
658
673
Pazienti Iscrizioni
2,99 2,99 2,99 2,99 2,99 anni anni
anni
anni
anni
1,53 1,53 1,53 1,53 1,53 anni
anni
anni
anni
anni
2,14 2,14 2,14 2,14 2,14 2,14 anni
anni
anni
anni
anni
% % % % % mortalit mortalità mortalit
mortalit
mortalità mortalit in in in in in lista lista
lista
lista
lista
1,52 1,52 1,52 1,52 1,52 1,52 % %
%
%
%
6,78 6,78 6,78 6,78 6,78 % %
%
%
%
10,03 10,03 10,03 10,03 10,03 %
%
%
%
%
FONTE DATI: Dati Sistema Informativo Trapianti
Problemi prioritari nella utilizzazione degli organi
Sicurezza Idoneità
↓ ↓
Valutazione Valutazione
del rischio dell’organo
DM 2 agosto 2002
Disposizioni in materia di criteri e modalità per la certificazione dell’idoneità degli organi prelevati al
trapianto (Art. 14, comma 5, Legge 1° aprile 1999, n° 91)
Art. 1 (Criteri di idoneità)
…. In funzione della ridotta disponibilità di organi e delle particolari condizioni dei pazienti in attesa di
trapianto, i criteri di sicurezza degli organi … rispondono a specifiche indicazioni, commisurate al
soddisfacimento delle necessità assistenziali degli stessi pazienti.
….. Può dichiararsi ammissibile impiegare un organo non ottimale che si renda disponibile a favore di un
paziente che si trovi in urgente necessità di trapianto o in altre particolari condizioni, per le quali
risulti dimostrato che il trapianto è di per sé in grado di fornire una risposta appropriata alle
specifiche necessità assistenziali
Art. 9 (Tumori presenti o pregressi nel potenziale donatore d’organo)
La presenza di eventuali tumori nel donatore va ricercata con la massima cura, attraverso
…..l’esecuzione di analisi di laboratorio. Qualora ….emerga la presenza di una neoplasia, è consentito il
trapianto degli organi secondo le modalità definite dalle linee guida.
L’eventuale utilizzazione di donatori i cui dati anamnestici evidenzino un pregresso tumore guarito –
atteso che la lunghezza del periodo di tempo senza sintomatologia clinica riferibile al tumore riduce, ma
non annulla il rischio di trasmissione con il trapianto – può essere consentita secondo le modalità
definite dalle linee guida.
7

Accordo tra MS e Regioni su “Linee guida per l’accertamento della sicurezza del donatore di
organo” del 26.9.2003 (GU n. 297 del 23.12.2003).
“L’esito di un trapianto da cadavere dipende da molteplici fattori, legati in parte alle condizioni del
ricevente ed in parte alle caratteristiche del donatore. L’insufficiente reperimento di donatori, il
rapporto rischi/benefici … e i tempi di ischemia condizionano modalità e tempi della valutazione della
potenziale idoneità del donatore. Nonostante questi limiti … , qualsiasi organo prelevato a scopo di
trapianto deve avere una qualità accettabile e non deve esporre il ricevente a rischi inaccettabili
Definizione dei livelli di rischio
1 – Inaccettabile (criteri di esclusione assoluti): l’organo non può essere accettato per il trapianto.
2 - Rischio aumentato, ma accettabile: nonostante la presenza di patologie trasmissibili, la particolare
condizione clinica del/i ricevente/i giustifica l’utilizzo degli organi.
3 – Rischio calcolato (criteri relativi a protocolli per trapianti elettivi): presenza di malattia
trasmissibile compatibile con lo stato del ricevente.
4 – Rischio non valutabile: il processo di analisi non permette un’adeguata valutazione del rischio per
assenza di uno o più elementi di valutazione
5 – Rischio standard: dal processo di valutazione non emergono fattori di rischio per malattie
trasmissibili. In caso di dubbio è possibile interpellare gli esperti del CNT.
N.B.: QUALORA UN PAZIENTE DIVENTI CANDIDABILE AD UN TRAPIANTO CON UN ORGANO A
RISCHIO, OCCORRE OTTENERE IL SUO CONSENSO INFORMATO AL MOMENTO DELLA
CANDIDATURA.
Valutazione del rischio
Il processo che porta alla valutazione dl rischio è multifasico e multidisciplinare.
La valutazione di idoneità del donatore deve comunque basarsi su :
anamnesi
esame obiettivo
esami strumentali e di laboratorio
esami istopatologici e/o autoptici eventualmente suggeriti dai tre precedenti livelli di
valutazione
LA CAUSA DI MORTE CEREBRALE DEVE ESSERE
IN OGNI CASO DIAGNOSTICATA
Valutazione dell’idoneità del donatore in casi particolari
Non rappresenta controindicazione al prelievo di organi da trapiantare la presenza di uno dei seguenti
tumori:
Basalioma
Carcinoma squamocellulare cutaneo senza metastasi
Carcinoma in situ della cervice uterina
Carcinoma in situ delle corde vocali
Carcinoma uroteliale papillare non invasivo (T0 sec.TNM)
Tumori cerebrali
I tumori cerebrali normalmente non si disseminano al di fuori del SNC: Assenza di sistema vascolare
linfatico; Scarsa capacità (angio)-invasiva; presenza della barriera emato-encefalica ed ematoliquorale.
Secondo la classificazione WHO più recente (2000),
per ogni tumore il grado indica una scala di malignità:
8

I – II: basso grado III – IV: alto grado
Una disseminazione sistemica può essere conseguenza di una disseminazione
ventricolo-peritoneale (in caso di derivazioni) in tumori sia a basso che ad alto grado. La derivazione
ventricolo-peritoneale esclude il prelievo di organi.
Tumori del SNC a basso grado (a rischio standard) G I-II
Meningioma
Adenomi ipofisari
Neurinoma dell’acustico
Astrocitoma pilocitico (G I)
Oligodendroglioma (GI -II)
Ependimoma (G I -II)
Cisti colloide del III ventr.
Papilloma dei plessi corioidei
Emangioblastoma
Tumori gangliari
Tumori della pineale
Teratomi differenziati
Tumori del SNC ad alto grado (a rischio aumentato) G III
Astrocitoma anaplastico
Oligodendrocitoma anaplastico
Oligoastrocitoma anaplastico
Ependimoma anaplastico
Carcinoma dei plessi corioidei
Gliomatosis cerebri
Tumori del SNC con esclusione assoluta G IV
Glioblastoma multiforme
Neoplasie embrionarie
Tumori delle cellule germinali
Meningiomi maligni
Emangiopericitoma
Sarcomi meningei
Cordoma
Tumori maligni
Criteri di valutazione in caso di pregressa neoplasia
Se nell’anamnesi del possibile donatore figura in passato una neoplasia, potenzialmente trasmissibile con
il trapianto, definita guarita, gli organi non sono in nessun caso utilizzabili per il trapianto nel caso che:
1 – siano trascorsi meno di 10 anni dalla diagnosi clinica di guarigione (utilizzo solo in condizioni
salvavita)
2 – si tratti di:
- carcinoma mammario
- melanoma
- leucosi
- linfomi
Ruolo del Laboratorio di Anatomia Patologica nell’indagine volta ad evidenziare l’eventuale presenza
di patologie d’organo in atto nel donatore
Il reclutamento dell’Anatomia Patologica nel protocollo della donazione è stato messo in risalto
dall’esigenza di reperire un maggior numero di organi.
9

Il ruolo della diagnostica istopatologica è quello della valutazione del rischio, in particolare del rischio
oncologico, e della valutazione della idoneità dell’organo da trapiantare, sulla base di score approvati a
livello internazionale.
Il laboratorio di Anatomia Patologica, per rispondere a queste esigenze diagnostiche, necessita di
laboratori con apparecchi di nuova generazione, personale Medico e Tecnico adeguatamente formato e
in grado di essere operativo su 24h, per 365gg/anno.
In presenza di un reperto patologico macroscopicamente evidente, il chirurgo attiva la reperibilità del
Patologo.
Esame veloce
al criostato
Esame rapido
in paraffina
TECNICHE
Esame
definitivo in
paraffina
Esame IIC
definitivo
Esame IIC
rapido Risposta
definitiva
10

TRAPIANTO DI RENE
Protocollo istopatologico per l’esecuzione della biopsia renale per la valutazione
dell’idoneità del prelievo
Tempo
4 h
RENE
Prelievo
Prelevare campioni di tessuto renale corticale destro e
sinistro che contengano almeno 10 glomeruli.
Cuneo
1 x0.5 cm
Descrizione macroscopica del prelievo.
Processazione rapida in paraffina.
Allestimento tecnico
8 vetrini per ciascun blocchetto con almeno due sezioni per ogni vetro, due da destinare a EE, due al
PAS e due alla tricromica di Masson.
Diagnosi
Esame al microscopio ottico con valutazione di score morfofunzionale.
±
Personale necessario
Un medico e un
tecnico.
Agobiopsia
2 cm
Tutti i reni dovrebbero essere sottoposti ad esame istologico con biopsia pre-trapianto o postperfusione.
Questo fornisce anche un punto di riferimento per esami successivi, per una corretto
inquadramemnto delle eventuali lesioni iatrogene o da rigetto. In qualche caso può essere necessario
esaminare anche lesioni nodulari o valutare l’arteria renale.
11

