Approccio al neonato con sindrome malformativa e patologia

Approccio al neonato con sindrome
malformativa e patologia metabolica acuta
Tra difetto isolato e sindrome malformativa:
l’approccio metodologico di base

Approccio di base al neonato con difetto/i
congenito/i della morfogenesi:
le domande dei genitori
• Che cosa ha ?
• Quale trattamento ?
• Quale sarà il suo futuro ?
• Perché proprio noi abbiamo avuto un figlio
con una malattia così rara ?
• A quanti genitori capita una cosa del genere ?
• Quale la causa ? Di chi è la colpa ?
• Potrà verificarsi di nuovo alle prossime gravidanze ?

Approccio alla diagnosi
Neonato / a
Esame obiettivo : presenza di malformazione / i
Malformazione/i
maggiore/i
Malformazione/i
minore/i

Difetti della morfogenesi :
classificazione in base alla gravità
• Maggiore
– Alterazione strutturale / anatomica che condiziona
lo stato di salute psico – fisico del soggetto che ne
è portatore; richiede un trattamento medico e/o
chirurgico e/o una particolare attenzione psico –
sociale
• Minore
– Alterazione strutturale / anatomica che non
condiziona lo stato di salute del soggetto che ne è
portatore; rappresenta soltanto una peculiarità
estetica di scarsa rilevanza psico - sociale

Malformazioni minori: esempi - 1
• Cranio e scalpo
• Occipite piatto o prominente
• Fontanella metopica aperta
• Padiglione auricolare
• Padiglione piccolo
• Padiglione ad impianto retroverso
• Elice superiore ripiegato in basso
• Volto e collo
• Sella nasale ipoplasica
• Ipo – ipertelorismo
• Ugola bifida
• Filtro nasale ipoplasico
• Micrognatia
• Cute retronucale ridondante

Malformazioni minori: esempi - 2
• Cute
• Fossette cutanee sacrali
• Appendici cutanee preauricolari
• Solco palmare unico
• Piega di flessione del mignolo unica
• Tronco
• Capezzolo soprannumerario
• Arteria ombelicale unica
• Ernia ombelicale
• Ipospadia glandulare
• Arti
• Cubitus valgus
• Clinodattilia
• Calcagno prominente

Rilevanza clinica delle
malformazioni minori
Marker
di sindromi
o
di malformazioni maggiori
associate

Prevalence of some common minor
malformations in newborns
Anomaly
Flat nasal bridge (1)
Lack of helical folds
Single palmar crease
Clinodactyly 5 th finger
Epicanthus
Borderline micrognathia
Posteriorly rotated pinna
Pre – auricolar tag
Small pinna
Partial syndactyly 2 th – 3 th toes
Total rate
147.0 per 1 000
Marden PM et al.: J Pediatr 1964; 64: 357.
Rate x 1 000
73.0
35.2
27.4
9.9
4.2
3.2
2.5
2.3
1.4
0.16
(1) = common phenotypic variant (>4%)

Frequenza delle malformazioni minori e di
malformazioni maggiori associate
Prevalenza %
(n)
Marden et al.
J Ped 64:357; 1964
14.7
(4,412)
Mehes.
Minor Malf in Neonate.
Akademiai Kiado 1983
17.2
(4,589)
Leppig et al.
J Ped 110:531, 1987
40.7
(4,305)
Prevalenza malformazioni maggiori (%) per
numero di malformazioni minori
Una minore
Due minori
Tre o più minori
3.7
6.7
19.6
2.9
10.8
90.1
3.8
12.5
26.3

Difetto
isolato
della
morfogenesi
Approccio alla diagnosi
Esame obiettivo : presenza di malformazione / i
Malformazione/i
maggiore/i
Neonato / a
Sindrome
Malformazione/i
minore/i

Difetti isolati della morfogenesi :
classificazione in base al fenotipo
(per comprendere la patogenesi)
• Malformazione
• Displasia
• Disruption – necrosi focale
• Deformazione
• Sequenza

Terminologia e classificazione
Malformazione
in senso stretto
Alterazione strutturale di un organo o parte di esso
interpretabile come conseguenza di un’anomalia
dello sviluppo embrionale (errore congenito della
organogenesi)
Esempi : a-microtia, cardiopatia congenita,
encefalocele, labioschisi

Terminologia e classificazione
Deformazione
Alterazione della forma e/o posizione di strutture
osteo-muscolari interpretabile come conseguenza
dell’azione prolungata di forze meccaniche
intrauterine che nel periodo fetale “deformano” una
struttura già ultimata durante l’organogenesi