SCORE MORFOFUNZIONALE RENE
(Karpinski J et al. Transplantation 1999; 67: 1162-67)
Parametri considerati score
Score glomerulare (sclerosi) 0-3
Score tubulare (atrofia) 0-3
Score interstiziale (fibrosi) 0-3
Score vascolare (arterie e arteriole) 0-3
Empiricamente, ma anche sulla base di adeguati studi (Gaber e Coll., Transplantation 1995;60:334), non
dovrebbero essere impiegati reni con una sclerosi glomerulare superiore al 20%.
Altri criteri di esclusione sono una fibrosi interstiziale > 25% dell’area corticale e/o un’arteriosclerosi
che provoca occlusione >25%.
Criteri di reclutamento
Score finale Commento
0-3 OK per singolo trapianto
4-6 OK per doppio trapianto
7-12 Organi scartati
N.B.: Uno score vascolare 3 rappresenta una controindicazione al trapianto indipendentemente dallo
score glomerulare, tubulare e interstiziale.
Altri problemi
Presenza di lesioni indicative di glomerulonefrite: possibilità di trasmissione dal donatore al ricevente.
Rischio maggiore per nefropatie ad IgA. In base a risconti in letteratura, lievi modificazioni indicative
di glomerulonefrite possono essere ignorate.
Altre osservazioni riguardano la presenza di glomerulonefrite proliferativa tipo I o sclerosi focale e
segmentaria, che non sembrano avere tendenza a progredire nel ricevente.
Malattie per cui è indicato il Tx renale
Glomerulonefriti *
• Idiopatica e pos-tinfettiva a semilune
• Membranosa
• Membrano-proliferativa tipo 1 e 2
• Nefropatia ad IgA
• Nefrite anti-membrana basale glomerulare
• Glomerulosclerosi focale
• Porpora di Schoenlein-Henoch
Nefropatia ipertensiva *
Malattie ereditarie
• Reni policistici
• Malattia cistica midollare
• Nefrite (inclusa S. di Alport)
• Sclerosi tuberosa
12

Malattie metaboliche
• Diabete mellito *
• Iperossaluria
• Cistinosi
• Malattia di Fabry
• Amiloidosi
• Gotta
• Porfiria
* Rappresentano da sole il 60% dei casi
Uropatie ostruttive
Intossicazioni
• Nefropatia da analgesici
• Abuso di oppiacei
Malattie multisistemiche
• LES
• Vasculite
Sindrome emolitico-uremica
Tumori
• Tumore di Wilms
• Carcinoma a cellule renali
• Carcinoma incidentale
• Mieloma
Insuff. renale acuta irreversibile
• Necrosi corticale
• Necrosi tubulare acuta
Pielonefriti croniche
Tassi recidiva malattie nel Tx rene
Malattia renale Tasso di recidiva Tasso di perdita
Malattie idiopatiche glomerulari
Glomerulosclerosi focale segmentaria 20 – 30 % 30 - 40 %
GN membranosa 3 – 7 % Rara
GN membranoproliferativa tipo 1 20 – 30 % 30 – 40 %
GN membranoproliferativa tipo 2 > 80 % > 50 %
Nefropatia ad IgA ≈ 50 % ≈ 10 %
Nefrite anti-membrana basale glom. ≈ 12 % Rara
Malattie secondarie glomerulari
13

Porpora di Schöenlein – Henoch 10 - 15 % 10 - 20 %
Nefrite lupica < 1 % Nessuna
Sindrome emolitico – uremica 13 - 25 % 40 – 50 %
Nefropatia diabetica 100 % < 5 %
Amiloidosi 5 – 30 % Sconosciuta
Granulomatosi di Wegener Rara Sconosciuta
Crioglobulinemia 50 % Sconosciuta
Malattie non glomerulari
Ossalosi 90 – 100 % Frequente
Cistinosi ≈ 10 % Rara
Malattia di Fabry Rara Sconosciuta
Nefropatia a cellule falciformi Rara Sconosciuta
Sclerosi sistemica progressiva Sconosciuta Sconosciuta
Sindrome di Alport Rara Rara
Indicazioni alla nefrectomia
Indicazioni Razionale Eziologia
Obbligatoria Infezione - Calcolosi a stampo
- Ascessi della corticale renale
- Infezione urinaria da germi resistenti
Ipertensione maligna - Ipertensione nefro-vascolare
- Ipertensione idiopatica refrattaria a terapia
Massa renale - Esclusione patologia maligna
Preferibile Bonifica potenziale infezione - Storia di pielonefrite
- Reflusso vescico-ureterale grado 3
Emorragia renale - Malattia policistica renale
Esami preliminari sul candidato al Tx renale
Studio cardiovascolare
• Pressione arteriosa
• Rx torace
• ECG (a riposo e dopo stress)
• Ecocardiogramma
• Scintigrafia miocardica (casi particolari)
• Coronarografia (casi particolari)
• Ecografia aorta addominale
• Eco-Doppler vasi epiaortici (> 50 anni)
• Eco-Doppler arti inferiori (fumatori, anziani)
Studio nefro-urologico
• Ecografia (rene, vescica, prostata)
• Cistografia (quando appropriata)
• Test urodinamici (quando appropriati)
14

Studio gastroenterologico
• Ecografia addome superiore
• EGDS
• Rx clisma opaco o colonscopia
Studio ginecologico
• Ecografia pelvica
• Rx mammografia (> 40 anni)
• Pap-test
Fattori di rischio per il Trapianto Renale
Età ed aspettativa di vita
Obesità
Fattori psico-sociali e disturbi psichici maggiori
Malattia renale primitiva
Diabete
Patologia cardiovascolare
Infezioni croniche (HBV, HCV, CMV)
Patologie gastrointestinali
Neoplasie
Complicanze urologiche del Trapianto Renale
Ostruttive
Intrinseche
(stenosi, edema, coaguli, ecc.)
Estrinseche
(linfocele, ematoma, urinoma, ecc.)
Fistola urinosa
Cause di deterioramento precoce della funzionalità renale
Necrosi tubulare acuta (ATN)
Vascolari
Trombosi dell’arteria renale
Trombosi della vena renale
Emorragia
Linfatici
Linfocele
Rigetto
Accelerato a acuto
Nefrotossicità da inibitori della calcineurina
Urologici
Fistola urinosa
Ostruzione ureterale
Cause di deterioramento tardivo della funzionalità renale
Nefropatia di base
Danno ischemia/riperfusione
Nefrotossicità da inibitori della calcineurina
Rigetto cronico
Stenosi dell’arteria renale
Ipertensione
15

Pregressi episodi di rigetto acuto
Ostruzione della via escretrice
Fattori che influenzano il risultato a distanza nel Trapianto Renale
Immunologici
Immunosoppressione
Matching HLA
Sensibilizzazione (PRA panel of reactive antibodies)
Rigetto
Parzialmente immunologici
Età del ricevente
Tempo di ischemia
Ritardata ripresa funzionale (DGF delayed graft function)
Malattia renale primitiva
Non immunologici
Compliance del ricevente
Malattia cardiovascolare
PATOLOGIA DEL TRAPIANTO RENALE
Adeguatezza del campione e score della lesione (Banff ’97)
- Adeguatezza del campione
• inadeguato: meno di 7 glomeruli e nessuna arteria
• marginale: 7 glomeruli e un’arteria
• adeguato: più di 10 glomeruli con almeno due arterie
Danno ischemico acuto
- i reni di un donatore con glomerosclerosi avanzata hanno un’alta incidenza di funzionalità tardiva del
trapianto
- mancata funzionalità primitiva: se il trapianto non funziona; la base morfologica della funzionalità
tardiva del trapianto è rappresentata dal “danno ischemico acuto”, comunemente causato dalla necrosi
tubulare acuta (ATN); altre cause: tossicità *CsA, *danno da perfusione, *trombosi dei vasi maggiori,
*complicanze ureterali
Necrosi tubulare acuta
Patologia:
• necrosi delle singole cellule epiteliali tubulari
• perdita dell’orletto a spazzola nei tubuli prossimali
Trombosi arteriosa e venosa
• la maggior parte delle trombosi arteriose si sviluppano nel periodo successivo al trapianto e si
manifestano con anuria → infarto acuto con microtrombi e scarsa infiammazione
• la trombosi venosa renale acuta si manifesta con un dolore improvviso nella sede del trapianto,
edema del rene trapiantato, ematuria e proteinuria.
– da un punto di vista morfologico i reni sono edematosi e violacei con trombosi venose; la
corticale mostra una grave congestione emorragica e un’area estesa di infarto e necrosi,
a volte con trombi microcapillari diffusi
– può verificarsi la rottura del rene trapiantato
– la trombosi tardiva della vena renale è associata alla proteinuria
16

Rigetto iperacuto
• rigetto immediato (da 10 minuti ad 1 ora) del rene dopo riperfusione col sangue del ricevente,
un processo che richiede la presensibilizzazione del ricevente verso alloantigeni espressi sulla
superficie endoteliale del trapianto
• durante l’intervento il rene diventa cianotico e flaccido nonostante una buona pulsazione a livello
dell’ilo
• blocco o, addirittura, mancato inizio della filtrazione
• alcuni casi diventano evidenti nel post-operatorio, dalle 8 ore ai 2 giorni, probabilmente perchè
gli anticorpi circolanti hanno un titolo insufficiente al momento del trapianto
• segni clinici usuali: anuria, febbre alta e mancata perfusione all’atto della scintigrafia renale; a
volte compare trombocitopenia ed emolisi intravascolare
Esame macroscopico
- il rene assume un colore livido, marezzato, purpurico o cianotico, ed ha una consistenza molle e
soffice
- nello stadio avanzato: necrosi emorragica diffusa della corticale con congestione della
midollare
- i grossi vasi a volte diventano trombotici
Esame microscopico
- lesioni precoci (15 minuti): accumulo cospicuo di piastrine nei capillari glomerulari
- nelle ore successive: marginazione dei neutrofili e delle piastrine lungo l’endotelio danneggiato
delle piccole arterie, arteriole, capillari glomerulari e peritubulari
- le grosse arterie vengono normalmente risparmiate
- l’interstizio diventa edematoso ed emorragico
Rigetto umorale acuto (AHR) (rigetto acuto accelerato o vascolare, rigetto umorale tardivo)
• AHR è una forma di rigetto umorale su base tardiva, dopo che la funzionalità è stata ristabilita
• le caratteristiche tipiche patologiche comprendono una infiammazione peritubulare, arteriosa e
glomerulare con presenza di molti neutrofili e necrosi fibrinoide arteriosa
• inizia normalmente a distanza di 1 a 12 settimane dal trapianto
Esame macroscopico
- i reni appaiono edematosi e congesti
- nei casi più gravi si osserva emorragia diffusa ed infarto zonale
Esame microscopico
• aspetti patologici variabili
• neutrofili nei capillari peritubulari e glomerulari microtrombi e necrosi focale tubulare
• alcuni casi non hanno una necrosi fibrinoide
Rigetto cellulare acuto
Esame macroscopico
• il rene è flaccido perché edematoso (il peso è aumentato del triplo), pallido (per l’ischemia)
• sezione trasversale: corticale pallida e midollare congesta
• i principali vasi renali sono evidenti
• nei rigetti gravi: congestione marcata, petecchie, infarto della corticale focale
• può insorgere una rottura acuta
• uretere del donatore: edema, pallore e, nei casi più severi, necrosi emorragica
Esame microscopico
Glomeruli – glomerulite da trapianto:
• cellule mononucleate disseminate (cellule T e monociti)
• focale e priva di danno endoteliale
Glomeruli – glomerulopatia acuta da trapianto:
17