Deformazioni - 1
• Contratture articolari, soprattutto a carico del piede
– Piede calcaneo – valgo
– Metatarso addotto
– Piede equino – varo
– Deformazioni delle dita del piede
• Torsione tibiale
• Lussazioni / sub – lussazioni articolari
– Lussazione e sublussazione anca
– Genu recurvatum
– Lussazione della testa del radio
• Deformazioni del torace e colonna
– Ipoplasia polmonare
– Pectus carinatum ed excavatum
– Scoliosi
Graham JM. Smith’s Recongnizable Patterns of Human Deformation. 2° Ed.
WB Saunders Co. 1988

Deformazioni - 2
• Deformazione facciali
– del naso
– del padiglione auricolare
– della mandibola
– dello sterno – cleido – mastoideo
• Plagiocefalia +/– torcicollo
• Craniosinostosi (alcune, isolate)
• Modellamenti del vertice
• Craniotabe
Graham JM. Smith’s Recongnizable Patterns of Human Deformation. 2° Ed.
WB Saunders Co. 1988

Eziologia delle deformazioni
• Compressione uterina
– Oligoidramnios
• Da causa fetale (es.: agenesia renale bilaterale)
• Da causa materna (es.: rottura dell’amnios)
– Posizione fetale anomala (es.: di podice)
– Spazio uterino ridotto (es.: gravidanza gemellare [?], utero
bicorne, fibromi uterini)
• Diminuzione dei movimenti fetali
– Malattie neuromuscolari fetali (es.: spina bifida, acinesia
fetale)
– Malattie neuromuscolari materne (es.: miastenia gravis,
distrofia miotonica)

Caratteristica clinica principale
delle deformazioni
Possibilità di regressione spontanea o
con una blanda fisioterapia

Terminologia e classificazione
Displasia
Alterazioni dell’organizzazione cellulare nei tessuti di
un organo peraltro normale, localizzate (es.: nevi) o
sistemiche (es.: melanosi neurocutanea,
acondroplasia)

Terminologia e classificazione
Disruption,
necrosi focale
Anomalie di carattere necrotico di un organo
formatosi normalmente e sottoposto in seguito ad
una distruzione da ipo-vascolarizzazione

Esempi di necrosi focali
• Aplasie dita – arti di tipo trasverso (+/–
atipiche – asimmetriche )
• Hoyme HE et al. J Pediatr 101:839; 1982
• Sindrome oro-mandibulo-melica (Facial limb
disruptive spectrum)
• Lipson AH, Webster WS. Am J Med Genet 47:1141; 1993
• Atresie intestinali (non duodenali)
• Louw JH. J Ped Surg 1:8; 1966
• Gastroschisi
• Hoyme HE et al. J Pediatr 98:228; 1981
• Poroencefalia
• Lemire RJ. Normal and Abnormal Development of the Human
Nervous System. Pg 251 Harper/Collins 1975

Terminologia e classificazione delle malformazioni multiple:
Sequenze
Insieme di difetti interpretabili come la conseguenza
di un singolo errore della morfogenesi
oppure di un singolo meccanismo patogenetico
Causa X
A B
D
C
Sequenza
Meccanismo X B
D
A
C Sequenza

Esempi di sequenze
•
•
Oloprosencefalia
Difetti di chiusura del tubo neurale
Nota bene:
• Sequenza di Pierre Robin
• Klippel – Feil
• Ostruzione precoce uretrale
• Estrofia della cloaca
• Estrofia della vescica
• Sequenza da oligoidramnios (ipo-agenesia renale
bilaterale, sindrome di Potter)
• Sequenza da presentazione podalica
• Sequenza da acinesia fetale
Come gli altri i difetti
una sequenza può essere:
isolata o parte di quadri
malformativi multipli

Esempi di difetti isolati della
Natura
Malformazione
Displasia
Disruption –
Necrosi focale
Deformazione
Sequenza
morfogenesi
Maggiore
Labioschisi
Acondroplasia
Assenza della mano
Piede torto equinovaro-supinato
bil.
Oloprosencefalia
Minore
Solco palmare unico
Angioma piano sulla
coscia 4 cm 2
Costrizione anulare
alla base del dito
mignolo dx
Metatarso varo
Dismorfismi craniofacciali
dal
malposizione fetale

Difetto
isolato
della
morfogenesi
Approccio alla diagnosi
Esame obiettivo : presenza di malformazione / i
Malformazione/i
maggiore/i
Neonato / a
Sindrome
? ? ?
Malformazione/i
minore/i

Neonato con difetti multipli della morfogenesi
Esaminare minuziosamente,
documentare
interpretare
documentare (misurazioni, fotografie, immagini radiologiche)
Sequenza isolata ?
Displasia sisemica ?
Analisi del fenotipo (presentata prima)

Neonato con difetti multipli della morfogenesi
Esaminare minuziosamente,
documentare
interpretare
documentare (misurazioni, fotografie, immagini radiologiche)
Sequenza isolata ?
Displasia sistemica isolata ?
Analisi del fenotipo (vedi sopra)
Associazione casuale ?
Anamnesi ed albero genealogico

Terminologia e classificazione delle malformazioni multiple:
Associazioni additive casuali
Causa X A
Causa Y
B
Associazione
casuale
Insieme di difetti (generalmente 2 o 3) dovuti all’azione di 2 o
3 meccanismi etiologici diversi che hanno agito del tutto
casualmente sullo stesso soggetto

Associazione additiva casuale
Polidattilia
A
Es.: Polidattilia + labioschisi
Split hand
A
Es.: Split hand + spina bifida
A B
A B
Labioschisi
B
Epilessia in trattamento con VPA
B

E se l’anamnesi familiare non
Es.: Cardiopatia + labioschisi
è informativa ?
A B
Si può solo valutare la probabilità (Pr)
dell’evento : associazione additiva casuale
Pr di A + B (qualsiasi 2 malf) = (5% x 5%) = 0.05 2 = 2.5 per 1.000
Pr di A + B + C (qualsiasi 3 malf) 0.05 3 = 1.25 per 10.000
Pr di A + B + C + D (qualsiasi 4 malf) 0.05 4 = 6.25 per 1.000.000

Neonato con difetti multipli della morfogenesi
Esaminare minuziosamente,
documentare
interpretare
documentare (misurazioni, fotografie, immagini radiologiche)
Sequenza isolata ?
Analisi del fenotipo (vedi sopra)
Associazione casuale ?
Anamnesi ed albero genealogico
Sindrome ?
Quale sindrome ?
Formulare un’ipotesi
Eseguire le indagini (compresa anamnesi ed albero
genealogico) appropriate
Rivalutare a distanza di tempo (follow – up)

Causa X
Terminologia e classificazione delle malformazioni multiple
C
Sindrome
D
A B
Sindrome
Insieme di difetti non interpretabile come una “sequenza” o come una
displasia sistemica né come un’associazione casuale (numero e
anamnesi !) ma … come conseguenza di un’unica causa, genetica o
ambientale, ad effetto pleiotropico
Associazione
non
Spectrum
casuale Fenotipo
Community
syndrome
molto
variabile
Presumibile
Fenotipo
comune
Dimostrata
Sindrome
vera
e propria

Difetto
isolato
della
morfogenesi
Approccio alla diagnosi
Esame obiettivo : presenza di malformazione / i
Malformazione/i
maggiore/i
Neonato / a
Sindrome
Malformazione/i
minore/i
Normale

Neonati con dismorfismo / i minore / i
Dati obiettivi ed anamnestici che indirizzano verso l’ipotesi di una
sindrome Pr casuale di
• Dati obiettivi
– Numero
– Disturbi funzionali
• Dati anamnestici
– Prematurità o postmaturità
– Alterazioni insorgenza e/o intensità dell’attività fetale
2 = 0.15 2 = 2.25 per 100
3 = 0.15 3 = 3.38 per 1.000
4 = 0.15 4 = 5.06 per 10.000
• Percepita a 18 sett, raggiunge il massimo a 29-38 sett (Sadovsky E, Yaffe
H. Obstet Gynecol 41:845; 1973)
– Presentazione podalica
• 3.1% normale (Berendes HW et al. Am J Pub Health 55:708, 1965) ,
incremento documentato in 11 sindromi (Braun FHT et al. J Pediatr 86:419;
1975)
– Oligo – poli-idramnios
– Ritardo di accrescimento intrauterino
• Drillen CM. PCNA 7:9; 1970
– Difficoltà di adattamento neonatale

Classificazione delle sindromi dismorfiche
• Cromosomiche
– Aneuploidie autosomiche o gonosomiche (es.: trisomia 21, Turner)
– Anomalie cromosomiche parziali
– Trisomie parziali (es.: 4 p +, 9 p +)
– Delezioni (es.: 5 p –, 4 p – )
– Anomalie subcromosomiche
– Sindromi da geni contigui o da microdelezione (es.: Prader-Willi, Williams)
– Traslocazioni subtelomeriche
• Monogeniche
– Autosomiche
– Dominanti (es.: acondroplasia, Apert, Waardenburg)
– Recessive (es.: TAR, Ellis van Creveld, Smith-Lemli-Opitz)
– Legate alla X
– Dominanti (es.: Goltz,)
– Recessive (es.: Coffin-Lowry)
– Mitocondriali (es.: Wolfram, Kearns–Sayre)
• Ambientali
– Agenti infettivi (es.: rosolia)
– Agenti chimici e farmacologici (es.: metilmercurio, alcol, talidomide)
• Causa sconosciuta
– Fenotipi comuni (es.: De Lange, Floating – Harbor)
– Fenotipi privati / n.d.d.