• forma grave e diffusa di danno glomerulare, comunemente accompagnata da un rigetto
arterioso
Tubuli: tubulite
• linfociti e monociti intraepiteliali
Interstizio:
• infiltrato interstiziale di cellule pleomorfe mononucleate (linfoblasti e macrofagi/monociti ≤ alla
metà delle cellule), edema e, a volte, anche emorragie
• lesioni iniziali: infiltrato perivascolare attorno ai vasi arciformi e alla giunzione corticomidollare
Vasi: un campione non può ritenersi adeguato per escludere una endoarterite a meno che siano
incluse varie arterie (sebbene la diagnosi di rigetto possa comunque essere fatta)
• lesione patognomonica del rigetto cellulare:
endoarterite (endotelialite, endotelite, endovasculite, arterite dell’intima): infiltrazione di
cellule mononucleate sotto l’endotelio arterioso e arteriolare
• le lesioni colpiscono arterie di ogni calibro, preferenzialmente i grossi vasi (27% al 13%)
Ureteri e pelvi: uretere e pelvi sono spesso bersaglio di rigetto acuto (infiltrazione di plasmacellule
nella sottomucosa; infiltrazione linfocitaria nell’urotelio che appare esfoliato e a volte eroso)
• piccole arterie: infiltrazione e necrosi fibrinoide
• la reazione infiammatoria può essere occasionalmente di grado diverso rispetto a quella renale
Diagnosi differenziale
La presenza dell’endoarterite consente la diagnosi definitiva di rigetto attivo
CLASSIFICAZIONE DEL RIGETTO RENALE ACUTO DA ALLOTRAPIANTO
classificazione BANFF modificata (99)
Rigetto tubulo-interstiziale sospetto
tipo I
Endoarterite
(arterite dell’intima) tipo II
Necrosi fibrinoide/
Infiammazione transmurale tipo III
Rigetto cronico
• CR è la causa principale del fallimento del trapianto a lungo termine e spiega il motivo che porta
dal 50% e fino all’ 80% dei pazienti in dialisi
• aspetti clinici: lento aumento della creatinina, spesso accompagnato da proteinuria ed
ipertensione
• CR comprende una miriade di alterazioni strutturali e funzionali che si sviluppano lentamente
(mesi) e conducono generalmente ad un rigetto negli anni: alcune di queste cause possono avere
o meno una base immunologica
• CR può esordire dopo 3 mesi dal trapianto
• sia gli aspetti clinici che quelli patologici, individualmente, non sono sufficienti per una diagnosi
definitiva
• sono comunque presenti degli aspetti patologici, soprattutto le lesioni arteriose, che
permettono una diagnosi definitiva di rigetto cronico mediante soltanto uno studio morfologico
• un’altra manifestazione distintiva è la glomerulopatia cronica da trapianto
18

• rigetto tubulointerstiziale cronico (atrofia tubulare, fibrosi interstiziale, perdita dei capillari
peritubulari) non è specifico
• i 3 aspetti sono spesso presenti, ma possono insorgere anche separatamente
Esame macroscopico
• il rene è pallido e fibrotico con una capsula aderente densa e spessa
• il peso è normale o aumentato, per un’ipertrofia compensatoria
• superficie corticale: tipicamente liscia ← atrofia uniforme → la corticale e la midollare sono
colpite in maniera equivalente
• giunzione cortico-midollare: ispessita, obliterazione delle arterie arcuate; le arterie più grosse
sono comunemente colpite
Glomeruli: glomerulopatia cronica da trapianto = estesa duplicazione del GBM e
matrice mesangiale aumentata, in assenza di una glomerulopatia de novo o ricorrente
• apparato juxtaglomerulare prominente
Tubuli e interstizio:
• fibrosi a chiazze; atrofia tubulare
• infiltrato mononucleare sparso (piccoli linfociti, plasmacellule e mast-cellule)
• scomparsa dei capillari peritubulari
• segni di attività sovraimposta: edema, invasione tubulare o lesioni vascolari acute
Vasi:
• circa 1 mese dopo il trapianto, le arterie di qualsiasi calibro del rene trapiantato possono
sviluppare una cospicua proliferazione nell’intima ed un restringimento del lume
• il cambiamento dell’intima avviene principalmente nelle arterie più grandi, ma si può estendere
dalle arterie interlobulari fino all’arteria renale principale
• ispessimento fibroso pronunciato, concentrico con invasione e proliferazione delle cellule
muscolari lisce fusiformi e con infiltrato variabile di cellule mononucleate (l’intenso infiltrato
linfocitario focale nell’intima, localizzato principalmente nell’anello immediatamente sotto
l’endotelio luminale è una distribuzione peculiare e diversa da quella tipica dell’ateriosclerosi; lo
stesso endotelio diviene un bersaglio dell’infiammazione)
• le lesioni aterosclerotiche si sviluppano velocemente ed in maniera più estesa nel cuore
trapiantato piuttosto che in quello nativo, giustificando chiaramente il termine di aterosclerosi
accelerata
Uretere:
• è anch’esso un bersaglio del rigetto cronico
• invasione linfocitaria della mucosa
• lesioni vascolari delle arterie
• cambiamenti secondari: ischemia, fibrosi della sottomucosa e stenosi
NEFROPATIA CRONICA/SCLEROSANTE (BANFF ?97)
Grado I (lieve)
Grado II (moderato)
Grado III (severo)
NEFROTOSSICITA’ DA CICLOSPORINA E TACROLIMUS
• CsA e T inducono lo stesso tipo di lesioni renali (nefrossicità da inibitori della calcineurina) che
viene divisa in 3 categorie:
– nefrotossicità acuta
– nefrotossicità cronica
– microangiopatia trombotica (sindrome emolitico-uremica)
• gli unici pazienti in cui la tossicità da ciclosporina può essere esclusa sono quelli che non
ricevono il farmaco
• il grado di vacuolizzazione non è correlato con la tossicità ematica di ciclosporina
19

Tossicità acuta da ciclosporina.
Aspetti morfologici variabili:
1. assenza di anormalità morfologiche (tossicità funzionale da ciclosporina, causata da un
vasospasmo reversibile)
2 . danno tubulare acuto (perdita dell’orletto a spazzola)
3. vacuolizzazione (microvacuoli chiari e sottili dovuti ad una dilatazione del reticolo
endoplasmatico); i tubuli prossimali mostrano i più cospicui cambiamenti morfologici
Lesioni vascolari :
• arteriole: bersaglio della tossicità da ciclosporina
• i cambiamenti più caratteristici della fase acuta sono:
– degenerazione delle singole cellule muscolari liscie della tonaca media (vacuolizzazione e
rigonfiamento)
– necrosi e/o apoptosi → perdita delle cellule muscolari lisce
– sostituzione delle cellule apoptotiche con depositi proteici circolari e focali o ialinosi,
che segna l’inizio di una arteriopatia cronica
– le lesioni vascolari sono più gravi a livello delle arterie interlobulari ed arcuate e questo
può comportare un infarto della corticale
– microangiopatia trombotica
Tossicità cronica da ciclosporina
Tubuli e interstizio:
- atrofia tubulare più cospicua rispetto all’incremento della fibrosi interstiziale, forse
espressione di una tossicità tubulare diretta
- caratteristiche zone a bande sottili (striature) di fibrosi e atrofia tubulare, che suggeriscono
un meccanismo vascolare o un danneggiamento dei raggi midollari
- l’arteriola afferente rappresenta il besaglio primario del danno da ciclosporina, dalla quale la
lesione può progredire nelle piccole arterie e nelle arteriole efferenti
- la diminuzione dell’immunocolorazione per la renina porta a formulare l’ipotesi che il bersaglio
primitivo della ciclosporina siano le cellule muscolari lisce secernenti renina delle arteriole
afferenti, sito primario anche di ialinosi
- la frequenza della comparsa di una arteriolopatia da ciclosporina è esigua (