Frequenza proporzionale dei
Multipli 1.5%
Isolati
13 %
difetti della morfogenesi
Multipli
0.7 %
Isolati
2 – 4 %
Minori Maggiori
Sindromi
Associazioni
casuali
Cromosomiche
Microdelezioni
Geniche
Da teratogeni
Da causa
ignota

Approccio alla diagnosi di sindrome
Formulare
una o più
ipotesi
diagnostiche
Come ?
specifica
Routinario
Analitico
Gestaltico

Ipotesi
diagnostica
routinaria

Quando generare routinariamente
un’ipotesi diagnostica di sindrome
• Bambine di bassa statura ndd Turner
• Bambini con deficit cognitivo ndd Fra – X
microdelezioni telomeriche
• Deficit cognitivo con
malformazioni maggiori /minori Sindromi di qualsiasi tipo
• Malformazioni maggiori / minori
senza ritardo mentale Sindromi (non
cromosomiche autosomiche)
• Un problema speciale : solo malformazioni minori in bambini piccoli
– Valuta i dati obiettivi ed anamnestici
– Genitori preoccupati
– Genitori non preoccupati

L’ipotesi
diagnostica
gestaltica

L’ipotesi
diagnostica
gestaltica
Riconoscimento dei “pattern”,
un’attività molto comune

Riconoscimento dei “pattern”,
L’ipotesi
diagnostica
gestaltica
un’attività molto comune
Riconoscere l’autore di un
quadro
Riconoscere un amico nella folla
Riconoscere il quadro clinico di
una malattia esantematica

1
Sindromi più comuni
che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere
Sindrome
Down
Klinefelter
Fra-X
Noonan
Neurofibromatosi 1
Del 22 (VCF-Di George)
Trisomia 18
Turner
Sclerosi Tuberosa
VATER
Artrogriposi multipla
Prevalenza
(stimata)
1 / 800
1 / 1.200
1 / 2.000
1 / 2.000
1 / 3.000
1 / 4.000
1 / 5.000
1 / 5.000
1 / 5.800
1 / 7.000
1 / 10.000

2
Sindromi più comuni
che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere
Sindrome
CHARGE
De Lange
Disostosi spondilo-costale
Ehlers-Danlos
Facio-auricolo-vertebrale
Marfan
Prader Willi
Trisomia 13
Angelman
Beckwith-Wiedemann
Acondroplasia
Prevalenza
(stimata)
1 / 10.000
1 / 10.000
1 / 10.000
1 / 25.000
1 / 10.000
1 / 10.000
1 / 10.000
1 / 10.000
1 / 12.000
1 / 14.000
1 / 15.000

3
Sindromi più comuni
che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere
Sindrome
Williams
Saethre Chotzen
Poland
Kabuki
Smith Lemli Opitz
Wolf
Apert
Crouzon
Cohen
Holt Oram
Sotos
Prevalenza
(stimata)
1 / 20.000
1 / 25.000
1 / 30.000
1 / 32.000 (Jap)
1 / 40.000
1 / 50.000
1 / 70.000
1 / 80.000
1 / 100.000
1 / 100.000
1 / 100.000

L’ipotesi diagnostica
analitica

L’ipotesi
diagnostica
analitica
Gestalt
L’ ipotesi analitica
– gestaltica
Sofware
Lista di segni più appropriati
(maniglie)
A – B – C – D …..
Lista di diagnosi
compatibili
Gamut
Libro

Libri con “gamut” e software disponibili
per generare il sospetto diagnostico con
approccio analitico - gestaltico
Libri con gamut
• Jones KL Smith’s Recognizable patterns of human
malformations. 1997 5th Ed. WB Saunders
• Mastroiacovo P et al. Malformazioni congenite e
sindromi malformative. 1990 McGraw-Hill
Software
• Possum
• London Dismorphology Database
Altri database
• OMIM