Infezioni
Cytomegalovirus:
• uno dei più comuni patogeni nei riceventi il trapianto di reni
• causa una infezione sintomatica nei primi 2 o 3 mesi dopo il trapianto
• sintomi: febbre, leucopenia, viremia e epatite o polmonite
• infezione renale diretta (cambiamenti citopatici nelle cellule endoteliali glomerulari e
peritubulari)
BK Polyoma virus
• isolato originariamente da B. K., un paziente sudanese che presentava una stenosi ureterale, 3
mesi dopo aver ricevuto un trapianto da vivente
• Il BK virus è correlato al virus JC
• Il BK virus infetta comunemente l’urotelio ma causa raramente una malattia negli individui
immunocompetenti
• nei pazienti con trapianto di rene, 3 lesioni sono state attribuite al virus BK: cistite emorragica,
stenosi ureterale e nefrite intersiziale
• sono stati riportati diversi casi, particolarmente in pazienti che utilizzavano il Tacrolimus
• la citologia urinaria può mostrare cellule “decoy” con delle inclusioni
• elemento chiave della diagnosi: inclusioni nucleari virali nei tubuli, particolarmente nei dotti
collettori della corticale e della midollare esterna; i nuclei colpiti sono allargati, atipici con una
cromatina a macchie e basofila
• il trattamento consiste nella diminuzione della terapia immunosoppressiva e alcuni pazienti
rispondono con una guarigione completa
Virus epatite C
Il virus dell’epatite C è stato associato con un aumento della frequenza di nove volte della
glomerulopatia acuta da trapianto nei campioni bioptici ottenuti durante la disfunzione del trapianto
nei primi 6 mesi, paragonata con i controlli HCV negativi che hanno ricevuto un rene HCV negativo
(55% vs 6%).
• la glomerulopatia ricorda la glomerulonefrite membranoproliferativa o la glomerulopatia cronica
da trapianto
• l’endoarterite acuta è il doppio più frequente (68%) che nei controlli (28%), così come il rigetto
vascolare cronico (60% vs 31%), che si verifica più precocemente (entro 1 mese 64%)
• anche la microangiopatia trombotica si sviluppa con una frequenza relativamente alta e si
associa ad alti livelli di anticorpi antifosfolipidi
Altre Infezioni
• herpes virus tipo 1 e 2 → nefrite interstiziale (rara)
• adenovirus → nefrite emorragica tubulointerstiziale necrotizzante, cistite emorragica ed
insufficienza renale
• pielonefrite acuta : complicanza poco comune, ma potenzialmente devastante, che porta
all’insufficienza renale e causa la perdita del trapianto; l’Escherichia coli è l’organismo più
comune (80%)
Neoplasie
• il rischio di carcinoma aumenta nei riceventi ed è determinato dall’intensità
dell’immunosoppressione piuttosto che dai tipi specifici di farmaci immunosoppressivi
• l’effetto non è generalizzato nei confronti di tutti i tumori ed è notevolmente selettivo
(carcinoma a cellule squamose della cute, labbra e cervice; sarcoma di Kaposi e malattia
linfoproliterativa a cellule B)
• la frequenza dei più comuni adenocarcinomi (mammella, polmone, prostata e colon) è irrisoria
21

• la maggior parte dei tumori, che si sviluppano più frequentemente,sembra sia associata ad
infezioni virali (e. g., papilloma virus, Epstein-Barr virus, herpes virus-8) o radiazioni UV
• le neoplasie benigne di origine virale sono aumentate (i. e., papillomi dei genitali e non)
• aumentato rischio di carcinoma a cellule renali nel rene end-stage
• comprendono l’intero range delle proliferazioni linfoidi anomale che si sviluppano nei riceventi,
da benigni a maligni
• anche se i PTLDs sono linfomi maligni, alcuni si comportano come neoplasie a “minima
deviazione”, capaci di crescere soltanto in un ospite immunocompromesso
• i “tumori” a volte regrediscono bloccando o riducendo l’immunosoppressione, facendo così
sorgere la domanda se essi siano realmente lesioni neoplastiche
Aspetti Clinici
• i PTLDs coivolgono preferenzalmente siti extranodali a differenza dei linfomi non derivati dal
trapianto
• il sistema nervoso centrale è coinvolto nel 38% dei pazienti che utilizzano la azatioprina e gli
steroidi e nel 15% dei pazienti che usano la CsA, in confronto all’1% della popolazione generale
22

TRAPIANTO DI FEGATO
Protocollo istopatologico per l’esecuzione della biopsia epatica per la valutazione
dell’idoneità del prelievo
Tempo
30 min
Allestimento tecnico
2-3 vetrini per ciascuna inclusione con almeno due sezioni per ogni vetrino. Colorazione con EE
Diagnosi
Esame al microscopio ottico con valutazione di score morfofunzionale.
SCORE MORFOFUNZIONALE FEGATO
FEGATO
Prelievo
Prelevare un campione di tessuto epatico a livello
del margine antero-inferiore. Esaminare subito.
Cuneo
1.5 cm 2
Descrizione macroscopica del prelievo.
Processazione rapida al criostato.
Parametri considerati Score
oppure
Steatosi macrovescicolare % sul totale
Necrosi epatocellulare presenza/assenza
Infiammazione (epatite cronica attiva)
in portatori di infezioni HBV, HCV presenza/assenza
Fibrosi con ponti, fibrosi periduttale presenza/assenza
Personale necessario
Un medico e un tecnico.
Agobiopsia
2 cm
23

CRITERI DI ESCLUSIONE
Steatosi macrovescicolare >30%.
Necrosi epatocellulare evidente.
Infiammazione riferibile ad epatite cronica attiva in portatori di infezioni HBV, HCV.
Fibrosi con connessioni portali, fibrosi periduttale evidente.
N.B. La steatosi microvescicolare non costituisce controindicazione.
Cause di steatosi
Genetiche o metaboliche (diabete mellito, obesità, disbetalipoproteinemia, lipodistrofia, malattia da
accumulo di esteri del colesterolo, m. di Weber-Christian, gravidanza).
Nutrizionali (malnutrizione, nutrizione parenterale totale, rapida perdita di peso, by-bass intestinale).
Malattie croniche (m. intestinale cronica, AIDS, intossicazioni batteriche intestinali).
Farmaci (aspirina, steroidi, metotrexate, estrogeni sintetici, tetracicline, tamoxifene, antivirali).
Tossici (alcool, cocaina, fosforo, solventi organici, funghi velenosi, tossine bacillari).
(Approfondimento: Macrovesicular hepatic steatosis in living related liver donors: correlation
between CT and histologic findings. Limanond P, Raman SS, Lassman C, Sayre J, Ghobrial RM, Busuttil
RW, Saab S, Lu DS. Radiology. 2004 Jan;230(1):276-280).
Steatosi macrovescicolare > 60%: Sindrome da lisi degli epatociti steatosici post-riperfusionale
Indicazioni al Trapianto di fegato
Cirrosi cronica avanzata
Malattia primaria del parenchima
Cirrosi post-necrotica (virale, da farmaci)
Cirrosi alcolica
Fibrosi cistica
Malattia autoimmune
Malattia primaria colestatica
Atresia biliare
Cirrosi biliare primitiva
Colangite sclerosante
Cirrosi criptogenetica
Malattia primaria vascolare
Sindrome di Budd-Chiari
Malattia da occlusione venosa
Epatite acuta fulminante
Epatite virale
Epatopatia da farmaci (per es. alotano, sulfonamidi)
Malattia epatica metabolica (per es. malattia di Wilson, sindrome di Reyes)
Errori congeniti del metabolismo
Malattia da accumulo di glicogeno
Deficienza di alfa1-antitripsina
Malattia di Wilson
Tumori epatici primitivi
Epatoma con o senza cirrosi
24

Colangiocarcinoma
Sarcoma atipico del parenchima epatico
Retrapianto
Encefalopatia epatica
Stadio I
Confusione mentale
Esame neuromuscolare normale
Stadio II
Sonnolenza e linguaggio inappropriato
Asterixis, aumento del tono muscolare
Stadio III
Risveglio evocato da stimoli vocali
Risposta flessoria al dolore provocato
Stadio IV
Stato di coma profondo con assenza di risposta agli stimoli
Ipertono muscolare, risposta estensoria al dolore provocato
Classificazione di Child-Pugh
punti 1 2 3
Albumina (g/dl) > 3.5 2.8-3.5 < 2.8
Bilirubina (mg/dl) < 2.0 2.0-3.0 > 3.0
Protrombina (secondi oltre la media) < 4.0 4.0-6.0 > 6.0
Ascite Assente Lieve Moderata
Encefalopatia (grado) 0 I-II III-IV
Score: 5-6 punti Child’s A
7-9 punti Child’s B
10-15 punti Child’s C
25

Number of Transplants
TRAPIANTO DI POLMONE
NUMBER OF LUNG TRANSPLANTS REPORTED
BY YEAR AND PROCEDURE TYPE
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
1985
13
1986
Bilateral/Double Lung
BLT
Single Lung
SLT
15 46 83
1987
1988
1989
1990
188
1991
418
1992
706
1993
922
1994
1086
1995
1229
1996
1365 1370
ADULT LUNG TRANSPLANTATION: Indications
1997
1998
1655
1563
1443 1497
1436 1412
Alpha-1 Bronchiectasis Congenital Heart Disease
COPD CF IPF
LAM OB (Non-ReTX) Other
PPH Re-TX Sarcoidosis
1% 5%
1%
24%
2%
1%
2%
Single Lung
Transplants
2% 9%
0%
0%
53%
1%
1%
10%
1999
8%
5%
2000
30%
2001
2002
2% 3%
10%
Bilateral/Double Lung Transplants
5%
2%
23%
26

DECORSO
CLINICO
Scelta del momento del trapianto
Troppo presto Troppo tardi
TEMPO
TIMING INSERIMENTO IN LISTA ATTIVA
BPCO / ENFISEMA
-FEV1 < 25%
-PaCO2 > 55 mmHg
-PaO2 < 55-60 mmHg
-Ipertensione polmonare secondaria
-Deterioramento clinico (infezioni e ospedalizzazioni frequenti)
FIBROSI CISTICA
- FEV1 < 30%
- PaCO2 > 50 mmHg
- Progressiva perdita di peso
- Aumentata frequenza ospedalizzazione
- Pz. giovani di sesso femminile
- Fev1>30% ma: Alto tasso di ospedalizzazione
Rapida caduta del Fev1
Emottisi massive
Riduzione importante del BMI
IPERTENSIONE POLMONARE PRIMITIVA (PPH)
-Classe NYHA III – IV
-PAD m > 10 mmHg
-PAP m > 55 mmHg
- I.C. < 2 l/m/m2
Nessun miglioramento del quadro emodinamico dopo 3 mesi di trattamento con prostaciclina
FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA
• FVC < 60%
• DLCO < 30%
• PaO2 < 55 mmHg
• rapido scadimento della funzione respiratoria nonostante l’ottimizzazione della terapia medica
TIPI DI TRAPIANTO POLMONARE
• Blocco cuore-polmoni (domino-trapianto)
FINESTRA DI INTERVENTO
27

• Trapianto di polmone singolo
• Trapianto polmonare doppio (singolo sequenziale)
• Trapianto lobare doppio da vivente
• Split Lung Technique
• Trapianto polmonare singolo con resezione più o meno allargata del polmone controlaterale
FATTORI DETERMINANTI LA SCELTA DELLA PROCEDURA
• Patologia di base: può il polmone controlaterale essere lasciato in sede?
• Necessità di un letto vascolare polmonare ampio
• Funzionalità cardiaca
• Regole di allocazione locale; esperienza del centro trapianti
LUNG TRANSPLANTATION
Kaplan-Meier Survival (Transplants: January 1990 - June 2002)
Survival (%)
100
80
60
40
20
0
Double lung: 1/2-life = 5.3 Years; Conditional 1/2-life = 8.3 Years
Single lung: 1/2-life = 3.9 Years; Conditional 1/2-life = 6.2 Years
All lungs: 1/2-life = 4.4 Years; Conditional 1/2-life = 6.9 Years
Bilateral/Double Lung (N=6,686)
Single Lung (N=8,581)
All Lungs (N=15,267)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Years
TX DI POLMONE: CARATTERISTICHE UNICHE
• Non ripristino della circolazione arteriosa sistemica (arterie bronchiali)
• In contatto con l’ambiente esterno
• Ridotti meccanismi di difesa:
• Ridotta clearance mucociliare
• Organo denervato: assente il riflesso tussigeno
TRAPIANTO POLMONARE: PROBLEMI PRINCIPALI
• disfunzione primaria del graft (pgd)
• infezioni
• rigetto cronico: BO
• effetti collaterali dei farmaci immunosoppressori
p < 0.0001
INSUFFICIENTE NUMERO DI DONATORI: SOLUZIONI
• uso di donatori marginali (età >55 anni, tempi di ischemia più lunghi, ecc.)
• donatori a cuore non battente
• migliore gestione del donatore di polmone
• trapianto lobare da donatore vivente
28

• xenotrapianto
• organi artificiali
PGD: DANNO DA ISCHEMIA/RIPERFUSIONE
• entro 72 ore dal Tx
• edema polmonare non cardiogeno (ARDS)
• ipossiemia
• ↓ compliance polmonare
• trattamento difficile:
• ↓fluidi
• peep
• diuresi forzata
• no
• ECMO
PGD: PREVENZIONE
• evitare l’iperdistensione polmonare
• ventilazione con basse percentuali di ossigeno
• pneumoplegia di tipo extracellulare
• pneumoplegia retrograda
• scavengers dei radicali liberi dell’ossigeno
• ↓ pressione di riperfusione (no)
• ridurre al minimo il tempo di ischemia
INFEZIONE DA CMV
• ↑ citochine pro-infiammatorie (TNF-α)
• stimola la proliferazione dei fibroblasti
• ↑ expression MHC class ii in donor allografts
• treatment with ganciclovir can prevent ob in rat animal tracheal allograft models*
*Tikkanen et al. AJRCCM 2001
RIGETTO CRONICO: BO
• causa principale di decesso a distanza
• profilassi e trattamento difficili (patogenesi poco chiara)
• la diagnosi precoce è essenziale
FATTORI PREDITTIVI DI BOS: ALLOIMMUNI
• rigetto acuto
• HLA mismatches
• ab anti-HLA
• infezione da CMV
•
FATTORI PREDITTIVI DI BOS: NON ALLOIMMUNI
• danno da ischemia/riperfusione
• infezione da virus respiratori
• reflusso gastroesofageo
(GER as reversible cause of allograft dysfunction. Chest 2000;118:1214-7)
BOS: PREVENZIONE E TRATTAMENTO
• everolimus
29

• ciclosporina per via inalatoria
• fotoferesi
• irradiazione linfocitaria totale
POST-LUNG TRANSPLANT MORBIDITY FOR ADULTS
Cumulative Prevalence in Survivors within 5 Years Post-Transplant
(Follow-up: April 1994)
Outcome
Valutazione Pre-trapianto
Dal 1/8/2001 al 31/10/2004
33 pazienti hanno completato la valutazione
22 inseriti in lista (67%)
3 pazienti devono completare la valutazione
Mortalità in lista d’attesa 27 %
Tempo medio di attesa in lista: 172 giorni
Attività di trapianto polmonare Siena
Agosto 2001-ottobre 2004
10 trapianti di polmone singolo
6 Fibrosi polmonare idiopatica
1 Fibrosi post Sarcoidosi (ipertensione polmonare secondaria
2 Enfisema
1 Linfangioleiomiomatosi
Within 5
Years
Total number with
known response
Hypertension 86.4% (N = 1,196)
Renal Dysfunction 38.4% (N = 1,275)
Abnormal Creatinine < 2.5 mg/dl 21.3%
Creatinine > 2.5 mg/dl 12.9%
Chronic Dialysis 3.4%
Renal Transplant 0.7%
Hyperlipidemia 45.4% (N = 1,315)
Diabetes 29.4% (N = 1,172)
Bronchiolitis Obliterans 34.4% (N = 921)
30

1 trapianto bipolmonare sequenziale (Fibrosi cistica)
CONCLUSIONI
• pgd: ↓ incidenza con le nuove strategie
↑ sopravvivenza
• bo: necessaria una migliore conoscenza dei meccanismi patogenetici:
everolimus
tolleranza immunologica
migliore controllo del GER?
• insufficiente numero di donatori: strategie innovative
ANATOMIA PATOLOGICA DEL TRAPIANTO POLMONARE
Interstiziopatie polmonari croniche
Fibrosi polmonare idiopatica
Sindrome di Hamman-Rich
P. a nido d’ape (end stage)
P. interstiziale desquamativa (DIP)
P. interstiziale linfocitaria (LIP)
BOOP (Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia)
Polmonite eosinofila
Sarcoidosi
Alveolite allergica
Amiloidosi
Proteinosi alveolare
Linfangioleiomiomatosi
Granuloma eosinofilo
Siena
31

Sindromi emorragiche
Goodpasture
Emosiderosi idiopatica
Granulomatosi di Wegener
Pneumoconiosi
Silicosi
Malattia dei minatori (carbone)
Asbestosi
Protocollo di esecuzione della biopsia polmonare
Prelievo: biopsie polmonari transbronchiali in broncoscopia a fibre ottiche associate a lavaggio
broncoalveolare
La biopsia transbronchiale a scopo diagnostico, su preciso quesito clinico, ha un alto tasso di sensibilità
(63-83%).
Campionamento: 3 - 5 frammenti di tessuto periferico, contenente almeno 100 alveoli ed un bronchiolo
in ciascun frustolo (possibilità di falsi negativi < 5%); 3-4 prelievi
sull’anastomosi; BAL.
Processazione istologica:
Biopsia: Ematossilina-eosina (3 vetrini), Argento-Metenamina, Gram.
BAL: Ematossilina-eosina (3 vetrini), Argento-Metenamina, Gram
Specificità dell’esame bioptico per il rigetto acuto: 93%
Sensibilità dell’esame bioptico per il rigetto acuto: 77%.
Necessità di gradazione istologica.
Confronto con eventuali biopsie precedenti.
Gradazione istologica del rigetto polmonare
Rigetto acuto (A)
Associato ad infiammazione bronchiale (B)
Rigetto cronico (C) (bronchiolite obliterante)
Rigetto cronico vascolare (D) (vasculopatia da rigetto)
Rigetto acuto (A)
G 0 - Assenza di infiltrati linfoidi perivascolari
G A1 - Rari infiltrati linfoidi perivascolari all’esame,scarsamente evidenti a piccolo ingrandimento
G A2 - Frequenti infiltrati linfoidi perivascolari, visibili anche a piccolo ingrandimento; talora eosinofili
e plasmacellule
G A3 – Infiltrati perivascolari estesi all’interstizio settale
G A4 – Infiltrati linfoidi interstiziali diffusi con danno alveolare diffuso, emorragie e/o necrosi
parenchimale
Associato ad infiammazione bronchiale (B)
G B0 – Assenza di infiammazione bronchiale
G B1 – Rari linfociti nella sottomucosa bronchiale
G B2 – Manicotti linfocitari peribronchiali senza infiammazione né necrosi bronchiale
G B3 - Manicotti linfocitari peribronchiali con infiammazione e necrosi bronchiale
G B4 - Manicotti linfocitari peribronchiali con ulcerazione bronchiale
G Bx – Non valutabile
Rigetto cronico (C) (bronchiolite obliterante)
G Ca – Fibrosi con infiltrati di cellule mononucleate
32

G Cb – Fibrosi con scarsi infiltrati infiammatori
Rigetto cronico vascolare (D) (vasculopatia da rigetto)
G D - Presente
PATOLOGIA DEL TRAPIANTO POLMONARE
• Complicazioni polmonari: più frequenti tra tutte quelle che possono seguire un trapianto di
organo.
• Immunosoppressione → infezioni, altre patologie.
• Danni specifici → da riperfusione, rigetto acuto e cronico, disordini proliferativi.
Inquadramento generale delle complicanze del trapianto polmonare
1 - Complicanze precoci
• Infezioni (1° mese)
• Edema polmonare (da danno cardiaco o tossicità)
• Danno da riperfusione (ARDS)
• Emorragia alveolare diffusa
• Polmonite interstiziale
• Malattia veno-occlusiva
2 - Complicanze tardive
• Infezioni opportunistiche
• Bronchiolite obliterante
• Polmonite interstiziale linfocitaria
• Altre patologie (più rare):
o sarcoidosi
o linfangioleiomiomatosi
o polmonite interstiziale a cellule giganti
o proteinosi alveolare
o polmonite desquamativa interstiziale
o istiocitosi a cellule di Langerhans
o carcinoma bronchiolo-alveolare
o emorragia polmonare idiopatica
Principali cause di morte post-trapianto polmonare
Cause di
morte
0-30
gg
1-12 mm 1-3 aa 3-5 aa >5 aa
(n=962) (n=1,230) (n=953) (n=479) (n=301)
Coronaropatia 1.2% 0.8% 1.2% 1.5% 1.3%
Miocardio 9.3% 3.6% 2.1% 3.1% 2.3%
Neoplasie NL 0% 2.0% 4.1% 7.9% 9.0%
Linfoma 0.1% 3.3% 2.4% 1.7% 4.0%
CMV 0.5% 4.1% 1.7% 0.6% 0.7%
Rigetto acuto 5.9% 1.8% 2.1% 0.8% 0.7%
33