Non è finita …
le ipotesi vanno
confermate

La conferma della diagnosi
• Se disponibili
– Appropriati test di laboratorio
• Livello di certezza molto elevato
• Altrimenti ……
– Concordanza tra esperti
• Livello di certezza “il migliore possibile”

La conferma della diagnosi con
appropriati test di laboratorio
• Cariotipo
– Standard
– Ad alta risoluzione
– Analisi citogenetica molecolare (FISH)
• Analisi molecolare
– Diretta (analisi mutazione / i)
– Indiretta (studi di linkage)
• Test metabolici

Esempi di sindromi
da microdelezione o microduplicazione
che possono essere diagnosticate con la FISH
TABLE 2: microdeletion syndrome diagnosable by FISH
syndrome Site coments
Prader-Wili (del) 15q1 (pat) Hypotonia, obesity, hypogonadism, mental retardation,
smal fingers
Angelman’s (del) 15q1 (mat) Hypertonia,global developmental delay, ataxia, episodes of
inapropriate laughter, seizures, microcephaly, movement
2q deletion
syndromes:
DiGeorge,
Velocardiofacial
disorder
(del) 2q1 Hypoparathiroidism, absent thymus-T-cel defect,
velopharyngeal incompetence or cleft; typical facies,
conotruncal heart defect
Wiliams (del) 7q1 Prominent lips, wide mouth, developmental delay,
supravalvar aortic stenosis, grouth delay, infantile
hypercalcemia
Miler-Dieker (del) 17p13 Lisencephaly, microcephaly, decorticate and decerebrate
postures, asociated cardiac, kidney, and genital anomalies
Smith-Magenis (del) 17p1 Brachicephaly, broad face and nasal bridge, flat midface,
mental retardation, hyperactivity, self-destructive behavior,
insomnia
Langer-Giedion (del) 8q24 Characteristic facial features, exostosis, cone-shaped
Alagile
(arteriohepatic
dysplasia)
epiphysis, polydactyly, microcephaly, mental retardation
(del) 20p12 Neonatal and infantile cholestasis, peripheral artery
stenosis and cardiovascular anomalies, typical facies
From: AP. Policy Statement. Comite on Genetics. Molecular genetic testing in pediatric practice: a subject
review. Pediatrcs, 20; 106: 1494-7

Selected disorder diagnosable by direct mutation analysis
Disorder Associated features Gene symbol
(locus)
Achondroplasia Macrocephaly, short-limbed dwarfism FGFR3 (4p16)
Apert’s disease Acrocephaly, craniosynostosis, extensive
syndactyly of fingers and toes
FGFR2 (10q26)
Crouzon’s disease Bicoronal synostosis, proptosis,
hypertelorism
FGFR2 (10q26)
Cystic fibrosis Recurrent pulmonary infections, exocrine
pancreatic insufficiency
CFTR (7q31)
Fragile X Mental retardation, long-appearing face, FMR1 (Xq27)
syndrome large ears, macro-orchidism
Hemophilia A Deficient thrombostasis, hemarthrosis F8C (Xq28)
Muscular
dystrophy
(Duchenne’s and
Becker’s)
Progressive muscle weakness DMD (Xp21)
Myotonic Frontal balding, cataracts, progressive DMPK (19q13)
dystrophy myotonia, infertility, cardiac cinduction
defects
Neurofibromatosis Cafè au lait spots, neurofibromas, Lish NF1 (17q11)
type 1 nodules, optic gliomas
Neurofibromatosis Vestibular schwannomas and other NF2 (22q12)
type 2 intracranial and spinal tumors
Saethre-Chotzen Craniosynostosis, ptosis, variable digital TWIST (7p22)
syndrome anomalies
Pediatrics 2000 106:1494-97

La diagnosi di sindrome specifica
Quanto spesso non si fa
Nel 30 - 40% dei casi *
E perchè
(a) sindrome molto rara, non ancora descritta
(b) spettro fenotipico estremo di una sindrome nota
(c) sindrome familiare privata
(d) mutazione de novo privata
(e) mancata comparsa di segni diagnostici
* (Knight SJ et al. Lancet 1999; 354:1676)

La diagnosi di
“Sindrome privata o ndd”
Non significa completa assenza di conoscenze (es.:
esclusione di fattori ambientali, diagnosi prenatale
sintomatologica)
Non deve apparire come assenza di competenze o di
trascuratezza:
partecipazione attiva della famiglia all’iter
diagnostico compreso il coinvolgimento (diretto
o telematico) di altri specialisti, italiani e
stranieri
Non deve condizionare l’assistenza