Infezioni non
CMV
24.6% 39.3% 39.3% 18.8% 16.3%
BO 0.7% 6.1% 6.1% 33.0% 34.2%
Insufficienza
primitiva
trapianto
16.4% 6.1% 5.8% 4.0% 4.7%
Altre insuff. 14.7% 11.4% 10.2% 13.8% 8.3%
C. tecniche 8.8% 3.1% 0.9% 0.2% 0.3%
Altre 17.7% 18.5% 14.7% 14.6% 18.3%
Complicanze principali
1 - Infezioni
Rappresentano il 40-45% di tutte le cause di morte. Quadri principali: polmonite batterica; polmonite
da CMV. La fonte di infezione può essere anche il polmone trapiantato, oppure possono essere forme
“opportunistiche”, favorite dalla immunosoppressione. Altro fattore favorente è la denervazione del
polmone: assenza del riflesso della tosse e della clearance mucociliare.
Eziologia delle polmoniti post-trapianto.
Batteriche: Pseudomonas aeruginosa, Stafilococco aureo. Virali: CMV. Fungine: Candida, Aspergillo
Polmonite stafilococcica: flogosi acuta bronchiale, foci lobulari di suppurazione che tendono talora a
confluire in ascessi.
Polmonite da CMV: flogosi interstiziale di tipo cronico, accanto ad elementi alveolari di dimensioni
aumentate (20 μm) dai caratteristici inclusi (cellule ad occhio di civetta).
Aspergillo: forme anatomocliniche: aspergillosi polmonare allergica, aspergillosi polmonare saprofitica
(comprendente l'aspergilloma) e aspergillosi invasiva e setticemica.
Candida: è più frequente la bronchite della polmonite, anche se si possono avere quadri setticemici.
2 -Danno da riperfusione (o risposta al reimpianto)
Edema polmonare non cardiogeno da danno capillare. Il danno è di origine ischemica (legato alla
procedura stessa del trapianto), ma si manifesta quando il polmone viene riperfuso. Può associarsi al
rigetto. Elevata incidenza (80% dei casi).
Insorgenza: 3-4 gg dopo il trapianto (fondamentale la cronologia per la DD con il rigetto).
Macro: polmone congesto, aumentato di consistenza.
Micro: DAD (danno alveolare diffuso) → riparazione → corpi di Masson, fibrosi interstiziale.
Processo diffuso legato a danno da radicali dell’ossigeno.
Le membrane ialine sono composte da proteine plasmatiche e detriti di pneumociti di I tipo.
I pazienti con DAD sono ipossiemici, ma refrattari all’ossigenoterapia.
DAD è un quadro ad alta mortalità. I soggetti che sopravvivono possono sviluppare un danno
interstiziale cronico fino all’ honeycombing
3 - Bronchiolite obliterante (costrittiva)
Presente dal 24 al 50% dei soggetti trapiantati con lunga sopravvivenza.
Interpretata come espressione di rigetto cronico nel trapianto polmonare, ma anche cardiaco e
midollare. Caratteristiche principali: infiammazione delle vie aeree (prevalentemente
linfoplasmacellulare, in genere di lieve entità) e fibrosi, stenosante il lume bronchiolare.
Diagnosi di certezza: biopsia transbronchiale.
Diagnosi istopatologica
34

Adeguatezza del prelievo: presenza di bronchioli. Sensibilità: 28%. Specificità: 75%.
Almeno 5 prelievi; colorazioni: EE, van Gieson, Grocott.
Aspetto diagnostico fondamentale: depositi sottomucosi di connettivo collagene peribronchiolare, in
posizione eccentrica o concentrica, con restringimento del lume.
TRAPIANTO DI FEGATO
Il trapianto di fegato si attua nel trattamento di molte malattie epatiche altrimenti incurabili. Tali
malattie si suddividono in tre gruppi principali:
1. malattie epatiche end-stage (70-80%)
2. insufficienza epatica acuta (10-20%)
3. neoplasie epatiche
Nel 10-20% dei casi si tratta di un retrapianto.
1 - La presenza di steatosi macrovescicolare nel donatore può provocare una serie di danni: ostruzione
meccanica del microcircolo sinusoidale → problemi di riperfusione (maggiore suscettibilità delle cellule
sinusoidali al danno ischemico; ischemia e/o forze meccaniche) → rilascio di lipidi dagli epatociti → di
radicali liberi → ulteriore danno degli epatociti sinusoidali.
PATOLOGIA DEL TRAPIANTO EPATICO
Danno da preservazione/riperfusione:
Steatosi macrovescicolare: aspetto frequentemente incontrato nel fegato del donatore (13-46%):
- se interessa il 60-70% degli epatociti → alto rischio di non funzionalità del graft
- grosse gocce lipidiche possono causare ostruzione meccanica della micro-circolazione →
problemi di riperfusione
Ischemia e/o forze meccaniche → rilascio di lipidi liberi dagli epatociti → ulteriore compromissione
del circolo e ↑ della perossidazione lipidica durante la riossigenazione del fegato →formazione di
radicali liberi → danno ulteriore delle cellule endoteliali.
Istologia: grossi aggregati extracellulari di grasso associati ad aree di necrosi epatocitaria,
emorragia e distruzione della trama sinusoidale. La steatosi può anche aumentare la suscettibilità
delle cellule endoteliali all’ischemia da freddo, prima che ricominci la perfusione.
Steatosi microvescicolare: non si associa, anche se di grado elevato, a disfunzione del graft.
Altri fattori: ipotensione (→danno ischemico grave del graft), stato nutrizionale scadente,
endotossiemia, emosiderosi grave.
Cellule di Kupffer: attivazione, rilascio di ROS e citochine.
Intervallo di 12-48 ore fra la riperfusione e la diagnosi clinica di disfunzione: gli epatociti sono
meno suscettibili delle cellule sinusoidali all’ischemia da freddo, ma lo sono di più a quella da caldo
(→ apoptosi).
Il fegato da donatore di più di 50 anni è associato a un danno epatocellulare più grave in “time
zero”.
1. scarsa funzionalità iniziale: forma meno grave, disfunzione reversibile del graft
2. disfunzione primitiva del graft (primary graft disfunction): scarsa funzionalità del graft dopo
il trapianto
3. assenza di funzionalità primaria (primary non-function): forma più grave, in cui la insufficienza
del graft è incompatibile con la sopravvivenza del ricevente (2-23%) (aree di necrosi
epatocitaria perivenulare o massiva degli epatociti da danno ischemico).
Epatociti balloniformi (prevalentemente nella zona centrale, diffusi nelle forme gravi).
35

Colestasi: frequente; colestasi “funzionale” probabilmente conseguente a danno da inadeguata
preservazione (si risolve spontaneamente), da rigetto, da infezione virale, da sepsi per ostruzione
biliare, da tossicità iatrogena.
Il danno da riperfusione può comportare una iperespressione delle molecole di adesione→→→→maggiore
rischio di rigetto.
L’ischemia da freddo prolungata può provocare anche il danno ischemico dei dotti biliari, con rischio
di fibrosi conseguente.
RIGETTO
rigetto biologico: alterazioni morfologiche in assenza di qualsiasi significativa anormalità clinica
o biochimica
rigetto clinico accompagnato da segni clinici di rigetto del graft:
- rigetto iperacuto
- rigetto acuto
- rigetto cronico
Rigetto iperacuto (umorale)
La disfunzione o insufficienza del graft si verifica immediatamente dopo la riperfusione in un
ricevente con anticorpi contro il donatore preformati; se si presenta dopo pochi giorni → rigetto
umorale.
incompatibilità AB0
In presenza di incompatibilità AB0→33% (anticorpi antilinfociti, anticorpi anti-cellule endoteliali).
Aspetti clinici
- grave disfunzione del graft entro 2 settimane dal trapianto
- dopo un periodo di iniziale funzione normale, si verificano in rapido aumento delle transaminasi e
del tempo di protrombina, la diminuzione delle piastrine e l’aumento dell’attività del
complemento
- inefficacia della terapia immunosoppressiva → nuovo trapianto
Aspetti istologici
- aspetto variabile in accordo alla gravità del rigetto e al tempo intercorso tra l’esordio dei
sintomi e il prelievo
- dopo 2-6 ore: depositi di fibrina, piastrine, neutrofili ed eritrociti nei piccoli vasi e nei sinusoidi
- 1-2 giorni: necrosi coagulativa degli epatociti; nei casi gravi: necrosi emorragica massiva
- aspetto caratteristico: assenza di linfociti
Rigetto acuto
Danno immunomediato del fegato trapiantato caratterizzato da:
1. infiltrati linfocitari, specie nelle aree portali
2. danno dei dotti biliari
3. danno delle strutture vascolari
Presente nel 20-30% dei pazienti. Incidenza maggiore nei pazienti il cui danno epatico è dovuto a una
malattia autoimmune del fegato.
Aspetti clinici
- 90%: nel 1° mese
- febbre, aumento di volume e diminuzione di consistenza
- prevalente alterazione dei test di colestasi
- frequente leucocitosi ed eosinofilia periferica
Aspetti istologici
36

Differente combinazione di una triade diagnostica:
1. infiammazione portale
2. danno dei dotti biliari
3. infiammazione endoteliale delle venule
NB: Per la diagnosi di rigetto acuto è richiesta la presenza di almeno due di queste lesioni.
Aspetti istologici
1.Infiammazione portale:
- infiltrato infiammatorio misto costituito da linfociti (prevalentemente T), blasti,
macrofagi, granulociti neutrofili ed eosinofili*.
*considerati un criterio morfologico consistente con rigetto, si correlano con il grado di
severità e hanno significato prognostico per la risposta alla terapia
- epatite dell’interfaccia: raramente cospicua, prominente nelle forme più gravi di rigetto.
2. Danno dei dotti biliari: mediato dalle cellule infiammatorie.
- infiltrazione di neutrofili* e linfociti, vacuolizzazione citoplasmatica, picnosi,
distruzione focale delle membrane basali.
*(DD: colangite ascendente)
3. Infiammazione dell’endotelio delle venule (portali ed epatiche)
- forme lievi: adesione all’endotelio
- forme gravi: infiltrazione sottoendoteliale, associata a distacco e distruzione delle
cellule endoteliali; interessamento di segmenti della parete o circonferenziale → forme
più gravi.
Le vene portali sono interessate più di quelle epatiche, il cui danno si riscontra nelle forme più gravi
associate a infiammazione perivenulare e a necrosi epatocitaria → associazione dell’infiammazione
perivenulare con la maggiore probabilità di andare incontro alla cronicità.
Le lesioni arteriose (infiammazione e necrosi fibrinoide) sono raramente osservate nelle biopsie di
piccole dimensioni; indicano un danno grave.
Alterazioni parenchimali frequenti: colestasi, degenerazione balloniforme, corpi acidofili, necrosi
focale (più marcati nella regione perivenulare); la scarsa correlazione con il grado del rigetto, fanno
pensare che siano lesioni dovute a problemi di perfusione e conservazione.
Grading
• grado 1 (lieve)
• grado 2 (moderato)
• grado 3 (grave)
Rigetto cronico
Danno immuno-mediato del fegato trapiantato caratterizzato istologicamente da 2 aspetti principali:
1. perdita dei dotti biliari (aspetto più importante→rigetto da duttopenia)
2. vasculopatia obliterativa delle arterie di grande e medio calibro
NB. La maggior parte dei casi non risponde alla terapia immunosoppressiva.
Incidenza e fattori di rischio
• incidenza diminuita nel tempo forse per la terapia
• in alcuni centri il rigetto cronico è virtualmente scomparso
2 principali categorie dei fattori di rischio:
1. fattori donatore/ricevente:
- trapianto per malattie autoimmuni
- mismatching sesso maschile/femminile
- origine etnica non caucasica del ricevente
- giovane età del ricevente
37

2. fattori post-trapianto correlati al rigetto acuto: numero e severità degli episodi, presentazione
tardiva (oltre un mese dopo il trapianto)
Altri fattori: infezione da citomegalovirus, virus B e C, terapia con interferone per infezione,
assunzione di alcool.
Aspetti clinici
Molti casi sono correlati a fenomeni acuti precedenti (è probabile che il rigetto acuto e quello cronico
non siano due processi distinti, ma semplicemente parti di uno spettro di danno immuno-mediato che si
verifica nel fegato trapiantato). Picco di incidenza: 2-6 mesi dopo il trapianto; ma si può presentare
anche dopo un anno.
Ittero progressivo associato a un aumento delle transaminasi (può indicare il passaggio dalla forma
acuta a quella cronica), delle gamma GT, della fosfatasi alcalina e della bilirubina. l’aspecificità dei dati
clinici richiede la conferma istologica.
Aspetti istologici
1 - perdita dei dotti biliari:
- nelle fasi iniziali il danno infiammatorio è indistinguibile da quello acuto
- segue diminuzione dell’infiltrato → aspetto “burn-out” del fegato end-stage
- assenza di neoduttulogenesi o di espansione fibrosa periportale
La perdita dei dotti riguarda prevalentemente quelli di piccolo calibro (interlobulari) e deve essere
presente in più del 50% degli spazi portali per poterla consederare indicativa di rigetto cronico
(necessità della presenza di almeno 20 spazi portali). Nel secondo trapianto possono essere coinvolti i
dotti di medio (settali) e grande (ilari) calibro, che presentano una obliterazione del lume per fibrosi e
infiammazione.
2. arteriopatia obliterativa:
- interessa le arterie di grande e medio calibro → aggregato intimale di macrofagi schiumosi
(raramente visibile nelle biopsie);
- può esserci un infiltrato infiammatorio prominente, prevalentemente T;
- raramente si osserva la cospicua iperplasia intimale dei trapianti cardiaci e renali; se presente →
segno di un danno di lunga durata;
- obliterazione fibrosa intimale anche nelle venule epatiche (simili a quella della malattia veno-occlusiva)
e portali → importanza nella patogenesi della fibrosi del fegato trapiantato;
- probabile correlazione fra il danno vascolare e la duttopenia (lesione ischemica), ma esistono casi con
esclusiva perdita dei dotti e casi con esclusivo danno arterioso.
3 - Colestasi perivenulare: aspetto prominente sia per la perdita dei dotti biliari sia per il danno
vascolare →patogenesi anche ischemica (aspetto simile a quello di un’epatite cronica).
4 - Necrosi perivenulare:
aspetto frequente; necrosi litica con collasso di fibre e deposizione di collagene immaturo → aspetto
acuto della lesione, forse per la presenza di un equilibrio dinamico fra perdita e rigenerazione
epatocitaria → quadro simil-cirrotico, che si esclude per l’assenza si collagene maturo e per la
conservazione della normale architettura vascolare; importante aspetto diagnostico per la progressione
dalla forma acuta (potenzialmente reversibile) a quella conica.
Complicazioni del trapianto di fegato
Problemi vascolari
- le anastomosi interessano l’arteria epatica, la vena porta e la vena cava
- i pazienti pediatrici presentano un più alto rischio di complicanze vascolari per le piccole
dimensioni dei vasi
- il rischio è più elevato anche per i trapianti segmentali
Cause di ischemia (presente nel 50% dei fegati asportati entro il primo mese):
- problemi di preservazione del graft
38

- problemi tecnici chirurgici
- anatomia e dimensioni dei vasi del donatore
- problemi generali: ipotensione, sanguinamento
- in alcuni casi non si evidenziano ostruzioni trombotiche
Nelle fasi iniziali: distribuzione a carta geografica della necrosi coagulativa, che presenta bordi
emorragici; infiltrazione di neutrofili degli spazi portali.
La biopsia consente di identificare la lesione, ma non dà il quadro della sua estensione.
Una importante conseguenza della trombosi dell’arteria epatica è la necrosi dei dotti biliari. Le tre
principali forme di rigetto (soprattutto quello iperacuto) possono essere tutte associate a ischemia del
graft → aspetto dell’ischemia non occlusiva.
Recidiva delle malattie
Aspetti generali. Per alcune condizioni (per es., le neoplasie maligne epatiche) la recidiva si verifica
entro i due anni; per altre malattie (per es., la cirrosi biliare primitiva) la maggioranza delle recidive si
ha precocemente, con nessun impatto evidente sul graft o sulla sopravvivenza del paziente.
Complicazioni biliari:
1. complicazioni anastomotiche
2. complicazioni non anastomotiche
Infezioni
• infezioni virali
• citomegalovirus
• Epstein-Barr virus
• virus dell’epatite B e C
• infezioni batteriche
• fungine
L’epatite autoimmune può svilupparsi in pazienti trapiantati per malattie non immunitarie; si pensa,
pertanto, che ci siano alcuni fattori scatenanti, quali le infezioni virali.
Epatite B
Fattori che influenzano la recidiva:
- presentazione clinica (malattia acuta o cronica)
- stato della replicazione dell’HBV al momento del trapianto
- presenza di coinfezione da virus delta
- uso dell’immunoprofilassi e/o della terapia antivirale
Rischio di recidiva a tre anni: 50%. Pazienti HBV-DNA+ e/o HBeAg+ → alto rischio di recidiva. Forme
fulminanti → basso rischio per l’eliminazione degli antigeni virali. L’HDV riduce la quota di replicazione
dell’HBV → più bassa incidenza di recidiva.
Vantaggio dell’immunoprofilassi con immunoglobuline anti-HBs nei trapiantati con bassi livelli di
replicazione virale. Uso di antivirali prima del trapianto nei pazienti con alti livelli di replicazione virale.
Pazienti con epatocarcinoma ed epatite B → maggiore rischio di recidiva.
Aspetti istopatologici
Aspetti tipici (più frequenti) e atipici.
- 3 fasi principali
1. primi 3 mesi dopo il trapianto: aspetti collegati a un rigetto acuto o ad altre complicanze, poiché
aspetti da ricondurre direttamente all’HBV sono rari in questo periodo; la comparsa di antigeni
HBV-associati sono i primi segni di infezione ricorrente
2. seconda fase (1-2 mesi dopo il trapianto): epatite lobulare lieve
3. terza fase (6 mesi dopo il trapianto): infiammazione portale e periportale;
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andamento più rapido che nei soggetti non trapiantati.
Epatite colestatica fibrosante: aspetto distintivo associato a una rapida insufficienza del graft;
molti casi si presentano entro i primi mesi della malattia; espansione della fibrosi come sottili
strisce perisinusoidali con proliferazione di dotti privi di lume; degenerazione balloniforme degli
epatociti, colestasi; positività per l’HBsAg (nucleare e citoplasmatica); infiammazione lieve o
assente.
Epatite C
Incidenza e fattori di rischio:
• più del 90% dei pazienti con infezione cronica da HCV, che si sottopongono a trapianto epatico,
presentano marker virali espressione di recidiva di infezione
• HCV-RNA: presente nel siero già pochi giorni dopo il trapianto; diminuisce subito dopo, ma
raggiunge valori di 100 volte superiori nei 2-3 mesi successivi
• non tutti i pazienti sviluppano, però, una malattia sintomatica.
• fattori di rischio per una malattia epatica più grave: genotipo virale (HCV1b), livelli di viremia
(si correla all’insorgenza degli episodi di epatite acuta e alla progressione verso la cronicità),
numero e severità degli episodi di rigetto acuto associato alla quantità e al tipo di
immunosoppressione
• ha un andamento più aggressivo
2 aspetti principali:
• a - aspetti tipici (casi più frequenti)
• b - aspetti atipici
L’epatite lobulare si manifesta 2-3 mesi dopo il trapianto (importante per attribuire le lesioni al
danno virale e non al rigetto acuto, che compare nel primo mese); lo stadio successivo (6 mesi dopo
il trapianto) è quello dell’epatite cronica.
C’è una maggiore incidenza di rigetto cronico (con duttopenia) o perchè sia il danno immunitario che
l’infezione virale hanno come target i dotti o perché la terapia con interferone accentua la risposta
immunitaria e predispone a un forma più grave di rigetto.
Meccanismi patogenetici:
- danno citotossico
- coinfezione da virus B e C:il virus C inibisce la replicazione del virus B, pertanto le lesioni sono,
prevalentemente, quelle da virus C
Epatite Delta
La reinfezione da HDV non si associa con una disfunzione clinica significativa del graft o con segni
istologici di epatite; i marker dell’infezione, pertanto, tendono a scomparire; l’epatite ricorrente
HBV/HDV+ è meno grave di quella da solo HBV.
Cirrosi biliare primitiva
Può ricorrere dopo il trapianto (8-75%) entro 1-10 anni dal trapianto. L’aspetto di distruzione dei
dotti è diverso da quello del rigetto → DD agevole. La quantità e il tipo di immunosoppressione può
influenzare la recidiva della malattia.
Colangite primitiva sclerosante
Percentuale di recidiva: 8,6-27%. I pazienti con CBP hanno un rischio maggiore di andare incontro a
rigetto. Difficile DD con il rigetto per la presenza di caratteri morfologici sovrapponibili.
Epatite autoimmune
Incidenza di recidiva: 11-83%. Probabilmente legata a una immunosoppressione non adeguata→
risoluzione dei parametri istologici e biochimici dopo adeguata terapia. Per la diagnosi è necessaria
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la presenza dei vari parametri biochimici ,sierologici (autoanticorpi, ipergammaglobulinemia) e
istologici (epatite portale con numerose plasmacellule e epatite dell’interfaccia).
Epatopatia alcoolica
Il 10-30% dei paziente torna al potus, ma non sembra ci siano correlazioni con l’andamento della
funzione del graft. NASH. I pazienti possono presentare recidiva con rapida progressione verso la
cirrosi (entro 2 anni). Può presentarsi de novo dopo il trapianto.
Epatocarcinoma
Recidiva: 30-50%.
Fattori predisponenti: numero e dimensioni del tumore, interessamento linfonodale, invasione
vascolare, alto grado istologico e presenza di cirrosi
Sopravvivenza a 5 anni: 25-30%. La presenza di piccoli (

L’aspetto più caratteristico dei PTLDs è l’associazione al virus di Epstein-Barr (EBV). L’EBV, che può
infettare ed immortalizzare le cellule B, è direttamente connesso alla PTLD (più del 90% dei casi
testati con la PCR). I casi senza EBV rappresentano probabilmente un linfoma casuale.
I PTLDs ristretti al trapianto, sembrano derivare dal donatore e rispondono alla terapia.
I PTLDs possono coinvolgere anche l’uretere → disfunzione renale di tipo ostruttivo. La rimozione del
segmento ureterale e la ridotta immunosoppressione ha portato alla guarigione in 19 mesi e 5 anni.
Più alta è la dose, minore è la latenza dei PTLDs, che può insorgere velocemente nel primo mese dopo il
trapianto. Un altro fattore di rischio è la sieronegatività all’EBV; il rischio aumentato nei pazienti
sieronegativi è 20 volte maggiore rispetto ai riceventi seropositivi. Il PTLD originario del donatore ha
una prognosi migliore.
Classificazione.
I disordini linfoproliferativi post- trapianto si suddividono in 3 categorie in base alle alterazioni
morfologiche e genetiche:
(1) Iperplasia plasmacellulare: insorge più comunemente nell’orofaringe e nei linfonodi, quasi
sempre policlonale, associata a EBV (infezioni multiple o isolate); assenza di mutazioni o
alterazioni dei geni oncosoppressori;
(2) Iperplasia polimorfa e linfoma a cellule B: a insorgenza linfonodale o extralinfonodale, quasi
sempre monoclonale, presenza di una singola forma di EBV, assenza di mutazioni o alterazioni
dei geni oncosoppressori;
(3) Linfoma immunoblastico o mieloma multiplo: si presenta come malattia disseminata,
monoclonale; presenza di una singola forma di EBV; presenza di mutazioni o di alterazione di uno
o più geni oncosoppressori (N-ras gene codon 61 point mutation, p53 gene mutation, c-myc gene
riarrangement).
Sarcoma di Kaposi
• 5.7% delle malignità de novo
• 400 a 500 volte maggiore di quello di un background etnico simile
• in Italia: 1.6% dei riceventi il trapianto di rene
• espansione monoclonale del sarcoma di Kaposi associato all’herpes-virus (KSHV o HV8)
• la riduzione o la cessazione dell’immunosoppressione porta alla guarigione completa nel 53% dei
casi cutanei e del 27% di quelli a coinvolgimento nodale o degli organi interni; la perdita del
trapianto per rigetto avviene come conseguenza
Altre patologie maligne
I tipi più frequenti sono:
– istiocitoma fibroso maligno (20%)
– leiomiosarcoma (15%)
– fibrosarcoma (12%)
– rabdomiosarcoma (9%)
– emangiosarcoma (8%)
– sarcoma indifferenziato (7%)
– mesotelioma (6%)
I riceventi il trapianto renale hanno un aumentato rischio di forme cutanee maligne, incluso il
carcinoma a cellule squamose.
IL TRAPIANTO DI CUTE
Flap: A mass or tongue of tissue for transplantation vascularized by a pedicle.
Graft: Any free (unattached) tissue or organ for transplantation.
(Stedman’s Medical Dictionary)
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Fattori rilevanti nel trapianto di cute
• Rete vascolare
• Potere immunogeno
• Ruolo del derma come struttura trofica e di sostegno
Attecchimento del trapianto di cute
• Caratteristiche dell’espianto
• Provenienza dell’espianto
Caratteristiche del prelievo
• Sottile
• Spesso
Classificazione degli innesti cutanei in relazione allo spessore degli espianti
Spessore parziale
Denominazione
Sottile
(Thiersch-Ollier)
Intermedio
(Blair-Brown)
Spesso
(Padgett)
Spessore
0.15-0.3 mm
0.3-0.45 mm
0.45-0.6 mm
Tutto spessore (Wolfe-Krause) > 0.6 mm
Destino del trapianto di cute in funzione dello spessore dell’espianto
• gli espianti sottili attecchiscono
• gli espianti a tutto spessore attecchiscono solo se di piccole dimensioni
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• Autologo
• Omologo
• Eterologo
Attecchimento degli innesti e modalità di riparazione dell’area
donatrice
Tipo di
innesto
Ollier-Thiersch Restitutio ad integrum Buono seguito da
retrazione
Blair-Brown Restitutio ad integrum Discreto seguito da
retrazione
Padgett
Area donatrice Attecchimento
Guarigione spontanea
con esito cicatriziale
Wolfe Kraus Necessaria riparazione
chirurgica
Provenienza dell’espianto
Necessario letto asettico
ben vascolarizzato;
retrazione moderata
Esige ottima
vascolarizzazione;
retrazione quasi assente
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Classificazione degli innesti cutanei in relazione
alla provenienza degli espianti
Denominazion
e
Autoinnesti
Omoinnesti
Etero o
xenoinnesti
Isoinnesti
Alloinnesti
Provenienza
Donatore e ricevente stesso
soggetto
Donatore e ricevente soggetti
diversi della stessa specie con
identico codice genetico
Donatore e ricevente soggetti
diversi della stessa specie
Donatore e ricevente soggetti di
specie diverse
Destino del trapianto di cute in funzione della provenienza dell’espianto
• Trapianto autoplastico: attecchimento
• Trapianto omoplasico:
– Epidermide: elevato potere immunogeno, rigetto
– Derma: tolleranza componente fibrosa, parziale rivascolarizzazione
–
Utilizzazione terapeutica del trapianto di cute
• Ustioni
• Ulcera da varici
• Ulcera diabetica
• Ulcera da decubito
• Necrolisi epidermica tossica
• Nevo congenito gigante
•
NB: Nelle ustioni estese la disponibilità di aree donatrici è limitata è ciò rende inattuabile il
trattamento con trapianto autoplastico. Per sfruttare al meglio la disponibilità dei cheratinociti
provenienti dalle aree indenni sono stati escogitati vari stratagemmi. Si è fatto ricorso all’uso di
microespianti epidermici fissati sulla superficie cruenta con cute omologa o eterologa. (Rheinwald JG,
Green H. Serial cultivation of strains of human epidermal cheratinocytes: the formation of keratinizing
colonies from single cells. Cell 6, 331-343, 1975; O’ Connor NE et al. Grafting of burns with cultured
epithelium prepared from autologous epidermal cells. Lancet 1981).
Funzioni del trapianto di cute omologa
• Ricostituzione del derma
• Effetto barriera
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• Riduzione del dolore
• Attecchimento dell’autograft epidermico
Indicazioni al trapianto di cute omologa
• Grandi ustionati e sindrome di Lyell (procedura salvavita)
• Patologie ulcerative di varia origine (varici, diabete, decubiti, traumi ecc.)
• Combinazione con epidermide coltivata (tessuto ingegnerizzato)
Pelle da donatore
• Copertura dopo escarectomia
• Preparazione DED
• Trapianto permanente di derma
• Substrato per sviluppo cheratinociti
Centro di conservazione cute: prodotti
• Cute crioconservata utilizzata soprattutto dai Centri ustione
• Cute glicerolata impiegata per patologie ulcerative minori
• Bioprodotti ingegnerizzati preparati per speciali impieghi dermatologici
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